WO1998042701A1

WO1998042701A1 - Derives de 3-oxadiazolylquinoxaline

Info

Publication number: WO1998042701A1
Application number: PCT/JP1998/000827
Authority: WO
Inventors: Kazunori Ohno; Osamu Odai; Kiyoshi Furukawa; Makoto Oka
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-03-21
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 1998-10-01
Also published as: JP2002241379A; AU6117998A

Description

明細書 3—ォキサジァゾリルキノキサリン誘導体技術分野

本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジァゼピン受容体に選択的な親和性を有する新規 3—ォキサジァゾリルキノキサリン誘導体およびその医薬としての使用に関する。

背景技術

ジァゼバムに代表されるべンゾジァゼピン（B Z P)系化合物は抗不安作用を有し、当初抗不安薬として開発されたが、抗不安作用のほかに抗痙攣作用、鎮静 · 催眠作用を有することから、その後これらの化合物は 1)抗不安薬、 2)催眠（睡眠）薬、 3)筋弛緩薬、 4)抗てんかん薬として広範囲に臨床応用されている。

BZP系化合物の主な薬理作用は、 1)馴化作用、 2)催眠作用、 3)中枢性筋弛緩作用、 4)抗痙攣作用などであるが、これらの薬理作用は、それぞれ独立した作用機序により出現するものではなく、密接に関連した神経薬理学的機序に起因すると解釈されている。 BZP系化合物はふらつき、眠気、筋弛緩あるいは認知力、反射運動能力の低下などの副作用や、耐性、依存性形成など改善すべき問題点が多く残されている。

1 970年代後半以降、 BZP系化合物の薬理作用の研究の進展により、その作用機序の解明の足掛かりが 2つあった。その 1つは B Z P系薬物による中枢神経系の γ—ァミノ酪酸（GAB A)作動性神経情報伝達機構の増強現象であり、もう 1つは BZP特異的結合部位（BZP受容体）の発見とともに、脳内 BZP受容体と G A B A受容体との間の機能的連絡機構の証明である。これらの研究成果により、 B Z P系化合物の薬理作用発現に GAB A作動性神経情報伝達機構が関与することがほぼ確立した。

BZP系化合物の有する前述の副作用や、耐性、依存性形成など改善すべき諸問題を解決する目的で、現在ではべンゾジァゼピンとは化学構造上異なるが、作用機構上同様に機能する非 B Z P系化合物の開発研究がなされている。これらの化合物も含めてベンゾジァゼピン受容体作動薬としてまとめられている。このような非 B Z P系化合物として、例えば下記式（A；)、式（B )および式（C)で表される化合物が知られている。

式（A)および式（B )で示される化合物はジャーナルォブメジシナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry)第 34卷第 2060頁（1991)に記載されてレ、る。

(A) (B)

(式中、 R _aは水素原子、 R _h〜R _Hはメチル基など、および R はメトキシ基などを表す）

また、式（ C )で示される化合物は特開平 6- 192258号および特開平 7- 10874号公報に記載されている。

: ォキサシ"ァソ"リル基

(C)

ところ力ベンゾジァゼピン受容体に対して同様に選択的な高い親和性を持ちながら全く逆の作用を示す化合物が非 B Z P系化合物の中から見出された

[Braestrup. C 等、 Neuropharmacol. , 22, 1451-1457 (1983)〕。これらの化合物の投与により痙攣増強、不安誘発、筋緊張亢進などの薬理作用が発現する。このことにより、従来の抗不安薬としての B Z P化合物群をァゴニストとし、この逆の薬理作用を有する化合物群をィンバースァゴニストと呼ばれた。

インバースァゴニストの発見により、ベンゾジァゼピン受容体（B Z P受容体）に結合する化合物の固有活性と薬理作用との関係について精力的な研究が行われ、その結果、現在では B Z P受容体に結合 (親和)する化合物は、複合体機能の修飾様式により、あるいは化合物の固有活性により、ァゴニスト（さらにフルァゴニストとパーシャルァゴニストに小分類）、インバースァゴニスト（さらにフルインバースァゴニストとパーシャルィンバースァゴニス卜に小分類）およびアンタゴニストに分類されている。ァゴニストは B Z P受容体への選択的な結合により、 G A B A受容体と C 1イオンチャンネルのカツプリング機能を増強する方向に作用し、 C 1イオンチャンネル開閉頻度の増加により C 1イオンの細胞内への流入を増加させ、細胞内の負電荷の増加により細胞活性を抑える。インバースァゴニストはこのカップリング機能を低下させる方向、すなわち、 C 1イオンチャンネルの開閉頻度を減少させる方向に作用し、 C 1イオンの細胞内への流入を減少させ、細胞内の負電荷の減少により細胞活性を充進させる（細胞の興奮性を高める）。アンタゴニストはそれ自体カツプリング機能に何ら変化をもたらさず、ァゴニストあるいはィンバースァゴニストが B Z P受容体に結合するのを阻害する。

このように B Z P受容体は G A B A受容体と C 1イオンチャンネルの間に介在し、これらと複合体を形成する分子単位として認識されている。最近、この B Z P受容体には少なくとも 3種のサブタイプが存在することが明らかにされ、それぞれ ω ,、 ω。および ω .,受容体と名付けられている。 ω ,受容体は鎮静 ·睡眠作用ゃ抗不安作用の発現に、 ω ₂受容体は筋弛緩作用に、 ω ₃受容体は抗狭心作用等の薬理作用や耐性形成に深く関わっていることが示唆されている。従来の Β Ζ Ρ系化合物は ω iおよび ω ₂受容体に結合してその薬理作用を発現するものと考えられている。

一般に、 Β Ζ Ρ受容体に結合する化合物の固有活性を予測する指標として、 G A B A存在下と非存在下での B Z P受容体親和性の比（G A B A比）が知られてレヽる。固有活性と G A B A比との関係では、 G A B A比が 1を越えるのものはァゴ二スト、 G A B A比が 1のものはアンタゴニスト、 G A B A比が 1未満のものはインバースァゴニストとして分類される。前記式（A)、式（B )および式（C )で示される化合物のような従来の B Z P系化合物はほとんどのものが G A B A比が 1 を越えァゴニストとしての固有活性を有している。逆に、 G A B A比が 1未満でインバースァゴニストとしての性質を有しているものが、例えば下記式（D )で表される化合物である。

(D)

式（D)で示される |3—カルボリン誘導体は Braestrup. C 等、 Pro Natl. Acad. Sci. USA 1980, 77, 2288 に記載されている。

—方、固有活性と薬理効果との関係についても、多くの研究がなされており、 B Z Pァゴニストは前述のように、抗不安薬、睡眠障害治療薬 (睡眠導入薬）または癲癇治療薬として使用される。し力しながら、 B Z Pァゴニストの投与は他の作用として健忘作用をもたらすことが、動物だけでなくヒ卜においてもよく知られている。それ故に B Z Pインバースァゴニストに健忘を誘発する作用の逆の作用すなわち、抗健忘作用、脳賦活作用が期待される。しかも認知機能に重要な関わりを有しているァセチルコリンの活動がァゴニストにより低下し、インバースァゴニストにより高まるので、インバースァゴニストの中から抗記憶障害作用を持つものが期待される。したがって、 B Z Pインバースァゴニストは脳賦活薬や老年性痴呆、脳血管性およびアルツハイマー型痴呆などの記憶障害に対する治療薬として期待されている。

ベンゾジァゼピン受容体に対して選択的な高い親和性を示す、後記一般式 (I) で表される本発明の化合物については未だ全く報告されていない。

発明の開示

本発明は医薬として有用な、特に、ベンゾジァゼピン受容体に選択的な高い親和性を有する下記一般式（I)で表される新規 3—ォキサジァゾリルキノキサリン誘導体およびその医薬としての使用に関する。

(式中、 He tはォキサジァゾリル基を意味し、

R¹は水素原子、低級アルキル基、トリフルォロメチル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換若しくは非置換ァリール基、置換若しくは非置換へテロアリール基または低級アルコキシ基を意味し、

R ²は水素原子、低級アルキル基、トリフルォロメチル基、シクロ低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、置換若しくは非置換ベンゾィル基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルメチルォキシ基、モノ若しくはジ低級アルキルァミノカルボニルメチルォキシ基または置換若しくは非置換ベンジルォキシ基を意味し、

R³は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する）

本発明者らは、脳内べンゾジァゼピン受容体に親和性を有する非べンゾジァゼピン系化合物の研究において、上記一般式（I)で表される 3—ォキサジァゾリルキノキサリン誘導体がベンゾジァゼピン（BZ P)受容体に対して選択的な高い親和性を有し、ベンゾジァゼピン受容体作用薬として有用であること、しかも置換基 R¹と R²(R³)の組み合わせにより、 BZPァゴニストとしての性質を有するもの、また、 BZPインバースァゴニストとしての性質を有するものがあることを見出した。

本発明の化合物は一般式 (I)で表されるが、好適な化合物としては式（I)において、 R ¹が C 〜 C ₃アルキル基または C ₃〜 C ₄シクロアルキル基または置換若しくは非置換へテロアリール基であり、 R ²が水素原子、 Ci Cgアルキル基、トリフルォロメチル基、ハロゲン原子または Ci〜C。アルコキシ基であり、 R³が水素原子である化合物が挙げられる。より好適な化合物としては下記の化合物が挙げられる。

3—（3—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

3— (3—ェチル— 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 5—ィル）キノキサリン一 2 ( 1 H)—オン、

3—（3—プロピル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）キノキサリン一 2 (1H)—オン、

6—クロ口一 3— (3—メチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

6—クロ口 _ 3— (3—ェチルー 1, 2， 4一ォキサジァゾール一 5—ィル）キノキサリンー 2 (1 H)—オン、

6—フルオロー 3—（3—ェチル一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 5—ィル）キノキサリン一 2 (1H)—オン、

6—メトキシ一 3—（3—ェチノレー 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 5ーィノレ）キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

3— [3— (3—ピリジル）一 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 5—ィル] キノキサリン— 2 (1 H)—オン、

3— (3—シクロプロピル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 5—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

3— (5—メチルー 1, 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

3—（5—シクロプロピル一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）キノキサリン一 2 ( 1 H)—オン、

3— (5—ェチノレー 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オン

本明細書中において、「低級アルキル基」及び「低級アルキル」部分は炭素数 1〜 5個の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基が挙げられる。

「低級アルケニル基」および「低級アルキニル基」は炭素数が 2〜 6個の直鎖状または分岐状の炭素鎖を持ち、例えばァリル基、 1一プロぺニル基、プロパルギル基、 2—メチルー 1 —ェチニル基が挙げられる。

「シクロ低級アルキル基」は炭素数 3〜 6個のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピノレ基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基が挙げられる。

「ァリール基」及び「ァリール」部分はフエニル基、ナフチル基等を意味し、その環は置換基を有していてもよい。その環の好ましい置換基としてはハロゲン原子、 C i C gアルキル基、トリフルォロメチル基、 C i C sアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基が挙げられる。

「低級アルコキシ基」及び「低級アルコキシ」部分は炭素数 1 〜 5個の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルォキシ基、ブチルォキシ基、イソブチルォキシ基、 t e r t— ブチルォキシ基、ペンチルォキシ基が挙げられる。

「ァシル基」とは低級アルカノィル基を意味する。「低級アルカノィル基」は炭素数 1 〜 5個の直鎖または分岐鎖アルカノィル基を意味し、例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、ビバロイル基が挙げられる。

「ヘテロァリール基」は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される同一または異なって 1 〜 2個のへテロ原子を含んでなる 5〜 6員芳香族複素環を意味し、例えばフリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルが挙げられ、これら複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、 C ₁〜C ₃アルコキシ基、 C i C gアルキル基、ァミノ基から選ばれる 1 〜 3個の置換基を有していてもよい。

また、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

本発明の化合物は下記の製造法 1 〜 4により製造することができる。 (製造法 1 )

下記一般式 (la)

(la)

(式中、 R ¹ R ²および R ³は前掲に同じ)

または、下記一般式（lb) ： (lb)

(式中、 R R ²および R ³は前掲に同じ）

で表される本発明の化合物にぉレ、て、 R ¹が低級アルコキシ基以外の基である化合物は下記一般式 (II) ：

(式中、 R は低級アルコキシ基以外の前掲の R ¹と同じ基を意味し、 R ²および R ³は前掲に同じ）

または、下記一般式 (ΠΙ) ：

(式中、 Rいは低級アルコキシ基以外の前掲の R ¹と同じ基を意味し、 R ²および R ³は前掲に同じ）

で表される化合物を分子内閉環させることにより製造することができる。

本閉環反応は脱水剤を用いて行つてもよいが、通常反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することにより行われる。溶媒として、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジォキサンの如き ^ーテル類、 N， N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または 2種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なる力通常 5 0〜1 5 0 °C、好ましくは 8 0〜1 2 0 °Cである。

(製造法 2 )

また、一般式（la)で表される本発明の化合物において、 R ¹が低級アルコキシ基である化合物は下記一般式 (IV) ：

(IV)

(式中、 R ¹ " は低級アルコキシ基を意味し、 R ²および R ³は前掲に同じ）で表される化合物に、例えばジャーナルォブヘテロサイクリックケミストリ一（Journal of Heterocyclic Chemistry)第 18卷第 1197頁（1981)に記載の方法に準じて、ヒドロキシルァミンを反応させることにより製造することができる。本反応は通常適当な溶媒中で行われ、溶媒としてはメタノール、エタノールの如きアルコール類、水などが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常 5 0〜9 0 °Cである。

(製造法 3 )

また、一般式（lb)で表される本発明の化合物において、 R ¹が低級アルコキシ基である化合物は下記一般式 (V) ：

(式中、 R は低級アルコキシ基を意味し、 R ²および R ³は前掲に同じ）で表される化合物を、例えばシンセシス（Synthesis) 第 843 頁（1986)に記載の方法に準じて、分子内閉環反応させることにより製造することができる。

本閉環反応は通常適当な溶媒中で加熱することにより行われるが、溶媒としてはベンゼン、キシレン、トルエンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジォキサンの如きエーテル類などが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常 5 0〜1 5 0 °C、好ましくは 8 0〜 1 2 0 °Cである。

(製造法 4 )

下記一般式 (Ic) ：

(Ic)

(式中、 R R ²および R ³は前掲に同じ）

で表される本発明の化合物は下記一般式 (VI)

(式中、 R R ²および R ³は前掲に同じ）

で表される化合物を分子內閉環させることにより製造することができる。

本閉環反応は脱水剤を用いて行ってもよいが、通常、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中で加熱することにより行われる。溶媒として、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジォキサンの如きエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で、または 2種以上混合して用いられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なる力通常 5 0〜 1 5 0 °C、好ましくは 8 0〜 1 2 0 °Cである。

本閉環反応は、また、特開平 6- 192258号公報に記載された方法に準じて、反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中トリフエニルホスフィンの如き 3.価のリン化合物とジアルキルァゾジカルボン酸エステルの存在下に行うこともできる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常 0〜1 1 0 °C、好ましくは 0〜6 0 °Cである。

上記製造法 1〜4により製造される一般式 ( I)で表される本発明の化合物はク口マトグラフィー、再結晶、再沈澱などの常法により単離、精製される。

次に、本発明化合物の原料化合物の製造法について説明する。

前記製造法 1で用いられる一般式（II)の化合物は、下記反応式一 1に示される方法により製造することができる。

反応式一 1

( 1 ) (2) (II)

(式中、 R ' 'は低級アルコキシ基以外の前掲の R ¹と同じ基を意味し、 R ²および R ³は前掲に同じ）

化合物（ 1)またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と種々のアミドキシム（2)を通常のアミド化反応条件下に反応させ、化合物（II)を製造することができる。

また、前記製造法 1で用いられる一般式 (III)の化合物は、下記反応式一 2に示される方法により製造することができる。反応式一 2

(3) (4) ,

(式中、 R は低級アルコキシ基以外の前掲の R ¹と同じ基を意味し、 R ²および

R ³は前掲に同じ）

化合物（3 )とヒドロキシルァミンを通常の方法で反応させて化合物（4 )とし、次いで、塩基の存在下カルボキシル基における反応性誘導体と反応させ、化合物 (III)を製造することができる。

前記製造法 2で用いられる一般式 (IV)の化合物は、例えば特開平 7- 10874号公報に記載の方法に準じて、下記反応式一 3に示される方法により製造することができる。

反応式一 3

(1) (13) (IV)

(式中、 R ¹ " は低級アルコキシ基を意味し、 R ²および R ³は前掲に同じ）化合物（1)またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とチォシアン酸のアルカリ金属塩を適当な溶媒中で反応させて化合物（1 3 )とし、次いで、この化合物をアルコーリシスに付して化合物（ IV)を製造することができる。

前記製造法 3で用いられる一般式 (V)の化合物は、下記反応式一 4に示される方法により製造することができる。反応式— 4

(14) (15)

(8)

(16) (17)

(18) (19)

(V)

(式中、 R ¹ " は低級アルコキシ基を意味し、 R ²および R ³は前掲に同じ）化合物 (8)を反応に影響を及ぼさない適当な溶媒中水素化ホウ素ナトリゥム、テトラプチルアンモニゥムポロヒドリド、水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤で還元して化合物（1 4 )とし、次いで、適当な溶媒中活性二酸化マンガンで酸化して化合物（1 5 )を得る。

化合物（1 5 )に通常のォキシム化の条件でヒドロキシルァミンを反応させて化合物（1 6 )とし、次いで、例えば、ジャーナルォブオルガニックケミストリ第 45巻第 3916頁（1980)に記載の方法に準じて、 N クロロコハク酸イミドと反応させて化合物（1 7 )を得る。化合物（1 7)に、例えば、シンセシス（Synthesis)第 102頁（1979)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中アジ化ナトリウムを反応させて化合物（1 8)とし、次いで、例えば、シンセシス第 843頁（1986)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中 X C O R ¹ " (Xはハロゲン原子を意味し、 R¹" は低級アルコキシ基を意味する）で表される化合物を反応させて化合物（1 9)とした後、トリフエニルホスフインと反応させて化合物 (V)を製造することができる。

また、前記製造法 4で用いられる一般式 (VI)の化合物は、下記反応式一 5に示される方法により製造することができる。

反応式一 5

(1) (VI)

(式中、 R R ²および R ³は前掲に同じ）

化合物（1)またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と R¹ CONHN H₂ (R 'は前掲に同じ）で表されるヒドラジド（5)を通常のアミド化反応条件下に反応させ、化合物（VI)を製造することができる。

また、化合物（VI)の別製法として、化合物（1)またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とヒドラジンとを通常のアミド化反応条件下に反応させ、次いで、 R ¹ C〇〇 H ( R ¹は前掲に同じ）で表されるカルボキシル基における反応性誘導体を反応させる 2段階反応で製造することもできる。

更に、本発明化合物の他の原料ィ匕合物の製造法について説明する。

前記反応式— 1および反応式— 3において用いられる化合物（ 1 )は、例えばジヤーナルォブヘテロサイクリックケミストリー第 13卷第 427 頁（1976)に記載の方法に準じて、下記反応式一 6に示される方法により製造することができる。反応式一 6

(1)

(式中、 R²および R³は前掲に同じ）

o—フ二レンジァミン誘導体（6)に適当な溶媒中ケトマロン酸ジェチル（7) を反応させ化合物（8)とし、次いで、酸またはアルカリ条件下で加水分解して、化合物（ 1 )を製造することができる。

また、前記反応式— 2において用いられる化合物（3)は、例えばジャーナルォブザアメリカンケミカルソサイァティー第 73巻第 3246頁（1951)およびジャーナルォブオーガ二ックケミストリ一第 37卷第 2498頁（1972)に記載の方法に準じて、下記反応式一 7に示される方法により製造することができる。

反応式一 7 COOEt

(6) (9) (10)

(1 1) (12)

(3)

(式中、 R ²および R ³は前掲に同じ）

o—フ二レンジアミン誘導体 ( 6 )に適当な溶媒中ォキサリル酢酸ジェチルナトリゥム塩（9 )を反応させて化合物（ 1 0 )を得、この化合物を酢酸中トリクロ口酢酸の存在下亜硝酸エステルでォキシム化して化合物（ 1 1 )としたのち、これに適当な溶媒中塩基の存在下トリフ; ニルホスフィン Zァゾジカルボン酸エステルを反応させて化合物（ 1 2 )に導き、この化合物を室温下アル力リ条件下で加水分解して化合物（ 3 )を製造することができる。

発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示し、本発明の化合物の作用の特徴について説明する。

試験例 1 ベンゾジァゼピン受容体結合試験

ライフサイエンス（Life Science)第 20卷第 2101頁（1977)に記載の方法により

'受容体結合試験を行った。 7〜 8週令のウィスター系ラットの脳より調整した粗シナブトゾーム B莫分画を 1 18mM塩化ナトリウム、 4. 8 mM塩化カリウム、 1.28mM塩化カルシゥムおよび 1.2 mM硫酸マグネシゥムを含む 1 5 mMトリス—塩酸緩衝液 (p H 7. 4)に懸濁（1 g脳湿重量 Z2 Oml)し、受容体膜標品とした。また、標識リガンドとしては L H] ジァゼパムを用いた。

各試験管に濃度既知の試験化合物、 [ ³ H] ジァゼパム（最終濃度 1. 5 n M)、受容体膜標品および上記緩衝液を加えて反応液 (総量 1 m 1 )とし、反応の開始は膜標品の添加により行った。 0°C、 20分間のインキュベーションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーべスター（ブランデル社製）を用いてヮットマン GF/Bグラスファイバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷 50 mMトリス一塩酸緩衝液（pH7. 7) 5m lで 3回洗浄した。次レ、で、フィルター上の放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンタ一により測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した 1 μΜジァゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。さらに、試験化合物が標識リガンドの特異的結合を 50%抑制する濃度 ( I C ₅。値）をプロビット法により算出した。結果を表 1に示した。

ジァゼピン受容体結合試験

実施例 BZP受容体結合実施例 BZP受容体結合化合物 I C₅₀(nM) 化合物 I C₅₀(nM)

1 1 1. 5 56 8.60

7 3. 56 57 2.37

8 6.97 58 6.50

9 3.80 59 4.33

1 1 3.81 60 8. 14

1 7 1. 56 62 1.46

1 9 1. 90 74 1 8.8

20 1.41 85 38.9

21 3. 96 86 26.2

28 4. 96 87 3.25

36 7.00 95 1 7.7

44 2.02 96 1.52

52 1 3.6 97 4.09 試験例 2 ベンゾジァゼピン ω と ω ₂受容体結合試験および G A B A比ジャーナノレォブファ一マコロジーアンドイクスペリメンタノレセラピューアイツクス (Jornal or Pharmacology and Experimental Therapeutics) 第 253 卷第 334 頁（1990)に記載の方法に準じて、ベンゾジァゼピン（B Z P) ω iと ω₂ 受容体結合試験および G A Β Α比（ G A B A存在下と非存在下における B Z P受容体の親和性の比）の算出を行った。

7〜 8週令のウイスター系雄性ラットの小脳および脊髄より調整した粗シナプトゾーム膜分画を 1 20 mM塩化ナトリウム、 5 mM塩化力リウム、 2 mM塩化カルシウムおよび 1 mM硫酸マグネシゥムを含む 50mMトリス一塩酸緩衝液 (pH7.4)に懸濁（1 g湿重量/ 4 Om 1 )し、それぞれ ω _tと ω₂受容体の 8對票品とした。また、どちらの結合試験にも、 [³Η] フルマゼニルを標識リガンドとして用いた。

各試験管に濃度既知の試験化合物、 [ ³ Η] フルマゼニル（ω ,受容体結合試験の場合は最終濃度 0. 3 η Μ、 ω₂受容体結合試験の場合は最終濃度 1 η Μ)、受容体膜標品、ビククリンあるいは GABAのどちら力 ^最終濃度 1 00 μΜ)および上記緩衝液を加えて反応液 (総量 1 m 1 )とし、膜標品の添加により反応を開始した。 37°C、 30分間のインキュベーションの後、受容体に結合した標識リガンドをセルハーべスター（ブランデル社製）によりワットマン GFZBグラスファィバーフィルター上に吸引濾過して反応を停止し、直ちに、氷冷 50 mMトリス —塩酸緩衝液 (pH 7. 7) 5m lで 3回洗浄した。続いて、フイノレタ一上の放射活性を液体シンチレーシヨンカウンタ一にて測定し、全結合量を求めた。また、同時に測定した 10 / Mフルニトラゼパム存在下における結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。次いで、試験化合物が標識リガンドの特異的結合を 50%抑制する濃度（I C_{5 Q}値）をプ口ビット法により算出した。さらに、 GAB A存在下と非存在下（ビククリン存在下）における I C₅。値の比（GAB A存在下の I C_{5 ()}/ビククリン存在下の I C₅。）を求め、 GAB A比とした。結果を表 2に示した。表 2

ω ,と ω ₂受容体結合試験および G A B A比

GAB Α比実施例 ω j受容体結合 ω₂受容体結合

化合物 I C₅₀(n ) I C ₅₀ (ηΜ)

ω i受容体 ω₂受容体

1 16.6 62.4 0.42 0.59

7 2.31 8.73 0.38 0.42

8 3.25 14.8 0.42 0.84

9 2.57 10.9 0.38 0.59

11 6.89 40.9 0.65 0.79

17 1.90 8.43 0.70 0.64

19 2. 12 7.79 0.50 0.72

20 1.51 4.68 0.83 0.67

21 5.41 15.5 0.78 1.08

28 7.88 31.0 0.69 0.90

36 14.7 58.6 0.78 1.93

44 8.55 21.5 0.97 0.97

56 57.7 226 1.03 1.69 表 2 (続き）

GAB Α比実施例 ω ,受容体結合 ω₂受容体結合

化合物 I C₅₀(nM) I C ₅₀ (ηΜ)

受容体 ω₂受容体

57 7.21 34.8 1.21 2.64

58 1 1.0 30. 3 0.21 0.50

59 6.82 29. 5 0.60 0.66

60 1 1.0 58. 3 1.04 1.45

62 1.42 6. 90 1.08 1. 77

74 1 8.9 76. 9 0.82 1. 1 6

85 56.2 1 87 1. 1 6 1. 1 9

86 28. 5 1 27 0.85 1. 38

87 6. 29 24.8 0.87 1. 1 9

95 36.8 1 55 2.67 2.48

96 0. 76 6. 14 1.09 1.80

97 9.93 24. 5 1.64 1. 14 試験例 3 ペンチレンテトラゾール誘発痙攣増強試験

ベンゾジァゼピン受容体インバースァゴニストは、種々の痙攣惹起薬による痙攣を増強することが知られている〔プログレスインニューロ一サイコファーマコロジーアンドノくィォロジカノレサイカイアトリー (Progress in Neuro- Psychopharmacology and Biological Psychiatry)第 12卷苐 951 (1988； J 。そこで、上記試験例 2において 1以下の G A B A比を示した化合物のうち、 2種の化合物についてペンチレンテトラゾール誘発痙攣増強作用を検討した。

d d Y系雄性マゥス（体重 2 2〜 2 5 g ) 5匹に実施例 2 8の化合物（ 2 0 m g / k g )を経口投与し、 1 5分後に単独では強直性痙攣を誘発しない用量のペンチレンテトラゾール（7 O m g Z k g )を皮下投与した。その直後から 3 0分間、後肢の強直性伸展痙攣が起こるかどうかを観察した。その結果、 5匹中 5匹に痙攣増強作用が認められた。同様にして実施例 5 9の化合物（ 1 0 m g / k g )を経口投与したとき、 1 5匹中 6匹に痙攣増強作用が認められた。

以上の試験結果に示す通り、本発明の化合物はべンゾジァゼピン受容体に対して選択的な高い親和性を有し、ベンゾジァゼピン受容体作用薬として有用である。しかも、本発明の化合物の中には G A B A比を指標とした固有活性において、 B Z Pァゴニストとしての性質を有するもの、 B Z Pインバースァゴニストとしての性質を有するものがある。インバースァゴニス卜としての性質を有する本発明の化合物はァゴニストとは全く異なった臨床応用、例えば脳賦活薬、老年性痴呆やアルツハイマー病などの記憶障害に対する治療薬として期待される。

本発明化合物の医薬としての使用方法：

本発明の化合物をべンゾジァゼピン受容体作用薬として使用する場合は、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状 Z年齢、処置形式 (予防又は治療)等により異なるが、通常 0 . 0 1〜： 1 O mgZkg 日、好ましくは 0 . 0 2〜 5 mgZkg 日である。

本発明の化合物は通常製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケィ酸ァノレミニゥム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換榭脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口ース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケィ酸、ステアリン酸マグネシウム、タノレク、カルボキシビ二ルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリノレ硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセ口ゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。

剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形態であつてもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物（I) の生理的に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製される力必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、また p H調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本発明の化合物を 0 . 0 1 %以上、好ましくは 0 . 0 5〜7

0 %の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有してもよい。

以下に参考例および実施例を挙げて、本発明の化合物について具体的に説明する。尚、表中の記号は次の各置換基を意味する。 M e ：メチル基； E t ：ェチル基； n— P r ： n—プロピル基； i— P r ：ィソプロピル基； c一 P r ：シクロプロピル基； P h ：フエ二ル基を表す。

参考例 1

1， 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 3—キノキサリンカルボン酸の製造： (1) o—フエ二レンジァミン 10.8 gとエタノール 200m lの混合物にケトマロン酸ジェチル 1 7.4 gを加え、 2時間加熱環流した。反応液を氷冷し、析出結晶を濾取して無色固体の 1， 2—ジヒドロ _ 2—ォキソ一3—キノキサリンカルボン酸ェチル 19. 3 gを得た。

(2) 上記エステル 10 gと 10 %塩酸水溶液 150m lの混合溶液を 3時間加熱環流した。冷却後、析出結晶を濾取、水洗し、標記化合物 8. 2 gを得た。参考例 2

1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一 3—キノキサリンカルボ二トリルの製造：

(1) o—フエ二レンジァミン 10. 8 gのエタノール 200m lの混合物にォキサリル酢酸ジェチルナトリウム 23. 1 gの水 1 50m lの水溶液と酢酸 7 m

1を加え、 30分加熱環流した。反応液を氷冷し、析出結晶を濾取、乾燥して、無色固体の 2—エトキシカルボニルメチレン一 2ォキソ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキノキサリン 10.3 gを得た。

(2) 上記固体 7 gとトリクロ口酢酸 0.9 gの酢酸 1 50m lの懸濁液に、亜硝酸ィソペンチル 3. 9 gを滴下し、 2時間室温で撹拌した。析出結晶を濾取、次いで酢酸ェチルで洗浄し乾燥した。濾液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣に酢酸ェチルを加え、析出結晶を濾取、乾燥し、上記の結晶と合わせて、ェチル 2 — (1, 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一3—キノキサリル）ヒドロキシィミノァセテート 5.7 gを得た。

(3) 上記固体 20 g、トリフエニルホスフィン 40. 2 gとトリエチルァミン

27 gのテトラヒドロフラン 500m lの懸濁液に、氷冷撹拌下ァゾジカルボン酸ジェチル 26. 7 gを滴下した。滴下後、室温で 1時間撹拌した。反応液に少量の水を加えた後、反応液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取し、 3—エトキシカルボ二ルイソキサゾロ [4， 5— b] キノキサリン 18 gを得た。

(4) 上記固体 2.43 gと 5 %水酸化ナトリゥム水溶液（ 2 Om l )の混合物を 2時間室温で撹拌した。氷冷後、反応液を 1 N塩酸水で酸性にし、析出結晶を濾取した。得られた粗結晶を水、イソプロパノールで洗浄し、標記化合物 1.6 g を得た。

参考例 3

1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一3—キノキサリンアミドォキシムの製造：炭酸ナトリウム 6. 96 gの水（5 Om l )溶液に氷冷下塩酸ヒドロキシルアミン 9. 1 3 gを加えた。これを 1, 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 3—キノキサリンカルボ二トリノレ 1 5 gのェタノール 300m lの懸濁液に加え、 5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え結晶を濾取した。水洗後、イソプロパノールで洗浄し無色個体の標記化合物 10.4 gを得た。

参考例 4

N' —ァセチル一 1， 2—ジヒドロー 2—ォキソ一キノキサリンカルボヒドラジドの製造：

1, 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 3—キノキサリンカルボン酸（0.95 g)と N， N'—カルボニルジイミダゾール（ 1.22 g)の N, N—ジメチルホルムアミド（D MF ： 10m 1 )の溶液を 70°Cで 3時間加熱撹拌した。次いで、反応液にァセトヒドラジド 0.55 gを加え、 70 °Cで 1時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にイソプロバノールを加え、結晶を濾取し、標記化合物 1.06 gを得た。

実施例 1

3—（3—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 5—ィル）キノキサリン一 2 (1H)—オンの製造：

1, 2—ジヒドロー 2—ォキソ一3—キノキサリンカルボン酸 0.95 g (5ミリモル）と N, N ' —カルボ二ルジィミダゾール l, 22 g (7. 5ミリモル）の DM F 5 Om 1の溶液を 60°Cで 3時間加熱撹拌した。次いで、この溶液にァセトァミドォキシム 0.56 g (7.5ミリモル）を加え、同温度で 1. 5時間撹拌した。更に、この溶液を 130°Cで 3時間加熱撹拌した後、減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加え、結晶を濾取した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム一メタノール（ 100 ： 1)で溶出 · 精製した後、エタノールから再結晶して、無色固体の標記化合物 0.6 g (収率 5 2 . 6 %)を得た。融点 2 5 4〜 2 5 5 °C。

実施例 2〜 5 7

対応する原料化合物を用い、実施例 1と同様にして、実施例 2〜実施例 57の化合物を得た。これらの化合物を表 3に示す。

表 3

実施例

R ¹ R ² R ³ 融点 (°c) 再結晶溶媒化合物

2 Me 5-Me H 279-281 CH₃ CN

3 Me 5- Me 6-Me 293-295 EtOH

4 Me 6-Me H 233-234 DMF-i-Pr₂0

0 Me 6- Me 7- Me 255-256 EtOH

6 Me 6 - CF₃ H 266-267 CH₃CN

7 Me 6- CI H 254-256 EtOH

8 Me 6-F H 239-240 EtOH

9 Me 6-0Me H 281-283 EtOH

10 Me 7- CI H 285-288 EtOH

11 Et H H 232-233 EtOH 表 3 (続き）

実施例

R¹ R² R³ 融点 (°c) 再結晶溶媒ィ匕合物

12 Et 5 - Me H 220-222 CH.CN

13 Et 5- e 6- Me 234-235 CH. 3CN

14 Et 6- Me H 219-222 DMF - i— Pr 0

15 Et 6- Me 7-Me 258-259 EtOH

16 Et 6-CF, H 232-234 CH CN

17 Et 6-C1 H 218-220 EtOH

18 Et 6- CI 7- CI 268-271 EtOH

19 Et 6-F H 234-236 EtOH

20 Et 6-OMe H 234-235 EtOH

21 Et 6-PhCO H 250-252 EtOH

22 Et 7-Me H 271-274 CH₃CN

23 Et 7- Me 8 - Me 260-262 CH₃CN

24 Et 7 - CI H 274-276 CH₃CN

25 Et 7-F H 277-279 CH₃CN 表 3 (続き）

実施例

R ¹ R² R³ 融点（°c) 再結晶溶媒化合物

26 Et 7-OMe H 258-260 CH₃CN

27 Et 8 - Me H 257-259 CH。CN

28 n-Pr H H 252-254 EtOH

29 5 - Me H 190-192 CH₃CN

30 n-Pr 5 - Me 6 - Me 214-216 CH₃CN

31 n-Pr 6 - Me H 202-205 CH„CN

32 n-Pr 6-CF, H 236-237 CH CN

33 n-Pr 6- CI H 210-211 CH₃CN

34 n-Pr 6-F H 174-175 CH₃CN - i- Pr,,0

35 n-Pr 6-OMe H 194-197 CH₃CN

36 i-Pr H H 266-267 EtOH

37 i-Pr 5- Me H 217-218 CH₃CN

38 i-Pr 5 - Me 6 - Me 277-279 CH₃CN 表 3 (続き）

実施例

R¹ R² R3 融点（°c) 再結晶溶媒化合物

39 i-Pr 6— Me H 207-209 CH,CN

40 i-Pr 6-CF, H 236-237 CH.CN

41 i-Pr 6-C1 H 199-201 CH.CN

42 i-Pr 6 - F H 225-227 CH.CN

43 i-Pr 6-OMe H 232-234 CH₃CN

44 c~Pr H H 253-254 EtOH

45 c-Pr 5 - Me H 236-239 CH^CN

46 c-Pr 5 - Me 6 - Me 252-254 CH 3 CN

47 c-Pr 6- Me H 236-238 DMF— i-Pr。0

48 c-Pr 6-CF, H 230-232 CH CN

49 c-Pr 6 - CI H 232-234 CH₃CN

50 c-Pr 6 - F H 257-259 CH₃CN

51 c-Pr 6-OMe H 233-234 CH₃C

52 Ph H H > 290 CHC1₃- MeOH 表 3 (続き）

実施例 58

3—（5—メチル一 1， 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル）キノキサリン一 2 (1H)—オンの製造：

(1) 1, 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 3—キノキサリンアミドォキシム 1.0

2 g (5ミリモル）と炭酸力リウム 1. 14 g (8.25ミリモル）のメチルェチルケトン懸濁液に、氷冷撹拌下、塩ィ匕ァセチル 0. 59 g (7.5ミリモル）を滴下した。滴下終了後室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮乾固した。残渣に水を加え、析出結晶を濾取、水洗後、イソプロパノールで洗浄し乾燥し無色固体 0. 98 g を得た。更に精製することなく次の反応に使用した。

(2) 上記固体 0.98 gの DMF 50m lの溶液を 1 30 °Cで 3時間加熱撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム一メタノール（100 ： 1)で溶出 '精製した後、エタノールから再結晶し、無色固体の標記化合物 0.44 g (収率 38.6%)を得た。融点 289〜 291 °C。実施例 59〜 64

対応する原料化合物を用い、実施例 58と同様にして、実施例 59〜実施例 6 4の化合物を得た。これらの化合物を表 4に示す。

表 4

実施例 65

3— (1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オンの製造：

三フッ化ホウ素エーテル錯体（0. 22m 1 )に氷冷下、 1， 2—ジヒドロー 2— ォキソ一3—キノキサリンアミドォキシム 1.02 gのオルトぎ酸ェチル（1 Om 1)を滴下した。反応液を 1時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、結晶を濾取した。得られた粗結晶を中圧力ラムクロマトグラフィ一 (ダイヤイオン C HP— 20 P)に付し、溶媒溶出 '精製した後、メタノールから再結晶し、標記化合物を得た。融点 290〜292°C.

実施例 66

3—（5—メチル一 1, 3， 4—ォキサジァゾール一 2—ィル）キノキサリン一 2 (1H)—オンの製造：

(1) 1, 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一3—キノキサリンカルボン酸 0. 95 g

( 5ミリモル）と N, N' —カルボエルジイミダゾール 1. 22 g (7. 5ミリモル）の DM F 50 m 1の溶液を 60 °Cで 3時間加熱撹拌した。次レ、で、この溶液にァセトヒドラジド 0.56 g (7.5ミリモル）を加え、同温度で 1. 5時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固した。残渣にイソプロパノ一ルを加え、結晶を濾取し、から再結晶して無色固体の N' —ァセチル _ 1, 2—ジヒドロ一 2—ォキソ

— 3—キノキサリンカルボヒドラジド 1.06 g (収率 86. 1 %)を得た。融点〉 290°C.

(2) 上記化合物 0. 74 g (3ミリモル）、トリフエニルホスフィン 1. 57 g (6ミリモル）およびトリェチルァミン 1.06 g (10.5ミリモル）の無水テトラヒドロフラン 50m lの溶液に氷冷撹拌下ァゾジカルボン酸ジェチル 1.04 g

( 6ミリモル）の無水テトラヒドロフラン 5m lの溶液を滴下した。室温で 3時間撹拌した後、少量の水を加えて減圧下で濃縮乾固した。残渣にイソプロパノールを加えて析出結晶を濾取し、ェタノールから再結晶して無色固体の標記化合物 0. 26 g (収率 38 %)を得た。融点 > 290°C。

実施例 6 7〜 9 7

対応する原料化合物を用い、実施例 66と同様にして、実施例 67〜実施例 9 7の化合物を得た。これらの化合物を表 5に示す。表 5

表 5 (続き）

実施例

R¹ R² R³ 融点 (°c) 再結晶溶媒化合物

79 Et 6-C1 H 271-272 MeOH

80 Et 6-F H 249-250 CH_qCN

81 Et 7 - Me H 278-280 CH.CN

82 Et 7-F H > 300 EtOH

83 Et 7-OMe H 293-295 EtOH

84 Et 8- Me H 270-272 CH,CN

85 n-Pr H H 209-211 EtOH

86 i-Pr H H 221-223 CH.CN

87 c-Pr H H 277-279 EtOH

88 c-Pr 5- Me H 265-267 CH.CN

89 c-Pr 5-Me 6 - Me 265-268 EtOH

90 c-Pr 6- Me H > 290 CH₃CN

91 c-Pr 6 - CF₃ H

92 c-Pr 6-C1 H > 290 EtOH 表 5 (続き）

産業上の利用可能性

本発明の化合物はべンゾジァゼピン受容体に对して選択的な高レ、親和性を有し、ベンゾジァゼピン受容体作用薬として有用であり、例えば脳賦活薬、老年性痴呆およびアルツハイマー病などの記憶障害に対する治療薬として期待される。

Claims

1. 一般式

Nへ 0

R³ H

(式中、 He tはォキサジァゾ青リル基を意味し、

R ¹は水素原子、低級アルキル基、トリフルォロメチル基、シク口低級アルキルの

基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換若しくは非置換ァリール基、置換若しくは非置換へテロアリール基または低級アルコキシ基を意味し、

R ²は水素原子、低級アルキル基、トリフルォロ囲メチル基、シクロ低級アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シァノ基、ニトロ基、ァシル基、置換若しくは非置換ベンゾィル基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルァミノ基、低級アルコキシカルボニルメチルォキシ基、モノ若しくはジ低級アルキルァミノカルボニルメチルォキシ基または置換若しくは非置換ベンジルォキシ基を意味し、

で表される 3—ォキサジァゾリルキノキサリン誘導体。

2. R¹が C i Cgアルキル基、 C₃〜C₄シクロアルキル基または置換若しくは非置換へテロアリール基であり、 R ²が水素原子、 C t Cgアルキル基、トリフルォロメチル基、ハロゲン原子または Ci Cgアルコキシ基であり、 R³が水素原子である請求項 1記載の 3—ォキサジァゾリルキノキサリン誘導体。

3. 3— (3—メチルー 1, 2， 4—ォキサジァゾール一 5—ィノレ）キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

3—（3—ェチル— 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）キノキサリン一 2 ( 1 H)—オン、

3 _ (3—プロピル一 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 5—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

6—クロ口一 3— (3—メチル一 1, 2， 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

6—クロロー 3—（3—ェチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール _ 5—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

6 _フルオロー 3— (3—ェチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール _ 5—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

6—メトキシ一 3— (3—ェチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

3— [3— (3—ピリジル）一 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル] キノキサリン一 2 (1 H)—オン、

3— (3—シクロプロピル一 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）キノキサリンー 2 (1 H)—オン、

3—（5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）キノキサリン一 2 (1H)—オン、

3— (5—シクロプロピル一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）キノキサリンー 2 (1 H)—オンおよび

3—(5—ェチル一 1, 2, 4 _ォキサジァゾール一 3—ィル）キノキサリン一 2 (1 H)—オン