WO1998029416A1 - Composes du cepheme - Google Patents

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WO1998029416A1
WO1998029416A1 PCT/JP1997/004818 JP9704818W WO9829416A1 WO 1998029416 A1 WO1998029416 A1 WO 1998029416A1 JP 9704818 W JP9704818 W JP 9704818W WO 9829416 A1 WO9829416 A1 WO 9829416A1
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oxo
mmol
thiovinyl
compound
acid
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PCT/JP1997/004818
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French (fr)
Inventor
Hideaki Hanaki
Hiroaki Yamazaki
Yoshio Tsuchida
Hideki Sato
Keiichi Hiramatsu
Seiichiro Kawashima
Original Assignee
Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I) useful as an antibacterial agent:
  • A represents a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, or a 5-membered aromatic heterocycle (containing one oxygen atom or sulfur atom as a ring-constituting atom)].
  • R 5 both represent a hydrogen atom (R 5 is a hydrogen atom, ⁇ b C i-C s alkyl, C 3 - C 7 consequent opening alkyl) represents a.
  • R represents phenyl, furyl, phenyl, thiazolinole (optionally substituted with an amino group), tetrazolyl or thiadiazolyl;
  • R 2 R 3 R 4 is a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitrogen atom, a d-C 6 anoreoxy, a trifluoromethyl, an isotyroni- dium a d-C s alkyl, an amino C i—C s alkyl .
  • Halo CCs represents alkyl, morpholino, piperidino or piperazinyl. However, when is a 5-membered aromatic heterocycle, R 4 does not exist. ]
  • R 4 has the same meaning as defined above); and a compound intermediate of the general formula (I) represented by the formula: Background art
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • VRE vancomycin-resistant enterococcus
  • vancomycin the only MRSA for which no resistant bacteria have been identified, was frequently used as a remedy, but recently, vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (MU) 3) has been confirmed.
  • MRSA which is a representative of hospital-acquired bacteria
  • MRSA carrier usually does not develop the disease, it becomes susceptible to becoming infected when the condition of compromised host, which has decreased body resistance during surgery or other diseases, becomes very ill. It becomes difficult.
  • aminoglycosides such as aminoglycosides and glycoproteins such as nokcomysins are used as therapeutic agents.
  • vancomycin-resistant MRSA has been confirmed nationwide, and it is feared that MRSA infections that cannot be treated with noncomycin will increase in the near future.
  • VRE has become a problem worldwide. Enterococci (E.faecalis and E.faecium), which are multidrug-resistant bacteria like MRSA, but only vancomycin was effective, emerged by acquiring high resistance to vancomycin The fungus is VRE. In the future, the emergence of resistant bacteria in Japan or the spread of imported infectious diseases is feared, but at present there is no effective drug and its development has not yet been achieved.
  • the present inventors have conducted intensive studies for a cefyumu derivative which is effective for MRSA and VRE and does not have the above-mentioned ammonium group in the structure.
  • the cefume derivative of the general formula (I) having an aromatic ring-condensed thioviranylthiovinyl group at the 3-position has excellent antibacterial activity against MRSA and vancomycin-resistant E. faecalis. Having found this, the present invention has been completed.
  • One C 6 means a group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 3 —C 7 means a group having 3 to 7 carbon atoms.
  • C i—C 6 alkyl includes straight-chain or branched chains such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropynole, n-butynole, tert-butynole, n-pentyl, and n-hexyl. Alkyl group.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl examples include cyclic alkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutynole, cyclopentynole, cyclohexynole, and cycloheptinol.
  • C i—C 6 alkoxy includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, etc. Alkoxy group.
  • the "i Sochiu Roniumu one C 6 alkyl", the "CL one It means a group in which an isothironium group is bonded to any carbon atom of the group defined by “C 6 alkyl”.
  • Amino C 1 -C 6 alkyl means a group in which an amino group is bonded to any carbon atom of the group defined in the above “C 1 -C 6 alkynole”.
  • Halo C 1 -C 6 alkyl means a group in which a halogen atom is bonded to any of the carbon atoms of the group defined as the above “C 6 alkyl”.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the “5-membered aromatic heterocycle” include a 5-membered aromatic heterocycle containing one oxygen atom or sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, ie, furan and thiophene. Can be
  • the condensed thiopyranyl group includes groups of the following structural formulas.
  • Examples of the “protecting group for carboxyl” include trimethylsilyl and other C-Cs-norexynolyl, benzhinol, and p-methoxybenzyl. Examples of such a group that are usually used in this field, such as benzyl, tert-butyl, p-nitro-2-benzyl, and can be easily removed.
  • the compounds of the present invention include, for example, the following compounds: The present invention is not limited to these compounds.
  • the compound of the general formula (I) has a vinyl group at the 3-position in its structure, the following cis isomer (i) and trans isomer (ii) exist, and each isomer and its mixture Is included in the compound of the present invention, but the trans isomer is more preferable in terms of antibacterial activity.
  • the compound of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, such as an alkaline salt, an organic ammonium salt or an acid addition salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt such as an alkaline salt, an organic ammonium salt or an acid addition salt.
  • Suitable alkali salts include potassium salts, sodium salts, calcium salts, magnesium salts, barium salts or ammonium salts, and suitable acid addition salts include inorganic acids.
  • salts for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.
  • organic acid salts for example, acetate, oxalate, propionate, glycolate, lactate, pyruvate Acid, malonate, succinate, maleate, fumarate, linate, tartrate, citrate, benzoate, cinnamate, methansulfonate, Benzenesulfonate, P-toluenesulfonate, salicylate and the like are used.
  • the synthetic intermediate of the present invention differs from the compound (I) of the present invention in that the 4-position of cefnium is a carboxylic acid having a protective group and the 7-position is amino.
  • the configuration of the vinyl group also includes the cis isomer (i), the trans isomer (ii) and a mixture thereof.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • the synthetic intermediate (II) of the present invention is prepared as in step (1) of the following reaction formula.
  • the septum compound of the general formula (III) and the mercaptothiovirane derivative of the general formula (IV) may be dissolved in a solvent, if necessary, in a solvent such as ethylethylisopropinoreamin, triethylamine or pyridin.
  • the reaction is carried out in the presence of graded amide, the resulting product is separated, and the protecting group of the amino group is removed in the usual manner in the presence of an acid such as hydrochloric acid, formic acid or P-toluenesulfonic acid. It is obtained by doing so.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not take part in the reaction.
  • examples include tetrahydrofuran, dichloromethane, benzene, ethyl acetate, dimethylformamide, and hexamethylene. Trityl tilinate, dimethyl sulfoxide, aceton or a mixed solvent thereof can be used, or the tertiary amine itself can also be used as a solvent.
  • 1 to 5 moles of the compound of the general formula (IV) is used per 1 mole of the compound of the general formula (III), and the reaction is carried out for 1 to 6 hours under ice cooling to room temperature. And the desired product is obtained.
  • the compound (I) of the present invention is obtained by reacting the synthetic intermediate of the general formula (II) with the compound of the general formula (V) in a solvent as in step (2) of the following reaction formula.
  • the obtained product is separated and the carboxyl-protecting group is removed by a conventional method in the presence of hydrochloric acid, aluminum chloride, formic acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • hydrochloric acid, aluminum chloride, formic acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid can be However, when trifluoroacetic acid is used for removing the protecting group, it is desirable to carry out the reaction in the presence of anisol, thioanisole or phenol to promote the reaction or suppress side reactions.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include 'tetrahydrofuran, dichloromethane, chlorofluoronolem, and benzene. It is possible to use benzene, ethyl acetate-dimethylformamide, acetate or a mixed solvent thereof.
  • 1 to 3 moles of the compound of the general formula (V) is used per 1 mol of the compound of the general formula (II), and the reaction is carried out for 1 to 6 hours under ice cooling to room temperature. The desired product can be obtained.
  • B 0 c represents tert-butoxycarbonyl
  • T f represents trifluoromethan sulfonyl
  • A, R i, R 2, R 3 , R 4 , X, Y, Z Same as definition
  • substituent of the thiopyran compound of the general formula (IV) may be introduced after reacting with the cefum compound of the general formula ( ⁇ 0) if necessary. You can also enter.
  • the compound of the present invention can be produced by reacting the compound of the general formula (IV) and then removing the carboxyl-protecting group.
  • the thus-obtained compound of the present invention can be separated and purified by ordinary means, if necessary, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, or the like. it can.
  • compositions of the present invention can be manufactured by various methods well known in the art.
  • cefume compound of the general formula (III) which is a starting material in the above-mentioned production method, is a known substance, and the mercaptothiopyran derivative of the general formula (IV) includes a novel substance. 40, 1179-1190 (1987), Tetrahedron 35, 551-556 (1979), can be easily produced according to the method described in JP-A-8-73304 or EP 481441.
  • the antibacterial test was performed according to the agar plate dilution method based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy, and the test compounds against Staphylococcus aureus (S. aureus FDA 209P) and vancomycin-resistant enterococci (E. faecalis NCTC-12201) were tested.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) was determined.
  • Inoculum volume was 10 6 CFU / ml, full as a control drug Romokisefu (FM0X) and Bankoma
  • VCM Insin
  • S. Aureus E. Faecal is MRSA r UA 0 ⁇ Q ⁇
  • the compound (I) of the present invention is effective in facilitating MRSA and vancomycin. It can be applied to the treatment of infectious diseases of pathogenic bacteria.
  • the dosage form for oral administration is tablets, coating tablets, powders, granules, capsules , Microcapsules, syrups, and the like, and parenteral dosage forms include injections (including freeze-dried injections that are dissolved at the time of use) and suppositories.
  • Adjustment of these dosage forms may include pharmaceutically acceptable excipients, binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, isotonic agents, stabilizers and dispersants, such as lactose It is performed using sucrose, starch, dextrin, crystal cell mouth, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water, saline or amino acid infusion. .
  • the dosage When applied to humans, the dosage varies depending on the patient's symptoms, age, weight, etc., and daily dosages of 100 to 5 and OOOmg for adults can be administered in 1 to 4 divided doses. it can.
  • the benzene was distilled off while heating, the internal temperature was raised to 125-130 ° C, the mixture was heated at that temperature for 45 minutes, and cooled to room temperature.
  • Water (80 ml) and acetic acid (2.5 ml) were added, extracted with ether (50 ml ⁇ 2), the aqueous phase was separated and acidified with concentrated hydrochloric acid.
  • the precipitate was collected by filtration and recrystallized from methanol-1,2-dichloroethane (1: 1) to obtain 3.8 g (yield: 75%) of the title compound.
  • Example 2 The same reaction as in Example 1 was carried out from the corresponding starting materials to obtain the following compounds.
  • Example 6 7- [2- (2-Chenyl) acetamide] -3- [2- (7-Cross-4-oxo-4H-tribenzothiopyran-2-yl) Production of thiovinyl] -3-cefum-4-force ruponic acid (compound 3)
  • Vinyl] -3-cef-4-carboxylic acid benzylhydryl ester 105 mg, 0.2 Ommol
  • thiophene-2-acetic acid (llOmg, 0.27 mniol) and dicyclohexylcarbodiimide (55 mg, 0.27 mmol) ⁇ 1)
  • Example 4 (1) 7 / 3-amino-3- [2- (7-methoxy-4- 4-year-old xo-4H-1-benzothioviran-2-yl) thiovinyl] 3-cef-4-benzhydryl carboxylic acid ester (117 mg, 0.19 mmol), thiophene-2-acetic acid (41 mg, 0.28 mmol) and dicyclohexylca 7- [2- (2-Chenyl) acetate]-3- [2- (7-Methoxy-4-oxo-4H-1-benzothiovirane) from rubodimide (59 mg, 0.28 mmol) -2- (yl) thiovinyl] -3-cephem-4-benzhydryl 4-caprolene ester (107 mg, yield 76%), and the obtained compound (90 mg, 0.15 mmol) and aniso
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 4 (2) using 1-l (0.32 ml, 2.94 mmol) and trifluor
  • Example 4 In the same manner as in (1), 7-amino-3- [2- (4-oxo-7-trifluoromethyl-4H-1-benzothioviran-2-yl) thiovinyl ]-From 3-benzhydryl carboxylate (102mg, 0.15mraol), thiophen-2-acetic acid (44mg, 0.31mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (64mg, 0.31mmol) 7- [2- (2-Chenyl) acetamido] -3- 3- [2- (4-oxo-7-trifluoromethyl-4H-1 -Venzothio-vinyl-2-yl) 98 mg (80% yield) of thiovinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid benzoic acid benzyl ester were obtained, and the obtained compound (90 mg, 0.1 mmol) and anisol (0.25 ml, By using 2.32 mmol) and trifluoroacetic acid
  • Example 4 (1) ⁇ -ylamino-3- (2- (4-oxo-4 ⁇ -1-benzobenzoyl-2-yl) thiovinyl) -3-sephem -Benzhydryl ester of 4-carboxylic acid (1.5 g, 2.57 mmol) and (Z)-2-trityloxymino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) Acetic acid (2.6 g, 3 ⁇ 86 mraol) and dicyclohexylcarbodiimide (0.8 g, 3.86 mmol) were converted to 7- [2-trityloxyminino--2- (2-tritylaminothiazol-).
  • Example 16 7- [2- (4-Thiazolyl) acetamide] -3- 3- [2- (4-year-old xo-4H-1-benzothioviran-2-yl) thiovinyl]- Production of 3-Cefum-4-carboxylic acid (Compound 13)
  • Example 18 7- [2-cyclobenzoyloxymino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamide] -3- 3- [2- (4-oxo Preparation of so-4H-1 -benzothiosilane-2-yl) thiovinyl] -3-cefum-4-carboxylic acid (compound 15) 7 / 3-amino as in Example 4 (1) No-3- [2- (4-oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl) thiovinyl] -3-cef-4-benzylbenzene benzoyl ester (150 mg, 0.26 mmol) and (Z) -2-cyclopentyloxyminino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (194 mg, 0.39 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (80.5 mmol).
  • Example 19 7- [2-Fluoromethyloxyminino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamide] -3- [2- (4-oxo- Preparation of 4 ⁇ - 1 -benzothiosilane-2-yl) thiovinyl] -3-cef-4-carboxylic acid (compound 16)
  • Example 21 7- [2-Hydroxyminino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2- (7-fluoro-4- Preparation of oxo-4H-1-benzothiopyran-2-yl) thiovinyl] -3-cefum-4-carboxylic acid (compound 18)
  • MINO-3- [2- (7-Fluoro-4-oxo-4H-1-benzothioviran-2-yl) thiovinyl] -3-cef-4-hydroxybenzhydryl ester (216 mg) , 0.36 nimol) and
  • Z -2-trityloxyminino-2- (2-tritylaminothiazol-1-yl) acetic acid (481 mg, 0.72 mmol) and dicyclohexylcarbodimine (148 mg, 0.72 mmol) force, et al.
  • Example 30 7- (2-Phenylacetamide) -3- [2- (4-oxo-4H-benzothiosilane-2-yl) thiovinyl] -3-3-cef-4-carbone Production of Acid (Compound 27) 7 / 3-Amino-3- [2- (4-oxo-4H-1-ben) in the same manner as in Example 4 (1).
  • the compound (50 mg, 0.066 mmol) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (2.5 ml) and dimethylformamide (lml), thiourea (75.4 mg, 0.99 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (4 ml), insolubles were separated by filtration, and the filtrate was applied to Cephade X LH-20 (filled to a diameter of 3 cm and a length of 7 cm: methanol).
  • Example 32 7- [2- (2-Chenyl) acetamide] -3- (2- (6-isothiuroniumdimethyl-7-oxo-7H-thieno [3,2-b] thio) Vilan-5-yl) thio-vinyl] -3-Cepum-4-
  • carboxylic acid 'trifluorophosphate Compound 29
  • Example 1 7- [2- (2-Chenyl) acetamide] -3- (2-triphenylenomethyl sulfonyloxyvinylinole) -3-cefem-4-carboxylic acid as in (1) Benzhydryl ester (80 mg, 0.12 mmol), 2-mercapto-4-oxo-4H-thiopyrano [2,3-b] pyridin (58.7 mg, 0.3 mmol) and N-ethyldiisopropyl 7- [2- (2-Chenyl) acetamide] -3- [2- (4-oxo-4H-thiopyrano [2,3-b]) from min (12.4 mg, 0.096 mmo 1) Pyridin-2-yl) thiovinyl] -3-cef-4-carboxylic acid benzhydryl ester was obtained.
  • the septum compound of the present invention has an excellent antibacterial activity against MRSA and vancomycin-resistant E.faecalis, it can be applied to treatment of infectious diseases of pathogenic bacteria such as MRSA.

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Description

明 細 セフ エム化合物 技術分野
本発明は抗菌剤と して有用な一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
〔式中、 ( A はベンゼン環、 ピリ ジン環、 ピラ ジン環或いは 5員の芳香族複素環 （酸素原子又は硫黄原子を環構成原子と し て 1 つ含む） を表す。
X Yはいずれも水素原子を表すか或いは C X Yが C = N— 0 R 5 ( R 5は水素原子、 ヽロ C i— C sアルキル、 C 3— C 7シク 口アルキル） を表す。
R はフ エニル、 フ リ ル、 チェニル、 チアゾリノレ （ァ ミ ノ基 で置換されていてもよい） 、 テ トラゾリル又はチアジアゾリル を表し、
R 2 R 3 R 4は水素原子、 ロゲン、 水酸基、 ニ ト ロ、 d 一 C 6ァノレコキシ、 ト リ フルォロメ チル、 イ ソチウ ロニ'ゥム d 一 C sアルキル、 ァ ミ ノ C i— C sアルキル.、 ハロ C C sアル キル、 モルホ リ ノ、 ピペリ ジノ又はピペラ ジニルを表す。 但し、 が 5員の芳香族複素環の場合は、 R 4は存在しない。 〕
Figure imgf000003_0002
で示されるセフユム誘導体又はその薬学的に許容される塩、 或 いは
一般式 （II)
〔式中、 Z R 2、 R3、
Figure imgf000004_0001
R 4は前記定義に同じ〕 で示される一般式 （ I ) の化合物の合 成中間体に関する。 背景技術
近年、 抗生物質に抵抗性をもつ病原性細菌、 例えばメ チシリ ン耐性黄色ブ ドウ球菌 （M R S A ) 、 バンコマイ シン耐性腸球 菌 （V R E )"等が引き起こす難治性の感染症が医療現場におい て深刻な問題となっている。 また、 M R S Aについては唯一耐 性菌が確認されていないバンコマイ シンがその治療薬と して頻 用されていたが、 最近になってバンコマイ シン耐性黄色ブ ドゥ 球菌 （M U 3 ) の存在が確認されるに至った。
上記耐性菌のう ち院内感染菌の代表格である M R S Aは健常 人の中にも保菌者がみられる。 この M R S A保菌者は通常は発 病しないものの、 手術時や他の疾患にて体の抵抗性が低下して いるコ ンプロマイズ ドホス 卜の状態になると発病しやすく なり、 一端発病すると治療が非常に困難になる。 現状ではア ミ ノ グリ コ シ ド系のアルべ力 シンとグリ コぺプチ ド系のノくンコマイ シン がその治療薬と して使用されているが、 アルべカ シ ンについて は既に耐性菌が存在しており、 また唯一耐性菌が存在していな かったバンコマイ シンに対しても上記 M U 3のよ う な耐性菌が 見出されている。 このバンコマイ シン耐性 M R S Aは全国的に 確認されてきているため、 近い将来、 ノく ンコマイ シンでは治療 できない M R S A感染症の増加が危惧されている。
また、 未だに日本では確認されていないものの、 世界的には むしろ V R Eが問題となっている。 M R S A同様に多剤耐性菌 であるが唯一バンコマイ シンのみが有効であった腸球菌 （ E . f aecalis及び E. f aecium) が、 バンコマイ シンに対しても高度 耐性を獲得するこ とにより出現した菌が V R Eである。 今後、 国内での耐性菌の出現、 も し く は輸入感染症と しての蔓延が危 惧されるが、 現状では有効な薬剤がなく 、 またその開発も未だ な されていない。
このよ う な医療上の危機的状況が到来するこ とは容易に想像 されるこ とから、 この状況を回避するためにもこれらの耐性菌 に有効な薬剤の早急な開発が望まれている。
M R S Aに有効な新たな抗生剤と しては、 セフニム系抗生剤、 特に 3位に環状ア ンモニォチオビ二ル基を有するセフ ヱム誘導 体が提案されている （特開平 6- 206886号公報、 特開平 7- 304779 号公報） が、 いずれも抗菌力や環状ア ンモニォチオビ二ル基由 来と予想される毒性等が問題となり、 医薬品と しての開発には 至っていない。 発明の開示
本発明者らは、 M R S Aや V R Eに有効で上記問題のア ンモ 二ォ基を構造中に持たないセフユム誘導体を求めて鋭意研究を 重ねた結果、 芳香族環の縮環したチォ ビラ二ルチオ ビニル基を 3位に有する前記一般式 （ I ) のセフ ユ ム誘導体に M R S Aや バン コマイ シ ン耐性 E. faecalisに対する優れた抗菌作用があ る こ とを見出 し、 本発明を完成した。
従来、 抗菌作用を有する 3-チオ ビ二ルセフ ユ ム誘導体と して は、 上記公報記載の化合物以外に例えば特公昭 62 - 17592号公報 及び特公平 6-39475号公報記載の化合物が知られているが、 そ れらの公報中に も 3位に芳香族環の縮環したチォ ビラ二ルチオ ビニル基を有する化合物の記載はな く 、 また、 M R S A及びバ ンコマイ シ ン耐性 E. faecalisに有効である との開示もない。 本発明の化合物は前記一般式 （ I ) で、 また本発明の合成中 間体は前記一般式 （10 でそれぞれ示されるが、 これらの式中 の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
一 C 6」 とは炭素数 1 〜 6個を有する基を意味する。
「 C 3— C 7」 とは炭素数 3〜 7個を有する基を意味する。
「 C i— C 6アルキル」 と してはメ チル、 ェチル、 n -プロ ピル、 イ ソプロ ピノレ、 n—ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n -ペンチル、 n—へキ シル等の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。
「 C 3— C 7シク ロアルキル」 と してはシク ロプロ ピル、 シク ロブチノレ、 シク ロペンチノレ、 シク ロへキシノレ、 シク ロへプチノレ 等の環状アルキル基が挙げられる。
「 C i— C 6アルコキシ」 と してはメ トキシ、 エ トキシ、 n-プ ロポキシ、 イ ソプロボキシ、 n-ブ トキシ、 tert-ブ トキシ、 n - ペンチルォキシ、 n-へキシルォキシ等の直鎖又は分岐状のアル コキシ基が挙げられる。
「イ ソチウ ロニゥム 一 C 6アルキル」 とは、 上記 「 C L一 C 6アルキル」 で定義される基のいずれかの炭素原子にイ ソチ ゥ ロニゥム基が結合した基を意味する。
「ア ミ ノ C 一 C 6アルキル」 と は、 上記 「 C 一 C 6アルキノレ」 で定義される基のいずれかの炭素原子にア ミ ノ基が結合した基 を意味する。
「ハロ C 一 C 6アルキル」 とは、 上記 C 6アルキル」 で定義される基のいずれかの炭素原子にハロゲン原子が結合し た基を意味する。
「ハロゲン原子」 と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素力 挙げられる。
「 5員の芳香族複素環」 と しては、 環構成原子と して炭素原 子以外に酸素原子又は硫黄原子を 1つ含む芳香族 5員複素環す なわちフラ ン、 チオフヱ ンが挙げられる。
〕 A が 5員の芳香族複素環の場合の縮環チォピラニル基と しては、 下記の構造式の基が挙げられる。
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
(各式中、 R 2、 R 3は前記定義に同じ）
「カルボキ シルの保護基」 と しては、 ト リ メ チルシ リ ル等の C 一 C s ノレキノレシ リ ル、 ベンズヒ ノレ、 p—メ ト キシべ ンジル、 tert-ブチル、 p-二 ト 口ベンジル等通常この分野で用 いられ、 容易に除去し得る基が挙げられる。
本発明の化合物と しては、 例えば、 以下の化合物を挙げるこ とができる力 本発明はこれらの化合物に限定される ものでは ない。
• 7- [2 -(2-チェニル）ァセ トア ミ ド] -3- [2 -（4-ォキソ -4H- 1-ベ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム -4-カルボン 酸
• 7- [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (7-フルォ口 - 4-ォキ ソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4- カルボン酸
• 7 - [2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィ ル）ァセ トァ ミ ド] - 3-[2- (7-フルォロ - 4-ォキソ - 4H- 1-ベン ゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-力ルボン酸
• 7 - [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ - 2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2-(7-フルォロ - 4-ォキソ - 4H - 1-ベン ゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム -4-力ルボン酸
• 7 - [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3 - [2- (7-ク ロ ロ - 4 -ォキソ - 4H -卜ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ピニル ]-3-セフエム - 4 -力 ルボン酸
• 7 - [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2-(2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァ セ トア ミ ド]- 3- [2- Π-ク ロ口 - 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン - 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフェ厶- 4-力ルボン酸
• 7- [2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ -2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (7-ク 口 口 -4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾ チォ ビラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-力ルボン酸 • 7 - [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ - 2- (2-ア ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (7-ク ロ ロ - 4 -ォキソ - 4H-1-ベンゾ チォ ピラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4-力ルボン酸 • 7- [2- (2-チェニル）ァセ 卜ア ミ ド ]-3 - [2 -（7-メ トキシ- 4 -ォキ ソ - 4H-1-ベンゾチォ ビラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム - 4- カルボン酸
• 7 - [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ -2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル -4 -ィル）ァ セ トア ミ ド]- 3 - [2-Π-メ トキシ- 4-ォキソ - 4H-卜べンゾチォ ピ ラ ン -2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4-力ルボン酸
• 7 - [2-シク 口ペンチルォキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィ ル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (7-メ トキシ- 4-ォキソ - 4H-1-ベン ゾチォ ビラ ン -2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェ厶 - 4-力ルボン酸
• 7- [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ -2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィ ル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (7-メ トキシ- 4-ォキソ -4H-卜ベン ゾチォ ピラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4-力ルボン酸
• 7 - [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2 -（4-ォキソ -5-ト リ フ ルォ口メ チル -4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル] - 3 - セフ エム -4-カルボン酸
• 7 - [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィ ル）ァ セ トア ミ ド]- 3 - [2- (4-ォキソ -5-ト リ フルォロメ チル- 4H- 1 -べ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィノレ）チォ ビニル ]-3 -セフ ェム - 4-力ルボン 酸
• 7 - [2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ - 2- (2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トア ミ ド] -3 - [2- (4-ォキソ -5-ト リ フルォロメ チル- 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフエム- 4 -力 ルボン酸 • 7- [2 -フルォロメ チルォキシィ ミ ノ -2- (2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィ ル）ァセ トア ミ ド] - 3- [2 -（4-ォキソ -5-ト リ フルォロメ チル- 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム -4 -力 ルボン酸
• 7- [2-(2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ -7-ト リ フ ルォロメ チル- 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン -2 -ィル）チォ ビニル ]-3 - セフ エム- 4-カルボン酸
• 7- [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル -4 -ィル）ァ . セ トァ ミ ド] - 3- [2- (4-ォキソ -7-ト リ フルォロメ チル- 4H- 1 -べ ンゾチォ ピラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフエム - 4-カルボン 酸
• 7-[2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィ ル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ -7 -ト リ フルォロメ チル- 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム- 4 -力 ルボン酸
• 7- [2-フルォロ メ チルォキシィ ミ ノ - 2 -（2-ァ ミ ノ チアゾール- 4-ィ ル）ァセ 卜了 ミ ド] -3- [2- (4 -ォキソ - 7-ト リ フルォロメ チル- 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4 -力 ルボン酸
• 7- [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (6，7，8-ト リ フルォ 口 - 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3 - セフ エム -4-カルボン酸
• 7- [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィ ル）ァ セ トァ ミ ド]- 3 - [2- (6 , 7 , 8-ト リ フルォロ - 4-ォキソ -4H-卜ベン ゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4-力ルボン酸
• 7- [2 -シク ロペンチルォキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (6,7,8-ト リ フルォロ - 4-ォキソ - 4 H-1-ベンゾチォピラ ン - 2-ィル）チオ ビニル] -3-セフエム- 4-力 ルボン酸
• 7 - [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ - 2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィ ル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2- (6,7,8-ト リ フルォロ - 4 -ォキソ -4 H-1-ベンゾチォ ピラ ン- 2-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフエム- 4 -力 ルボン酸
. 7- [2- (2-チェニル）ァセ 卜ア ミ ド] - 3 - [2- (7-ヒ ドロキシ- 4-ォ キソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム- 4 -力ルボン酸
• 7 - [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァ セ トア ミ ド] -3- [2- (7-ヒ ドロキシ -4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-力ルポン酸
• 7-[2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ - 2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トア ミ ド] - 3 - [2- (7-ヒ ド口キシ- 4 -ォキソ - 4H - 1-ベ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ルボン 酸
• 7 - [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ - 2 -（2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィ ル）ァセ トア ミ ド] - 3- [2- (7-ヒ ドロキシ- 4 -ォキソ - 4H - 1 -べ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チ才 ビニル ]-3-セフ ェム - 4-力ルポン 酸
• 7 - [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2 -（7-ィ ソチウ ロニゥ ムメ チル- 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニ ノレ]- 3-セフ ェム -4-カルボン酸
• 7- (2-フ エ二ルァセ 卜ア ミ ド）- 3- [2- (4-ォキソ -4H-卜べンゾ チォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-力ルポン酸 • 7- [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2- (2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル -4-ィル）ァ セ トァ ミ ド]- 3- [2- (7-ィ ソチウ ロニゥムメ チル- 4-ォキソ - 4H - 1- ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム -4-力ルポ ン酸
• 7- (2-フ エ二ルァセ トァ ミ ド） -3- [2- (7-ィ ソチウ ロニゥムメ チル- 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3- セフ エム- 4-カルボン酸
• 7 - [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3 - [2- (6,7-ジィ ソチウ 口 二ゥムメ チル- 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-力ルボン酸
• 7 - [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2-(2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィ ル）ァ セ 卜ァ ミ ド]- 3- [2- (6,7-ジィ ソチウ ロニゥムメ チル- 4 -ォキソ- 4H- べンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-力 ルボン酸
• 7- (2-フ エ二ルァセ トァ ミ ド）- 3-[2-(6，7 -ジィ ソチウ ロニゥ ムメ チル- 4-ォキソ - 4H-卜べンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニ ノレ]- 3-セフ エム -4-力ノレボン酸
• 7 - [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド ]-3 - [2 -（7-モルホ リ ノ - 4-ォ キソ - 4H-卜べンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4-力ルボン酸
• 7 - [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2-ア ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァ セ トア ミ ド] - 3 - [2- (7-モルホ リ ノ -4-ォキソ - 4H-卜べンゾチォ ビラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ルボン酸骏
• 7 - [2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ -2 -（2 -ァ ミ ノ チアゾール- 4 -ィル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2- (7-モルホ リ ノ -4 -ォキソ - 4H-1-ベ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-力ルボン • 7- [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ -2- (2-ア ミ ノ チアゾール- 4 -ィル）ァセ トァ ミ ド]- 3 - [2 -（7-モルホ リ ノ - 4 -ォキソ - 4H - 1 -べ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム -4-力ルポン 酸
• 7-[2-ヒ ドロキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾール- 4 -ィル）ァ セ トア ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ - 4H- べンゾチォ ピラ ン -2-ィル） チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4-力ルボン酸
• 7- [2- (1H-テ ト ラ ゾール- 1-ィル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (4 -才 キソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4-力ルボン酸
• 7 - [2- (4-チアゾリ ル）ァセ トア ミ ド] -3 - [2- (4 -ォキソ -4H- ベンゾチォ ビラ ン - 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ルボ ン酸
• 7 - [2- (2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル -4-ィル）ァセ トァ ミ ド] - 3- [2- (4- ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピラ ン -2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェ ム -4-力ルボン酸
• 7-[2-シク 口ペンチルォキシィ ミ ノ -2- (2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ 卜ァ ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム -4-カルボン酸
• 7 - [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ - 2-（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィ ル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ - 4H -卜べンゾチォ ビラ ン -2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4-力ルボン酸
• 7 - [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル -4 -ィル）ァ セ トア ミ ド]- 3 - [2 -(7 -ォキソ - 7H -チォ ピラ ノ [3， 2 - b]フラ ン- 5 - ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフエム- 4-カルボン酸 • 7- [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィ ル）ァ セ 卜ァ ミ ド]- 3- [2- (7-フルォロ - 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピ ラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェ厶- 4-力ルポン酸
• 7- [2-(2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ -7-ピペ リ ジノ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフエム- 4-力ルボン酸
• 7 - [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2 -ァ ミ ノ チアゾール- 4 -ィル）ァ セ トア ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ -7-ピぺ リ ジノ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフェム - 4-力ルポン酸
• 7- [2-シク 口ペンチルォキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トァ ミ ド] - 3- [2 -（4-ォキソ -7-ピペ リ ジノ -4H- 1-ベ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフエム - 4-カルボン 酸
• 7- [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ - 2 -（2-ァ ミ ノ チァゾ一ル- 4 -ィ ル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2- (4-ォキソ -7-ピペリ ジノ -4H- 1 -べ ンゾチォ ピラ ン -2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4-力ルボン 酸
• 7 - [2 -(2-チェニル）ァセ 卜ア ミ ド]- 3- [2- (7 -ォキソ - 7H-チォ ビラ ノ [3，2-b]フラ ン- 5-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム - 4-カル ボン酸
• 7 - [2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トァ ミ ド] - 3 - [2- (7 -ォキソ - 7H -チォ ピラ ノ [3,2- b] フラ ン - 5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7- [2 -フルォロメ チルォキシィ ミ ノ -2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トァ ミ ド] -3 - [2- (7 -ォキソ -7H-チォ ピラ ノ [3 ,2 - b] フラ ン -5-ィ ル）チォ ビニル ]-3 -セフエム -4-力ノレボン酸 • 7- [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド] - 3- [2 -(7 -ォキソ -7H-チェ ノ [3，2- b]チォ ビラ ン- 5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェ ム - 4-カル ボン酸
• 7 - [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ -2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァ セ 卜ア ミ ド]- 3 - [2 -（7 -ォキソ - 7H-チエノ [3,2- b]チォ ピラ ン- 5 - ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム - 4-力ルポン酸
• 7- [2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ -2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トァ ミ ド] -3 - [2- (7 -ォキソ - 7H-チエノ [3，2 - b]チォ ピラ ン- 5-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフ エム- 4-カルボン酸
• 7-[2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ - 2-(2-ァ ミ ノ チアゾール- 4 -ィル）ァセ トァ ミ ド] - 3- [2- (7 -ォキソ - 7H-チエノ [3，2-b]チォ ビラ ン- 5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム - 4-力ルボン酸
• 7- [2- (2 -チェニル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2 -（3-二 ト 口 - 7-ォキソ 7H -チエノ [3, 2 - b]チォ ビラ ン- 5-ィル）チオ ビニル] -3-セフ ユム- 4 -力ルボン酸
• 7- [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (6-ブロモ -7 -ォキソ - 7H-チエノ [3,2-b]チォ ピラ ン- 5-ィル）チオ ビニル] - 3-セフ ユム- 4 -力ノレボン酸
• 7 - [2- (2-チェニル）ァセ 卜ァ ミ ド]- 3- [2- (6-ィ ソチウ ロニゥ ムメ チル -7-ォキソ - 7H-チエノ [3， 2- b]チォ ビラ ン- 5-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフエム - 4-カルボン酸
• 7 - [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァ セ トァ ミ ド]- 3-[2- (7 -ォキソ - 7H-チエノ [3,2 - b]チォ ビラ ン- 5 - ィル）チォ ビニル ] - 3 -セフエム- 4 -カルボン酸
• 7 - [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3 - [2- (5-ァ ミ ノ メ チル- 2- ク 口 口 - 4-ォキソ -4H-チエノ [2 , 3- b]チォ ビラ ン -6-ィ ル）チォ ビ ニル] -3 -セフ ェム- 4 -カルボン酸
• 7- (2-フ エ二ルァセ トァ ミ ド）- 3- [2- (7 -ォキソ -7H-チエノ [3, 2 - b]チォ ビラ ン- 5-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム- 4-カルボン 酸
• 7 - [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2- (2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァ セ トァ ミ ド]- 3- [2- (6-ブロモ -7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2-b]チォ ビラ ン - 5-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-力ルポン酸
• 7- (2-フ エニルァセ トア ミ ド） -3 - [2- (6-ブロモ -7-ォキソ -7H - チエノ [3,2- b]チォ ビラ ン- 5 -ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4 - カルボン酸
• 7- [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル -4 -ィ ル）ァ セ トァ ミ ド] - 3 - [2- (3-二 ト 口 - 7 -ォキソ _7H-チエノ [3，2 - b]チォ ビラ ン- 5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ルポン酸
• 7- (2-フ エ二ルァセ トァ ミ ド）- 3 - [2- (3-二 ト 口 - 7-ォキソ -7H - チエノ [3， 2- b]チォ ビラ ン- 5 -ィ ル）チォ ビニル] - 3 -セフ ェム- 4 - カルボン酸
• 7- [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2 -ア ミ ノ チアゾ一ル -4 -ィ ル）ァ セ トア ミ ド]- 3- [2 -（6-ィ ソチウ ロニゥムメ チル- 7-ォキソ - 7H- チエノ [ 3,2 - b]チォ ビラ ン- 5-ィル）チオ ビニル] - 3-セフ エム- 4 - 力ノレボン酸
• 7 - [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァ セ トァ ミ ド] - 3- [2- (5-ァ ミ ノ メ チル- 2-ク ロ ロ - 4-ォキソ -4H -チ エノ [2,3-b]チォ ビラ ン- 6 -ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム- 4 -力 ルボン酸
• 7- (2 -フ ュニルァセ トァ ミ ド）- 3 - [2-(5-ァ ミ ノ メ チル- 2-ク 口 口 - 4-ォキソ -4H-チェノ [2 ,3 - b]チォ ビラ ン- 6 -ィル）チォ ビニル] - 3 -セフ エム -4-力ルボン酸
• 7 - [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- [6-(2-ァ ミ ノ エチル）. 7-ォキソ -7H-チエノ [3,2- b]チォ ビラ ン- 5 -ィル]チォ ビニル] - 3 - セフ エム- 4-力ノレボン酸
• 7 - [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル -4-ィル）ァ セ 卜ァ ミ ド] - 3- [2- [6- (2-ァ ミ ノ エチル） -7-ォキソ -7H-チエノ [3,2- b]チォ ピラ ン- 5-ィル]チオ ビ二ル]- 3-セフ エム - 4-カルボ ン酸
• 7-(2-フ エ二ルァセ トァ ミ ド）- 3- [2- [6 -（2-ァ ミ ノエチル） - 7 - ォキソ -7H-チエノ [3，2 - b]チォ ピラ ン- 5-ィル]チオ ビ二ル]- 3 - セフ ヱム -4-カルボン酸
• 7- [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド] - 3 - [2_(2-ク ロ 口 - 4-ォキソ- 4H-チエノ [2, 3 - b]チォ ビラ ン- 6-ィ ル）チオ ビ二ル]- 3-セフ ヱ厶 -
4 -力ルボン酸
• 7- [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2- (2-ァ ミ ノ チアゾール- 4-ィ ル）ァ セ トア ミ ド] -3-[2- (2-ク ロ口 -4-ォキソ - 4H-チェノ [ 2,3 - b]チォ ビラ ン- 6-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-カルボン酸
• 7 - [2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ -2 -（2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ 卜ア ミ ド]- 3- [2- (2-ク ロ 口 - 4-ォキソ -4H-チエノ [2,
3- b]チォ ビラ ン- 6-ィル）チォ ビニル ]-3-セフユム- 4-カルボン 酸
• 7 - [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ - 2 -（2-ァ ミ ノ チアゾール-
4-ィル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (2-ク ロ ロ - 4 -ォキソ - 4H-チェノ [2, 3 - b]チォ ピラ ン- 6-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフヱム- 4-カルボン 酸
• 7 - [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (7-ォキソ -7H-チェ ノ [3，4-b]チォ ビラ ン- 5 -ィル）チォ ビニル ]-3 -セフ ヱム - 4-カル ボン酸
• 7-C2-ヒ ドロキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィ ル）ァ セ トア ミ ド] - 3- [2- (7 -ォキソ - 7H-チエノ [3,4- b]チォ ビラ ン- 5 - ィ ル）チォ ビニル ] - 3 -セフ ェム - 4 -カルボン酸
• 7- [2 -シク ロペンチルォキシィ ミ ノ - 2-(2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トァ ミ ド] - 3- [2- (7-ォキソ - 7H-チエノ [3，4- b]チォ ビラ ン -5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-カルボン酸
• 7- [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トァ ミ ド] - 3- [2 -(7-ォキソ - 7H-チエノ [3，4- b]チォ ビラ ン -5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4-カルボン酸
• 7- [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (7-ォキソ -7H-チォ ビラ ノ [2,3-c]フラ ン- 5-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-カル ボン酸
• 7- [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2-ァ ミ ノ チアゾール- 4-ィ ル）ァ セ トア ミ ド]- 3 - [2- (7-ォキソ -7H-チォ ピラ ノ [2 ,3 - c]フ ラ ン - 5- ィ ル）チォ ビニル ]-3 -セフ エム- 4-力ノレボン酸
• 7 - [2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ -2 -（2 -ァ ミ ノ チアゾール- 4 ィル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2 -（7 -ォキソ - 7H-チォ ピラ ノ [2,3 - c] フラ ン- 5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム - 4-力ルポン酸
• 7 - [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ -2 -（2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トァ ミ ド]- 3 - [2- (7-ォキソ -7H-チォ ピラ ノ [2,3-c] フラ ン -5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4-力ルボン酸
• 7- [2 -（2 -チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3 - [2 -（7-ォキソ -7H-チ才 ビラ ノ [2，3- b]フラ ン- 5-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム - 4-カル ボン酸 • 7 - [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2 -ア ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァ セ トァ ミ ド]- 3 - [2- (7-ォキソ -7H-チォ ピラ ノ [2 ,3-b]フラ ン -5 - ィ ル）チォ ビニル] - 3-セフ ェム- 4-力ルポン酸
• 7-[2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ -2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィ ル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2 -（7 -ォキソ -7H-チォ ピラ ノ [2,3 - b] フラ ン- 5-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-カルボン酸
• 7- [2 -フルォロメ チルォキシィ ミ ノ - 2 -（2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トア ミ ド]-3-[2-（7-ォキソ -711-チォ ピラ ノ [2,3-1)] フラ ン- 5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7- [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド] -3 - [2- (4-ォキソ -7- (1 -ピ ペラ ジニル）- 4H- 1-ベンゾチォビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル] - 3 - セフ エム- 4-力ノレボン酸
• 7- [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ -2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァ セ トァ ミ ド]- 3 - [2- (4-ォキソ -7- U-ピペラ ジニル） - 4H- べン ゾチォビラ ン - 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ルボン酸
• 7 - [2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ - 2- (2 -ァ ミ ノ チアゾール- 4 -ィ ル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ -7- (1-ピペラ ジニル） - 4 H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4 -力 ルボン酸
• 7 - [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ - 2 -（2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィ ル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ -7- (1-ピペラ ジニル） - 4 H -卜ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム- 4-力 ルボン酸
• 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ -4H-チォ ピラ ノ [2,3-b]ピリ ジ ン- 2-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフ ヱム -4 -力 ルボン酸 • 7- [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ -2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル -4-ィル）ァ セ トア ミ ド]- 3-[2- (4-ォキソ - 4H-チォ ピラノ [2，3- b]ピリ ジン- 2 -ィル）チオビ二ル]- 3 -セフエム- 4 -カルボン酸
• 7- (2 -フエ二ルァセ 卜ア ミ ド）- 3- [2- (4-ォキソ - 4H-チォ ビラ ノ [2,3- b]ピリ ジン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ルポ ン酸
• 7- [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (8-ォキソ - 8H-チォ ピラノ [2,3-b]ビラ ジン- 6-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力 ルボン酸
• 7- [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ -2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル -4-ィル）ァ セ トァ ミ ド] -3- [2- (8-ォキソ -8H-チォ ピラ ノ [2,3 - b]ピラ ジン - 6-ィル）チオ ビニル] -3-セフヱム- 4-カルボン酸
• 7-(2-フ ユ二ルァセ トァ ミ ド）- 3- [2- (8-ォキソ - 8H-チォ ビラ ノ [2 , 3-b]ピラ ジン -6-ィル）チォ ビニル ]-3-セフユム -4-力ルボ ン酸
なお、 一般式 （ I ) の化合物はその構造中 3位にビニル基を 有するこ とから、 下記シス異性体（i)及びト ラ ンス異性体（ii) が存在し、 各異性体とその混合物は本発明の化合物に含まれる が、 抗菌力の点で ト ラ ンス異性体がより好ま しい。
Figure imgf000020_0001
また、 7位の C X Yが C = N— 0 R 5 ( R 5 は前記定義に同 じ） なるイ ミ ノ基をとる場合は、 下記シ ン異性体（iii.)及びァ ンチ異性体（iv)が存在し、 各異性体とその混合物は本発明の化 合物に含まれるが、 抗菌力の点でシ ン異性体が好ま しい。
Figure imgf000021_0001
(式中、 R 5は前記定義に同じ）
又、 本発明の化合物は薬学的に許容される塩と してアル力 リ 塩、 有機ア ンモニゥム塩又は酸付加塩の形体をとつてもよい。 適当なアルカ リ塩と しては、 カ リ ウム塩、 ナ ト リ ウム塩、 カル シゥム塩、 マグネシウム塩、 バリ ウム塩又はアンモニゥム塩が 挙げられ、 適当な酸付加塩と しては、 無機酸塩では例えば塩酸 塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩等、 有機酸塩で は例えば酢酸塩、 シユウ酸塩、 プロ ピオン酸塩、 グリ コール酸 塩、 乳酸塩、 ピルビン酸塩、 マロ ン酸塩、 コハク酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 リ ンゴ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 安 息香酸塩、 桂皮酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 ベンゼンスルホ ン 酸塩、 P-トルエンスルホ ン酸塩、 サ リ チル酸塩等が用いられる。
本発明の合成中間体は一般式 （I I ) で示す如く 、 セフ ニム 4 位が保護基を有する力ルボキシルで 7位がァ ミ ノである点が本 発明の化合物 （ I ) と異なる ものの、 3位の置換基は同一であ り、 その ビニル基の立体配置も同様にシス異性体（i )、 トラ ン ス異性体（i i )及びそれらの混合物を含む。
本発明の化合物は以下に示す方法により製造するこ とができ
( 1 ) 本発明の合成中間体の製造方法
本発明の合成中間体 （I I ) は下記反応式の工程（1 )のごと く、 一般式 （I I I ) のセフ ム化合物と一般式 （I V) のメ ルカプ ト チォビラ ン誘導体を溶媒中、 必要に応じてェチルジィ ソプロ ピ ノレア ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン等の 3級ァ ミ ン存在下 で反応させ、 得られた生成物を分離し、 塩酸、 ギ酸又は P- ト ル エ ンスルホ ン酸等の酸の存在下、 常法に従ってァ ミ ノ基の保護 基を除去するこ とにより得られる。
溶媒と しては、 反応に関与しなければ特に制限はなく 、 例え ばテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ベ ンゼン、 酢酸ェチ ル、 ジメ チルホルムア ミ ド、 へキサメ チルリ ン酸 ト リ ア ミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ド、 ァセ ト ン又はそれらの混合溶媒を使用 でき、 或いは上記 3級ア ミ ン自体も溶媒と して利用できる。 反 応においては、 一般式 （I I I ) の化合物 1モルに対して 1 〜 5 倍モルの一般式 （I V) の化合物を用いて、 氷冷下から室温の範 囲で 1 〜 6時間反応させるこ とにより 目的物が得られる。
( 2 ) 本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物 （ I ) は下記反応式の工程（2 )のごと く 、 一 般式 （I I ) の本発明の合成中間体と一般式 （V ) の化合物を溶 媒中で反応させ、 得られた生成物を分離し、 塩酸、 塩化アルミ 二ゥ ム、 ギ酸、 ト リ フルォ ロ酢酸又は p - ト ルエ ンスルホ ン酸の 存在下、 常法に従ってカルボキシル基の保護基を除去するこ と により得られる。 但し、 保護基の除去に ト リ フルォロ酢酸を用 いる場合は、 反応促進や副反応抑制のためにァニソール、 チォ ァニソ一ル又はフエ ノール等の存在下で反応させるこ とが望ま しい。
溶媒と しては、 反応に関与しなければ特に制限はなく 、 例え は'テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ ロ ホノレム、 ベ ン ゼン、 酢酸ェチルヽ ジメ チルホルムア ミ ド、 アセ ト ン又はそれ らの混合溶媒を使用できる。 反応においては、 一般式 （I I ) の 化合物 1 モルに対して 1 〜 3倍モルの一般式 （V ) の化合物を 用いて、 氷冷下から室温の範囲で 1 〜 6時間反応させるこ とに より 目的物が得られる。
〔反応式
Figure imgf000024_0001
(式中、 B 0 c は tert-ブ トキシカルボニルを、 T f は ト リ フ ルォロメ タ ンスルホニルを表し、 ( A、 R i、 R 2、 R 3、 R4、 X、 Y、 Zは前記定義に同じ）
なお、 一般式 （IV) のチォピラ ン化合物の置換基は、 必要に 応じて一般式 （Π0 のセフユム化合物と反応させたのちに導 入するこ と もでき る。
また、 前記反応式における工程順序を変更するこ と も可能で あり、 例えば、 一般式 （ΙΠ) の化合物のァ ミ ノ基の保護基を 除去したのち一般式 （V ) の化合物を反応させ、 引き続いて一 般式 （IV) の化合物を反応させてからカルボキシル基の保護基 を除去するこ とで本発明の化合物を製造するこ と もできる。
このよ うに して得られる本発明の化合物は、 必要に応じて通 常の手段、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムク ロマ ト グラ フ ィ 一等で分離精製する こ とができ る。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、 当該技術分野で 周知の各種の方法によって製造するこ とができる。
なお、 前記製造法の出発物質である一般式 （II I) のセフユ ム化合物は、 公知物質であり、 一般式 （IV) のメルカプ トチォ ピラ ン誘導体は新規物質も含むが、 Aust. J . Chem. 40 , 1179- 1190 ( 1987) , Tetrahedron 35 , 551 -556 ( 1979) , 特開平 8- 73304 号公報又は EP 481441公報記載の方法に準じて容易に製造でき
^> o
次に、 一般式 （ I ) で示される本発明の化合物の抗菌作用を 説明する。 なお、 この抗菌試験の被験化合物番号は後記実施例 の化合物番号に対応する。
抗菌試験は日本化学療法学会標準法に基づく 寒天平板希釈法 に従って実施し、 黄色ブ ドウ球菌 （S. aureus FDA 209P) 及び バンコマイ シ ン耐性腸球菌（E. faecalis NCTC- 12201 )に対する 各被験化合物の最小発育阻止濃度（MIC)を求めた。 また、 M R S A臨床分離株（27株）に対する M I C 8。も求めた。 接種菌量は 106CFU/ml で、 対照薬と してフ ロモキセフ （FM0X)及びバンコマ イ シ ン （VCM)を用い その結果を表 1 に示す
表 1
M I C { μ g/ml)
被験化合物
S . aureus E . faecal is MRSA r UA 0 Λ Q η
z u y I し 1し 1丄 ο ώ Π U 1丄 M丄し 8 o o 1 q 化合
Figure imgf000026_0001
化合八 Α物- ι
2 U . u . 7 丄 . わ A 1 0 1 化合物 /ΪΛη
4 U . 1 Λ 丄 . , D .丄 3 化合 A物-/ ιτ 1
o U , 丄 . , 0 D Ό . 60 . . υ id υ · Q q 1 q ィ匕合物 7 U
0
化合物 8 0 , 1 C
. D b . o
1 0 ィ匕合物 9 U , , U Ζ D ό , 1
, 丄 3. 丄 3 化合物 rf- η 1
10 U . Λ
Ό , ,し 0 0. Δ 0
1
化合 / 物 111 1
1 U . , 丄 υ 丄 ， , D D
ィ匕合物 it-Art π η
ϋ , .6 y b .
化合物 18 0 , .39 6. , 25 3.13 化合物 19 0. .10 3 , .13 3.13 化合物 20 0. .025 1. , 56 0.78 化合物 21 0. .025 1 , , 56 0.78 化合物 22 ≤ 0 , .006 6 , , 25 3.13 化合物 23 0. .10 3 , .13 1.56 化合物 24 ≤ 0 .006 3 .13 1.56 化合物 25 0 .013 0. .78 0.78 化合物 26 0 .025 1 .56 1.56 化合物 27 0 .025 3 ■ 13 1.56 化合物 28 0 , .025 6 , . 5 3.13 化合物 30 ≤ 0 , .006 6. .25 3.13 化合物 31 0 , , 10 3 , 13 1.56
F Μ 0 X 0 .20 > 100 100
V C Μ 0 .78 > 1000 1.56 上記のごと く 本発明の化合物 （ I ) は M R S Aやバン コマイ シ ン耐件 Ε . faecal isに有効であるこ とから、 M R S Aを初め とする病原性細菌の感染症治療に応用できる。 本発明の化合物 を人又は哺乳類に適用する場合、 経口的又は非経口的に投与可 能であり、 経口投与の剤型と しては錠剤、 コ 一ティ ング錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 マイ ク ロカプセル剤、 シロ ッ プ剤 等が、 又は非経口投与の剤型と しては注射剤 （用時溶解して用 いる注射用凍結乾燥剤を含む） 、 坐剤等が使用できる。 これら の剤型の調整は薬学的に許容される賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 等張化剤、 安定剤及び分 散剤、 例えば乳糖、 白糖、 でんぷん、 デキス ト リ ン、 結晶セル 口 一ス、 カオ リ ン、 炭酸カルシウム、 タルク、 ステア リ ン酸マ グネ シゥム、 蒸留水、 生理食塩水又はァ ミ ノ酸輸液を用いて行 われる。
人に適用する場合の投与量は患者の症状、 年齢、 体重等に応 じて異なる力 、 成人に対する一日量と して 100〜 5 , OOOmg を 1 〜 4回に分けて投与するこ とができる。 発明を実施するための最良の形態
次に、 製造例 · 実施例を挙げて、 本発明について詳細に説明 するが、 本発明はこれに限定される ものではない。 但し、 特別 の記載がない限り、 製造例 · 実施例に示される本発明の化合物 及びその合成中間体のセフ ヱム 3位の ビニル基は トラ ンス体で ある。
製造例 1 ) 2-メ ルカプ ト - 7-メ トキシ- 4-ォキソ -4H - 1-ベンゾ チォ ピラ ンの製造
Aust . J . Chem. 40 , 1 Π 9 ( 1987)記載の方法に従って、 2 -フ ルォ口— 4 メ トキシァセ トフ エ ノ ン（3g， 22.73mmol)N Ν,Ν-ジメ チルホルムア ミ ド（25ml)、 ベンゼン（17.5ml)及び二硫化炭素（3. 78g, 50.01匪 ol)の混合物を撹拌し、 これに内温を 15-20°Cに保 ちながら、 55%水素化ナ ト リ ウム（2.42g， 55.4711111101)を約2.5時 間で加えた。 更に 30分間撹拌した後メ タノール（0.5ml)を加え、 更に 15分間撹拌した。 加熱しながらベンゼンを留去し、 内温を 125- 130°Cまで上昇させ、 その温度で 45分間加熱し、 室温まで 冷却した。 水（80ml)及び酢酸（2.5ml)を加え、 エーテル（50mlX 2)で抽出し、 水相を分けて取り、 濃塩酸で酸性と した。 沈殿物 を濾取し、 メ タノール一 1，2-ジク ロロェタ ン（1： 1)から再結晶 し題記化合物を 3.8g (収率 75%)得た。
融点 ： 199- 200°C
MS m/z ： 224(M +)
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.81(3Η, s) , 6.97(1Η, s) , 7.07(1Η, dd , J = 2.6Ηζ, 9.2Hz) , 7.20(1Η, d, J = 2.6Hz) , 8.04(1Η, d, J = 9.2Η ζ)
相当する出発原料から製造例 1 と同様の反応を行い以下の化 合物を得た。
• 6， 7 , 8-ト リ フルォロ -2 -メ ルカプ ト -4-ォキソ - 4Η- 1-ベンゾチ ォ ピラ ン
融点 ： 158- 16 C
MS m/z ： 248(M +)
NMR(DMS0-d6) δ ： 7.07(1Η, s) , 8.03-8.12 (1Η , m)
• 2-メ ルカプ ト - 7- (ト リ フルォロメ チル） - 4-ォキソ - 4H- 1-ベン ゾチォ ピラ ン
融点 ： 166- 169°C
MS ra/z ： 262(M +) NMR(CD30D) δ 7.06(1H, s) , 7.64(1H, dd, J =l .6Hz, 8.5Hz), 7.77(1H, d, J=l .6Hz) , 8.28(1H， d, J=8.5Hz)
• 6-メ ルカプ ト -8 -ォキソ -8H-チォ ピラ ノ [2 , 3-b]ピラ ジン 融点 ： > 178 V (分解）
NMR(DMS0-d6) δ ： 7.31 (1H, br) , 8.81 (2Η, br)
製造例 2 ) 5 -メ ルカプ ト -7-ォキソ - 7H -チォ ピラ ノ [3， 2 - b]フ ラ ンの製造
(1) Tetrahedron, 35 , 551 ( 1979 )記載の方法に従って、 2-ァセ チル -3-ブロモフラ ン（10. Og, 53.2ramol)と二硫化炭素（7.0g, 9 3.2mmol)を無水ジメ チルホルムア ミ ド（70ml)中に溶かし、 氷水 冷却下内温を 10°C以下に保ち、 撹拌しながら 55%水素化ナ 卜 リ ゥム （4.0g， 93.2mmol)を約 1.5時間かけて加えた。 その温度で 更に 0.5時間撹拌した後メ タ ノ ール（1.1ml , 26.6mmol)を加え、 室温で 40分間撹拌した。 その後沸騰水浴上で 1時間加熱撹拌し た後室温に戻し、 水で冷却 しながら ヨ ウ化メ チル（22.6g, 159. 6mmol)を滴下し、 室温で 24時間撹拌した。 氷中に注ぎ、 ジク ロ ロメ タ ン（300ml X 2回）で抽出 し水洗後無水硫酸マグネ シウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を活性炭を用いてェタ ノ —ルから再結晶して 5-メ チルチオ- 7-ォキソ - 7H-チォ ピラ ノ [3, 2 - b]フラ ンを無色針状晶と して 5.9g (収率 56%)得た。
融点 ： 149- 150°C
NMR(CDC13) δ ： 2.63(3H, s) , 6.74(1H, d, 1=2.0Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.80(1H, d, J=2.0Hz)
(2) 得られた化合物（5.7g, 29mmol)をジク ロ ロメ タ ンに溶かし、 氷水冷却下、 80%メ タ ク ロ 口過安息香酸（5.9g, 27mmol)の ジク 口 ロメ タ ン（ 150ml )溶液を約 45分間で滴加し、 その温度で更に 1 時間撹拌した。 析出物を濾取し、 ジク ロロメ タ ンで洗浄後風 乾した。 この固体を希炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（100ml)中で しばら く 撹拌後濾取し、 水、 ァセ ト ンで順次洗浄して 5-メ チル スルフ ィ ニル- 7 -ォキソ - 7H-チォ ピラ ノ [3 ,2- b]フラ ンを無色粉 末と して 3.3g (収率 53%)得た。
融点 ： 230-232°C
NMR(DMSO-de) δ 2.99(3H, s) , 7.35 (1H, d, J = 2.0Hz) , 7.46 (1H, s) , 8.40(1H, d, J=2.0Hz)
(3) 得られた化合物（3.3g， 15mmol)をテ ト ラ ヒ ドロフラ ン（160 ml)中に溶かし約 70%水硫化ナ ト リ ウム（10g)を加え室温で 24時 間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水（150ml)を加えて溶かし、 ジク 口ロメ タ ンで洗浄し、 水層を冷却下 2N塩酸で pH 1〜 2と し、 析出した沈殿物を濾取し、 水、 エーテルで順次洗浄して題記化 合物を黄赤色粉末と して 2.3g (収率 82%)を得た。
融点 ： > 245°C
NMR(DMSO-de) δ 7.05及び 7.07 (2Η , m) , 8.3K1H, d, J =l .65Η z)
相当する出発原料から製造例 2 と同様の反応を行い以下の化 合物を得た。
• 5-メ ルカプ ト - 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォ ピラ ン 融点 ： 151- 153°C
NMR(DMS0-d6) δ ： 7.03(1H, s) , 7.45(1H, d, J = 5.3Hz) , 8.24 (1H， d, J=5.3Hz)
• 2-ク ロ ロ - 6-メ ルカプ 卜 - 4 -ォキソ - 4H-チェノ [2 , 3- b]チォ ピ ラ ン
融点 ： > 245°C NMR(DMS0-d6) δ ： 7.00(1H, s) , 7.51 (1H, s)
• 2-メ ルカプ ト -4-ォキソ - 4H-チォ ピラ ノ [2， 3-b]ピ リ ジン 融点 ： 187- 190°C (分解）
NMR(DMS0-d6) <5 ： 7.13(1H, s) ， 7.55(1H, dd， J = 4.6Hz， 8.2Hz) 8.47(1H, dd, J =l .7Hz, 8.2Hz)， 8.76(1H, dd , J =l .7Hz, 4.6 Hz)
製造例 3 ) 7-ヒ ドロキシ -2 -メ ルカプ ト -4 -才キソ - 4H- 1-ベン ゾチォピラ ンの製造
(1) 7-メ トキシ- 2 -メ ルカプ ト - 4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォビラ ン（2.00g, 8.92mmol)を DMF(15ml)に溶かし、 氷浴中、 窒素雰囲 気下水素化ナ ト リ ゥム（505.8mg, 11.59mmol)を少量づっ 30分か けて加えた。 氷浴を外し 12時間撹拌した後、 ヨウ化メ チル（0.8 3ml , 13.37mmol)を加え、 更に 3時間撹拌した。 反応液を冷却 した飽和塩化ア ンモニゥム水溶液（100ml)中に注ぎ、 析出した 粗結晶を濾過し、 水で十分に洗浄した後、 デシケーター中で減 圧乾燥した。 粗結晶をエーテル-へキサン溶液で洗浄し、 7-メ トキシ- 2-メ チルチオ -4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ンを淡黄 色粉末と して 1.77g (収率 83%)得た。
融点 ： 133- 135°C
NMR(CDC13) δ 2.61 (3Η, s) , 3.89(3Η, s) , 6.82(1Η, s)， 6.9 1 (1Η, d, J = 2.6Hz) , 7.65(1Η, dd, J = 2.6Hz, 8.9Ηζ) , 8.3δ(1Η, d, J = 8.9Hz)
(2) 得られた化合物（ 570mg， 2.39画 ol)に臭化水素酸（20ml)を 加え、 28時間加熱還流した。 放冷後、 氷浴中で冷却しながら 20 %水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で中和し、 析出した粗結晶を濾過し、 水で十分に洗浄した後、 デシケーター中で減圧乾燥した。 粗結 晶をェ一テルで洗浄し、 7-ヒ ドロキシ- 2-メ チルチオ- 4-ォキソ-
4H- 1 -ベンゾチォビラ ンを淡紫色粉末と して 52 Omg (収率 97%)得 十- 融点 ： 231 -232 °C
NMR(DMSO-de) δ ： 2.69(3H, s) , 6.74(1H, s) , 7.01 (1H, d, J= 2.3Hz) , 7.05(1H, brs) , 8.16(1H, d, J = 8.6Hz) , 10.77(1H, s)
(3) 得られた化合物（540mg, 2.40匪 ol)
3 とメ タク ロ口過安息香 o
酸（ 860mg, 3.75画 ol)を用い、 製造例 2 (2)と同様の操作を行い、 7-ヒ ドロキシ -2-メ チルスルフ ィ 二ル- 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチ ォピラ ンを黄色粉末と して 559mg (収率 97%)を得た。
NMR(DMSO-de) δ ： 3.08(3H, s)， 7.18(1H, dd , J=2.3Hz, 8.9Hz),
7.27 (1H, d， J = 2.3Hz) , 7.33(1H, d, J = 2.3Hz) , 8. 9(1H, d, 8.9Hz) , 11.02(1H, brs)
(4) 得られた化合物（559mg， 2.32mmol)と水硫化ナ ト リ ウム（1. 05g, 13.12mmol)を用い、 製造例 2 (3)と同様の操作を行い題記 化合物を黄色粉末と して 324mg (収率 66%)得た。
融点 ： 160- 163°C
NMR(DMS0-d6) δ ： 7.01-7.07 (3Η , m) , 8.11(1H, d, J = 8.6Hz) , 10.9K1H, br)
製造例 4 ) 2-メルカプ ト -7-モルホ リ ノ -4-ォキソ - 4H - 1 -べン ゾチォピラ ンの製造
(1) 7-フルォロ -2-メル力プ 卜 -4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォピラ ン（2.12g， 10.Ommol)とナ ト リ ウムハイ ドライ ド（ 567.2mg , 13. Ommol)と ヨウ化メ チル（0.93ml , 15. Ommol)を用い、 製造例 3 (1) と同様の操作で 7-フルォロ- 2-メ チルチオ- 4-ォキソ - 4H-1-ベン ゾチォ ビラ ンを淡黄色粉末と して 1.40g (収率 62%)得た。 融点 ： 120- 121°C
NMR(CDC13) 6 2.63(3H, s) , 6.83(1H, s)， 7.18-7.24 (2H , m) , 8.48(1H, dd , J=5.9Hz , 9.6Hz)
(2) 得られた化合物（800mg, 3.53mmol)をピリ ジン（15ml)に溶 かし、 モルホ リ ン（1.54ml , 17.67mmol) 1， 8-ジァザビシク ロ [5 ,4 , 0]- 7-ゥ ンデセ ン（DBU) (2.57ml , 17.67mmol )を加え、 15時 間加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をカラムク ロマ トグラフィ — [シ リ カゲル， 塩化メ チ レン一メ タ ノ ール（20: 1)]にて精製し、 2-メ チルチオ- 7 -モルホ リ ノ -4 -才キソ -4H- 1-ベンゾチォ ピラ ン を橙色粉末と して 815mg (収率 7 )得た。
融点 ： 163- 166°C
NMR(CDC13) δ ： 2.63(3H, s) , 3.32 (4H, t , J = 4.9Hz) , 3.87(4H, t , J = 4.9Hz) , 6.76(2H, brs) , 7.03(1H, dd , J = .6Hz, 9.2Hz) , 8.32(1H, d, J=9.2Hz)
(3) 得られた化合物（815mg, 2.78mmol)とメ タク ロ口過安息香 酸（659mg, 3.05mmol)を用い、 製造例 2 (2 )と同様の操作を行い、 2-メ チルスルフ ィ 二ル- 7 -モルホ リ ノ -4 -才キソ - 4H- 1-ベンゾチ ォピラ ンを黄色粉末と して54611^(収率53°/。）を得た。
融点 ： 198- 200°C
NMR(CDCla) δ 2.94(3H， s) ， 3.37(4H, t， J = 4.9Hz) , 3.88(4H, t , J = 4.9Hz) , 6.91 (1H, d， 1=2.6Hz) , 7.10(1H, dd, J = 2.3Hz, 9 - 2Hz) , 7.17(1H, s) , 8.37(1H, d, J = 9.2Hz)
(4) 得られた化合物（500mg, 1.62mmol)と水硫化ナ ト リ ウム（62 mg, 8.08画 ol)を用い、 製造例 2 ( 3 )と同様の操作を行い題記 化合物を黄色粉末と して 443mg (収率 69%)得た。
融点 ： > 250°C NMR(DMS0-d6) δ ： 2.44(4H, t , J = 5.3Hz) , 3.66(4H, t , J-5.3H z)， 6.89(1H, s) , 6.99(1H, d , J = 2.6Hz) , 7.11 (1H, dd , J = 2. 6Hz, 9.2Hz) , 7.92 (1H, d, J=9.2Hz)
相当する出発原料から製造例 4 と同様の反応を行い以下の化 合物を得た。
• 2-メ ノレカプ ト -4-ォキソ -Ί -ピぺリ ジノ - 4H-1-ベンゾチォ ビラ ン
融点 ： 120- 122°C
NMR(DMSO-de) δ 1.60(6H, brs) , 3.44(4H, brs) , 6.93 (1H, s) 7.02 (1H, d, J = 2.6Hz) , 7.15(1H, dd, J = 2.6Hz, 9.2Hz) , 7.9 5(1H, d, J=9.2Hz)
• 2 -メ ルカプ 卜 - 7 - ( 4 -ベン ジルォキシカルボ二ルビペラ ジン - 1 - ィル）- 4-ォキソ - 4H- 1-ベ ンゾチォ ピラ ン
融点 ： 128- 13 C
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.55 (4Η, brs) , 3.62 (4Η, brs) , 5.20 (2H, s)： 7.04(1H, s) , 7.13(1H, d, 1=2.3Hz) , 7.24(1H, dd , J = 2.3Hz， 8.9Hz) , 7.46(5H, brs) , 8.07(1H, d， J = 8.9Hz)
製造例 5 ) 7-ヒ ドロキシメ チル -2-メ ルカプ ト -4-ォキソ - 4H -
1-ベ ンゾチォ ピラ ンの製造
(1) 7-ト リ フルォロメ チル- 2-メ チルチオ- 4 -ォキソ - 4H - 1-ベン ゾチォ ピラ ン （4g， 14.48議 ol)を濃硫酸（60ml)に加え、 110-120 °Cで 20時間加熱撹拌した。 氷水中に注ぎ析出物を濾取した。 メ チルセ口 ソルブ（ 200ml) に加熱下に溶かし、 活性炭にて脱色精 製後減圧下溶媒を留去する と、 7-カルボキン- 2-メ チルチオ- 4- ォキソ -4H- 1-ベンゾチォ ピラ ンを黄土色の粉末と して 1.8g (収 率 50%)得た。 MS m/z ： 252 (M+)
NMR(DMSO-ds) δ ： 2.72(3H, s) , 6.88(1H, s) , 8.04(1H, dd, J =1.3Hz, 8.5Hz) , 8.28(1H， d, J =l .3Hz) , 8.36(1H, d， J = 8.5H z)
(2) 7-カルボキシ- 2-メ チルチオ- 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピ ラ ン（1.48g, 5.87mmol)をテ ト ラ ヒ ドロフラ ン（3 Oml )に懸濁し、 卜 リ エチルァ ミ ン（lml， 7.17mmol)を加え- 10°Cに冷却し、 ク ロ 口炭酸ェチル（0.6ml, 5.94匪 ol)を滴下し 0〜 5°Cで 0.5時間撹拌 した。 濾過し不溶物を更にテ トラ ヒ ドロフラ ン（ 10mlx2 )で洗浄 し、 洗液と先のテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液を合わせた。 水素化ホ ゥ素ナ ト リ ゥム（568mg, 15mmol)を水（8ml)に懸濁し氷水冷却下、 先に得られたテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液を 45分間で滴下した。 2N 塩酸にて酸性と し、 酢酸ェチル（300ml)で抽出、 飽和食塩水で 洗浄後無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し 残渣をェ一テルで洗浄すると、 ほぼ純粋に近い 7-ヒ ドロキシメ チル- 2-メ チルチオ- 4-ォキソ - 4H-1-ベンゾチォ ビラ ンが 800mg (収率 57%)得られた。
NMR(CDCla) δ ： 2.62 (3Η, s)， 4.81 (1H, d， J = 5.6Hz) , 6.83(1Η, s) , 7.4K1H, d, J = 8.3Hz) , 7.52(1Η, s) , 8.37(1Η, d, J = 8. 3Hz)
(3) 得られた化合物（ 800mg, 3.36mmol)とメ タク ロ口過安息香 酸（ 725mg, 3.36mmol)を用い製造例 2 ( 2 )と同様の操作を行い、 7-ヒ ドロキシメ チノレ- 2-メ チルスルフ ィ 二ノレ- 4-ォキソ - 4H- 1 -べ ンゾチォビラ ンを66011^(収率77.3%)得た。
NMR(CDC13) δ ： 2.95(3H, s)， 4.87(1H, d, J = 4.0Hz) , 7.26(1H, s) , 7.53(1H, d, J = 8.0Hz) , 7.72(1H, s) , 8.47(1H, d， J = 8. 0Hz)
(4) 得られた化合物（660mg, 2.6mniol)と水硫化ナ ト リ ウム（1.6 g, 20.8mmol)を用い、 製造例 2 ( 3 )と同様の操作を行い題記化 合物を黄色粉末と して 420mg (収率 56%)得た。
融点 ： > 174°C (分解）
NMR(DMS0-d6) δ ： 4.62(2H, s) , 7.12 (1H, s) , 7.47(1H, d, J=
8.3Hz) , 7.55(1H, s) , 8.14(1H, d, J = 8.3Hz)
製造例 6 ) 5-tert-ブ トキシカルポニルァ ミ ノ メ チル- 2-ク 口 ロ - 6-メ ノレカプ ト - 4-ォキソ -4H-チェノ [2， 3- b]チ ォ ピラ ンの製造
(1) 2-ク ロ 口 - 6-メ チルチオ- 4 -ォキソ - 4H-チエノ [2,3- b]チォ ピラ ン（6.64g, 0.027mol) ジェチルァ ミ ン塩酸塩（ 19.65g， 0. 24mol)、 パラホルムアルデヒ ド（17.16g)を 80%酢酸水溶液に加 え 30時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し残渣に氷水を加え、 しばら く 撹拌した後、 上澄み液をすてる。 残った粘稠物をジメ チルホルムア ミ ド（150ml)に溶かし、 濾過して不溶物を除去し た後、 濾液に水（40ml)、 メ タ ノ 一ル（100ml)を加え炭酸力 リ ゥ ム（37g， 0.7mol)を加え 35分間撹拌した後、 氷水（ 700ml )を加え て析出 した沈澱物を濾取した。 こ の沈澱物をエタ ノ ールから再 結晶し、 2-ク ロ 口 - 5-ヒ ドロキシメ チル- 6-メ チルチオ- 4-ォキ ソ -4H-チエノ [2， 3- b]チォ ピラ ンを 3.5g (収率 46.5%)得た。
MS m/z ： 278(M+)
(2) 得られた化合物（2g, 7.17mmol)をジク ロロメ タ ン（30ml)に 溶かし、 氷冷却下 ト リ ェチルア ミ ン（2ml， 14.34匪 ol)を加え、 次いでメ 夕 ンスルホニルク 口 リ ド（ 0.89ml , 11.47mnio 1 )を滴下 した。 冷却浴をと り 、 25時間室温で撹拌した後ジク ロロメ タ ン (150ml)を追加し、 水（50ml)で洗浄後無水硫酸マグネ シウムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をェ一テルで洗浄する と 2 -ク ロ ロ— 5—ク 口ロメ チノレ— 6—メ チノレチォ _4—ォキソ— 4H—チェノ [2,3- b]チォ ビラ ンを 2g (収率 94%)得た。
MS ra/z ： 296(M+)
NMR(CDC13) δ ： 2.69(3Η, s) , 4.88(2Η, s)， 7.54(1Η, s)
(3) 得られた化合物（2g, 6.73mmol)をジメ チルホルムア ミ ド（4 0ml)に懸濁 し、 室温撹拌下ア ジ化ナ ト リ ウム（1.31g, 20.19mmo 1)を加え、 更に 3時間撹拌した。 氷水を加えて析出 した沈澱物 を濾取、 水洗し 5-ァ ジ ドメ チル -2-ク 口 口 - 6-メ チルチオ- 4-ォ キソ - 4H-チエノ [2,3- b]チォ ビラ ンを 1.9g (収率 93%)得た。
MS m/z ： 303 (M+)
IR(KBr) ： 2093(-N3) cm-1
NMR(CDC13) δ 2.66(3H, s)， 4.62 (2H, s) , 7.55(1H, s)
(4) 得られた化合物（1.48g, 4.87mmol)をテ ト ラ ヒ ドロフラ ン (40ml)に溶力、し、 ト リ フ エニルホスフ ィ ン（2g, 7.78mmol)、 水 (0.4ml)を順次加え室温で 24時間撹拌した。 次いでジ -tert -ブ チルジ力一ボネ一 ト （1.7g， 7.79IMIO1)を加え室温で更に 24時間 撹拌した。 ジク ロロメ タ ン（150ml)を加え水洗後無水硫酸マグ ネ シゥムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲル力 ラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一（ヮコ一ゲル C - 200:ジク ロ ロメ タ ン一 酢酸ェチル =8： 1)で精製し、 5- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ メ チル- 2-ク 口 口 - 6-メ チルチオ- 4-ォキソ - 4H-チエノ [2,3- b]チ ォ ピラ ンを 1.5^(収率82%)得た。
MS m/z ： 377(M+)
(5) 得られた化合物（500mg, 1.32mmol)とメ タ ク ロ 口過安息莕 酸（ 299mg， 1.39mmol)を用い、 製造例 2 (2)と同様の操作を行い、 5- tert-ブ トキシカノレポニルァ ミ ノ メ チル- 2-ク 口 ロ - 6 -メ チノレ スルフ ィ ニル -4-ォキソ -4H-チエノ [2 , 3- b]チォ ビラ ンを 450mg (収率 87%)得、 次いでこの化合物（400mg, 1.02mmol)と水硫化ナ ト リ ゥム（163mg， 2.1mmol)を用い、 製造例 2 (3)と同様の操作 を行い題記化合物を黄色粉末と して 320mg (収率 95%)得た。
融点 ： 128〜 131°C (分解）
NMR(DMSO-de) δ ： 1.40(9H, s) , 4.48(2Η, s)， 7.53 (1Η, s) 製造例 7 ) 5-メ ルカプ ト -7 -ォキソ - 6 -（2 -テ ト ラ ヒ ドロ ビラ ニル）ォキシメ チル- 7H-チエノ [3， 2 - b]チォ ビラ ン
• ナ ト リ ウム塩の製造
(1) 5-メ チルチオ- 7-ォキソ -7H -チェノ - [3,2 -b]チォ ビラ ン（1. 77g; 8.24mmol)と ジメ チルァ ミ ン塩酸塩（6.05g, 74.2ramol)と パラホルムアルデヒ ド（5.29g)および炭酸力 リ ウム（2.28g)から 製造例 6 (1)と同様の操作で 6 -ヒ ドロキシメ チル- 5-メ チルチオ- 7 -ォキソ - 7H-チエノ [ 3,2 -b]チォ ビラ ンを1.542(収率77°/。）得た。 NMR(CDC13) δ ： 2.66(3H, s)， 3.76(1H, t， J=7.OHz) , 4.94(2H, d， J = 7. OHz) , 7.25(1H, d, J = 5.3Hz) , 7.85 (1H, d , J = 5.3Hz)
(2) 得られた化合物（2.16g, 8.84mmol)をジク ロロメ タ ン（120m 1)に懸濁し、 氷冷撹拌下 3, 4-ジヒ ドロ - 2H-ピラ ン（8ml, 87.68m mol)と p-ト ノレエンスノレホン酸一水和物（32.8mg, 0.172mmol)を 順次加え室温で 4時間撹拌した。 ジク ロロメ タ ン（100ml)を加 え飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液（50mlx2)、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去 し残渣をカ ラムク ロマ ト グラフ ィ 一（ヮ コ一ゲル C- 200:ジク ロ ロメ 夕 ン ー酢酸ェチル =8:1)により精製し、 5-メ チルチオ- 7-ォ キソ - 6- (2-テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル）ォキシメ チル -7H-チエノ [3, 2 - b]チォ ビラ ンを 2.26g (収率 78%)得た。
NMR(CDC13) δ 1.51- 1.84(6H, m) , 2.66(3Η, s) , 3.58-3.64(1 Η, m) , 3.98- 4.09 UH, m) , 4.74(1Η, d， J-10.6Ηζ) , 4.87-4.8 9(1Η, m) , 5.05(1Η, d, J = 10.6Hz) , 7.21 (1H, d, J = 5.3Hz) , 7. 76 (1Η, d, J = 5.3Hz)
(3) 得られた化合物（1.26g, 3.83關 ol)とメ タク ロ口過安息香 酸（660mg， 3.82iMiol)を用い、 製造例 2 ( 2 )と同様の操作を行い、 5 -メ チルスルフ ィ 二ル- 7-ォキソ -6 -（2-テ ト ラ ヒ ドロ ビラ二ル） ォキシメ チル- 7H-チエノ [ 3,2 - b]チォ ビラ ンを 839mg (収率 6 ) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 1.56- 1.84 (6H, m) , 3.07(3Η, d, J = 7. ΟΗζ) , 3. 56-3.66 ( 1H, m) , 3.87-3.98 ( 1Η , m) , 4.46(1Η, d, J = 12.2Ηζ), 4.74(1Η, d, J = 12.2Hz) , 4.81-4.84 (1Η, m) , 4.99(1Η, d , J= 12.2Hz) , 5.31 (1H, d, J = 12. Hz) , 7.39(1H, d， J = 5.3Hz) , 7. 89(1H, d, J = 5.3Hz)
(4) 得られた化合物（482mg, 1.4mmol)をテ トラ ヒ ドロフラ ン（1 5nil)に溶かし氷水冷却下 1N水硫化ナ ト リ ウム（2. lml)を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去するこ とによ り題記 化合物を得た。 この化合物はさ らに精製するこ とな く 次の反応 に用いた。
製造例 8 ) 6-ブロモ- 5-メ ルカプ ト -7 -才キソ - 7H-チェノ [3 ,2- b]チォ ビラ ン · ナ ト リ ゥム塩の製造
(1) 5-メ チルチオ- 7-ォキソ - 7H -チエノ [3,2 - b]チォ ビラ ン（2.1 4g, lOmmol)を酢酸（140ml)に溶解し、 臭素（ 0.96ml )を滴下した。 50°Cで 16時間撹拌し、 析出物を濾取し、 水洗し乾燥した。 カラ ムク ロマ トグラ フ ィ 一（ヮコ 一ゲル C-200:ジク 口 ロメ 夕 ン-酉乍酸 ェチル =15： 1)で精製し、 6-ブロモ -5-メ チルチオ- 7-ォキソ -7H- チエノ [3,2 - b]チォ ピラ ンを 1.98g (収率 67%)得た。
NMR(CDC13) δ 2.68(3H, s) , 7.26(1Η, d, J = 5.3Hz) , 7.79(1Η, d, J=5.3Hz) .
(2) 得られた化合物（2.77g, 9.4iMiol)とメ タク ロ口過安息香酸 (1.96g, 9. lmmol)を用い、 製造例 2 (2)と同様の操作を行い、 6- ブロモ -5-メ チルスノレフ ィ ニル- 7 -ォキソ -7H-チエノ [3,2- b]チ ォピラ ンを 2.31g (収率 79%)得た。
N R(CDCla) δ ： 3.07(1H, s) , 7.44(1Η, d， J = 5.3Hz) , 7.92 (1Η, d, J=5.3Hz)
(3) 得られた化合物（430mg, 1.4mmol)と IN水硫化ナ ト リ ウム（2. lml)を用い製造例 Ί (4)と同様の操作を行い題記化合物を得た。 製造例 9 ) 5-メ ルカプ ト -3-二 ト 口 -7-ォキソ -7H -チェノ [3 ,2- b]チォ ビラ ン · ナ ト リ ゥム塩の製造
(1) 硝酸（1.51rol)と硫酸（5.151111)の混酸を-15°〇に冷却し、 5 - メ チルチオ- 7-ォキソ - 7H-チエノ [3， 2- b]チォ ピラ ン（1.07g， 5m ΙΏΟΙ)の硫酸（4.9ml)溶液を滴下した。 同温度で 1時間更に室温 で 5時間撹拌した後、 氷水（300ml)に注ぎしばら く 撹拌した後 析出した沈澱物を濾取して、 水洗し乾燥した。 ジィ ソプロ ピル エーテルで洗浄する と 5-メ チルスルフ ィ ニル- 3-二 ト 口 - 7-ォキ ソ -7H-チエノ [3,2- b]チォ ピラ ンを 1.15g (収率 83%)得た。
MS m/z： 275(M+)
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.06(3Η, s) , 7.48(1Η, s) , 9.54(1Η, s)
(2) 得られた化合物（276mg, lmmol)と IN水硫化ナ ト リ ウム（1.5 ml)を用い製造例 7 (4)と同様の操作を行い題記化合物を得た。 実施例 1 ) 7yS -ァ ミ ノ -3 - [2- (4 -才キソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピ ラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフエム- 4-カルボ ン酸べンズヒ ド リ ルエステルの製造
(1) 7 S - tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ - 3- (2 -卜 リ フルォロ メ 夕 ンスルホニルォキシ ビニル）-3-セフエム- 4-カルボン酸べ ンズヒ ドリ ルエステル（ト ラ ンス体）（3.9g， 6. lmmol)を無水 DMF (80ml)に溶かし、 2-メ ルカプ ト -4-ォキソ - 4H-卜べンゾチォ ピ ラ ン（3.5g， 18.3mmol)と N-ェチルジイ ソプロ ピルア ミ ン（0.63g,
4.87mmol)を順次加え、 アルゴンガス雰囲気下室温で 24時間撹 拌した。 酢酸ェチル（ 350ml)を加え飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水 溶液（150ml X 2回）で洗浄し無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をカラムク ロマ ト グラフ ィ ー [ヮ コ 一ゲル C- 200， 塩化メ チレ ン—酢酸ェチル（8: 1)]によ り精製し、 7/3 -tert-ブ 卜キシカルボニルァ ミ ノ -3- [2 -（4 -ォキソ - 4H-卜べ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム - 4-力ルボン 酸べンズヒ ドリルエステルを黄赤色: frothと して 3.56g (収率 85. 4%)得た。
NMR(CDC13) δ 1.47(9H, s)， 3.60(1H, d, J = 17.8Hz) , 3.70(1 H, d, J = 17.8Hz) , 5.03(1H, d, J = 5.0Hz) , 5.30(1H, d , J = 9.6 Hz) , 5.69(1H, dd, J = 5.0Hz, 9.6Hz) , 6.67 (1H, d , J = 15.5Hz) , 7.00(2H, s)， 7.30-7.65(14H, m) , 8.48(1H, d, J=7.9Hz)
(2) 得られた化合物（3.56g， 5.2mmol)をァセ トニ ト リ ル（100ml) に懸濁し、 p-トルエンスルホ ン酸一水和物（5g, 26.0画 ol)を加 え室温で 2.5時間撹拌した。 酢酸ェチル（ 200 m 1 )及び飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液（100ml)を加えしばら く 撹拌した後、 酢酸 ェチル相を分取し飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をェ一テルから結晶化 させると、 題記化合物を黄色粉末と して 1.5g (収率 49%)得た。 NMR(CDC13) δ ： 3.60(1H, d , J = 17.5Hz) , 3.69(1Η, d, J = 17.5Η ζ) , 4.8 (1H, d, J = 5.3Hz) , 5.01 (1Η, d， J = 5.3Hz)， 6.62(1Η, d, J = 15.5Hz) , 6.97 1H, s) , 7.02 (1Η, s)， 7.22- 7.70 ( 14H, m) , 8.47(1Η, d， J = 7.9Hz)
相当する出発原料から実施例 1 と同様の反応を行い以下の化 合物を得た。
• 7 /3 -ァ ミ ノ - 3-[2- (7-フルォ口 - 4-ォキソ - 4Η- 1-ベンゾチォ ピ ラ ン- 2-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフ エム -4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル
NMR(CDC13) δ ： 3.63(2H, ABq， J=17.5Hz) , 4.82 (1H, d, J=5.3 Hz)， 5.00(1H, d, J = 4.9Hz) , 6.59(1H, d, J = 15.5Hz) , 6.94(1 H, s)， 7.01 (1H, s)， 7.19-7.49(13H; m) , 8.48 (1H, dd , J = 5. 9Hz, 8.6Hz)
• Ί β -了 ミ ノ - 3- [2- (7-ク ロ口 - 4-ォキソ -4Η - 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフ エム- 4-カルボン酸べンズヒ ド リ ノレエステル
NMR(CDC13) δ ： 3.63(2H, ABq, J=17.8Hz) , 4.82(1Η, brs) , 5. 01 (1H, d, J = 5.3Hz) , 6.68(1Η, d, J = 15.5Hz) , 6.94(1Η, s) , 7.02 (1Η, s)， 7.28- 7.46U3H, m) , 8.39 (1H, d, J = 8.5Hz)
• 7 /3 -ァ ミ ノ - 3- [2-(7-メ トキシ- 4 -ォキソ - 4Η - 1-ベンゾチォ ピ ラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム -4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル
NMR(CDC13) δ ： 3.77(2H, ABq, J = 17.5Hz) , 3.90(3H, s) , 4.99 (1H， d, J = 4.9Hz) , 5.17(1H, d, J = 4.9Hz) , 6.74(1H， d, J-15. 5Hz) , 6.95 (1H, s) , 6.99(1H, s) , 7.07- 7.64 ( 13H , m) , 8.40 (1H， d, J=8.9Hz)
• 7 /3 -ァ ミ ノ - 3 - [2-(4-ォキソ - 5-ト リ フルォロメ チル- 4H-卜べ ンゾチォ ピラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム -4-カルボン 酸ベンズヒ ドリ ノレエステル
NMR(CDC13) δ ： 3 · 65(2Η, ABq, J=17.5Hz) 4.99(1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.17(1H, d, J=4.9Hz) , 6.69(1H, d J=15.5Hz) , 6.98(1 H， s) , 6.99(1H, s) , 7.21-7.40(11H, m) 7.64-7.69(2H, m), 7.92(1H, d, J = 7.9Hz)
• Ί β -了 ミ ノ - 3- [2- (4 -ォキソ -7-卜 リ フルォロメ チノレ- 4Η- 1—ベ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ピニル ]-3-セフェム - 4-力ルボン 酸べンズヒ ドリ ルエステル
NMR(CDC13) δ ： 3.64(2H, ABq, J=17.5Hz) 4.82 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.01 (1H, d, J = 4.9Hz) , 6.58(1H, d J = 15.5Hz) , 7.00(1 H, s) , 7.03(1H, s) , 7.28-7.46(llH, m) 7.73-7.79(2H, m) , 8.58(1H, d, J=8.2Hz)
• 7/3 -ァ ミ ノ - 3 - [2- (6 , 7 , 8-ト リ フルォロ - 4 -ォキソ -4Η-卜ベン ゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-力ルボン酸 ベンズヒ ドリ ルエステル
NMR(CDC13) δ ： 3.64(2H, ABq, J = 17.5Hz) , 4.82 (1H, d， J = 5.2 Hz)， 5.02 (1H, d, J = 5. Hz) , 6.56(1H, d, J = 15.5Hz) , 6.93(1 H, s) , 7.02(1H, s) , 7.26- 7.45 (llH, m) , 8.07-8.15 ( 1H , m)
• 7 /3 -ァ ミ ノ -3 - [2- (7-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ - 4H-卜べンゾチォ ピラ ン -2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4-力ルボン酸べンズ ヒ ドリ ルエステル
NMR(DMSO-ds) δ ： 3.58(2H, ABq, J = 17.5Hz) , 4.83(1H, d, J =4. 9Hz) , 5.03 (1H, d, J = 4.9Hz) , 7.00 (1H, s) , 7.02 (1H, s) , 7. 06 (1H, d, J = 15.5Hz) , 7.12 - 7.83 ( 13H , m) , 8.09(1H, d , J = 8. 6Hz) , 10.76(1H, brs)
• 7 3 -ア ミ ノ -3- [2- (7 -ォキソ - 7H-チォ ピラ ノ [3 , 2 -b]フラ ン - 5- ィ ル）チオ ビ二ル]- 3-セフ エム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルェ ステノレ
NMR(CDC13) δ 3.60(2H, ABq , J = 17.8Hz) , 4.81 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 5.00 (1H, d, J = 5.0Hz) , 6.55(1H; d , J = 15.2Hz) , 6.74(1 H, d, J = 2.0Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.13 (1H, s) , 7.20- 7.50 ( 11H, m) , 7.82 (1H, d, J = 2.0Hz)
• 7 S -ァ ミ ノ -3- [2- (7-モルホ リ ノ -4 -才キソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム -4-力ルポン酸べンズ ヒ ドリ ルエステル
NMR(CDC13) 5 ： 3.28(4H, t , J = 4.9Hz)， 3.63(2H, q, J = 17.5Hz) , 3.86(4H, t , J = 4.9Hz) , 4.80(1H, d, J = 5.3Hz) , 4.99 (1H, d, J = 5.3Hz) , 6.63(1H, d, J = 15.5Hz) , 6.77 (1H, d , J = 2.6Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.04(1H, dd, J = 2.3Hz, 8.9Hz) , 7.27(1H, d, J =15.5Hz) , 7.30- 7.46 C11H, m) , 8.32 (1H, d, J = 8.9Hz)
• 7 -ァ ミ ノ -3 - [2- (4-ォキソ -7-ピぺリ ジノ -4H - 1-ベンゾチ才 ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-力ルポン酸べンズ ヒ ドリ ルエステル
NMR(CDC13) δ ： 1.68(6H, brs) , 3.38(4Η, brs) , 3.63(2Η, q， J=17.5Hz) , 4.80(1Η， d, J = 5.3Hz) , 4.90(1Η, d, J = 5.3Hz) , 6. 63 (1Η, d, J = 15.5Hz) , 6.75(1Η, d， J = 2.3Hz) , 6.68(1Η, s) , 7.01 (1Η, s) , 7.03(1Η, dd , J = 2 .3Ηζ , 8.9Ηζ) , 7.21 (1Η , d, J =15.5Hz) , 7.26-7.39 ( 10H, m) , 8.27(1Η, d , J = 8.9Ηζ) • 7 /3 -ァ ミ ノ - 3 - [2- (7-ォキソ -7H -チエノ [3 , 2- b]チォ ビラ ン - 5- ィ ル）チォ ビニノレ]- 3-セフ エ ム - 4-力ノレボン酸べンズ ヒ ドリ ノレエ ステノレ
NMR(CDC13) δ ： 3.58 (1H, d, J = 17.8Hz) , 3.67(1H, d, J = 17.8H z) , 4.8K1H, d, J = 5.3Hz) , 5.00(1H, d, J = 5.3Hz) , 6.58(1H, d, J = 15.5Hz) , 7.00UH, s) , 7.01 (1H, s) , 7.24(1H, d， J =5. 3Hz) , 7.27- 7.46 (llH, m) , 7.83(1H, d， J = 5.3Hz)
• Ί β -了 ミ ノ -3- [2- (2 ク ロ ロ - 4-ォキ ソ - 4Η-チェノ [2 , 3 - b]チ ォ ピラ ン - 6-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェ ム - 4-力 ルボ ン酸べン ズ ヒ ド リ ルエステル
NMR(CDC13) δ ： 3.60(2H, ABq , J = 17.8Hz)， 4.8K1H, d, J = 5.0 Hz) , 4.99(1H, d, J=5.0Hz) , 6.52(1H, d， J=15.2Hz) , 6.98(1 H, s) , 7.00(1H, s)， 7.20- 7.47 (llH, m) , 7.64(1H, s)
• 7 /3 -ア ミ ノ - 3 - [2- (4-ォキ ソ -7- (4-ベ ン ジルォキ シカルボ二 ノレ ピペラ ジ ン - 1 -ィ ル） - 4H-1-ベ ンゾチォ ビラ ン - 2-ィ ル）チォ ビ 二ノレ] - 3 -セフ ェ ム - 4 -カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル
NMR(CDC13) δ ： 3.38(4H, brs)， 3.60-3.69 (6H, m) , 4.79(1H, d， J = 4.9Hz) , 4.98(1H, d, J = 4.9Hz) , 5.17(2H, s)， 6.61 (1H, d, J = 15.5Hz) , 6.76(1H, d, J = 2.3Hz) , 6.87(1H, s)， 7.01 (1 H, s) , 7.02 (1H, del , J = 2.3Hz , 8.9Hz) , 7.13-7.46(16H, m) , 8.31 (1H, dd, J = 8.9Hz)
• Ί β -了 ミ ノ - 3- [2- (8-ォキ ソ - 8Η-チォ ピラ ノ [2 , 3- b]ピラ ジ ン - 6 -ィ ル）チォ ビニル] - 3-セフ エ ム -4-カ ルボ ン酸べンズ ヒ ド リ ノレ エステル
NMR(CDC13) δ ： 3.65(2H, ABq, J=17.8Hz) , 4.83(1H, d， J=5.3 Hz) , 5.02 (1H, d, J = 5.3Hz) , 6.56(1H, d, J = 15.2Hz) , 7.11 (1 H, s) , 7.26(1H, s)， 7.20-7.45 (llH, m) , 8.70(1H, d, J = 2.0 Hz)， 8.88(1H, d, J=2.0Hz)
• Ί β -了 ミ ノ - 3_[2- (6-ブロモ - 7-ォキソ - 7Η-チエノ [3 , 2 - b]チ ォ ビラ ン- 5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-カルボン酸ベン ズヒ ドリ ルエステル
NMR(CDC13) δ ： 3.63(1H, d, J = 17.5Hz) , 3.72 (1H, d, J = 17.5H z) , 4.85(1H, br) , 5.03(1H, d, J = 5.3Hz) , 6.56(1H, d, J = 15. 2Hz) , 7.06(1H, s) , 7.23- 7.43 ( 12H , m) , 7.79(1H, d, J = 5.3H z)
• Ί β -ァ ミ ノ - 3- [2- (3-二 ト ロ - 7-ォキソ - 7Η-チエノ [3 , 2-b]チ ォ ビラ ン- 5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-カルボン酸ベン ズヒ ド リ ルエステル
NMR(CDC13) δ ： 3.60(1H, d , J=17.8Hz) , 3.68(1Η, d, J=17.8Η ζ) , 4.83 (1Η, d, J=5. ΟΗζ) , 5.02 (1Η, d , J=5. ΟΗζ) , 6.57 (1Η, d， J-15.5Ηζ) , 7.02 (2Η, s) , 7.27- 7.46 (11Η , m) , 8.83 (1Η, s)
実施例 2 ) Ί β -了 ミ ノ - 3 - [2 -（7 -ク 口 ロメ チル- 4 -ォキソ - 4Η - 1-ベンゾチォ ピラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルの製 造
7 β - tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -3 - [2- (7-ヒ ド口キシメ チル- 4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3- セフエム - 4 -カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（ 33 Omg , 0.46m mol)を無水ベンゼン（10ml)中に懸濁し、 室温撹拌しながら塩化 チォニル（0.55ml , 7.59mmol)を滴下し、 その後 50分間撹拌し氷 水を加え、 酢酸ェチル（50ral)で抽出 した。 酢酸ェチル層を飽禾 Π 食塩水で洗净、 硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し、 残渣をィ ソプロ ピルエーテルから結晶化させると 7 /3 - tert -ブ トキシカルボニルァ ミ ノ - 3-[2- (7-ク 口 ロメ チル- 4-ォキソ - 4H - 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ル ボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを 30 Omg (収率 89%)得た。 更に、 実施例 1 (2)と同様の方法で題記化合物を 160mg (収率 62%)得た。 NMR(CDC13) ： 3.63 (2H, ABq , 17.5Hz) , 4.64(2H, s) , 4.8K1H, d, J = 5.3Hz) , 5.01 (1H, d, J = 5.3Hz) , 6.60(1H, d, J = 15.5Hz),
6.96(1H, s) ， 7.02 (1H, s) , 7.20- 7.60 ( 13H , m) , 8.44(1H， d,
J=7.9Hz)
実施例 3 ) Ί β -了 ミ ノ - 3- [2_(6-ク ロロメ チル- 7-ォキソ - 7Η - チエノ [3 ,2 - b]チォ ピラ ン- 5-ィ ル）チオ ビニル] - 3 - セフ ユム -4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル の製造
(1) 7 β -tert -ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -3 - [2- [7-ォキソ - 6 - (2 -テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル）ォキシメ チル] -7H -チエノ [3， 2 - b]チ ォ ピラ ン- 5-ィ ル]チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ルポン酸べン ズヒ ドリ ルエステル（400mg, 0.5mmol)に 50%酢酸水溶液（80ml) を加え、 40°Cで 7時間加熱撹拌した。 ジク ロロメ タ ン（50ml)を 加え、 水（50ralx2)で洗浄後無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をジイ ソプロ ピルエーテルで結晶化 させ 7 3 - tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -3 - [2- (6-ヒ ドロキシ メ チル- 7-ォキソ - 7H -チエノ [3 , 2- b]チォ ビラ ン - 5-ィル）チォ ビ 二ル]- 3-セフ ェム - 4-力ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを 273 mg (収率 76%)得た。
NMR(CDC13) δ ： 1.47(9H, s) , 3.57(1Η, d , J = 17.8Hz) , 3.66 (1 H, d, J = 17.8Hz) , 4.88(2H, s) , 5.01 (1H, d , J = 5.0Hz) , 5.25 (1H, d, J = 9.0Hz) , 5.64-5.70 ( 1H, m) , 6.64(1H, d, J = 15.5Hz) 6.98 (1H, s)， 7.23(1H, d, J = 5.3Hz) , 7.29- 7.45 (11H , m) , 7. 84(1H, d , J=5.3Hz)
(2) 得られた化合物（ 273mg, 0.38mmol)および塩化チォニル（0. 46ml , 6.25mmol)を用い実施例 2 と同様の方法で 7 - tert-ブ ト キシカルボニルァ ミ ノ - 3- [2- (6-ク 口ロメ チル- 7-ォキソ - 7H-チ エノ [3 , 2- b]チォ ピラ ン- 5-ィル）チオ ビニル] - 3 -セフ ヱム- 4-力 ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル 206.3mg (収率 73%)得た。 更に、 実施例 1 (2)と同様の方法で題記化合物を 132mg (収率 74%)得た。 NMR(CDC13) δ ： 3.58(1H, d , J = 17.5Hz) , 3.67(1Η, d, J = 17.5Η ζ) , 4.83 (1Η, d, J = 5. ΟΗζ) , 4.88(2Η, s)， 5.00 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 6.59(1H, d, J = 15.2Hz) , 7.05(1H, s) , 7.20(1H, d, J =5. 3Hz) , 7.28-7.47 (llH, m) , 7.82 (1H, d， J = 5.3Hz)
実施例 4 ) 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (4-ォキ ソ - 4H- 1-ベンゾチォビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル] - 3-セフ ム - 4-カルボン酸 （化合物 1 ) の製造 (1) Ί β -ァ ミ ノ - 3- [2- (4-ォキソ -4Η-卜ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ] - 3 -セフエム- 4 -カルボン酸べンズヒ ドリ ルエス テル（160mg， 0.27mmol)を無水ジク 口ロメ タ ン（5ml)に溶かし、 チオフ ヱ ン -2-酢酸（57.6mg, 0.40mmol)およびジシク ロへキシ ルカルボジィ ミ ド（82.5mg, 0.40mmol)を室温で順次加え、 その 温度で 24時間撹拌した。 酢酸ェチル（20ml)を加え、 不溶物を濾 別し濾液を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ厶水溶液（20ml)で 2回、 飽和 食塩水（20ml)で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をカラム ク ロマ ト グラフ ィ ー [ロ ー ノく一カラム Si60， サイズ A (メ ノレク）， ジク ロロメ タ ン一酢酸ェ チル（8: 1)]にて分離精製した後蒸発乾固して得た結晶をエーテ ルで洗浄し、 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (4-ォキ ソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4 - カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを淡黄色結晶と して 8 Omg (収 率 42%)得た。
NMR(CDC13) δ 3.55(1H, d, J=17.5Hz) , 3.63(1H, d, J=17.5H z) , 3.87(2H, s) , 5.03(1H, d, J = 5.0Hz) , 5.87(1H, dd , J = 5.0 Hz, 9.0Hz) , 6.32 (1H, d , J = 9.0Hz) , 6.65(1H, d , J = 15.5Hz), 6.97(1H, s) , 6.99- 7 ,03 ( 3H, m) , 7.25- 7.65 ( 15H , m) , 8.48 (1H， d, J = 7.9Hz)
(2) 得られた化合物（70mg, 0.099mmol)をジク ロロメ タ ン（3ml) に溶かし、 ァニソ一ル（0.22ml , 1.98mmol)を加え 0〜 5 °Cに冷 却した。 ト リ フルォロ酢酸（0.17ml， 1.98議 ol)を加え室温で 4 時間撹拌した後、 再び 0〜 5 °Cに冷却し、 撹拌下イ ソプロ ピル エーテル（ 3 Oml )を加え析出した沈殿物を濾取し、 ィ ソプロ ピル エーテルで十分洗浄して題記化合物を黄色粉末と して 48mg (収 率 89%)得た。
FAB-MS m/z: 543 [M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ 3.69(1Η, d， J = 17.5Hz) , 4.05(1H, d, J = 17. 5Hz) , 5.18(1H, d, J = 5.0Hz) , 5.73 (1H, dd , J = 5.0Hz, 8.2Hz), 6.94(2H, m) , 7.08(1H, s) , 7.14(1H, d, J = 15.0Hz) , 7.26(1 H, d, J = 15.0Hz) , 7.35C1H, dd, J = 2.0Hz , 4.6Hz) , 7.61 (1H, dt , J =l .0Hz, 8.0Hz) , 7.69(1H, dt， J = 1.0Hz, 8.0Hz) , 7.82 (1H, dd, J =l .0Hz, 8.0Hz) , 8.25(1H, dd， J =l .0Hz, 8.0Hz) , 9.20(1H, d, J=8.2Hz) , 13.80(1H, br) 実施例 5 ) 7- [2- (2-チェニル）ァセ 卜ア ミ ド]- 3- [2- (7-フル ォ口 -4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピラ ン -2 -ィ ル） チォ ビニル ]-3-セフ ヱム- 4-力ルポン酸 （化合物 2 ) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7/3 -ァ ミ ノ - 3- [2 -（7-フルォロ -4 -才 キソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4 -力ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（ 12 Omg , 0.2 Ommo 1 )とチ オフ ヱ ン -2-酢酸（45mg, 0.32mmol)およびジシク 口へキシルカ ノレボジイ ミ ド（66mg, 0.32mmol)カヽら 7— [2— (2 チェ二ノレ）ァセ ト ア ミ ド]- 3- [2- (7-フルォロ - 4-ォキソ - 4H-1-ベンゾチォ ビラ ン- 2 -ィル）チォ ビニル ]-3 -セフ ェム- 4-力ノレボン酸べンズヒ ドリ ノレ エステルを lOOmg (収率 69%)得、 更に、 得られたこの化合物（93m g, 0.13mniol)とァニソ一ル（0.28ml , 2.56mniol)および ト リ フル ォロ酢酸（0.20ml， 2.56mmol)を用いて実施例 4 (2)と同様に し て題記化合物を 24mg (収率 33%)得た。
FAB-MS m/z： 561 [M+H]+
NMR(DMSO-de) δ： 3.86(2H, s) , 3.95(2H, ABq, J = 17.5Hz) , 5. 27 (1H, d, J = 4 - 9Hz) , 5.81 (1H, dd , J = 4.9Hz, 8.2Hz) , 7.02-7. 06 (2H, m) , 7.17 (1H, s) , 7.22 (1H, d, J = 15.5Hz) , 7.33(1H, d , J = 15.5Hz) , 7.46(1H, dd, J =l .3Hz , 4.9Hz) , 7.55- 7.62 ( 1H, m) , 7.98(1H, dd , J = 2.3Hz, 9.4Hz) , 8.44(1H, dd , J = 6.0Hz, 8.9Hz) , 9.28 (1H, dd, J = 8.2Hz)
実施例 6 ) 7- [2 -（2-チェニル）ァセ トア ミ ド] - 3- [2- (7-ク ロ 口 -4-ォキソ - 4H-卜べンゾチォ ピラ ン- 2-ィ ル）チ ォ ビニル ]-3-セフ ム- 4-力ルポン酸 （化合物 3) の製造 実施例 4 (1)と同様に、 7/3 -ァ ミ ノ - 3- [2- (7-ク ロ口 -4-ォキ ソ -4H-卜べンゾチォ ピラ ン -2 -ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4- カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル（ 105mg , 0.2 Ommol)とチォ フ ェ ン - 2-酢酸（llOmg, 0.27mniol)およびジシク 口へキシルカル ボジイ ミ ド（55mg, 0.27πιπιο1)から 7-[2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2- (7-ク 口 口- 4-ォキソ - 4Η- 1-ベンゾチォ ビラ ン -2 -ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエス テルを 86mg (収率 68%)得、 更に、 得られたこの化合物（80mg, 0. llmmol)とァニソ一ル（0.23ml , 2.1 Ommol)および ト リ フルォロ 酉乍酸（0.21ml, 2.70匪 ol)を用いて実施例 4 (2)と同様に して題 記化合物を 14mg (収率 22%)得た。
FAB-MS m/z: 577 [M+H]+
NMR(DMSO-de) δ ： 3.77(2Η, ABq , J = 17.9Hz) , 3.85(2Η, s) , 5. 18(1Η, d, J = 4.9Hz) , 5.71 (1Η, dd， J = 4.9Hz, 8.2Hz) , 6.94-7. 03(2H, m) , 7.07(1H, d, J = 15.2Hz) , 7.09(1H, s) , 7.26(1H, d， J = 15.2Hz) , 7.37(1H, dd, J =l .3Hz, 4.9Hz) , 7.66(1H, dd, J = 2.3Hz, 8.6Hz) , 8.13 (1H, d, J = 2.3Hz) , 8.28(1H, d, J = 8. 6Hz)， 9.18 (1H, d, J = 8.2Hz)
実施例 7 ) 7 - [2 -（2-チェニル）ァセ 卜ァ ミ ド]- 3- [2- (7 -メ ト キシ -4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピラ ン -2-ィル） チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-力ルポン酸 （化合物 4 ) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7/3 -ァ ミ ノ - 3- [2- (7 -メ トキシ- 4 -才 キソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフエム- 4 -力ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（ 117mg， 0.19mmo 1 )とチ ォフエ ン- 2-酢酸（41mg， 0.28mmol)およびジシク ロへキシルカ ルボジィ ミ ド（59mg, 0.28mmol)から 7- [2-(2-チェニル）ァセ ト 了 ミ ド] - 3- [2- (7-メ トキシ- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾチォ ビラ ン- 2 -ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ルポン酸べンズヒ ドリ ル エステルを 107mg (収率 76%)得、 更に、 得られたこの化合物（90m g, 0.15mmol)とァニソ一ル（0.32ml， 2.94mmol)および ト リ フル ォロ酢酸（0.23ml， 2.98mmol)を用いて実施例 4 (2)と同様に し て題記化合物を 51nig (収率 61%)得た。
FAB-MS m/z: 573 [M+H]+
NMR(DMSO-de) δ ： 3.77(2Η, ABq , J = 17.9Hz) , 3.86(2Η, s) , 3. 88 (3Η, s) , 5.17(1Η, d, J = 4.9Hz) , 5.71 (1Η, dd, J = 4.9Hz, 8. 2Hz) , 6.93-6.96 (2Η, m) , 6.99(1Η, s) , 7.08(1Η, d， J = 15.5Η ζ) , 7.17(1Η, d, J = 2.6Hz, 9.2Hz) , 7.22(1Η, d, J = 15.5Hz) , 7.36 (1Η, dd, J=l .6Hz, 4.9Hz) , 7.40(1H, d , J = 2.6Hz) , 8.22 (1H, d， J = 9.2Hz) , 9.16(1H, d, J = 7.9Hz)
実施例 8 ) 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (4-ォキ ソ - 5-ト リ フルォロメ チル- 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム- 4-カルボン 酸 （化合物 5 ) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 Ί β -了 ミ ノ - 3- [2- (4-ォキソ - 5-卜 リ フルォロメ チル- 4Η- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル] - 3 -セフ ヱム - 4 -カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（ 21 Omg， 0.3 2mmol)とチォフエ ン -2-酢酸（92mg, 0.64mmol)およびジシク ロ へキシルカルボジイ ミ ド（132mg, 0.64mmol)から 7- [2- (2-チェ ニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2 -（4-ォキソ -5-ト リ フルォロメ チル- 4 H - 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフェム - 4-力 ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを 226mg (収率 91%)得、 更に、 得られたこの化合物（240mg, 0.31ramol)とァニソ一ル（0.67ml , 6. lOmmol)および ト リ フルォロ酢酸（ 0.47ml , 6. lOmmol)を用い て実施例 4 (2)と同様に して題記化合物を 89mg (収率 47%)得た。 FAB-MS m/z: 611 [M+H]+
NMR(DMSO-de) δ ： 3.71 (2Η, s) , 3.80(2H, ABq , J = 17.8Hz) , 5. 12 (1H, d， J = 4.9Hz) , 5.67(1H, dd , J = 4.9Hz, 8.2Hz) , 6.87-6, 91 (2H, m) , 7. (HUH, s) , 7.05(1H, d, J = 15.5Hz) , 7.19(1H, d, J = 15.5Hz) , 7.31 (1H, dd , J = 1.6Hz, 4.6Hz) , 7.87(1H, t, J = 2.0Hz) , 7.97(1H, d， J = 7.6Hz) , 8.10(1H, d, J = 7.6Hz) , 9. 12 (1H, d , J = 8.2Hz)
実施例 9 ) 7- [2-(2-チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (4-ォキ ソ - 7-ト リ フルォロメ チル- 4H-1-ベンゾチォ ビラ ン -2-ィ ル）チ才 ビニル ]-3-セフ ヱム 4-カルボン 酸 （化合物 6 ) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7 -ァ ミ ノ - 3-[2-(4 -ォキソ - 7-ト リ フルォ口メ チル -4H-1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル] - 3 -セフ エム - 4 -カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（ 102mg , 0.1 5mraol)とチォフ ェ ン -2-酢酸（44mg, 0.31mmol)およびジ シク ロ へキシルカルボジイ ミ ド（64mg, 0.31mmol)から 7- [2- (2-チェ二 ル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ -7-ト リ フルォロメ チル -4H- 1 -べンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ル ボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを 98mg (収率 80%)得、 更に、 得 られたこの化合物（90mg, 0. llmmol)とァニソ一ル（0.25ml , 2.3 2mmol)および 卜 リ フルォロ酢酸（ 0.18ml , 2.32mmol)を用いて実 施例 4 (2)と同様に して題記化合物を 54mg (収率 76%)得た。
FAB-MS m/z: 611 [M+H]+ NMR(DMS0-d6) 6 ： 3.86(2H, s) , 3.96 (2H, ABq, J = 17.8Hz) , 5. 28 (1H, d, J = - 9Hz) , 5.82 (1H, dd， J = 4.9Hz, 8. Hz) , 7.02-7. 07(2H, ra) , 7.2K1H, d， J=15.2Hz) , 7.25(1H, s) , 7.36(1H, d, J = 15.5Hz) , 7.45(1H, dd , J = 1.6Hz, 4.9Hz) , 8.02 (1H, dd, J = 2.6Hz， 8.6Hz) , 8.52 (1H, d, J = 2.6Hz) , 8.54 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 9.27(1H, d , J=7.9Hz)
実施例 10) 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (6，7，8 - ト リ フノレオ口 -4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピラ ン- 2 -ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム -4-力ルボン酸 (化合物 Ί ) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7 ? -ァ ミ ノ - 3- [2- (6，7，8-ト リ フルォ 口 - 4-ォキソ - 4H-1-ベンゾチォ ビラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3 - セフエム- 4 -カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（ 155mg , 0.24ra mol)とチォフ ェ ン -2-酢酸（69mg, 0.48mmol)およびジシク ロへ キシルカルボジイ ミ ド（lOOmg, 0.48mmol)から 7- [2- (2-チェ二 ル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (6, 7，8 -ト リ フルォロ - 4-ォキソ - 4H- 1- ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-力ルボ ン酸べンズヒ ドリ ルエステルを 163mg (収率 89%)得、 更に、 得ら れたこの化合物（152mg, 0.20mmol)とァニソ一ル（0.43ml , 3.99 mmol)および ト リ フルォ口酢酸（0.3 lml, 3.99mmol)を用いて実 施例 4 (2)と同様に して題記化合物を 91mg (収率 77%)得た。
FAB-MS m/z: 597 [M+H]+
NMR(DMSO-de) δ ： 3.72 (2Η, s) , 3.93(2H, ABq, J = 17.5Hz) , 5. 20(1H, d, J=4.9Hz)， 5.75(1H, dd, J=4.9Hz, 8.2Hz) , 6.92-6. 99(2H, m) , 7.14(1H, d, J=15.5Hz) , 7.28(1H, d, J = 15.5Hz), 7.38(1H, dd, J =l .3Hz, 6.5Hz) , 8.10-8.17(1H, m) , 9.19(1H, d, J = 8.2Hz)
実施例 11) 7 - [2- (2 -チェニル）ァセ トァ ミ ド] - 3- [2- (7 -ヒ ド 口キシ- 4-ォキソ - 4H - 1-ベンゾチォ ビラ ン -2 -ィノレ） チォ ビニル ]-3-セフ ヱム -4-力ルボン酸 （化合物 8 ) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7 ? -ア ミ ノ - 3 - [2 -（7-ヒ ドロキシ- 4 - ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェ ム- 4 -カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（ 329mg , 0.54mmol) t チォフ ェ ン -2-酉乍酸 (155mg , 1.09mmol) よびジシク 口へキシル カルボジイ ミ ド（ 225mg, 1.09mmol)から 7- [2-(2-チェニル）ァセ 卜ァ ミ ド] - 3 - [2- (7-ヒ ド口キシ- 4-ォキソ -4H - 1 -べンゾチォ ピ ラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-力ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを 339mg (収率 85%)得、 更に、 得られたこの化合 物（315mg, 0.43mmol)とァニソ一ル（0.94ml , 8.69mniol )および ト リ フルォロ酢酸（0.67ml, 8.69匪 ol)を用いて実施例 4 (2)と 同様に して題記化合物を 86mg (収率 35%)得た。
FAB-MS m/z: 559 [M+H]+
NMR(DMSO-de) δ 3.86 (2Η, s) , 3.99 (2H, ABq , J = 17.2Hz) , 5. 27(1H, d, J = 4.9Hz) , 5.81(1H, dd , J = 4.9Hz, 8.3Hz) , 7.03(1 H, s) , 7.03- 7.05 (2H, m) , 7.07(1H, d, J = 15. Hz) , 7.10-7.1 3(1H, m)， 7.33(1H, d, J = 15.2Hz) , 7.45- 7.58 (2H , m) , 8.44 (1H, d， J = 8.9Hz) , 9.27(1H, d, J = 8.3Hz) , 10.90(1H, brs) 実施例 12) 7- [2- (2-チェニル）ァセ 卜ア ミ ド]- 3- [2- (7-ォキ ソ - 7H-チォ ピラ ノ [3,2-b]フラ ン- 5-ィル）チォ ビ 二ル]- 3-セフ ヱム- 4-カルボン酸 （化合物 9 ) の 製造 実施例 4 (1)と同様に、 7yS -ァ ミ ノ - 3- [2- (7-ォキソ - 7H-チォ ピラ ノ [3,2- b]フラ ン- 5-ィ ル）チオ ビ二ル]- 3-セフユム- 4-カル ボン酸べンズヒ ド リ ルエステル（60mg, 0.104mmol)とチォフエ ン- 2-酢酸（22.3mg, 0.156mmol)およびジシク 口へキシルカルボ ジイ ミ ド（32.3mg, 0.156mmol)力、ら 7— [2— (2 チェ二ノレ）ァセ トァ ミ ド] - 3- [2 -（7-ォキソ - 7H-チォ ピラ ノ [3,2 -b]フラ ン- 5-ィル） チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステ ルを淡黄色粉末と して 40mg (収率 55%)得、 更に、 得られたこの 化合物（39rag, 0.056mmol)とァニソ一ル（0.12ml , 1.12mmol)お よび ト リ フルォロ酢酸（0.086ml , 1.12mmol)を用いて実施例 4 (2)と同様にして題記化合物を黄色粉末と して 23mg (収率 77%)得 た。
FAB-MS m/z: 533 [M+H]+
NMR(DMS0-cl6) 6 ： 3.65(1Η, d, J = 17.8Hz) , 3.77(2H, s) , 3.98 (1H, d， J = 17.8Hz) , 5.16 (1H, d, J = 5.0Hz) , 5.70 (1H, dd, J= 5.0Hz, 8.0Hz) , 6.94(2H; m) , 7.07(1H, d, J = 15.5Hz) , 7.08 (1H， d， J=15.5Hz) , 7.19(2H, s+d, J=1.6Hz) , 7.34(1H, dd , J = 1.6Hz, 4.6Hz) , 8.27(1H, d, J=l .6Hz) , 9.16(1H, d, J = 8.0 Hz)
実施例 13) 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (7-モル ホ リ ノ -4-ォキソ - 4H - 1-ベンゾチォ ピラ ン - 2-ィノレ） チォ ビニル ]-3-セフ ヱム -4-力ルポン酸 （化合物 10)の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7 ? -ァ ミ ノ - 3- [2- (7-モルホ リ ノ - 4 - ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェ ム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（90mg, 0.13mmol)と チォフ エ ン- 2-酢酸（38mg， 0. nmmol)およびジシク ロへキシル カルボジイ ミ ド（56nig, 0.27mmol)から 7- [2-(2-チェニル）ァセ ト ァ ミ ド]- 3-[2-(7-モルホ リ ノ -4 -ォキソ -4H-卜べンゾチォ ピ ラ ン- 2-ィル）チオ ビニル ]_3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを 66mg (収率 62°/。）得、 更に、 得られたこの化合 物（60mg, 0. OSmmol)とァニソ一ル（0.17ml， 1.52mmol )および ト リ フルォロ酢酸（0.12ml， 1.52mmol)を用いて実施例 4 (2)と同 様にして題記化合物を 25mg (収率 52 %)得た。
FAB-MS m/z: 628 [M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.42 (4Η, br) , 3.82 (4Η, br)， 3.86 (2H, s), 3.97(2H, q, J = 17.8Hz) , 5.27 (1H, d， J = 4.9Hz) , 5.81 (1H, d d, J = 4.9Hz, 8.3Hz) , 7.0K1H, s)， 7.03- 7.05 (2H , m)， 7.18 (1H, d, J = 15.5Hz) , 7.27-7.33 ( 3H, ra) , 7.46(1H, d， J = 4.6Hz) 8.19(1H, d, J=8.9Hz) , 9.27(1H, d, J=8.3Hz)
実施例 14) 7- [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2 -ァ ミ ノ チアゾール- 4 -ィ ル）ァセ 卜ァ ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ -4H- 1 -べ ンゾチォ ビラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4 -力ルボン酸の製造
実施例 4 (1)と同様に、 Ί β -了 ミ ノ - 3 - [2 -（4-ォキソ - 4Η - 1 -べ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-力ルボン 酸べンズヒ ドリ ルエステル（1.5g, 2.57mmol)と （Z) - 2-ト リ チル ォキシィ ミ ノ - 2- (2-卜 リ チルア ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）酢酸（2. 6g, 3 · 86mraol)およびジシク ロへキシルカルボジィ ミ ド（ 0.8g , 3.86mmol)から 7- [2 -卜 リ チルォキシィ ミ ノ - 2- (2 -ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ル -4-ィル）ァセ トア ミ ド] -3- [2-（4-ォキソ - 4H-1 -べ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-力ルボン 酸べンズヒ ドリ ルエステルを橙色粉末と して 2. Og (収率 63%)得、 更に、 得られたこの化合物（1.8g, 1.45iMiol)を酢酸（64ml)と水 (6ml)の混液に溶かし、 40〜45°〇で3.5時間加熱撹拌した。 減圧 下 35°C以下で溶媒を留去し、 残渣をェ一テルで結晶化させるこ とによ り 、 7- [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2 -（2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 - ィ ル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2- (4-ォキソ - 4H -卜べンゾチォ ピラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4-カルボン酸べンズヒ ド リ ノレ エステルを 1. Og得た。 次いで、 得られたエステルを氷水浴で冷 却 したァニソ一ル（4.2 ml , 38.6mmol)と ト リ フルォロ酢酸（21.2 ml, 275.2mmol)の混液中に加え、 この温度で 30分、 更に室温で 1.5時間撹拌した。 再び氷水浴で冷却し、 ジイ ソプロ ピルェ一 テル（160ml)を加え 30分間撹拌し、 析出している沈殿物を濾取 し、 ジイ ソプロ ピルェ一テルで十分洗う こ とによ り題記化合物 を 834mg (収率 97%)得た。
FAB-MS m/z: 588 [M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.70(1Η, d , J = 18. ΟΗζ) , 4.02 (1H, d, J = 18. 0Hz) , 5.25 (1Η, d, J = 4.6Hz) , 5.84(1Η, dd , J = 4.6Hz, 8. ΟΗζ) ,
6.77(1Η, s) , 7.08(1Η, s) , 7.13(1Η, d, J = 15. ΟΗζ) , 7.26(1 Η, d, J = 15.0Hz) , 7.62 (1Η, t , J = 7. ΟΗζ) , 7·74(1Η， t , J = 7.0 Hz) , 7.85(1Η, d, J = 7.0Hz) , 8.30(1Η, d , J = 7. ΟΗζ) , 9.62 (1Η,
Figure imgf000058_0001
実施例 15) 7-[2- (1Η-テ ト ラゾ一ル- 1-ィル）ァセ トア ミ ド] - 3 - [2 -（4-ォキソ - 4Η- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2 -ィ ル）チ ォ ビニル ]-3-セフユム- 4-カルボン酸 （化合物 12) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7 -ァ ミ ノ - 3 - [2- (4 -ォキソ - 4Η -卜べ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-力ルボン 酸べンズヒ ドリ ルエステル（ 16 Omg , 0.27mmol)と 1 -テ ト ラゾー ル酢酸（ 38.4mg , 0.3mmo 1 )およびジシク 口へキシルカルボジィ ミ ド（61.9mg, 0.3mmol)から 7- [2- (1H-テ ト ラゾ一ル - 1-ィル）ァ セ 卜ア ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル） チォ ビニル]- 3-セフ エム - 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステ ルを橙色粉末と して 30mg (収率 16%)得、 更に、 得られたこの化 合物（30.3mg, 0.044mraol)とァニソ一ル（0.095ml , 0.88mmol)お よび ト リ フルォロ酢酸（0.07ml , 0.88mmol)を用いて実施例 4 (2) と同様に して題記化合物を 14.6 m g (収率 63 % )得た。
FAB-MS m/z: 529 [MlH]+
NMR(DMS0-ds) δ ： 3.67(1H, d， J二 17.8Hz) , 4.03(1Η, d, J = 17. 8Hz) , 5.15(1H, d , J = 5.0Hz) , 5.33 (2Η, s) , 5.74(1H, dd , J= 5.0Hz, 8.0Hz) , 7.03(1H, s) , 7.10(1H, d， J = 15.4Hz) , 7.20 (1H, d, J=15.4Hz) , 7.57(1H, t , J = 7.0Hz) , 7.69(1H, t , J=7. 0Hz) , 7.81 (1H, d, J = 7.0Hz) , 8. 5 (1H, d , J=8.0Hz) , 9.31(1 H， s)， 9.52 (1H, d, J = 8.0Hz)
実施例 16) 7- [2- (4-チアゾリ ル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2-(4 -才 キソ - 4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル] - 3 -セフユム- 4-カルボン酸 （化合物 13) の製造 実施例 4 (1)と同様に、 Ί β -了 ミ ノ - 3 - [2 -（4 -ォキソ - 4Η- 1 -べ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ルボン 酸べンズヒ ドリ ルエステル（160mg, 0.27mmol)と 2- (4-チアゾリ ル）酢酸（60mg , 0.4 lmmol)およびジシク 口へキシルカルボジィ ミ ド（85mg， 0.41mmol)力、ら 7— [2— (4 チアゾリ ノレ）ァセ トア ミ ド]― 3 - [2- (4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピラ ン -2-ィル）チォ ビニル] - 3-セフ ヱ厶- 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを橙色粉末 と して 123mg (収率 6 )得、 更に、 得られたこの化合物（118.4mg, 0.17ramol)とァニソ一ル（0.37ml , 3.4mmol)および ト リ フルォ 口酢酸（1.3 lml , 17.0關 ol)を用いて実施例 4 (2)と同様にして 題記化合物を 75mg (収率 81%)得た。
FAB-MS m/z: 544 [M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.79(1Η, d, J = 17.8Hz) , 4.12(1Η, d, J = 17. 8Hz) , 3.87(2Η, s)， 5.27(1Η, d, J = 5. ΟΗζ) , 5.85(1Η, dd， J二 5.0Hz, 8.0Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.23(1H, d, J = 15.5Hz) , 7.34 (1H, d, J = 15.5Hz) , 7.56(1H, d, 1=2.0Hz) , 7.72(1H, t , J =8. 0Hz)， 7.84(1H, t , J = 8.0Hz) , 7.96(1H, d, J = 7.3Hz) , 8.40(1 H, d, J = 8.0Hz) , 9.13(1H, d, J = 2.0Hz) , 9.23 (1H, d, J = 8. OH z)
実施例 Π) 7 - [2- (2-ア ミ ノ チァゾ一ル- 4-ィル）ァセ 卜ア ミ ド] - 3 - [2- (4-ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォ ピラ ン- 2 -ィル） チオ ビ二ル]- 3-セフ ヱム - 4-カルボン酸 （化合物 14) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7 /5 -ア ミ ノ - 3- [2- (4-ォキソ -4H-卜べ ンゾチォ ピラ ン -2-ィ ル）チォ ビニル] - 3-セフ エム -4-力ノレボン 酸べンズヒ ドリ ルエステル（160mg, 0.27mmol)と 2- (2-ト リ チル ァ ミ ノ チアゾ一ル -4-ィル）酢酸（168mg, 0.41mmol)およびジシ ク ロへキシルカルボジィ ミ ド（85mg, 0.41mmol)から 7- [2- (2 -ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トァ ミ ド] - 3- [2 -（4-ォキ ソ - 4H-1-ベンゾチォ ピラ ン - 2-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフ エム- 4- カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステルを橙色粉末と して 18 Omg (収 率 69%)得、 更に、 得られたこの化合物（173mg, 0.18mmol)とァ 二ソ一ル（0.39ml , 3.6mmol)および 卜 リ フルォロ酢酸（ 1.39ml , 18mmol)を用いて実施例 4 (2)と同様にして題記化合物を 75mg (収 率 75%)得た。
FAB-MS m/z: 559 [MlH]+
NMR(DMSO-de) δ ： 3.66(1Η, d, J=18. OHz) , 4.00(1H, d, J=18. 0Hz) , 3.68(2H, s) , 5.14(1H, d, J = 5. OHz) , 5.72 (1H, dd , J= 5.0Hz, 8. OHz) , 6.53(1H, s) , 7.02 (1H, s) , 7.08(1H, d, J=l 5.5Hz) , 7.19(1H, d, J = 15.5Hz) , 7.57(1H, t, J = 8. OHz) , 7.6 9(1H, t， J = 8. OHz) , 7.80(1H, d, J = 8. OHz) , 8.25(1H, d , J =8. OHz) , 9.11 (1H, d， J = 8. OHz) ,
実施例 18) 7 - [2-シク ロべンチルォキシィ ミ ノ -2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2-(4-ォキ ソ -4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン -2-ィル）チォ ビニル] - 3-セフ ム -4-カルボン酸 （化合物 15) の製造 実施例 4 (1)と同様に、 7/3 -ァ ミ ノ - 3- [2- (4-ォキソ - 4H - 1-ベ ンゾチォ ピラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エ厶 -4-力ルボン 酸べンズヒ ド リ ルエステル（150mg， 0.26mmol)と （Z) - 2-シク ロ ペンチルォキシィ ミ ノ - 2 -（2-卜 リ チルア ミ ノ チアゾ一ル -4 -ィ ル）酢酸（194mg, 0.39mmol)およびジシク 口へキシルカルボジィ ミ ド（80.5mg, 0.39mmol)力、ら 7- [2-シク ロペンチルォキシィ ミ ノ - 2 -（2-ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トァ ミ ド] - 3 - [2- (4 -ォキソ - 4H- 1-ベンゾチォビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル] - 3 - セフエム- 4 -力ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを橙色粉末と して 180mg (収率 65%)得、 更に、 得られたこの化合物（150mg, 0. 14mmol)とァニソ一ル（ 0.32ml， 3. Ommol)および ト リ フルォロ酢 酸（1.6ml, 21mmol)を用いて実施例 4 ( 2 )と同様に して題記化合 物を黄色粉末と して 90mg (収率 98%)得た。
FAB-MS m/z: 656 [M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 1.51-2.00 (8Η , m) , 3.70(1Η, d, J = 18. ΟΗζ) , 4.05(1Η, d, J = 18.0Hz) , 4.7K1H, m) , 5.25(1Η， d, J = 4.9Hz) 5.84(1Η, dd, J = 4.9Hz, 7.9Ηζ) , 6.78 (1Η, s) , 7.08(1Η, s), 7.15(1Η, d, J = 15.5Hz) , 7.25(1Η, d, J = 15.5Hz) , 7.62 (1Η, t , J = 8.0Hz) , 7.74(1Η, t , J = 8. ΟΗζ) , 7.84(1Η, d, J = 8. ΟΗζ) ,
8.30(1Η, d, J = 8.9Hz) , 9.63(1Η, d, J = 7.9Hz)
実施例 19) 7- [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ - 2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (4-ォキ ソ - 4Η- 1 -ベンゾチォ ビラ ン- 2 -ィ ル）チォ ビニル] - 3 -セフ エム - 4-カルボン酸 （化合物 16) の製造 実施例 4 (1)と同様に、 Ί β - Ύ ミ ノ - 3- [2- (4-ォキソ - 4Η- 1-ベ ンゾチォビラ ン- 2 -ィル）チォ ビニル ] - 3 -セフ ェ厶 -4 -カルボン 酸べンズヒ ド リ ルエステル（150mg， 0.26mmol)と （Z) - 2-フルォ ロメ チルォキシィ ミ ノ - 2- (2 -ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィ ル）酢酸（ 18 Omg , 0.39ramol)およびジ シク 口へキシルカノレボジィ ミ ド（80.5mg， 0.39mmol)から 7- [2-フルォロメ チルォキシィ ミ ノ -2 -（2-ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トァ ミ ド] - 3- [2- (4-ォキソ - 4H- べンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル] - 3 - セフ エム - 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを橙色粉末と して 174mg (収率 65%)得、 更に、 得られたこの化合物（ 15 Omg , 0. 15mmol)とァニソ一ル（0.32ml , 3. Ommol)および ト リ フルォロ酢 酸（1.6g, 21mmol)を用いて実施例 4 ( 2 )と同様に して題記化合 物を淡褐色粉末と して 80mg (収率 86%)得た。
FAB-MS m/z: 620 [M+H]+ NMR(DMS0-d6) 6 ： 3.71 (1H, d, J=18.0Hz) , 4.03(1H， d, 18. 0Hz) , 5.26(1H， d , J = 5.0Hz) , 5.75および 5 · 84 ( 2H , d + dd, J =5 5Hz, J=5.0Hz, 8.0Hz) , 6.93(1H, s) , 7.07(1H, s) , 7.13 (1H, d, J = 15.0Hz) ; 7.26(1H, d， J = 15.0Hz) , 7.63(1H， td, 1.5 Hz, 8.0Hz) , 7.74(1H, td, J =l .5Hz, 8.0Hz) , 7.84(1H, d, J= 8.0Hz) , 8.31 (1H, dd, J = 1.5Hz, 8.0Hz) , 9.87(1H, d, J = 8.0H z)
実施例 20) 7 - [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2- (2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィ ル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2- (7-ォキソ - 7H-チォ ピラ ノ [3， 2-b]フラ ン- 5-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セ フ エム- 4-カルボン酸 （化合物 17) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7/5 -ァ ミ ノ - 3- [2- (7-ォキソ - 7H-チォ ピラ ノ [3 , 2-b]フラ ン- 5-ィル）チォ ビニル ]-3-セフヱム -4-カル ボン酸べンズヒ ド リ ルエステル（150mg, 0.26mniol)と （Z)- 2 -ト リ チルォキシィ ミ ノ - 2- (2- 卜 リ チルア ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル） 酢酸（263mg, 0.39nimol)およびジシク ロへキシルカルボジィ ミ ド（81mg， 0.39mmol)力、ら 7- [2 -ト リ チルォキシィ ミ ノ - 2- (2 -ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ル -4-ィル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (7-ォキ ソ - 7H-チォ ピラ ノ [3 , 2-b]フラ ン- 5-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフ ェ厶 - 4 -カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステルを橙色粉末と して 1 00mg (収率 31.3%)得、 更に、 得られたこの化合物（60mg, 0.049m mol)とァニソ一ル（0.1ml , 0.98mmol)および ト リ フルォロ酢酸 (0.53ml , 6.86画 ol)を用いて実施例 4 (2)と同様にして題記化 合物を黄褐色粉末と して 18mg (収率 64%)得た。
FAB-MS m/z： 578 [M†H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.65(1H, d, J = 17.5Hz) , 3.96(1H, d， J = 17. 5Hz) ， 5.24(1H, d, J = 5.0Hz) , 5.84(1H, dd , J = 5.0Hz, 8.0Hz), 6.70(1H, s)， 7.10(1H, d， J = 15 ,2Hz) , 7.14-7.40(6H, m) , 8. 28 (1H, brs) , 9.55 (1H, d， J = 8.0Hz) , 11.50(1H, brs)
実施例 21) 7 - [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ -2- (2 -ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2- (7-フルォロ - 4-ォキ ソ - 4H-1-ベンゾチォ ピラ ン- 2-ィル）チォ ビニル] - 3-セフ ム -4-カルボン酸 （化合物 18) の製造 実施例 4 (1)と同様に、 Ί β -了 ミ ノ - 3- [2- (7 -フルォロ - 4-ォ キソ - 4H-1-ベンゾチォビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4 -力ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（216mg, 0.36nimol)と （Z) - 2 -ト リ チルォキシィ ミ ノ -2 -（2 -卜 リ チルア ミ ノ チアゾ一ル- 4- ィ ル）酢酸（481mg, 0.72mmol)およびジシク ロへキシルカルボジ ィ ミ ド（148mg， 0.72mmol)力、ら 7- [2 -卜 リ チルォキシィ ミ ノ - 2 - (2 -ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2- (7 - フルォロ - 4-ォキソ - 4H- べンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニ ル]- 3-セフ エム - 4-力ルボン酸ベンズヒ ドリ ルエステルを 108mg (収率 24%)得、 更に、 得られたこの化合物（105mg, 0.083mmol) とァニソ一ル（0.18ml , 1.67mmol)および ト リ フルォロ酉乍酸（0.9 0ml , 11.62ramol)を用いて実施例 4 (2 )と同様にして題記化合物 を黄褐色粉末と して 37mg (収率 74%)得た。
FAB-MS m/z: 533 [M+H]+
NMR(DMSO-de) δ ： 3.77 (1H, d , J = 17.5Hz) , 4.10(1H, d , J = 17. 5Hz) , 5.33(1H, d, J=4.9Hz) , 5.93(1H, dd， J=4.9Hz, 7.9Hz), 6.83(1H, s) , 7.17(1H, s) , 7.34(1H, d, J = 15.2Hz) , 7.40(1 H, brs) , 7.58(1H, dt， J= .3Hz, 8.6Hz) , 7.98(1H, dd , J=2. 6Hz , 9.2Hz) , 8.46(1H, dd , J = 5.9Hz , 8.1Hz) , 9.69(1H, d， J =7.9Hz) , 11.77(1H, brs)
実施例 22) 7- [2- (2-チェニル）ァセ ト ア ミ ド ]- 3_[2- (4-ォキ ソ - 7-ピぺリ ジノ -4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィノレ） チォ ビニル ]-3-セフエム -4-力ルポン酸 （化合物 19) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7 /3 -ァ ミ ノ -3 - [2 -（4 -才キソ - 7-ピぺ リ ジノ - 4H-1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェ ム -4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（115mg, 0.17mmol)と チォフ ェ ン -2-酢酸（49mg， 0.34mmol)およびジシク ロへキシル カルボジイ ミ ド（71mg, 0.34mmol)から 7- [2- (2-チェニル）ァセ 卜ァ ミ ド] -3- [2- (4-ォキソ -Ί-ピぺリ ジノ - 4H- 1-ベンゾチォ ピ ラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム - 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを 90mg (収率 66%)得、 更に、 得られたこの化合 物（80mg, 0. lOmmol)とァニソール（0.22ml , 2.02mmol)および ト リ フルォ口酢酸（0.15ml , 2.02龍 ol)を用いて実施例 4 (2)と同 様に して題記化合物を 5 lmg (収率 80%)得た。
FAB-MS m/z: 626 [M+H]+
NMR(DMSO-de) δ ： 1.68(6Η, brs) , 3.50(4Η, brs) , 3.85(2Η, s) , 3.94(2Η, ABq, J = 17.5Hz) , 5.26(1Η, d, J = 4.9Hz) , 5.81 (1H, dd, J = 4.9Hz , 8.2Ηζ) , 6.97 (1H, s)， 7.02 - 7.06 (2Η , m) , 7.1 8(1Η, d， J = 15.2Hz) , 7.21 (1Η, d , J = 2.3Ηζ) , 7.26(1Η, dd, J =2.3Hz, 8.9Hz) , 7.29(1Η, d, J = 15.2Hz) , 7.46(1Η, dd , J = l. 3Ηζ , 5.0Hz) , 8.14 (1H, d, J = 8.9Hz) , 9.27(1Η, d, J = 8.2Hz) 実施例 23) 7- [2- (2-チェニル）ァセ 卜ア ミ ド]- 3- [2- (7-ォキ ソ - 7Η-チエノ [3 ,2- b]チォビラ ン- 5-ィル）チォ ビ 二ル]- 3-セフユム- 4-カルボン酸 （化合物 20) の 実施例 4 (1)と同様に、 Ί β -ァ ミ ノ -3- [2- (7-ォキソ -7Η -チェ ノ [3 , 2-b]チォ ビラ ン- 5-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフヱム - 4-カル ボン酸べンズヒ ド リ ルエステル（122mg, 0.21mmol)とチォフ エ ン -2-酢酸（33mg, 0.23mmol)およびジ シク ロへキシルカルボジ イ ミ ド（48mg， 0.23πιπιο1)から 7- [2- (2-チェニル）ァセ 卜ア ミ ド] - 3 - [2- (7-ォキソ -7Η-チエノ [3，2 - b]チォ ピラ ン- 5 -ィル）チオ ビ 二ル]- 3-セフ ェム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを 51m g (収率 34°/。）得、 更に、 得られたこの化合物（49mg, Q .07mmol)と ァニソール（0.15ml , 1.38mniol)および ト リ フルォロ酢酸（0.30m 1 , 4.14mmol)を用いて実施例 4 (2 )と同様に して題記化合物を 1 9.4mg (収率 51%)得た。
FAB-MS m/z: 549 [MlH]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.68(1Η, d, J = 17.8Hz) , 3.77(2H, s) , 4.02 (1H, d, J = 17.8Hz) , 5.17(1H, d， J = 5.0Hz) , 5.73 (1H, dd, J= 4.6Hz, 8.3Hz) , 6.94-6.97 ( 2H, ra) , 7.10(1H, d , J = 15.5Hz) , 7.1K1H, s)， 7.23(1H, d , J = 15.1Hz) , 7.37(1H, dd , J =l .6Hz, 5.0Hz) , 7.64(1H, d, J = 5.3Hz) , 8.27(1H, d， J = 5.3Hz) , 9.1 9(1H， d, J = 8 - 3Hz)
実施例 24) 7 - [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド] - 3 - [2- (2-ク ロ ロ - 4 -ォキソ - 4H -チェノ [2 , 3- b]チォ ピラ ン- 6 -ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム - 4 -力ルボン酸 （化合 物 21) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7 /3 -ァ ミ ノ - 3- [2- (2 -ク ロ口 - 4 -ォキ ソ - 4H-チエノ [2 , 3- b]チォ ピラ ン- 6-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフ ェ厶 -4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（60mg, 0. lOmmol) とチォフ ェ ン- 2-酢酸（20.5mg, 0.14mmol)およびジシク 口へキ シルカルボジイ ミ ド（29.7mg, 0.14mmol)から 7- [2- (2-チェニル） ァセ トァ ミ ド]- 3-[2-(2-ク ロ ロ - 4-ォキソ - 4H-チェノ [2， 3- b]チ ォ ピラ ン -6-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4-カルボン酸ベン ズヒ ドリ ルエステルを 30mg (収率 42%)得、 更に、 得られたこの 化合物（24mg, 0.03mmol)とァニソール（0.07ml , 0.64mmol)およ び ト リ フルォ口酢酸（0.05ml , 0.64mmol)を用いて実施例 4 (2) と同様に して題記化合物を 13mg (収率 70%)得た。
FAB-MS m/z： 583 [MIH]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.65(1H, d, J=17.8Hz) , 3.77(2H, s) , 3.99 (1H, d, J = 17.8Hz) , 5.17(1H, d， J = 4.6Hz) , 5.72 (1H, dd， J= 4.6Hz , 8.0Hz) , 6.94 (2H, m) , 7.08 (1H, d, J = 15.2Hz) , 7.10 (1H, s) , 7.22 (1H, d, J = 15.2Hz) , 7.35(1H, dd , J =l .7Hz, 4. 6Hz) , 7.57(1H, s) , 9.17(1H, d, J = 8.0Hz)
実施例 25) 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2-(4-ォキ ソ - 7- (ピペラ ジ ン- 1-ィ ル）- 4H-卜べンゾチォ ピラ ン- 2-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフエム- 4-カルボン 酸 · 塩酸塩 （化合物 22) の製造
実施例 4 (1)と同様に、 7 S -ア ミ ノ - 3- [2- (4-ォキソ - 7 -（4 -べ ン ジルォキシカルボ二ルビペラ ジン- 1 -ィル） -4H- 1 -ベンゾチォ ピラ ン -2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4-力ルボン酸べンズ ヒ ド リ ルエステル（113fflg, 0. Hmmol)とチォフ ェ ン - 2 -酢酸（40m g, 0.28mmo 1 )およびジシク ロへキシルカルボジイ ミ ド（ 58mg， 0. 28mmol)から 7-[2- (2-チェニル）ァセ 卜ア ミ ド]- 3 - [2- (4-ォキソ - 7 -（4-ベン ジルォキシ力ノレボニノレピペラ ジン -1 -ィノレ）- 4H- 1 -べ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-力ルボン 酸べンズヒ ド リ ルエステルを 82mg (収率 62%)得、 更に得られた この化合物（80mg, 0.086mmol)をァニソ一ル（5ml , 46mmol)に溶 かし、 氷浴中無水塩化アル ミ ニウム（69mg， 0.5ΠΙΏΠΙΟ1)を加え 1 2時間撹拌した。 反応液を氷水（15ml)中に注ぎ 2N-塩酸で pHl.5 と した。 酢酸ェチルにて洗浄後、 水相を凍結乾燥した。 残渣を 逆相カラムク ロマ ト グラフ ィ ー（ヮコ一ゲル， LP-40C18, 和光 純薬）で水ーァセ トニ ト リ ル（1:1)にて精製し題記化合物を薄黄 色粉末と して 18mg (収率 32%)得た。
FAB-MS m/z: 627 [M+H - HC1]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.22 (4Η, brs) , 3.24- 3.74 ( 6Η , m) , 3.78(2Η, s) , 5.11 (1Η, d， J = 5. ΟΗζ) , 5.61 (1H, dd， J = 5.0Hz, 8.5Hz), 6.95 (1Η, s) , 6.97-7.15(2H, m) , 7.17- 7.26 (3H， m) , 7.37(1
H, d, J=15.2Hz) , .38(1H. dd， J =l .3Hz, 4.9Hz) , 8.09(1H, d, J = 8.9Hz) , 9.15(1H, d , J = 8.5Hz)
実施例 26) 7- [2 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 2- (2-ァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィ ル）ァセ トァ ミ ド]- 3 - [2- (7-ォキソ - 7H-チェ ノ [3，2 - b]チォ ビラ ン- 5 -ィル）チォ ビニル ]-3 -セ フ ユム- 4-カルボン酸 （化合物 23) の製造
実施例 4 (1)と同様に 7 -ア ミ ノ -3- [2- (7-ォキソ - 7H-チエノ [3,2- b]チォ ピラ ン- 5-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフ ヱム- 4-カルボ ン酸べンズヒ ドリ ルエステル（183mg， 0.31mmol)、 （Z)- 2-ト リ チルォキシィ ミ ノ - 2- (2-ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ル- 4-ィ ル）酢 酸（ 333mg , 0.5Π1Π101 )およびジシク ロへキシルカノレボジィ ミ ド（1 02mg, 0.5mmol)から 7- [2-卜 リ チルォキシィ ミ ノ -2-(2 -ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トァ ミ ド ]-3- [2- (7 -才キソ -7 H -チエノ [3,2- b]チォ ビラ ン- 5 -ィ ル）チオ ビニル] - 3 -セフエム- 4-力ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステルを黄色粉末と して 250mg (収率 65%)得、 更に得られたこの化合物（201mg, 0.16關01)とァ 二ソール（0.35ml , 3.2mmol)および ト リ フルォロ酢酸（0.74ml , 9.6mmol)を用いて実施例 4 (2 )と同様に して題記化合物を 73.7m g (収率 65%)得た。
FAB-MS m/z： 707 [M+H]+
NMR(DMSO-de) δ ： 3.68(1H, d, J=17.8Hz) , 3.99(1H, d, J=17. 5Hz) , 5.24(1H, d, J=5.0Hz) , 5.85(1H, dd , J=5.0Hz, 8.0Hz), 6.75(1H, s) , 7.12 (1H, d， J = 15.2Hz) , 7.23(1H, d， J=15.2H z)， 7.64(1H, d, J = 5.3Hz) , 8.27(1H, d, J = 5.3Hz) , 9.6K1H, d, J = 8.0Hz) , 11.7(lH,s)
実施例 27) 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (8-ォキ ソ - 8H -チォ ピラ ノ [2 , 3-b]ピラ ジン -6-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム -4-力ルポン酸 （化合物 24) の製造
実施例 4 (1)と同様に 7 S -ァ ミ ノ - 3- [2 -（8-ォキソ - 8H-チォピ ラ ノ [2 , 3- b]ビラ ジ ン- 6-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム- 4-カル ボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（ 105mg , 0.18mmo 1 )、 チォフ エ ン酢酸（38.2mg , 0.27ramol)およびジシク 口へキシルカルボジィ ミ ド （55.7mg， 0.27mmol)から 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド] - 3 - [2- (8-ォキソ -8H-チォ ピラノ [2， 3-b]ビラ ジ ン- 6-ィル）チォ ビニノレ]- 3-セフ ェム- 4-力ノレボン酸べンズヒ ドリ ノレエステル 80m g (収率 63%)を得、 更に得られたこの化合物（65mg, 0.09mmol)と ァニソ一ル（0.2ml , 1.9mmol)および ト リ フルォロ醉酸（0.15ml, 1.9mmol)を用いて実施例 4 (2)と同様に して標題化合物を 40mg (収率 50%)得た。 FAB-MS m/z ： 545 [M+H]+
NMR(DMS0-d6) ： 3.7K1H, d， J = 17.8Hz) , 3.78 (2H, s)， 4.08(1 H, d， J=17.8Hz) , 5.19(1H, d, J = 5Hz) , 5.74(1H, dd , J = 5Hz, 8.3Hz) , 6.94(2H, m) , 7.10(1H, d, J = 15.5Hz) , 7.21 (1H( d， J = 15.5Hz) , 7.31 (2H, ra) , 8.88(1H, d, J = 2Hz) , 8.95 (1H, d, J = 2Hz) , 9.20(1H, d, J = 8.3Hz)
実施例 28) 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (6-プロ モ- 7-ォキソ -7H-チエノ [3,2- b]チォ ピラ ン- 5-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4-力ルボン酸 （化合 物 25) の製造
実施例 4 (1)と同様に 7/3 -ァ ミ ノ - 3 - [2- (6-ブロモ -7-ォキソ - 7H-チエノ [3,2-b]チォ ビラ ン- 5-ィル）チオ ビニル] -3-セフ エム-
4 -力ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（135.5mg, 0.2mmol), チ オフ ヱ ン酢酸（57.5mg, 0.4mmol)およびジシク 口へキシルカル ボジイ ミ ド（62.6mg, 0.3mmol)力、ら 7— [2— (2 チェニル）ァセ 卜ァ ミ ド] - 3 - [2-(6-ブロモ -7-ォキソ - 7H -チエノ [3,2 - b]チォ ピラ ン -
5-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ル エステル 71.7mg (収率 45%)を得、 更に得られたこの化合物（45mg,
0.057mmol)とァニソ一ル（0.12ml , 1.14mmol)および ト リ フル ォロ酢酸（0.09ml, 1. mmol)を用いて実施例 4 (2)と同様にし て標題化合物を 35.5 m g (収率 99 % )得た。
FAB-MS m/z： 627 [M+H]+
NMR(DMSO-de) δ ： 3.74(1H, d , J = 17.8Hz) , 3.78(2H, s) , 4.04 (1H， d, J = 17.8Hz) , 5.22 (1H; d, J = 5.0Hz) , 5.77(1H, dd, J= 5.0Hz, 8.0Hz) , 6.93-6.98(2H, m) , 7.07(1H, d , J=15.2Hz) , 7.36- 7.38 ( 1H, m) , 7.39(1H, d, J = 15.2Hz) , 7.68(1H, d , J=5. 3Hz) , 8.26 (1H, d, J=5.3Hz) , 9.20 (1H, d， J=8.0Hz)
実施例 29) 7-[2- (2 チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2-(3-二 卜 ロ - 7 -才キソ - 7H-チエノ [3, 2 - b]チォ ビラ ン - 5 -ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム -4-カルボン酸 （化合 物 26) の製造
実施例 4 (1)と同様に 7 -ァ ミ ノ -3- [2 -（3-二 ト ロ - 7-ォキソ - 7H-チエノ [3,2- b]チォ ピラ ン- 5 -ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフ エム-
4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（125mg, 0.197mmol)N チ ォフ エ ン酢酸（42mg, 0.295mmol)およびジシク ロへキシルカル ボジイ ミ ド（61mg, 0.295itimol)から 7- [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド] -3 - [2- (3 -二 ト ロ - 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2 - b]チォ ピラ ン -
5-ィ ル）チォ ビニル ]-3 -セフ ェム- 4-力ルボン酸べンズヒ ドリ ノレ エステル 108.8nig (収率 73%)を得、 更に得られたこの化合物（108. 8mg, 0.143mmol)とァニソ一ノレ（0.3ml , 2.86mmol )および ト リ フ ルォロ酢酸（0.7ml， 8.59匪 ol)を用いて実施例 4 (2)と同様に し て標題化合物を 50.5 m g (収率 59 % )得た。
FAB-MS m/z ： 594 [M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.68(1H, d, J = 17.8Hz) , 3.77(2H, s) , 4.0 4(1H, d, J = 17.8Hz) , 5.19(1H, d， J = 5.0Hz) , 5.73(1H, dd, J =5.0Hz , 8.0Hz) , 6.94-6.96 ( 2H, m) , 7.11 (1H, d, J = 15.5Hz), 7.22 (1H, s)， 7.27(1H, d, J = 15.5Hz) , 7.34- 7.36 (1H , m) , 9. 19(1H, d, J=8.0Hz) , 9 ,49(1H, s)
実施例 30) 7- (2 -フ ヱニルァセ トア ミ ド） -3- [2- (4-ォキソ -4H - ベンゾチォ ビラ ン- 2 -ィル）チォ ビニル ] - 3 -セフ ェム- 4-カルボン酸 （化合物 27) の製造 実施例 4 (1)と同様に 7/3 -ァ ミ ノ - 3 - [2 -（4-ォキソ - 4H - 1-ベン ゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフエム- 4-力ルボン酸 ベンズヒ ド リ ルエステル（38mg， 0.065mmol)、 フエニル酢酸（15 mg, 0.1 Immol)およびジ シク ロへキシルカノレボジィ ミ ド（23mg , 0.1 lmmol)から 7-(2-フエ二ルァセ トァ ミ ド）- 3- [2- (4-ォキソ - 4 H-1-ベンゾチォ ピラ ン- 2-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフ ヱム- 4 -力 ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル 42mgを得、 更に得られたこの 化合物（40mg, 0.057mniol)とァニソ一ル（0. lml , 0.92mmol)およ び ト リ フルォロ酢酸（0.1ml， 1.29mmol)を用いて実施例 4 (2)と 同様に して標題化合物を 15mg (収率 50%)得た。
FAB-MS m/z： 537 [M+H]+
NMR(DMSO-de) ： 3.63(2H, d , J = 8.9Hz) , 3.96(2Η, ABq , J = 17.8 Hz)， 5.25(1Η, d, J = 4.9Hz) , 5.80(1Η, dd , J = 4.9Hz, 8.2Ηζ), 7.17-7.42(8Η, m) , 7.69- 7.75 ( 1Η , m) , 7.96(1Η, d, J = 7.9Hz) 8.40(1Η, d , J = 7.9Hz) , 9.25(1Η, d , J = 8.2Ηζ)
実施例 31) 7 - [2- (2 -チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2- (7 -イ ソ チウ ロニゥムメ チル- 4-ォキソ - 4Η- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-カル ボン酸 · ギ酸塩 （化合物 28) の製造
(1) 実施例 4 (1)と同様に、 7 3 -ア ミ ノ - 3- [2 -（7-ク ロロメ チル- 4-ォキソ - 4H-1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（150mg, 0.24mmol) とチオフ ヱ ン酢酸（ 50.5mg , 0.36mmol )およびジシク 口へキシル カルボジイ ミ ド（74.3mg, 0.36mmol)から 7 - [2- (2-チェニル）ァ セ トァ ミ ド]- 3- [2- (7-ク 口 ロメ チル- 4-ォキソ - 4H-1 -べンゾチ ォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフエム- 4-カルボン酸ベン ズヒ ドリ ルエステル 6 Omg (収率 33%)を得、 更に、 得られたこの 化合物（50mg, 0.066mmol)をエタ ノ ール（2.5ml)と ジメ チルホル ムア ミ ド（lml)の混合溶媒に溶かし、 チォ尿素（75.4mg, 0.99mm ol)を加え室温で 3 日間撹拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 メ タノ一ル（4ml)に溶かし不溶物を濾別し、 その濾液を Cephade X LH-20(直径 3cm, 長さ 7cmに充填：メ タノ一ル） に付し最初に 流出する黄色画分を集め減圧下溶媒を留去し、 残渣をイ ソプロ ピルエーテルで結晶化させ、 7-[2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド] - 3- [2-(7-ィ ソチウ ロニゥムメ チル- 4-ォキソ -4H- 1-ベンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフェム- 4-力ルボン酸べンズ ヒ ドリ ルエステル · 塩酸塩を 44mg (収率 80%)得た。
FAB-MS m/z： 797 [M+H-HC1 ] +
NMR(DMS0-d6) <5 ： 3.71 (1H, d, J = 18. OHz) , 3.78(2Η, s) , 4.10 (1H, d, J = 18.0Hz) , 4.62(2H, s) , 5.24(1H, d， J二 5. OHz) , 5. 80(1H, dd , J = 5. OHz , 9.0Hz) , 6.90-7.50 ( 17H , m) , 7.65 (1H, d, J = 8.2Hz) , 7.86(1H, s)， 8.30(1H, d, J = 8.2Hz)
(2) 得られた化合物（40mg， 0.048mmol)をギ酸（0.8ml)に加え、 40-42°Cで 1時間加熱撹拌し、 減圧下溶媒を留去した後ェ―テ ルで結晶化させると題記化合物を 30mg (収率 99%)得た。
FAB-MS m/z： 631 [M+H-HC00H] +
NMR(DMS0-d6+D20) δ ： 3.68 (1H, d , J=17. OHz) , 3.77(1H, s) , 4.04(1H, d, J = 17.0Hz) , 4.63(2H, s) , 5.18(1H, d, J = 5.0Hz), 5.65(1H, ra) , 6.80- 7.50 ( 6H, m) , 7.65(1H, d, J = 8.5Hz) , 7. 88(1H, s)， 8.30(1H, d, J = 8.5Hz)
実施例 32) 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド] - 3 - [2- (6-イ ソ チウ ロニゥムメ チル- 7 -ォキソ -7H-チエノ [3,2-b] チォ ビラ ン- 5-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ヱム- 4 - カルボン酸 ' ト リ フルォロ舴酸塩 （化合物 29) の 実施例 4 (1)と同様に、 7 yS -ァ ミ ノ - 3- [2- (6-ク ロロメ チル- 7 - ォキソ -7H -チエノ [3,2- b]チォ ピラ ン- 5-ィル）チオ ビニル] -3- セフ エム- 4 -カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル（ 132.2mg， 0.2 lmmol)とチオフヱ ン酢酸（44. Img, 0.31mmol)およびジシク ロへ キシルカルボジイ ミ ド（64mg， 0.31mmol)から 7- [2- (2-チェニル） ァセ トァ ミ ド]- 3 - [2- (6 -ク 口ロメ チル- 7 -ォキソ -7H-チエノ [3, 2 - b]チォ ビラ ン- 5-ィル）チ才 ビニル ]-3-セフエム -4-カルボン 酸べンズヒ ドリ ルエステル 34mg (収率 21%)を得、 更に、 得られ たこの化合物（34rag， 0.045mmol)およびチォ尿素（51mg, 0.668m mol)を用い、 実施例 31(1)と同様の方法で 7- [2- (2-チェニル）ァ セ トァ ミ ド] -3- [2- (6-ィ ソチウ ロニゥムメ チル- 7-ォキソ -7H- チエノ [3,2-b]チォ ビラ ン- 5-ィ ル）チォ ビニル ]-3 -セフ ェム- 4 - カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル · 塩酸塩 25. Img (収率 67%) ί守た ο
NMR(MeOD) δ 3.71 (1H, d, J = 17.5Hz) , 3.82 (2H, s) , 3.90 (1H, d， J = 17.5Hz) , 5.18(1H, d， J = 5.0Hz) , 5.79(1H, d， J = 5.0Hz), 6.94-6.96 (3H, m) , 7.22-7.41 ( 13H , m) , 7.45(1H, d, J = 5.3H z) , 7.98(2H, s) , 8.18(1H, d， J = 5.3Hz)
更に得られた化合物（24.5mg, 0.029mmol)とァニソ一ル（0.06 ml, 0.582mmol)および ト リ フルォロ酢酸（0. lml , 1.299mmol)を 用いて実施例 4 (2)と同様にして題記化合物を 12.4mg (収率 67%)
1守た o
FAB-MS m/z: 637 [M+H-CF 3 C00H] +
NMR(DMS0-d6) <5 ： 3.65(1H, d, J = 17.5Hz) , 3.78(2H, s) , 3.8 9(1H, d , J = 17.5Hz) , 4.56(2H, s) , 5.16 (1H, d, J = 5.0Hz) , 5, 69(1H, dd, J = 5.0Hz, 8.0Hz) , 6.94-6.96 (2H , m) , 7.36-7.44 (3H, m) , 7.68(1H, d , J = 5.3Hz) , 8.32 (1H, d, J = 5.3Hz) , 9.1 6(1H, d, 8.0Hz)
実施例 33) 7- [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (4-ォキ ソ - 4H-チォ ピラ ノ [2,3- b]ピリ ジン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフヱム- 4-力ルポン酸 （化合物 30) の製造
実施例 1 (1)と同様に 7-[2-(2-チェニル）ァセ トア ミ ド] -3- (2- ト リ フノレオロメ 夕 ンスルホニルォキシ ビニノレ）- 3-セフエム -4 - カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（80mg, 0.12mmol)、 2-メ ル カプ ト -4-ォキソ - 4H-チォ ピラ ノ [2,3-b]ピリ ジ ン（58.7mg， 0.3 mmol)および N -ェチルジイ ソプロ ピルア ミ ン（ 12.4mg， 0.096mmo 1)から 7- [2-(2-チェニル）ァセ トァ ミ ド]- 3- [2- (4-ォキソ -4H- チォ ピラ ノ [2,3- b]ピリ ジ ン- 2-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフエム- 4 -力ルボン酸ベンズヒ ドリ ルエステルを得、 更に得られたこの 化合物（35mg, 0.49mmol)とァニソ一ル（0. lml 0.99mmol)および ト リ フルォロ酢酸（0.08ml 0.99i iol)を用いて実施例 4 (2)と同 様に して標題化合物を 16mg (収率 60%)得た。
FAB-MS ra/z: 544 [M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ 3.71 (1Η, d, J = 17.8Hz) , 3.77(2H, s) , 4.08 (1H， d， J=17.8Hz) , 5.19(1H， d, J=5.0Hz) , 5.74(1H, dd, J= 5.0Hz, 8.2Hz) , 6.95 (2H, m) , 7.12 (1H, d, J = 15.0Hz) , 7.13 (1H, s) , 7.28(1H, d, J=15.0Hz) , 7.35(1H, dd， J=2.0Hz, 4. 6Hz) , 7.67(1H, dd , J=4.6Hz, 8.0Hz) , 8.60(1H, dd, J=l .7Hz, 8.0Hz) , 8.85(1H, dd , J =l .7Hz , 4.6Hz) , 9.20(1H, d, J = 8.2 Hz)
実施例 34) 7- [2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド]- 3- [2-(5-ア ミ ノ メ チル -2-ク ロ 口 -4-ォキソ -4H-チエノ [2 , 3 - b] チォ ピラ ン- 6-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム -4- カルボン酸 ' ト リ フルォロ酢酸塩 （化合物 31) の 製造
実施例 1 (1)と同様に 7-[2- (2-チェニル）ァセ トア ミ ド] - 3- (2- ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ ビニル）_3-セフ エム- 4- カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル（480mg, 0.7mmol)、 5-tert- ブ トキシカノレボニルア ミ ノ メ チル- 2-ク ロ口 -4-ォキソ -6 -メ ル カプ ト - 4H-チェノ [2 , 3-b]チォ ピラ ン（232mg, 0.7mmol)および N- ェチルジィ ソプロ ピルァ ミ ン（72.4mg, 0.56mmol)から 7- [2- (2 - チェニル）ァセ トァ ミ ド] 3- [2- (5- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ メ チル- 2-ク ロロ - 4-ォキソ -4H-チエノ [2 , 3 - b]チォ ビラ ン- 6-ィ ル）チォ ビニル ]-3-セフ ェム - 4-カルボン酸べンズヒ ドリ ル エステル 174nig (収率 28.3%)を得、 更に得られたこの化合物（40m g， 0.046mniol)とァニソ一ル（0. lml， 0.92mniol)および ト リ フル ォロ酢酸（0.071ml, 0.92難 ol)を用いて実施例 4 (2)と同様に し て標題化合物を 14 m g (収率 42 % )得た。
FAB-MS m/z: 612 [M+H-CF 3 C00H] +
NMR(DMSO-de) δ ： 3.60(1H, d, J = 17.5Hz) , 3.77(2H, s) , 3.86 (1H, d, J = 17.5Hz) , 4.11 (2H, s) , 5.13(1H, d, J = 5.0Hz) , 5. 68 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.0Hz) , 6.85 (1H, d， J = 15.5Hz) , 6.95 (2H, m) , 7.27(1H, d, J = 15.5Hz) , 7.33(1H, dd, J =l .5 , 4.5H z)， 7.62(1H, s) , 9.14(1H, d)
実施例 35) 7 - [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾール- 4-ィル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2- (4 -才キソ -4H- 1-ベ ンゾチォ ビラ ン- 2-ィル）チォ ビニル ]-3-セフ エム- 4-カルボン酸ナ ト リ ゥム（化合物 11)の製造
7- [2-ヒ ドロキシィ ミ ノ -2 -（2-ァ ミ ノ チアゾール- 4-ィル）ァ セ 卜ア ミ ド]- 3-[2- (4-ォキソ - 4H-卜べンゾチォ ビラ ン- 2-ィ ル） チォ ビニル ]-3-セフ ヱム- 4-力ルポン酸（500mg， 0.85mmol)を水 (30ml)に懸濁し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥムで pH7.6に調整し、 得られた溶液を逆相力ラムク ロマ トグラフ ィ ー [RP- 18， ァセ ト 二 ト リル一水（3:7)]により分離精製し、 得られた分画を凍結乾 燥するこ とによ り題記化合物を 260mg (収率 50%)得た。
融点 ： > 300°C (分解）
FAB-MS m/z: 610 [M+Na]+
NMR(DMSO-de) δ 3.47(1Η, d， J = 16.5Hz) , 3.61 (1H, d, J = 16. 5Hz) , 5.05 (1H, d, J=5.0Hz) , 5.60(1H, dd , J=5.0Hz, 9.0Hz),
6.38(1H, d, J=15.0Hz) , 6.60(1H, s)， 6.87(1H, s) , 7.04(2 H, brs) , 7.40-7.80 (4H, m) , 8.23(1H, d , J = 8.0Hz) , 9.40(1H, br)
実施例 35と同様の反応を行い以下の化合物を得た。
• 7- [2- (2-チェニル）ァセ トァ ミ ド] -3- [2- (7-ォキソ -7H-チォ ピラ ノ [3,2- b]フラ ン- 5-ィル）チオ ビ二ル]- 3-セフ エム- 4-カル ボン酸ナ ト リ ウム
融点 ： 175- 180°C (分解）
FAB-MS m/z: 555 [M+Na]+
NMR(DMSO-de) δ 3.50(2Η, ABq, J=17. OHz) , 3.80(2H, s) , 5. 05(1H, d, J = 5.0Hz) , 5.55(1H, dd , J = 5.0Hz, 8.0Hz) , 6.45(1 H, d， J=15.0Hz) , 6.95(2H, m) , 7.05(1H, s) , 7.17(1H, d, J =1.6Ηζ) ' 7.35(1H, ra) , 7.55(1H, d, J=15.0Hz) , 8.24(1H, d, J=l .6Hz)， 9.10(1H, d, J=8.0Hz) 産業上の利用可能性
本発明のセフ ヱ ム化合物は、 MR S Aやバンコマイ シン耐性 E.faecalisに対する優れた抗菌作用があるこ とから、 M R S A を初めとする病原性細菌の感染症治療に応用できる。

Claims

一般式 （ I ) 請
の
〔式中 或いは
Figure imgf000079_0001
5員の芳香族複素環 （酸素原子又は硫黄原子を環構成原子と し て 1つ含む） を表す。
X、 Yはいずれも水素原子を表すか或いは C X Yが C = N— 0 R 5 ( R 5は水素原子、 ハロ 一 C 6アルキル、 C 3— C 7シク 口アルキル） を表す。
R iはフエニル、 フ リ ル、 チェニル、 チアゾリル （ァ ミ ノ基 で置換されていてもよい） 、 テ トラゾリル又はチアジアゾリル を表し、
R 2、 R 3、 R 4は水素原子、 ハロゲン、 水酸基、 ニ トロ、 C i 一 C 6ァノレコキシ、 ト リ フルォロメ チル、 イ ソチウロニゥム〇丄 — C sアルキル、 ア ミ ノ じ 一 C 6アルキル、 ノ、口 一 C 6アル キル、 モルホ リ ノ、 ピペリ ジノ又はピペラ ジニルを表す。 但し、 が 5員の芳香族複素環の場合は、 R 4は存在しない。 〕
Figure imgf000079_0002
で示されるセフ ヱム誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2. 〕 がベ ンゼン環である請求の範囲第 1項記載の化合 物。
3 . λがベ ンゼン環、 X、 Υがいずれも水素原子である 請求の範囲第 1項記載の化合物。
4. 〕 がベンゼン環、 X、 Yがいずれも水素原子、 がフヱニル、 チェニル又はテ トラゾリルである請求の範囲第 1 項記載の化合物。
5. T、 A がベンゼン環、 C X Yが C = N— 0 R 5 ( R 5は水 素原子、 フルォロメチル又はシク ロペンチル） である請求の範 囲第 1項記載の化合物。
6. N— 0 R 5 ( R 5は水
Figure imgf000080_0001
素原子、 フルォロメ チル又はシク ロペンチル） ヽ R iがア ミ ノ 置換チアゾリ ルである請求の範囲第 1項記載の化合物。
7. 〕 がフラ ン環である請求の範囲第 1項記載の化合物 c
8. Ύ がフラ ン環、 C X Yが C = N— 0 H、 R丄がア ミ ノ置換チアゾリルである請求の範囲第 1項記載の化合物。
9. Γ ム がチオフ ン環である請求の範囲第 1項記載の化 合物。 ' 一
1 0. I A がチオフヱ ン環、 X、 Yがいずれも水素原子、 R iがチェニルである請求の範囲第 1項記載の化合物。
1 1. I A がチオフヱ ン環、 C X Yが C = N— O H s R i がァ ミ ノ置換チアゾリルである請求の範囲第 1項記載の化合物。
1 2 がピリ ジン環である請求の範囲第 1項記載の化 合物
1 3 がピリ ジン環、 X、 Yがいずれも水素原子、
Figure imgf000080_0002
R iがチェニルである請求の範囲第 1項記載の化合物。
1 4. J A がピラ ジン環である請求の範囲第 1項記載の化 合物。
1 5. { A がビラ ジン環、 X、 Yがいずれも水素原子、 R iがチェニルである請求の範囲第 1項記載の化合物
1 6. 一般式 （II)
〔式中 ラ ジン環或いは
Figure imgf000081_0001
5員の芳香族複素環 （酸素原子又は硫黄原子を環構成原子と し て 1つ含む） を表す。
R 2、 R 3、 R 4は水素原子、 ハロゲン、 水酸基、 ニ ト ロ、 d 一 C eアルコキシ、 ト リ フルォロメ チル、 ハロ C i— C 6アルキ ル、 モルホ リ ノ、 ピベリ ジノ又はピペラ ジニルを表し、 Zは力 ルポキシルの保護基を表す。 〕
で示される請求の範囲第 1項記載のセフ ム誘導体の合成中間 体。
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