WO1998034636A1 - Compositions medicinales pour traiter les cardiopathies induites par l'hypertrophie cardiaque - Google Patents

Compositions medicinales pour traiter les cardiopathies induites par l'hypertrophie cardiaque Download PDF

Info

Publication number
WO1998034636A1
WO1998034636A1 PCT/JP1998/000483 JP9800483W WO9834636A1 WO 1998034636 A1 WO1998034636 A1 WO 1998034636A1 JP 9800483 W JP9800483 W JP 9800483W WO 9834636 A1 WO9834636 A1 WO 9834636A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
anp
cardiac hypertrophy
group
cardiac
administration
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/000483
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norio Inomata
Akira Yamaki
Mayumi Furuya
Toshinori Hidaka
Original Assignee
Suntory Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Limited filed Critical Suntory Limited
Priority to AU57803/98A priority Critical patent/AU738269B2/en
Priority to EP98901522A priority patent/EP0911034A4/en
Priority to HU0000954A priority patent/HUP0000954A3/hu
Priority to KR1019980707896A priority patent/KR20000064848A/ko
Publication of WO1998034636A1 publication Critical patent/WO1998034636A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention acts on the sodium diuretic peptide (NP) receptor guanilinole cyclase A (GC-A) and produces cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
  • NP sodium diuretic peptide
  • GC-A guanilinole cyclase A
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating heart disease based on cardiac hypertrophy, which comprises a substance capable of enhancing production as an active ingredient.
  • cardiac hypertrophy is considered to be an adaptation phenomenon to cardiomyocyte damage and mechanical load.However, when excessive load is sustained and hypertrophy is significant, the contractile function and the diastolic function fail, and Along with a decrease in cardiac output leading to chronic heart failure, it is easy to fall into an ischemic state and fatal arrhythmias are more likely to occur.
  • the degree of cardiac hypertrophy is considered to be one of the factors that determine the prognosis of heart disease, and a large prospective study, led by the Framingham Study, led to cardiac failure and angina It has been shown that the incidence of ischemic heart disease such as myocardial infarction and myocardial infarction, and arrhythmia increases by 2.5 to 3 times. Ed., Pharmaceutical Journal, 1997). Therefore, drugs that suppress the formation of excessive cardiac hypertrophy or that regress cardiac hypertrophy prevent the development of heart disease including chronic heart failure. It is considered to be effective.
  • inotropic drugs As a treatment for chronic heart failure, inotropic drugs have been mainly used for the purpose of improving the contractile force of the heart and increasing the cardiac output.
  • inotropic drugs show an acute effect of improving subjective symptoms and exercise tolerance, but have no effect on improving the prognosis of life, which is the ultimate goal of the treatment of chronic heart failure, that is, prolonging the life-span effect. The result was obtained (Packer et al.,. Engl. J. Med., Vol. 325, pl468, 1991).
  • ACE angiotensin-converting enzyme
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which is effective for preventing cardiac hypertrophy associated with the development of heart disease such as chronic heart failure. More specifically, sodium diuretic peptide (NP) An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating heart disease based on cardiac hypertrophy, comprising a substance capable of binding to GC-A as a receptor and enhancing cGMP production as an active ingredient.
  • Figure 1 shows Sham group, control group, and ANP-administered group in a rat cardiac hypertrophy model caused by aortic stenosis when ANP 0.1 / g / kg Z or 5% glucose was administered for 1 week immediately after stenosis.
  • Each value indicates the standard error of the average value.
  • Figure 2 shows the Sham group in a rat heart failure model with abdominal large arteriovenous shunt in which ANP 0.1 g Z kg / min or 5% glucose was administered for 2 weeks after 2 weeks of surgery. It is a figure which shows right atrial weight Z weight ratio (A), left atrial weight Z weight ratio (B), right ventricle weight weight ratio (C), left ventricular weight weight ratio (D) of a control group and an ANP administration group. . Each value indicates the average soil standard error of 6 cases. In addition, * and ** indicate that there is a significant difference from the Sham group at P ⁇ 0.05 and 0.01, respectively, and # and ## indicate p ⁇ 0.05 and 0. 01 indicates that there is a significant difference from the control group. Significant differences were determined by the ANOVA analysis of variance. Specified.
  • Figure 3 shows the lung weight-to-weight ratio (A) and hematocrit value (B) of the Sham group, control group, and ANP-administered group at the end of the test under the same conditions as in Figure 2.
  • FIG. Each value indicates the average soil standard error of 6 cases. * And ** indicate significant differences from the sham group at p ⁇ 0.05 and 0.01, respectively, and # and # # indicate p ⁇ 0.05, 0.01 respectively Indicates that there is a significant difference from the control group. The significant difference was tested by ANOVA analysis of variance. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the present invention acts on sodium diuretic peptide (NP) receptor guanilyl 'cyclase A (GC-A), and inhibits cyclic guanosine monophosphate (cGM).
  • NP sodium diuretic peptide
  • GC-A guanilyl 'cyclase A
  • cGM cyclic guanosine monophosphate
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating heart disease based on cardiac hypertrophy, which comprises a substance capable of enhancing production as an active ingredient.
  • heart failure eg, chronic heart failure
  • ischemic heart disease eg, myocardial infarction, angina pectoris
  • arrhythmia e.g, chronic heart failure
  • the substance that can be used as an active ingredient of the pharmaceutical composition according to the present invention may be any substance having a property of enhancing cGMP production via GC-A, which is an NP receptor, and is particularly specified. It is not done.
  • Substances having such properties include, as candidate substances, cells or tissues that express GC-A (eg, vascular endothelial cells, vascular smooth muscle cells, adrenal cortical globular cells, cells that forcibly express GC-A, or aorta).
  • guanylyl cyclase activity in the fraction it can be obtained as a substance capable of increasing the activity.
  • the above-mentioned measuring method can use a well-known method. For example, Minami take, Y. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 172, 971-978 (1990), Furuya,. Biochem. Biophys. Res.
  • Substances having the above-mentioned properties are preferably sodium diuretic peptides (NP), more preferably atrial sodium diuretic peptides (ANP) and cerebral sodium.
  • NP sodium diuretic peptides
  • NDP atrial sodium diuretic peptides
  • BNP Um diuretic peptide
  • the ANP is a human-derived one h ANP consisting of 28 amino acids (Kangawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 118, pl31, 1984) (SEQ ID NO: 1) and rat-derived ⁇ -r ANP (Kangawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 121, p585, 1984) (SEQ ID NO: 2) can be used.
  • the peptide of the active ingredient according to the present invention may be a ring structure of ANP (formation of a disulfide bond based on Cys) and a peptide having a C-terminal portion following the ring structure. I just need.
  • Examples of the peptide include a peptide having an amino acid residue at position 7-28 of 1 h ANP (SEQ ID NO: 3).
  • ANP derived from human is particularly desirable as ANP.
  • BNP human BNP consisting of 32 amino acids (Sudoh et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 159, pl420, 1989) (SEQ ID NO: 4) ) And the like.
  • any of the peptides may be used, which is purely isolated and purified from nature, or produced by a chemical synthesis method or a genetic recombination method.
  • These peptides include, in addition to those described above, ALP (SEQ ID NO: 5), pig BNP (SEQ ID NO: 6), rat BNP (SEQ ID NO: 7), and nitrile NP. (SEQ ID NO: 8).
  • the substance related to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention may be an inorganic acid, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or an organic acid, for example, acid addition such as formic acid, acetic acid, butyric acid, succinic acid, and citric acid.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be in a free form of a substance related to the active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the substance according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be mixed with a known pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, or the like, and the administration method generally used in medicine, That is, it is preferable to administer by an oral administration method or a parenteral administration method such as intravenous administration, intramuscular administration or subcutaneous administration.
  • the active ingredient is a peptide
  • this method of administration is generally ineffective because oral administration causes degradation in the gastrointestinal tract, but it is a formulation that is not easily digested in the gastrointestinal tract, such as an active ingredient. It is also possible to orally administer a certain peptide as a microcapsule encapsulated in ribosome.
  • an administration method is also possible in which the drug is absorbed through mucous membranes other than the digestive tract, such as the rectum, nose, and sublingual. In this case suppository, nasal spray, tongue It can be administered in the form of a tablet.
  • the dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the type of disease, age of patient, body weight, degree of symptoms, administration route, and the like.
  • It can be administered in the range of 0.1 ⁇ gZkg to lOOmZgkg, and is preferably administered at 0.5 g / kg to 5 mg / kg.
  • ANP is a peptide hormone secreted by the heart and plays an important role in regulating water electrolyte metabolism and blood pressure.
  • the receptor for ANP has a membrane-bound guanylyl cyclase structure and is called GC-A or NPR-A.
  • ANP binds to GC-A and exerts physiological effects such as diuretic and vasodilatory effects by increasing intracellular cGMP.
  • ANP blood ANP levels increase with the severity of cardiac hypertrophy and heart failure.
  • ANP is synthesized mainly in the atria in a normal heart, but in cardiac hypertrophy, the production of ANP in the ventricle is markedly increased.
  • ANP whose production is increased with the progress of the disease state, is considered to act as a compensatory mechanism for heart failure in a host defense manner.
  • administration of ANP for a short period of time (1 to 24 hours) produces vasodilatory and diuretic effects, reduces the preload and afterload of the heart, and has an effect of improving hemodynamics.
  • cardiac hypertrophy is caused by various factors such as increased pressure load due to hypertension and increased volume load due to valvular disease. Therefore, in order to further clarify the effect of ⁇ ⁇ ⁇ on suppressing cardiac hypertrophy, in addition to the above-mentioned hypertensive pressure-overload type cardiac hypertrophy model, a rat with We created an abdominal arteriovenous shunt model and examined the effect of ⁇ ⁇ ⁇ on cardiac hypertrophy. Furthermore, since this model also presents pulmonary depressive blood, which is one of the main symptoms of chronic heart failure, the effect of reducing pulmonary congestion by ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ was also examined.
  • Pentobarbital sodium (40 mg / kg) peritoneal cavity Rats were anesthetized by intravenous administration and fixed in a prone position. After laparotomy, the abdominal aorta was exposed, and the portion between the left and right renal arteries was separated. An aortic stenosis was performed by placing a 21 G injection needle along the aorta, ligating the left and right renal arteries together with the aorta with silk, and then withdrawing the injection needle.
  • the rat was anesthetized by intraperitoneal administration of sodium pentobarbital (40 mg / kg), and a polyethylenic force catheter was introduced into the left carotid artery, and a pressure transfusion was performed. Blood pressure and heart rate were measured via a transducer. Then, 1% (w / V) EDTA2Na and 5% were used to measure plasma a-h ANP and rat ANF concentrations and cGMP concentration, which is the second messenger of ANP intracellular signal transduction. 2 ml of blood was collected from the carotid artery using a syringe containing 1/10 volume of aprotinin at 0 OKIU / ml.
  • Plasma — h ANP, rat ANP and c GMP are anti-h ANP h
  • the measurement was performed by a radioimmunoassay method using a heron serum, an anti-rat ANP ⁇ heron serum, and an anti-succinylated cGMP monoclonal antibody.
  • an excessive amount of sodium pentobarbital was administered intravenously to kill the rat.
  • the heart was excised, and the left and right ventricles were separated. Was weighed. The ratio of left ventricular weight to body weight was used as an indicator of cardiac hypertrophy.
  • Rats were anesthetized with intraperitoneal injection of bentobarbital sodium (40 mg / kg) and fixed in the prone position. After laparotomy, the abdominal vena cava was exposed, and blood flow was stopped at the clamps at the renal artery bifurcation and the femoral artery bifurcation of the aorta.
  • An 18G injection needle was inserted into the aorta at the site of hemostasis, and penetrated into the vena cava to create an arteriovenous shunt. The injection needle was pulled out, the wound in the artery was closed with surgical adhesive, and the clamp was removed.
  • the administration was performed in the same manner as in the pressure overload type cardiac hypertrophy model.
  • pentobarbital sodium 40 mg / kglo
  • a polyethylene catheter was introduced into the left carotid artery and the left jugular vein, and the blood pressure, heart rate, and right atrial pressure were measured, respectively.
  • the concentration of plasma-h ANP and rat ANP use a syringe containing 1% (w / v) EDTA2Na and 1 0 1 volume of aprotinin of 500011171111. 2 ml of blood was collected from the carotid artery. The blood was immediately centrifuged at 4 ° C, and the obtained plasma was stored at -80 ° C.
  • the concentrations of a-h ANP and rat ANP in plasma were measured by a radioimmunoassay method using anti-a-h ANP ⁇ heron serum and anti-rat ANP ⁇ heron serum, respectively.
  • arterial blood was collected in a hematocrit tube, and the hematocrit value was measured after centrifugation.
  • an excessive amount of sodium pentobarbital was administered intravenously to kill the rat, the body weight was measured, the heart was excised, and the right atrium, left atrium, right ventricle, and left ventricle were extracted. , And lungs were separated and their weights were measured. The ratio of each cardiac weight and lung weight to body weight was used as an index of cardiac hypertrophy and pulmonary depressed blood.
  • the present inventors first examined the effect of ANP on preventing cardiac hypertrophy. Immediately after abdominal aortic stenosis surgery or sham surgery was performed on the rat, a silicon catheter was introduced into the jugular vein, and a-h ANP 0.1 g / k min. Or 5% glucose 2.5 min. It was administered intravenously at a rate of 1 / min for one week. One week later, the hemodynamics of the rat were measured under anesthesia, and blood was collected, sacrificed, and the heart weight was measured. Table 1 shows the results. Table 1: One week continuous administration of ANP in abdominal aortic stenosis rats
  • Sham group underwent sham operation, control group and ANP group underwent abdominal aortic stenosis operation, Sham group and control group 5% glucose 2.5 / I / min. ⁇ g / kg gZ was administered intravenously for 1 week immediately after the operation.
  • left ventricular weight Z weight ratio (mg / g) was 2.09 ⁇ 0.07. 4 was significantly smaller than the control group.
  • Right ventricular weight Z-weight ratio did not differ between groups.
  • the plasma 1-h ANP concentration on the 7th day after administration was 50 2 ⁇ 72 pg / ml (about 0.17 nM).
  • the plasma concentration of cGMP, a second messenger of ANP intracellular signal transduction was 5.3 ⁇ 0.4 pm 01 eZm1 in the ANP-administered group, while the Sham group and the control group ( These values were higher than those of 2.0 ⁇ 0.3 and 3.4 ⁇ 0.5 pm 01 e / ml, respectively, confirming that ANP was continuously administered intravenously.
  • endogenous rat ANP concentration in the plasma was 83 ⁇ 8 pg / m1 in the sham group, while it was significantly increased to 1339 ⁇ 19 pg Zm1 in the control group.
  • the endogenous rat ANP concentration in the AP-administered group tended to be as low as 113 pg / m 1, reflecting the suppression of cardiac hypertrophy.
  • the left ventricular weight and the left ventricular weight Z weight ratio (mg / g), which are indicators of left ventricular hypertrophy and cardiac hypertrophy, were higher than those of the sham group (1.80 ⁇ 0.04) compared to the control group (2.36 ⁇ 0.05) and the ANP-administered group (2.11 ⁇ 0.06) showed a significant increase and cardiac hypertrophy, but the ANP-administered group showed a significantly lower value than the control group. The hypertrophy was reduced. There was no difference in right ventricular weight-to-weight ratio between the groups, and the cardiac weight-lowering effect of ANP was specific to the enlarged left ventricle.
  • a marked increase in heart weight that is, the formation of cardiac hypertrophy, was observed as compared with the Sham group.
  • the heart weight was not different from that at the end of drug administration (18 weeks later).
  • the endogenous rat ANP concentration was 70 ⁇ 5 pg / ml in the sham group, but significantly increased to 126 ⁇ 9 pg / ml in the control group. It increased and tended to decrease in the ANP administration group (105 ⁇ 18 pgZml).
  • the plasma —h ANP concentration at the end of administration in the ANP administration group was 426 ⁇ 53 pg / m 1 (about 0.14 nM).
  • ANP showed an effect of regressing not only the onset of cardiac hypertrophy but also the already developed cardiac hypertrophy.
  • Figure 2 shows the weight ratio (mg / g) of right atrial, left atrial, right ventricular, and left ventricular weights, which are indicators of cardiac hypertrophy. At all sites, the value was significantly increased in the control group compared to the Sham group, and marked cardiac hypertrophy was formed. On the other hand, in the ANP-administered group, the right atrium, right ventricle, left atrial weight, and left ventricular weight / weight ratio were significantly lower than in the control group, and the formation of cardiac hypertrophy was suppressed.
  • Fig. 3 shows the lung weight to body weight ratio (mg / g) and hematocrit value (%) as indicators of pulmonary depressed blood.
  • the lung weight / body weight ratio was significantly higher in the control group than in the Sham group [Sham group, 4.02 ⁇ 0.13; control group, 4.8 1 ⁇ 0.17]
  • the value decreased to the same level as that of the Sham group (4.06 ⁇ 0.25), indicating that ANP had a pulmonary depressive effect.
  • the hematocrit level was lower in the control group than in the sham group, suggesting an increase in blood volume, that is, a general tendency to congestion, and in the ANP group. The value has improved.
  • ANP did not affect blood pressure and right atrial pressure at the dose used in this study (0.1 / gZkg / min), so ANP directly affected the heart and suppressed the onset of cardiac hypertrophy. It is thought that it was done.
  • the endogenous rat ANP concentration was 43 ⁇ 11 pg / ml in the sham group, but markedly increased to 85 4 ⁇ 26 pg / m1 in the control group.
  • the dose was significantly reduced in the administration group (4 19 ⁇ 202 pg / m 1).
  • ANP suppresses not only hypertensive left ventricular hypertrophy due to pressure overload but also the formation of cardiac hypertrophy due to volume overload.It also reduces the onset of cardiac hypertrophy and reduces pulmonary depressed blood. Even showed that it is effective
  • a composition comprising, as an active ingredient, a substance that acts on a sodium diuretic peptide receptor GC-A and can enhance cGMP production is involved in the development of heart disease such as chronic heart failure. It has been proven to be effective in preventing cardiac hypertrophy. In particular, when ANP was used as an active ingredient, ANP showed a regression effect as well as suppressed the process of cardiac hypertrophy in the overload model of cardiac overload. It suggests a therapeutic effect when used in patients and is clinically useful.
  • ANP showed a cardiac hypertrophy-inhibitory effect and also showed a pulmonary depressive blood-reducing effect, which is a major symptom of chronic heart failure and causes lung depression that causes dyspnea. The effect was suggested when used in patients with blood. Furthermore, ANP exhibits cardiac hypertrophy and pulmonary depression at doses that do not affect blood pressure, heart rate, or urine volume, and has few hemodynamic side effects, and is considered to be safe to use.
  • ANP can improve cardiac hypertrophy due to hypertension, valvular disease, or myocardial infarction, as well as pulmonary depressive blood that occurs as a result of cardiac dysfunction. Suggested. Cardiac hypertrophy is itself an independent risk factor for ischemic heart disease, arrhythmias and chronic heart failure, with chronic heart failure being a particularly morbid and poor prognostic disease. Therefore, in the present situation where there is a very high demand for a new drug effective for improving cardiac hypertrophy and reducing the load on the heart, the pharmaceutical composition for treating heart disease based on cardiac hypertrophy according to the present invention is very useful. It is.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

明 細 書 心肥大に基づく 心臓病治療用医薬組成物 技術分野
本発明は、 ナ ト リ ウム利尿ペプチ ド （N P ) 受容体であるグァニ リ ノレ · サイ クラ一ゼ A ( G C - A ) に作用 し、 サイ ク リ ッ クグアノ シ ンモノ フ ォスフヱー ト （ c G M P ) 産生を亢進し得る物質を有効 成分とする心肥大に基づく心臓病治療用医薬組成物に関するもので ある。 背景技術
高血圧症や心弁膜症による心室への負荷の増大、 あるいは心筋梗 塞、 心筋炎や心筋症などによる心筋細胞自体の障害が生じると、 主 に心筋細胞の肥大により心室は心拍出量を保つようにその形態を変 化させ、 いわゆる心肥大となる。 このよ う な心肥大は、 ある程度ま では心筋細胞障害や機械的負荷に対する適応現象と考えられるが、 過剰な負荷が持続的に加わり肥大が著しいときには、 収縮機能ゃ拡 張機能が破綻し、 心拍出量が低下して慢性心不全に至るとともに、 虚血状態に陥りやすく致死性の不整脈も発生しやすく なる。 心肥大 の程度は心臓病の予後を規定する要因の一つであると考えられ、 フ ラ ミ ンガムスタディ一を代表とする大規模前向調査により、 心肥大 があると心不全を始め、 狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患、 不 整脈などの発病率が 2 . 5〜 3倍に上昇することが判明している （ 山崎 力、 矢崎義雄， 心不全， p37 -45， 篠山重威編， 医薬ジャーナ ル社， 1997) 。 従って、 過度の心肥大の形成を抑制する、 あるいは 心肥大を退縮させる薬剤は慢性心不全を含む心臓病の発症進展の防 御に有効であると考えられる。
慢性心不全に対する治療法と しては、 従来心臓の収縮力を改善し 、 心拍出量を増大する目的で強心薬が主に用いられてきた。 しかし ながら、 強心薬は急性的に自覚症状改善効果、 運動耐容能改善効果 を示すものの、 慢性心不全治療の最終目標である生命予後の改善、 すなわち延命効果の面では効果がなく 、 むしろ予後を悪くするとい う結果が得られている （Packer et al. , . Engl. J. Med. , Vol.3 25, pl468, 1991 ) 。
一方、 心肥大の発生 · 進展には、 カテコールア ミ ン、 アンジォテ ンシ ン I I、 アル ドステロ ン、 エン ドセ リ ン、 ノくソプレ ツ シンなど の神経体液性因子が関与するこ とが示唆されており、 これらの因子 の産生あるいは情報伝達系を阻害する薬剤の開発、 臨床応用が進め られている。 しかし、 生体内において心肥大の発生機序にはこれら 因子の複数が関わっており、 単一の因子に対する拮抗作用だけでは 不十分であることが予想される。 例えば、 ア ンジォテ ンシ ン IIを産 生する酵素であるア ンジォテンシ ン変換酵素 （A C E) の阻害剤は 、 動物モデルにおいて心肥大の発症進展を抑制し （Brilla et al. , Circulation, Vol.83, pl771， 1991 ) 、 臨床的にも慢性心不全患 者に投与した場合、 心肥大を退縮させ、 生命予後を延長することが 観察されているが （The Save Investigation, N. Engl. J. Med. , Vol.327, p678, 1992 ) 、 その効果は未だ十分なものとは言えない o
実際に、 最先端の治療を行っても慢性心不全の発症後 5年間の死 亡率は現在なお約 5 0 %に達している。 最近エン ドセリ ン拮抗薬 （ I to et al. , Circulation, Vol.89, p2198, 1994) やバソプレ ツ シ ン拮抗薬 （Tomura et al, Circulation, Vol.94 (Supple. 1-264), 1996 ) が動物モデルにおいて心肥大の形成を抑制することが報告 されているが、 さ らに新しいメ 力二ズムに基づき心肥大を抑制する 心臓病治療薬の開発が望まれている。 発明の開示
従って、 本発明の目的は慢性心不全などの心臓病の発症進展に関 わる心肥大の防止に有効な医薬組成物を提供することであり、 更に 詳しく は、 ナ ト リ ウム利尿ペプチ ド （N P) 受容体である G C— A に結合し、 c GMP産生を亢進し得る物質を有効成分とする心肥大 に基づく心臓病治療用医薬組成物を提供することである。 図面の簡単な説明
図 1 は、 大動脈狭窄によるラ ッ ト心肥大モデルにおいて、 狭窄直 後より A N P 0. 1 / g / k g Z分又は 5 %グルコースを 1週間 投与した場合の S h a m群、 対照群及び A N P投与群の尿排泄量 （ A) 、 及び尿中ナ ト リ ゥム排泄量 （B) の経時変化を示す図である △は S h a m群 （ n = 1 9 ) を、 ▲は対照群 （ n = 2 0 ) を、 暴 は A N P群 （ n = l 2 ) を各々示す。 また、 各値は平均値士標準誤 差を示す。
図 2 は、 腹部大動静脈シャ ン トによるラ ッ ト心不全モデルにおい て、 手術 2週間後より A N P 0. 1 g Z k g /分又は 5 %グル コースを 2週間投与した場合の S h a m群、 対照群及び A N P投与 群の右心房重量 Z体重比 （A) 、 左心房重量 Z体重比 （B) 、 右心 室重量 体重比 （C) 、 左心室重量 体重比 （D) を示す図である 。 各値は 6例の平均値土標準誤差を示す。 また、 *及び * *は各々 P < 0. 0 5、 0. 0 1で S h a m群との間に有意差があることを 示し、 #及び # #は各々 p < 0. 0 5、 0. 0 1で対照群との間に 有意差があることを示す。 有意差は A N 0 V Aの分散分析法にて検 定した。
図 3 は、 図 2 と同様の条件における、 試験終了時の S h a m群、 対照群、 及び A N P投与群の肺重量ノ体重比 （A) 、 へマ ト ク リ ツ ト値 （ B ) を示す図である。 各値は 6例の平均値土標準誤差を示す 。 *及び * *は各々 p く 0. 0 5、 0. 0 1 で S h a m群との間に 有意差があることを示し、 #及び # #は各々 p < 0. 0 5 , 0. 0 1 で対照群との間に有意差があることを示す。 有意差は A N O V A の分散分析法にて検定した。 発明を実施するための形態
本発明は、 ナ ト リ ウム利尿ペプチ ド （N P ) 受容体であるグァニ リル ' サイ クラ一ゼ A ( G C— A ) に作用 し、 サイ ク リ ッ クグアノ シ ンモノ フ ォスフ ヱー ト （ c GM P ) 産生を亢進し得る物質を有効 成分とする心肥大に基づく心臓病治療用医薬組成物に関する もので ある。 心肥大に基づく心臓病の具体例と しては心不全 （例えば、 慢 性心不全） 、 虚血性心疾患 （例えば、 心筋梗塞、 狭心症） 及び不整 脈等が挙げられる。
本発明に係る医薬組成物の有効成分と して用い得る物質は、 N P 受容体である G C— Aを介して c GM P産生を亢進し得る特性を有 する物質であればよ く 、 特に特定されるのではない。 当該特性を有 する物質は、 候補物質を G C— Aを発現する細胞又は組織 （例えば 、 血管内皮細胞、 血管平滑筋細胞、 副腎皮質球状層細胞や G C— A を強制発現させた細胞、 または大動脈、 肺動脈、 腎糸球体、 副腎皮 質等） に添加し、 イ ンキュベーショ ンした際に、 c GM P分解酵素 であるホスホジエステラーゼの阻害剤存在下で、 （ 1 ) 細胞内 c G M P濃度を測定することにより当該活性を上昇させることができる 物質と して、 又は （ 2 ) G C— Aを発現する細胞若しく は組織の膜 画分においてグァニリル · サイ クラ一ゼ活性を測定することにより 当該活性を上昇させることができる物質と して得ることができる。 なお、 上記測定方法は公知の方法を用いることができ、 例えば、 Mi nami take, Y. et al， Biochem. Biophys. Res. Commun. , 172, 971-978 (1990), Furuya, . , et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. , 170, 201-208(1990), Furuya, M. , et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. ， 177, 927-931 (1991)、 日高寿範ら日薬理誌、 101， 309-325(1993) 等に記載される方法を用いることができる。 上記特性を有する物質 と して、 好ま しく はナ ト リ ウム利尿ペプチ ド （N P ) が挙げられ、 更に好ま し く は心房性ナ ト リ ゥム利尿べプチ ド （ A N P ) や脳性ナ ト リ ウム利尿ペプチ ド （ B N P ) 等が挙げられる。
更に A N P と しては 2 8個のア ミ ノ酸よりなるヒ ト由来 一 h A N P ( Kangawa et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , Vol.11 8， pl31, 1984) (配列番号 ： 1 ) やラ ッ ト由来 α— r A N P (Ka ngawa et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , Vol.121， p585, 1984 ) (配列番号 ： 2 ) を用いることができるが、 本発明に係る 有効成分のぺプチ ドと しては、 A N Pのリ ング構造 （ C y s に基づ く ジスルフ ィ ド結合の形成） 及びリ ング構造に続く C末端部を有す るべプチ ドであればよい。 当該べプチ ドと しては 一 h A N Pの 7 - 2 8位のア ミ ノ酸残基を有するペプチ ド （配列番号 ： 3 ) が挙げ られる。 A N Pと しては特にヒ ト由来のひ一 h A N Pが望ま しい。 また、 B N Pと しては 3 2個のア ミ ノ酸よりなる ヒ ト B N P (Sud oh et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , Vol.159, pl420, 1 989 ) (配列番号 ： 4 ) 等が挙げられる。
上記物質 （例えば、 α— h A N P ) に係るア ミ ノ酸配列に基づき 、 当業者であれば適宜公知の方法により、 当該配列中のア ミ ノ酸残 基を欠失、 置換、 付加、 挿入等の修飾を施すことが可能であり、 得 られたべプチ ドが A N Pの受容体である G C— Aに作用 し、 c G M P産生を亢進し得るペプチ ドであればいずれも用いることができる
また、 当該ペプチ ドは天然から純粋に単離 · 精製されたもの、 化 学合成法又は遺伝子組換え法により製造されたものの何れをも用い ることができる。 これらのペプチ ドと しては、 前記のものの他に、 力エル A N P (配列番号 ： 5 ) 、 ブタ B N P (配列番号 ： 6 ) 、 ラ ッ 卜 B N P (配列番号 ： 7 ) 、 ニヮ ト リ N P (配列番号 ： 8 ) など が挙げられる。
更に、 本発明の医薬組成物の有効成分に係る物質は、 無機酸、 例 えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 あるいは有機酸、 例えばギ酸、 酢酸、 酪 酸、 コハク酸、 クェン酸等の酸付加塩と して用いるこ とができる。 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 リチウム、 カルシウム等の金属塩、 有機塩 基による塩の形態であってもよい。 また、 本発明に係る医薬組成物 は、 その有効成分に係る物質の遊離形と しても、 又はその医薬的に 許容し得る塩であってもよい。
本発明に係る物質又はその薬理学的に許容し得る塩は、 自体公知 の薬理学的に許容し得る担体、 賦形剤、 希釈剤などと混合して医薬 に一般に使用されている投与方法、 即ち経口投与方法、 又は静脈内 投与、 筋肉内投与若しく は皮下投与等の非経口投与方法によって投 与するのが好ま しい。
有効成分がぺプチ ドの場合、 経口投与では消化管内で分解を受け るため、 この投与方法は一般的には効果的でないが、 消化管内で分 解を受けにく い製剤、 例えば活性成分であるべプチ ドをリ ボゾーム 中に包容したマイ クロカプセル剤と して経口投与することも可能で ある。 また、 直腸、 鼻内、 舌下などの消化管以外の粘膜から吸収せ しめる投与方法も可能である。 この場合は坐剤、 点鼻スプレー、 舌 下錠といった形態で投与することができる。
本発明に係る医薬組成物の投与量は、 疾患の種類、 患者の年齢、 体重、 症状の程度及び投与経路などによっても異なるが、 一般的に
0. 1 〃 gZk g〜 l 0 O m gZk gの範囲で投与することができ 、 0. 5 g / k g〜 5 m g / k gで投与するのが好ま しい。
AN Pは心臓より分泌され、 水電解質代謝及び血圧の調節に重要 な役割を果たすペプチ ドホルモンである。 A N Pの受容体は膜結合 型グァニリル . サイ クラーゼ構造をとり、 G C— Aあるいは N P R — Aと称されている。 すなわち、 A N Pは G C— Aに結合し、 細胞 内の c GMPを上昇させることにより利尿 · 血管拡張作用などの生 理作用を発現する。
ヒ ト及びモデル動物において、 心肥大及び心不全の重症度に伴い 、 血中 A N P濃度が上昇することが知られている。 また、 AN Pは 正常心臓では主と して心房で合成されるが、 心肥大時には心室での AN P産生も著明に増加する。 このように病態の進展に伴い産生亢 進される A N Pは心不全に対する代償機構と して生体防御的に作用 していると考えられている。 実際に心不全患者において A N Pの短 期間 （ 1〜 2 4時間） の投与により血管拡張作用及び利尿作用が発 現し、 心臓の前負荷、 後負荷が軽減され、 血行動態改善効果が認め られている。
しかし、 心肥大に対して A N Pがいかなる作用を有するかについ ては明らかにされていない。 一方、 Cao らは AN P力く in vitro に おいて培養心線維芽細胞の DN A合成を阻害することを報告してい る (Cao et al, Hypertension, Vol.25, p227, 1995 ) 力く、 ,il、室に おいて最も大きな容量 （約 7 0 %) を占め、 心肥大の中心的役割を 果たす心筋細胞の肥大に対する A N Pの作用は未だ検討されていな い。 更に、 生体内で A N Pの代謝分解に関与する中性ェン ドぺプチダ ーゼ （N E P， E C 3. 4. 2 4. 1 1 ) の阻害剤が容量負荷に より誘発した心肥大モデルラ ッ 卜において、 利尿作用及び軽度の心 肥大抑制作用を示すことが報告されているが、 この時の血中 AN P 濃度の上昇は明確でなく、 また、 N E Pは A N Pのみならずブラジ キニンなど他のぺプチ ドホルモンの代謝にも関わることから、 利尿 作用や心肥大抑制作用が A N Pの分解を抑制したことに基づく、 即 ち A N Pの作用を反映したものかどうかは明らかでない （Willenbr ock et al. , Hypertension, Vol.27， pl259, 1996 ) 。
このように、 現在 A N Pそのものの投与により心肥大の発症が抑 制される、 あるいは心肥大が退縮されるか否かは判つていない。 従って、 本発明者らは圧負荷心肥大モデルを用いて後述の方法に より A N P持続投与による心肥大発生予防効果及び退縮効果を検討 し
また、 心肥大は、 高血圧による圧負荷の亢進、 弁膜症による容量 負荷の亢進など種々の要因によってもたらされる。 そこで、 Α Ν Ρ の心肥大抑制効果をさ らに明らかにするために、 前述した高血圧性 の圧負荷型心肥大モデルに加えて後述の方法により容量負荷型心肥 大モデルであるラ ッ ト腹部動静脈シャ ン トモデルを作製し、 Α Ν Ρ の心肥大抑制効果を検討した。 更に、 本モデルでは慢性心不全の主 要な症状の一つである肺う つ血も呈することから、 Α Ν Ρの肺う つ 血軽減効果についても検討した。
Α. 圧負荷型心肥大モデルを用いた心肥大発生予防効果及び退縮効 果の実験方法
1. 圧負荷によるラ ッ ト心肥大モデルの作製方法
実験には S p r a g u e— D a w l e y系の 9週齢雄性ラ ッ トを 用いた。 ペン トバルビタールナ ト リ ウム （ 4 0 m g / k g ) の腹腔 内投与によりラ ッ トを麻酔し、 腹臥位に固定した。 開腹後、 腹部大 動脈を露出させ、 左右の腎動脈間の部分を剝離した。 2 1 G注射針 を大動脈に沿わせ、 左右の腎動脈間で大動脈とと もに絹糸で結紮し 、 その後注射針を引き抜く ことにより、 大動脈狭窄を行った。 本モ デルにおいてはこのような腹部大動脈狭窄により収縮期血圧が上昇 し、 心臓の後負荷が増大して、 左心室の肥大が生じる。 偽手術 [Sh am-operation ( S h a m) ] 群には腹部大動脈の剝離のみを施した
2. A N Pの投与方法
ペン トバルビタールナ ト リ ウム （ 4 0 m gZk g) の腹腔内投与 による麻酔下で、 ラ ッ ト頸部を切開し、 右頸静脈にシ リ コ ンカテ一 テルを挿入し、 背部で固定後、 カテーテルを微量注入ポンプに接続 した。 ヒ ト型 A N P ( α - h A N P ) は 5 %グルコースに溶解し、 0. I g / k 分の速度で静脈内に持続投与した。 対照群及び S h a m群には 5 %グルコースを 2. 5 1 /分の速度で持続静脈 内投与した。
3. 評価方法
試験終了時に、 ペン トバルビタールナ ト リ ウム （ 4 0 m g / k g ) の腹腔内投与によりラ ッ 卜を麻酔し、 左頸動脈にポ リ エチ レ ン力 テ一テルを揷入し、 圧 トラ ンスデューサーを介して血圧及び心拍数 を測定した。 その後、 血漿中 a— h A N P及び r a t AN F濃度 及び A N Pの細胞内情報伝達のセカ ン ドメ ッセンジャーである c G M P濃度を測定するために、 1 % (w/ V ) E D T A · 2 N a及び 5 0 0 O K I U/m l のァプロチニンを 1 / 1 0容量含む注射筒を 用いて頸動脈より血液 2 m 1 を採取した。 血液は直ちに 4 °Cにて遠 心分離し、 得られた血漿を一 8 0 °Cにて保存した。 血漿中 — h A N P、 r a t A N P及び c GM Pは、 それぞれ抗 — h A N Pゥ サギ血清、 抗 r a t A N Pゥサギ血清及び抗サク シニル化 c GM Pモノ ク ローナル抗体を用いたラ ジオイムノアツセィ法にて測定し た。 さ らに、 採血後過剰量のペン トバルビタールナ ト リ ウムを静脈 内投与してラ ッ トを致死せしめ、 体重を測定した後、 心臓を摘出し 、 左心室及び右心室を分離し、 それぞれの重量を測定した。 体重に 対する左心室重量の比率を心肥大の指標と した。
B . 容量負荷型心肥大モデルを用いた心肥大抑制効果及び肺う つ血 軽減効果の実験方法
1. 容量負荷によるラ ッ ト心肥大モデルの作製方法
実験には S p r a g u e— D a w l e y系の 9週齢雄性ラ ッ トを 用いた。 ベン トバルビタ一ルナ ト リ ウム （ 4 0 m g / k g ) の腹腔 内投与により ラ ッ トを麻酔し、 腹臥位に固定した。 開腹後、 腹部大 動静脈を露出させ、 大動脈の腎動脈分岐部及び大腿動脈分岐部にお いて、 それぞれクラ ンプで血流を停止した。 止血した部位で大動脈 内に 1 8 G注射針を挿入し、 大静脈へと貫通させ、 動静脈シ ャ ン ト を作製した。 注射針を引き抜き、 動脈部の傷口を手術用接着剤で塞 ぎ、 クラ ンプをはずした。 シ ャ ン ト部で静脈内に動脈血が流入する のを確認した後、 閉腹した。 本モデルにおいてはこのような腹部大 動静脈シ ャ ン 卜の形成により、 静脈圧が上昇し、 心臓の前負荷が増 大して、 右心房、 右心室、 左心房、 左心室の順に負荷が加わり肥大 が生じる。 さ らに、 静脈系のコ ンプライア ンスが低いため血液が貯 流し、 肺う つ血を呈する。 偽手術 [Sham- operation ( S h a m) ] 群には腹部大動静脈の剝離のみを施した。
2. A N Pの投与方法
圧負荷型心肥大モデルの場合と同様の方法で投与した。
3. 評価方法
試験終了時に、 ペン トバルビタールナ ト リ ウム （ 4 0 m g / k g l o ) の腹腔内投与によりラ ッ トを麻酔し、 左頸動脈及び左頸静脈にポ リエチレンカテーテルを揷入し、 それぞれ血圧、 心拍数、 及び右心 房圧を測定した。 その後、 血漿中 — h A N P及び r a t A N P 濃度を測定するために、 1 % (w/v ) E D T A · 2 N a及び 5 0 0 0 1 117111 1 のァプロチニンを 1 1 0容量含む注射筒を用い て頸動脈より血液 2 m 1 を採取した。 血液は直ちに 4 °Cにて遠心分 離し、 得られた血漿を— 8 0 °Cにて保存した。 血漿中 a— h A N P 及び r a t A N P濃度は、 それぞれ抗 a— h A N Pゥサギ血清及 び抗 r a t AN Pゥサギ血清を用いたラジオイムノアッセィ法に て測定した。 また、 動脈血をへマ ト ク リ ツ ト管に採取し、 遠心分離 後へマ ト ク リ ッ ト値を測定した。 さ らに、 採血後過剰量のペン トバ ルビタールナ ト リ ウムを静脈内投与してラ ッ トを致死せしめ、 体重 を測定した後、 心臓を摘出し、 右心房、 左心房、 右心室、 左心室、 及び肺を分離し、 それぞれの重量を測定した。 体重に対する各心重 量及び肺重量の比率を心肥大、 及び肺う つ血の指標と した。 実施例
以下に、 本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例 1. AN Pの心肥大発症予防効果の検討
本発明者らはまず A N Pの心肥大発症予防効果について検討した 。 ラ ッ 卜に腹部大動脈狭窄手術あるいは偽手術を施した直後に頸静 脈にシ リ コ ンカテーテルを揷入し、 a— h A N P 0. 1 g/k 分、 又は 5 %グルコースを 2. 5 1 /分の速度で 1週間持続 静脈内投与した。 1週間後にラ ッ 卜の血行動態を麻酔下に測定し、 採血した後屠殺し、 心重量を測定した。 結果を表 1 に示す。 表 1 ： 腹部大動脈狭窄ラッ トにおける ANP 1週間持続投与
の体重、 心重量、 血圧および心拍数に対する作用
グループ 動物数 体重 収縮期血圧 心拍数 左心室重 j ' 右心室重量 右心室重量
(g) (mmH g) (beatsZ分） (m g ) (m g/g ) (m g ) (m g/g )
S h a m 19 282 ± 2 146 ± 3 450 + 7 565 ±10 2.01 ±0.03 154 ±3 0.54 ±0.01
対照 20 269 ± 4 188 ± 5 470 + 10 628 ±12 2.34 ±0.07 149 ±4 0.56 ±0.02
A N P 12 283 ± 3 188 ± 8 465 + 7 592 ±10 2.09 ±0.04 147 ±4 0.52 ±0.02
S h a m群は偽手術、 対照群および AN P群には腹部大動脈狭窄手術を行い、 S h a m群および対照群には 5%グルコース 2.5/ I /分、 AN P群には"一 h AN P 0.1 μ g/k gZ分を手術直後より 1週間持続 静脈内投与した。
各値は平均値土標準誤差を表す。
*, **： p<0.05または 0.01. S h a m群との間の有意差を ANOVAの分散分析法により検定した。
# ： p<0.05. 対照群との間の有意差を ANOVAの分散分析法により検定した。
表 1 に示されるよ う に、 大動脈狭窄手術及び薬物投与開始 1週間 後において S h a m群、 対照群と A N P投与群との間の体重及び心 拍数には有意な差異は見られなかった。 対照群では大動脈狭窄によ る血管抵抗の増大により S h a m群に比べ有意な収縮期血圧の上昇 が見られ、 A N P投与により この血圧変化に対する影響は観察され なかった。 一方、 対照群においては S h a m群と比べて有意に左心 室重量が増加し、 心肥大の指標と した左心室重量ノ体重比 （mgZ g) も 2. 0 1 ± 0. 0 3力、ら 2. 3 4 ± 0. 0 7 に有意に増大し たが、 A N P投与群では左心室重量の増加は少なく 、 左心室重量 Z 体重比 （m g/ g) は 2. 0 9 ± 0. 0 4 と対照群と比べて有意に 小さかった。 右心室重量 Z体重比には各群間で差異はなかった。
A N P投与群において投与 7 日目の血漿中 一 h A N P濃度は 5 0 2 ± 7 2 p g/m l (約 0. 1 7 n M) であった。 また、 A N P の細胞内情報伝達のセカ ン ドメ ッセンジ ャーである c GMPの血漿 中濃度は A N P投与群で 5. 3 ± 0. 4 p m 0 1 e Zm 1 であり、 S h a m群及び対照群 （それぞれ 2. 0 ± 0. 3， 及び 3. 4 ± 0 . 5 p m 0 1 e /m l ) に比べて高値を示し、 持続的に A N Pが静 脈内投与されたことが確認された。
また、 血漿中の内因性ラ ッ ト A N P濃度は S h a m群で 8 3 ± 8 p g/m 1であったのに対し、 対照群では 1 3 9 ± 1 9 p g Zm 1 に有意に上昇していたが、 これは大動脈狭窄による心臓の負荷に対 して代償的に内因性 A N Pの分泌が亢進したことを示唆する。
一方、 A P投与群における内因性ラ ッ ト A N P濃度は 1 1 3 士 1 0 p g/m 1 と低値傾向を示し、 心肥大形成が抑制されたことを 反映するものであった。
また、 本試験においては α— h A N P投与開始後ラ ッ 卜を代謝ケ —ジにて飼育し、 2 4時間ごとに尿を採取し、 尿量及び尿中ナ 卜 リ ゥム排泄量も測定した。 図 1 に示されるように投与期間中の尿量及 び尿中 N a排泄量には各群間で有意な差異は認められず、 本モデル では A N P投与による利尿作用は観察されなかった。
このように、 A N Pの 1週間持続静脈内投与により心肥大の形成 が抑制されることが示された。 この時、 体重及び右心室重量には影 響がなかったことから、 A N Pの作用は負荷を受けた左心室に特異 的なものであり、 全身的な代謝障害や細胞毒性による ものではない と考えられた。 また、 本モデルにおいて今回用いた用量 （ 0 . 1 g / k g / i n ) では A N Pの利尿作用や降圧作用が観察されな かったことから、 A N Pは心臓に直接作用 し、 心肥大の発症を抑制 したと考えられた。
実施例 2 . A N Pの心肥大退縮効果の検討
次に、 実施例 1 に示したプロ ト コールに従って、 既に心肥大が生 じた後に A N Pを持続投与し、 心肥大退縮効果を有する可能性につ いて検討した。
ラ ッ 卜に腹部大動脈狭窄手術あるいは偽手術を施した後 1 5週間 放置し、 心肥大が定常状態に達した後に、 頸静脈にシ リ コ ンカテー テルを挿入し、 a — h A N P 0 . 1 g / k g /分、 又は 5 %グ ルコースを 2 . 5 分の速度で 3週間持続静脈内投与した。 投 与開始 3週間後にラ ッ 卜の血行動態を麻酔下に測定し、 採血した後 屠殺し、 心重量を測定した。 表 2 に S h a m群、 対照群及び A N P 投与群における薬物投与終了時の心重量及び血行動態の測定値を示 した o 表 2 ： 腹部大動脈狭窄手術〗 5週間後のラッ 卜における ANP 3週間持続投与
の体重、 心重量、 血圧および心泊数に対する作用
グル 動物数 体重 収縮期血圧 心泊数 左心室重量 左心室重量ノ 右心室重量 右心室重量/
( g) (mmH g) (beats/分） 、m g) 体重 （mgZg) (m 9) 体重 （m g g)
S h a m 9 523 ± 11 136 ± 8 380 ±16 938 ± 15 1.80 ±0.04 217 ±6 0.42 ±0.02
対照 9 492 ± 10 214 ± 8 428 ±14 1171 ±25 2.38 ±0.05 214 ±6 0.44 ±0.01
** ## ##
A P 1 2 502 ± 9 205 ± 8 451 土 9 1056 ±20 ， 2.11 ±0.06 220 ± 4 0.44 ±0.01
S h a m群は偽手術、 対照群および AN P群には腹部大動脈狭窄手術を行い、 S h a m群および対照群には 5%グルコース 2.5 I Z分、 AN P群には — h A N P 0.1 g/k g 分を手術 15週間後より 3週間持続 静脈内投与した。
各値は平均値土標準誤差を表す。
*, **： p<0.05または 0.01. S h a m群との間の有意差を ANOVAの分散分析法により検定した。
##： p<0.01. 対照群との間の有意差を ANOVAの分散分析法により検定した。
表 2 に示されるように各群の体重には有意な差はなかった。 対照 群では大動脈狭窄による血管抵抗の増大により S h a m群に比べ有 意な収縮期血圧の上昇が見られ、 A N P投与群においても対照群と 同様に血圧が上昇し、 A N Pによる血圧への影響は観察されなかつ た。 心拍数は対照群及び A N P投与群で S h a m群より有意に増加 していた。
一方、 左心室重量及び心肥大の指標である左心室重量 Z体重比 （ m g/ g) は S h a m群 （ 1. 8 0 ± 0. 0 4 ) と比し、 対照群 （ 2. 3 6 ± 0. 0 5 ) 及び A N P投与群 （ 2. 1 1 ± 0. 0 6 ) で 有意に増加し、 心肥大が見られたが、 A N P投与群では対照群に比 ベて有意に低値を示し、 心肥大が軽減していた。 右心室重量 体重 比には各群間で差異はなく、 A N Pの心重量低下作用は肥大した左 心室に特異的であつた。
なお、 薬物投与を開始した手術 1 5週間後における左心室重量は 、 S h a m群で 9 3 7 ± 2 3 m g、 対照群で 1 1 9 9 ± 2 8 m g ( 各 n = 3 ) であり、 対照群で S h a m群に比べて著明な心重量の増 加、 即ち心肥大の形成が認められた。 この時の心重量は薬物投与終 了時 （ 1 8週間後） と差異がなかったことから [ S h a m群， 9 3 8 ± 1 5 m g ; 対照群， 1 1 7 1 ± 2 5 m g (各 n = 9 ) ] 、 圧負 荷による心肥大は手術 1 5週後までに完成し定常状態に達し、 薬物 投与期間中 （手術後 1 5〜 1 8週） 、 心肥大のさ らなる進展は殆ど なかったことが示された。 従って、 手術 1 5週後から AN Pを投与 することにより左心室重量 Z体重比が低下したことは、 A N Pが既 に形成された心肥大を退縮させる効果を持つことを示唆するもので ある。
この時、 内因性ラ ッ ト A N P濃度は S h a m群で 7 0 ± 5 p gZ m lであったのに対し、 対照群では 1 2 6 ± 9 p g/m l に有意に 上昇し、 A N P投与群では低下傾向にあった （ 1 0 5 ± 1 8 p gZ m l ) 。 また、 A N P投与群における投与終了時の血漿中 — h A N P濃度は 4 2 6 ± 5 3 p g /m 1 (約 0. 1 4 n M) であった。
このように、 A N Pは心肥大の発生のみならず、 既に発症した心 肥大を退縮させる効果を示した。
実施例 3. A N Pの心肥大及び肺う つ血軽減効果の検討
ラ ッ 卜に腹部大動静脈シ ャ ン ト形成術又は S h a m手術を施した 2週間後より、 α— h A N P 0. l 〃 g/k g/分、 又は 5 %グ ルコースを 2. 5 〃 1 Z分の速度で 2週間持続投与し、 A N Pの心 肥大及び肺う つ血に対する作用を検討した。 表 3 に S h a m群、 対 照群及び A N P投与群における薬物投与終了時の体重及び血行動態 の測定値を示した。
表 3 ： 腹部大動静脈シャン卜手術 2週間後のラッ 卜における ANP2週間持続投与
の体重、 血圧、 心泊数および右心房圧に対する作用 収縮期血圧 心泊数 右心房圧 グループ 動物数
(g) m H α ) (beats/分) m H g
S h a m 375 土 10 148 士 7 434 土 21 7.3 ± 0.5
対照 373 土 12 145 土 6 436 士 18 13.6 ± 2.6
A N P 369 士 9 143 ± 4 460 士 14 12.6 ± 0.7
S h a m群は偽手術、 対照群および AN P群には腹部大動静脈シャン卜手術を行い、 S h a m群および対照群には 5%グルコース 2.5 Iノ分、 AN P群にはな一 h A N P 0.1 ^ g/k gZ分を手術 2週間後より 2週間持続 静脈内投与した。
各値は平均値土標準誤差を表す。
*，**： p< 0.05または 0.01 . S h a m群との間の有意差を ANOVAの分散分析法により検討した。
表 3 に示されるように各群の体重に有意な差はなかった。 平均血 圧及び心拍数にも各群間で差異はなかった。 対照群では動静脈シャ ン トによる容量負荷の増大により S h a m群に比べ有意な右心房圧 の上昇が見られた。 A N P投与群においても対照群と同様に右心房 圧が上昇し、 A N Pによる血行動態への影響は観察されなかった。
また、 心肥大の指標である右心房、 左心房、 右心室及び左心室重 量の体重比 （m g/ g) を図 2 に示した。 全ての部位において、 S h a m群と比し、 対照群で有意に値が増加し、 著明な心肥大が形成 されていた。 一方、 AN P投与群では対照群に比べて、 右心房、 右 心室、 左心房重量、 左心室重量/体重比のいずれにおいても有意に 低下し、 心肥大の形成が抑制された。
更に、 肺う つ血の指標と して肺重量 Z体重比 （m g/ g) 及びへ マ ト ク リ ッ ト値 （％) を図 3 に示した。 肺重量/体重比において対 照群では S h a m群に比べ有意に高い値を示したが [ S h a m群， 4. 0 2 ± 0. 1 3 ; 対照群， 4. 8 1 ± 0. 1 7 ] 、 A N P群で は S h a m群と同程度にまで値が低下し （ 4. 0 6 ± 0. 2 5 ) 、 A N Pによる肺う つ血軽減作用が認められた。 へマ ト ク リ ッ ト値に おいても、 S h a m群に比べ、 対照群では低値を示したことから、 血液量の増大、 即ち全身的なう つ血傾向が示唆され、 A N P群では 値が改善した。
本モデルにおいても今回用いた用量 （ 0. 1 / gZk g/分） で は A N Pが血圧、 右心房圧に影響しなかったことから、 A N Pは心 臓に直接作用 し、 心肥大の発症を抑制したと考えられる。 この時、 内因性ラ ッ ト A N P濃度は S h a m群で 4 3 ± l l p g/m lであ つたのに対し、 対照群では 8 5 4 ± 2 6 5 p g/m 1 に著明に上昇 し、 AN P投与群では有意に低下した （ 4 1 9 ± 2 0 2 p g / m 1 ) 。 これらの結果はシ ャ ン ト手術による心肥大の形成、 及び A N P 投与が心肥大を抑制した結果を裏付けるものである。 また、 AN P 投与群における投与終了時の血漿中 α— h A N P濃度は 3 2 9 ± 1 1 3 p g /m 1 (約 0. l l nM) であった。
なお、 薬物投与を開始した手術 2週間後においては、 S h a m群 に比べ対照群でわずかに右心房重量 Z体重比の増加が見られたが （ S h a m群 ； 0. 1 0 ± 0. 0 1 (n = 6 ) ， 対照群 ； 0. 1 3土 0. 0 0 4 (n = 8 ) ) 、 左心房、 右心室、 左心室、 肺重量/体重 比に両群で差異はなく、 血漿中ラ ッ ト ANP濃度もわずかに上昇傾 向を示したのみであった （S h am群 ； 3 4 ± 3 p gZm l ( n = 6 ) , 対照群 ； 4 7 ± 8 p gZm l ( n = 8 ) ) 。 このように、 腹 部大動静脈シ ャ ン ト手術 2週後においてはほとんど病態は発症して おらず、 2週後から 4週後にかけて病態が進行したと考えられる。 従って、 AN Pを手術 2週後から 4週後まで投与することにより心 肥大や肺う つ血の発症が抑制されたことが示唆される。
以上のように、 A N Pは圧負荷による高血圧性左心室肥大のみな らず、 容量負荷による心肥大の形成も抑制するこ と、 また、 心肥大 の発症のみならず、 肺う つ血軽減の面でも有効であることを示した
産業上の利用可能性
本発明により、 ナ ト リ ゥム利尿べプチ ド受容体 G C— Aに作用 し 、 c GMP産生を亢進し得る物質を有効成分とする組成物が慢性心 不全などの心臓病の発症進展に関わる心肥大の防止に有効であるこ とが証明された。 特に、 有効成分と して AN Pを用いた場合、 圧負 荷心肥大モデルにおいて、 A N Pが心肥大の形成過程を抑制したの みならず退縮効果を示したことは、 既に心肥大を発症した患者に用 いた場合の治療効果を示唆し、 臨床上有用である。 また、 容量負荷心肥大モデルにおいても A N Pが心肥大抑制効果 を示し、 更に肺う つ血軽減作用も示したことから、 慢性心不全の主 要な症状で、 呼吸困難を引き起こす原因となる肺う つ血を有する患 者に用いた場合の効果が示唆された。 更に、 A N Pは血圧や心拍数 、 尿量に影響しない用量において心肥大や肺う つ血抑制作用を示し ており、 血行動態の面での副作用が少なく、 安全に使用できると考 えられる。
これらのことから、 A N Pは高血圧や弁膜症、 あるいは心筋梗塞 などに基づく心肥大を改善し、 さ らに、 心機能不全の結果と して生 じる肺う つ血を改善し得ることが十分に示唆された。 心肥大はそれ 自体が虚血性心疾患、 不整脈や慢性心不全の独立した危険因子であ り、 特に慢性心不全は死亡率の高い予後不良の疾患である。 よって 、 心肥大を改善し、 心臓への負荷を軽減するのに有効な新しい薬剤 に対する要望が非常に高い現状において、 本発明に係る心肥大に基 づく心臓病治療用医薬組成物は非常に有用である。
配列表
配列番号 ： 1
配列の長さ ： 2 8
配列の型 ： ア ミ ノ酸
トポロジー ： 直鎖状
配列の種類 ： ペプチ ド
配列
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg l ie Gly
1 5 10 15
Ala Gin Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
配列番号 ： 2
配列の長さ ： 2 8
配列の型 ： ア ミ ノ酸
トポロジー ： 直鎖状
配列の種類 ： ぺプチ ド
配列
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg He Asp Arg l ie Gly
1 5 10 15
Ala Gin Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
配列番号 ： 3
配列の長さ ： 2 2
配列の型 ： ア ミ ノ酸
トポロジー ： 直鎖状
配列の種類 ： ぺプチ ド
配列 Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg l ie Gly Ala Gin Ser Gly Leu Gly
1 5 10 15
Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20
配列番号 ： 4
配列の長さ ： 3 2
配列の型 ： ア ミ ノ酸
トポロジー ： 直鎖状
配列の種類 ： ペプチ ド
配列
Ser Pro Lys Met Val Gin Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp
1 5 10 15
Arg l ie Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25 30 配列番号 ： 5
配列の長さ ： 2 4
配列の型 ： ア ミ ノ酸
トポロジー ： 直鎖状
配列の種類 ： ぺプチ ド
配列
Ser Ser Asp Cys Phe Gly Ser Arg l ie Asp Arg l ie Gly Ala Gin Ser
1 5 10 15
Gly Met Gly Cys Gly Arg Arg Phe
20
配列番号 ： 6
配列の長さ ： 3 2
配列の型 ： ア ミ ノ酸 トポロジー ： 直鎖状
配列の種類 ： ぺプチ ド
配列
Ser Pro Lys Thr Met Arg Asp Ser Gly Cys Phe Gly Arg Arg Leu Asp
1 5 10 15
Arg l ie Gly Ser Leu Ser Gly Leu Gly Cys Asn Val Leu Arg Arg Tyr
20 25 30 配列番号 ： 7
配列の長さ ： 4 5
配列の型 ：
鎖の数 ：
トポロジー ： 直鎖状
配列の種類 ：
配列
Ser Gin Asp Ser Ala Phe Arg l ie Gin Glu Arg Leu Arg Asn Ser Lys
1 5 10 15
Met Ala His Ser Ser Ser Cys Phe Gly Gin Lys l ie Asp Arg He Gly
20 25 30
Ala Val Ser Arg Leu Gly Cys Asp Gly Leu Arg Leu Phe
35 40 45 配列番号 ： 8
配列の長さ ： 2 9
配列の型 ： ア ミ ノ酸
トポロジー ： 直鎖状
配列の種類 ： ぺプチ ド
配列 s z
92 02
usy sAq 3JV Jas Aio usv SAQ AIO Aio J9S ngq J3S ST 01 9 ΐ λΐθ 9Π SJV DSV ail 3·ΐν 3JV Aio 9qd SAQ AIQ J9S dsy 3jy }9W 19W
£8fO0/86df/IDd 9£9W/86 OAV

Claims

請 求 の 範 囲
1. ナ ト リ ゥム利尿べプチ ド受容体であるグァニリル · サイクラ ーゼ Aに作用 し、 サイク リ ッ クグアノ シ ンモノ フ ォスフェー ト産生 を亢進し得る物質を有効成分とする心肥大に基づく心臓病治療用医 薬組成物。
2. 心肥大に基づく心臓病が慢性心不全である請求項 1 に記載の 医薬組成物。
3. ナ ト リ ゥム利尿べプチ ド受容体であるグァニリル · サイ クラ ーゼ Aに作用 し、 サイ ク リ ッ クグアノ シ ンモノ フ ォスフヱ一 ト産生 を亢進し得る物質がナ ト リ ゥム利尿べプチ ドである請求項 1 に記載 の医薬組成物。
4. ナ ト リ ゥム利尿べプチ ドが心房性ナ ト リ ゥム利尿べプチ ドで ある請求項 3 に記載の医薬組成物。
5. ナ ト リ ウム利尿ペプチ ドが脳性ナ ト リ ウム利尿べプチ ドであ る請求項 3 に記載の医薬組成物。
PCT/JP1998/000483 1997-02-05 1998-02-05 Compositions medicinales pour traiter les cardiopathies induites par l'hypertrophie cardiaque WO1998034636A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU57803/98A AU738269B2 (en) 1997-02-05 1998-02-05 Pharmaceutical composition for treatment of heart disease based on cardiac hypertrophy
EP98901522A EP0911034A4 (en) 1997-02-05 1998-02-05 MEDICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF HEART DISEASES CAUSED BY HEART HYPERTROPHY
HU0000954A HUP0000954A3 (en) 1997-02-05 1998-02-05 Medicinal compositions for treating cardiac diseases caused by cardiac hypertrophy
KR1019980707896A KR20000064848A (ko) 1997-02-05 1998-02-05 심장 비대에 기인하는 심장병 치료용 의약 조성물

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2259497 1997-02-05
JP9/22594 1997-02-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998034636A1 true WO1998034636A1 (fr) 1998-08-13

Family

ID=12087177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/000483 WO1998034636A1 (fr) 1997-02-05 1998-02-05 Compositions medicinales pour traiter les cardiopathies induites par l'hypertrophie cardiaque

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0911034A4 (ja)
KR (1) KR20000064848A (ja)
CN (1) CN1331533C (ja)
AU (1) AU738269B2 (ja)
CA (1) CA2251155A1 (ja)
HU (1) HUP0000954A3 (ja)
WO (1) WO1998034636A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004064858A1 (ja) * 2003-01-23 2004-08-05 Nihon University School Juridical Person ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド含有薬剤
WO2004110489A1 (ja) * 2003-06-13 2004-12-23 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
AU5043900A (en) * 1999-05-24 2000-12-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research Adenovirus vectors encoding brain natriuretic peptide
JP4374419B2 (ja) 2002-10-31 2009-12-02 独立行政法人理化学研究所 多能性幹細胞培養用の組成物とその使用
EP1720562A4 (en) * 2004-01-15 2009-10-28 Scios Inc METHOD FOR TREATING CARDIAL REMODELING AFTER MYOCARDIAL DAMAGE
DE602005026014D1 (de) 2004-07-15 2011-03-03 Univ Queensland Proteinartige verbindungen und anwendungen davon
EP2187953A2 (en) * 2007-09-11 2010-05-26 Mondobiotech Laboratories AG Use of a peptide as a therapeutic agent
DE102010047582A1 (de) * 2010-10-07 2012-04-12 Justus-Liebig-Universität Giessen Stoffe und deren Verwendung zur Beeinflussung natriuretischer Peptidrezeptoren
US9938334B2 (en) 2013-02-15 2018-04-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Insulin secreting polypeptides
CN114350695A (zh) * 2021-12-20 2022-04-15 华南理工大学 一种含二硫键多肽人脑利钠肽hBNP的生产与纯化方法及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61167624A (ja) * 1985-01-22 1986-07-29 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテツド 心臓肥大抑制剤
JPS63303998A (ja) * 1987-05-21 1988-12-12 メレルダウフアーマスーテイカルズ　インコーポレーテッド 新規なａｎｆ誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100284247B1 (ko) * 1994-07-18 2001-10-24 다니구치 미즈오 치환티아졸로(3,2,-a)아제핀유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61167624A (ja) * 1985-01-22 1986-07-29 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテツド 心臓肥大抑制剤
JPS63303998A (ja) * 1987-05-21 1988-12-12 メレルダウフアーマスーテイカルズ　インコーポレーテッド 新規なａｎｆ誘導体

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROWN L. A., ET AL.: "DIFFERENTIAL REGULATION OF NATRIURETIC PEPTIDE RECEPTOR MESSENGER RNAS DURING THE DEVELOPMENT OF CARDIAC HYPERTROPHY IN THE RAT.", JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, AMERICAN SOCIETY FOR CLINICAL INVESTIGATION, US, vol. 92., no. 06., 1 January 1993 (1993-01-01), US, pages 2702 - 2712., XP002912949, ISSN: 0021-9738, DOI: 10.1172/JCI116887 *
Chemical Abstracts Service (C A S); 1 January 1900 (1900-01-01), XP002912951, Database accession no. 122-72083 *
GARDNER D. G., ET AL.: "NATRIURETIC PEPTIDES INHIBIT DNA SYNTHESIS IN CARDIAC FIBROBLASTS.", HYPERTENSION., LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, US, vol. 25., no. 02., 1 January 1995 (1995-01-01), US, pages 227 - 234., XP002912946, ISSN: 0194-911X *
HIROFUMI YASUE.: "CLINICAL SIGNIFICANCE OF ANP AND BNP (IN JAPANESE).", MEDICINE TODAY, XX, JP, vol. 47., no. 01., 1 January 1992 (1992-01-01), JP, pages 93 - 101., XP002912947 *
HIROSHI ITO.: "CARDIOMEGALY, CARDIAC FAILURE AND NATRIURETIC PEPTIDE FAMILY.", STRIDES OF MEDICINE, XX, JP, vol. 165., no. 10., 1 January 1993 (1993-01-01), JP, pages 739 - 744., XP002912948 *
LIN M., ET AL.: "CICLETANINE INHIBITS ENDOTHELIN-1-INDUCED HYPERTROPHY OF RAT CARDIOMYOCYTES.", OYO YAKURI - PHARMACOMETRICS, OYO YAKURI KENKYUKAI, JP, vol. 51., no. 01., 1 January 1996 (1996-01-01), JP, pages 01 - 06., XP002912950, ISSN: 0300-8533 *
See also references of EP0911034A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004064858A1 (ja) * 2003-01-23 2004-08-05 Nihon University School Juridical Person ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド含有薬剤
WO2004110489A1 (ja) * 2003-06-13 2004-12-23 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物
JPWO2004110489A1 (ja) * 2003-06-13 2006-07-20 第一アスビオファーマ株式会社 Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0000954A3 (en) 2001-04-28
AU5780398A (en) 1998-08-26
HUP0000954A2 (hu) 2000-10-28
EP0911034A1 (en) 1999-04-28
KR100839001B1 (ja) 2009-01-12
EP0911034A4 (en) 2004-05-19
AU738269B2 (en) 2001-09-13
CN1219134A (zh) 1999-06-09
CA2251155A1 (en) 1998-08-13
KR20000064848A (ko) 2000-11-06
CN1331533C (zh) 2007-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9358271B2 (en) Use of natriuretic peptide for treating heart failure
Grantham et al. BNP: pathophysiological and potential therapeutic roles in acute congestive heart failure
US7026293B2 (en) Treatment or prophylaxis of ischemic heart disease
Colucci Nesiritide for the treatment of decompensated heart failure
US10799561B2 (en) Method for increasing cardiac inflow by administering a compound that binds RXFP1
WO1998034636A1 (fr) Compositions medicinales pour traiter les cardiopathies induites par l&#39;hypertrophie cardiaque
Rauch et al. Regulation of plasma atrial natriuretic peptide by the central nervous system
JP5207316B2 (ja) 腹膜線維化抑制用医薬組成物
JP6110587B2 (ja) 腹膜癒着防止用医薬組成物
Simsic et al. Perioperative effects and safety of nesiritide following cardiac surgery in children
Miller et al. Physiological changes of aging affecting salt and water balance
Wu et al. A novel approach to maintaining cardiovascular stability after hemorrhagic shock: beneficial effects of adrenomedullin and its binding protein
Tanabe et al. The effect of atrial natriuretic peptide on pulmonary acid injury in a pig model.
Tulassay et al. Atrial natriuretic peptide and volume changes in children
Gutkowska et al. The cardiovascular and renal effects of a highly potent μ-opioid receptor agonist, cyclo [Nε, Nβ-carbonyl-d-Lys2, Dap5] enkephalinamide
Wegner et al. Cardiorenal consequences of dual angiotensin converting enzyme and neutral endopeptidase 24.11 inhibition in transgenic rats with an extra renin gene
US20220296680A1 (en) Treatment and prevention of cardiorenal damage
JPWO2006126688A1 (ja) インスリン抵抗性改善剤
Kikuchi et al. Marked and prompt hemodynamic improvement by carperitide in refractory congestive heart failure due to dilated cardiomyopathy
Adam et al. O-33: Omapatrilat (OMA) a vasopeptidase inhibitor prevents mortality and cardiovascular injury in salt sensitive hypertension in addition to but independent of blood pressure
JP2003300899A (ja) 肺高血圧治療薬
Morishita et al. Development of Novel Formulation for Atrial Natriuretic Peptide (ANP)
Ruilope 14 Vasopeptidase inhibitors
JPH10504567A (ja) 急性腎不全の治療用医薬の製造のためのザプリナストの使用
Lisy et al. O-35: Blood pressure lowering, renin suppressing and natriuretic properties of a new designer peptide BD-NP

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 98800245.0

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN HU JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 57803/98

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2251155

Country of ref document: CA

Ref document number: 2251155

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019980707896

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09171928

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998901522

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998901522

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019980707896

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 57803/98

Country of ref document: AU

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1019980707896

Country of ref document: KR