WO1998029381A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-ALKOXYPHENYL-ACETIC ACID DERIVATIVES - Google Patents

PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-ALKOXYPHENYL-ACETIC ACID DERIVATIVES Download PDF

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Toshikazu Ohtsuka
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a monoalkoxyphenylacetic acid derivative useful as an agricultural fungicide.
  • Certain ⁇ -alkoxyphenylacetic acid derivatives have been found to be useful as agricultural fungicides and have been synthesized by the present inventors in various ways (W095 / 27693). However, from the viewpoints of raw material cost, safety, operability, versatility, etc., a more suitable method as an industrial production method of ⁇ -alkoxyphenylacetic acid derivatives has been desired.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a novel method for synthesizing an ⁇ -alkoxyphenylacetic acid derivative, and as a result, have found a method for efficiently producing a monoalkoxyphenylacetic acid derivative from a phenylacetic acid derivative. Completed the invention.
  • R 1 is alkyl;
  • Q is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heterocyclic group, mono- or di-substituted methyleneamino;
  • X is a halogen atom, an optionally substituted alkyl, substituted Wherein n is an integer of 0 to 4]
  • R 2 is alkyl
  • R 2 is alkyl
  • R 1 is alkyl;
  • Q is an optionally substituted aryl, an optionally substituted heterocyclic group, mono- or di-substituted methyleneamino;
  • X is a halogen atom, an optionally substituted alkyl, substituted A hydroxyl group which may be represented by the formula: (n 11 is an integer of 0 to 4);
  • R 2 is alkyl
  • R 2 is alkyl
  • R 2 is alkyl and M 1 is an alkali metal, and is reacted with acetic acid benzene in the presence of a metal salt of an alcohol represented by the general formula (IV)
  • R 3 is a hydrogen atom or alkyl
  • R 4 is a hydrogen atom or alkyl
  • R 2 is alkyl; R 3 is hydrogen atom; alkyl; R 4 is hydrogen atom, alkyl; Q is optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclic group, mono-substituted or di-substituted X is a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted hydroxyl group; n is an integer of 0 to 4].
  • Q represents alkyl, halogen, haloalkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, nitro, alkanol, and alkoxy.
  • Aryl or heterocyclic groups substituted by at least one substituent selected from the group consisting of carbonyl are preferred. More preferably, Q is an aryl or heterocyclic group substituted by at least one substituent selected from the group consisting of alkyl, halogen and haloalkyl.
  • C3 ⁇ 4 which is substituted by at least one location substituent selected from the group consisting of C1 and CF 3, Ariru or to the heterocyclic group preferably.
  • Q represents alkyl, halogen, haloalkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkoxy, octaalkoxy, alkoxyalkoxy, alkylthioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, nitro, Phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, furyl, chenirille, imidazolyl, oxazolyl or thiazolyl, which is substituted by at least one substituent selected from the group consisting of alkanol and alkoxycarbonyl .
  • Q is phenyl or pyridyl substituted by at least one substituent selected from the group consisting of alkyl, halogen and haloalkyl.
  • Q is, CH 3, at least is selected from the group consisting of C 1 and CF 3 being substituted by one substituent, a phenyl or pyridyl.
  • R 5 represents hydrogen, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted alkylthio
  • R 6 represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocyclic group.
  • a mono- or di-substituted methyleneamino represented by the formula:
  • R 5 is preferably alkyl or alkylthio
  • R 6 is preferably phenyl or naphthyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy and haloalkoxy.
  • R 5 is methyl or methylthio
  • scale 6 is substituted with at least one substituent selected from the group consisting of (; 1, CH 3 , CF 3 , 0CH 3 and 0CHF 2. Phenyl is fried.
  • R 2 is preferably methyl. It is also preferred that R 3 is hydrogen and R 4 is methyl.
  • n 0.
  • a corresponding carboxylic acid may be generated, and by esterifying the carboxylic acid, the target compound can be obtained in a high yield.
  • the esterification is preferably carried out by reacting the carboxylic acid with a haloalkyl.
  • alkyl represented by R 1 include alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ter-butyl and the like.
  • the alkyl represented by R 2 includes, for example, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl and the like. Further, methyl is preferred.
  • the alkyl represented by R 3 for example, 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 Alkyl, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ertert-butyl and the like can be mentioned. Further, methyl is preferred.
  • alkyl represented by R 4 examples include alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and £. and er butyl. Methyl is preferred.
  • the optionally substituted aryl represented by Q includes unsubstituted phenyl, substituted phenyl, unsubstituted naphthyl, substituted naphthyl and the like.
  • Substituents for substituted phenyl and substituted naphthyl include halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc., cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), haloalkyl (eg, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, pen Even fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, etc., alkoxyalkyl (eg, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, etc.), alkylthioalkyl (eg, 2-methylthioethyl, etc.), al
  • alkylthioalkoxy eg, 2-methylthioethoxy, etc.
  • amino, alkylamino eg, methylamino, ethylamino, etc.
  • dialkyamino eg, dimethylamino, ethylmethylamino, etc.
  • cyano examples include nitro, alkanol (eg, acetyl, propionyl, etc.), and alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.).
  • the optionally substituted heterocyclic group represented by Q includes an unsubstituted heterocyclic group and a substituted heterocyclic group.
  • Heterocyclic groups include pyridine-2-yl, pyridine-
  • substituents examples include a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), an alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) ), Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), haloalkyl (eg, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-chloroethyl) Bromoethyl, etc., alkoxyalkyl (eg, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, etc.), alkylthioalkyl (eg, 2-methylthioethyl, etc.
  • R 5 represents an optionally substituted alkyl or alkylthio
  • R 6 represents a substituted or unsubstituted aryl or an optionally substituted heterocyclic group.
  • alkylthio represented by R 5, methylthio and Echiruchio the like, main Tilthio is preferred.
  • Good Ariru be substituted represented by R 6 is unsubstituted ⁇ Li - include Ariru substituted with Le.
  • Examples of aryl include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • substituents examples include a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), an alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ieri-butyl, etc.), cyclo Alkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), haloalkyl (eg, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, etc.) , Alkoxyalkyl (eg, methoxymethyl, 2-methoxythiol, etc.), alkylthioalkyl (eg, 2-methylthioethyl, etc.), alkoxy (eg, me
  • the optionally substituted heterocyclic group represented by R 6 includes an unsubstituted heterocyclic group and a substituted heterocyclic group.
  • Heterocyclic groups include pyridine-12-yl, pyridine-13-yl, pyridine-14-yl, pyrimidine-12-yl, pyrimidine-14-yl, pyrimidin-5-yl, isoxoxa Zol 3- ⁇ f, Isoxazo-l 5-yl, Pyrrol 2--2-, Pyrazol 13-yl, Furan 2-yl, Fur 13-yl, Thiophene 2-yl, thiophene-3-yl, imidazole-2-yl, oxazole-2-yl, and thiazol-2-yl.
  • substituents examples include a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), an alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ieri-butyl) Etc.), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), haloalkyl (eg, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, etc.) ), Alkoxyalkyl (eg, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, etc.), alkylthioalkyl (eg, 2-methylthioethyl, etc.), alkoxy (eg
  • X is a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom); and an optionally substituted alkyl, an alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec— Butyl, ⁇ erf-butyl, etc.), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), haloalkyl (eg, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl) Butyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, etc., alkoxyalkyl (eg, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, etc.), alkylthioalkyl (eg, 2-methylthioethyl
  • M 1 represents an alkali metal, and specifically includes sodium, potassium, and the like.
  • metal salt of alcohol examples include sodium salt (eg, sodium methoxide, sodium methoxide, etc.), potassium salt (eg, potassium methoxide, potassium ethoxide, etc.), 1 to 6 equivalents relative to compound I, Preferably, it is 2 to 4 equivalents, more preferably 4 equivalents.
  • alcohol is used as the solvent, it is preferable to use the same alcohol as the metal salt of the alcohol.
  • the amount of the alcohol used is 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 mol, of the compound I.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 20 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is 1 to 96 hours, preferably 6 to 24 hours.
  • amines examples include liquid ammonia, aqueous ammonia, monoalkylamine (eg, methylamine, ethylamine, etc.) and dialkylamine (eg, dimethylamine, ethylmethylamine, etc.) in an amount of 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 100 equivalents to Compound IV. And 3 to 10 equivalents are used.
  • monoalkylamine eg, methylamine, ethylamine, etc.
  • dialkylamine eg, dimethylamine, ethylmethylamine, etc.
  • the solvent examples include alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, etc.), ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.), halogenated carbons (eg, methylene chloride, chloroform, etc.), aromatics Hydrocarbons (eg, toluene, etc.), water, etc., can be used alone or as a mixture.
  • the alcohols are used in such a way that the concentration of compound IV is between 0.1 and 10 mol, preferably between 0.25 and 2 mol.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the solvent reflux temperature, preferably from 20 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is
  • Production method 2 Compound X obtained in production method 1 was converted to L Chem. So C, 840 (1966), Org. Synth.
  • Preparation 3 referring to the reactions described for compounds XI to W_ ⁇ 95/27693, the presence of a base, to give the Q JY 4 (XV III) and condensation with compounds XII, the production method 1 by halogenating followed Intermediate compound IX was obtained. The following applies to Production Method 1 or Production Method 2.
  • Production method 4 Compound XI was condensed with QOH (XV) in the presence of a base with reference to the reaction described in ⁇ 95 / 27693 to obtain the desired compound I.
  • TLC showed formation of the target compound and its carboxylic acid.
  • 3 ml of N, N-dimethylformamide, methyl iodide (0.16 g), and potassium carbonate (0.16 g) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Water was added and extracted with ethyl acetate. After washing with saturated saline, it was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • TLC showed formation of the desired product and its carboxylic acid.
  • 3 ml of N, N-dimethylformamide, 0.16 g of methyl iodide, and 0.16 g of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Water was added and extracted with ethyl acetate. After washing with saturated saline, it was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the compound represented by the general formula (I) used as a starting material was synthesized in the same manner as in Reference Examples 1 to 3. Some of the compounds are shown below. In the table below, Me represents methyl, Et represents ethyl, Pr represents n-propyl or i-propyl, and 811 represents 11_butyl, i-butyl, sec-butyl or tert-butyl. .
  • the method for producing an ⁇ -alkoxyphenylacetic acid derivative of the present invention is suitable as an industrial method.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

a一アルコキシフエニル酢酸誘導体の製造法
技術分野
本発明は、 農業用殺菌剤として有用な ひ一アルコキシフエニル酢酸誘導体の製造法 に関する。
背景技術
ある種の α—アルコキシフエニル酢酸誘導体は、 農業用殺菌剤として有用であるこ とが見出されており、 本発明者らにより種々の方法で合成されている （W095/27693)。 しかし、 原料コスト、 安全性、 操作性、 汎用性等の面から、 α—アルコキシフエニル 酢酸誘導体の工業的製法としてさらに好適な方法が望まれていた。
本発明と類似の方法としては、 Tetrahedron Lett. Vol.22, No.29, pp 2747-2750, 1981に記載の方法が知られている。
発明の開示
かかる事情に鑑み、 本発明者は α—アルコキシフエニル酢酸誘導体の新規合成法に ついて鋭意研究した結果、 フエニル酢酸誘導体から、 ひ一アルコキシフエニル酢酸誘導 体を効率よく製造する方法を見出し、 本発明を完成した。
すなわち本発明は、
(1) 一般式 （I) ：
CH20Q
I
[式中、 R1はアルキル； Qは置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよい ヘテロ環基、 モノ置換もしくはジ置換メチレンァミノ ； Xはハロゲン原子、 置換されて いてもよいアルキル、 置換されていてもよい水酸基； nは 0〜4の整数] で表わされる 化合物を一般式 （I I I) ：
R2OH (I I I)
[式中、 R2はアルキル] で表わされるアルコール中で、 一般式 （I I) ：
Figure imgf000003_0001
[式中、 R 2はアルキル、 M1はアルカリ金属] で表わされるアルコールの金属塩存在 下、 二酢酸ョードベンゼンと反応させることを特徴とする、 一般式 （I V)
Figure imgf000004_0001
IV
[式中、 R1はアルキル； R2はアルキル； Qは置換されていてもよいァリール、 置換 されていてもよいへテロ環基、 モノ置換もしくはジ置換メチレンァミノ ； Xはハロゲン 原子、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよい水酸基； nは 0〜4の整 数] で表わされる化合物の製造法、
(2) —般式 （I) ：
Figure imgf000004_0002
[式中、 R1はアルキル； Qは置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよい ヘテロ環基、 モノ置換もしくはジ置換メチレンァミノ ； Xはハロゲン原子、 置換されて いてもよいアルキル、 置換されていてもよい水酸基； nは 0〜4の整数] で表わされる 化合物を一般式 （1 11) ：
R2OH (I I I)
[式中、 R 2はアルキル] で表わされるアルコール中で、 一般式 （I I) ：
Figure imgf000004_0003
[式中、 R2はアルキル、 M1はアルカリ金属] で表わされるアルコールの金属塩存在 下、 二酢酸ョ―ドベンゼンと反応させ、 一般式 （I V)
Figure imgf000004_0004
IV
[式中、 R1はアルキル； R2はアルキル； Qは置換されていてもよいァリール、 置換 されていてもよいへテロ環基、 モノ置換もしくはジ置換メチレンァミノ ； Xはハロゲン 原子、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよい水酸基； nは 0〜4の整 数] で表わされる化合物を得て、 さらにそれを一般式 （V) ： R 3 R 4 NH (V)
[式中、 R 3は水素原子、 アルキル； R 4は水素原子、 アルキル] で表わされる化合物 と反応することを特徴とする一般式 （V I )
Figure imgf000005_0001
VI
[式中、 R 2はアルキル； R 3は水素原子、 アルキル； R 4は水素原子、 アルキル； Qは 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロ環基、 モノ置換もしくは ジ置換メチレンァミノ ； Xはハロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 置換され ていてもよい水酸基； nは 0〜4の整数] で表わされる化合物の製造法を提供するもの である。
上記のうち Qとしては、 アルキル、 ハロゲン、 ハロアルキル、 シクロアルキル、 アル コキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 アルコキシ、 ハロアルコキシ、 アルコキシァ ルコキシ、 アルキルチオアルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 シ ァノ、 ニトロ、 アルカノィルおよびアルコキシカルポニルからなる群から選択される少 なくとも 1つの置換基により置換されている、 ァリールまたはへテロ環基が好ましい。 さらに好ましくは、 Qは、 アルキル、 ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選 択される少なくとも 1つの置換基により置換されている、 ァリールまたはへテロ環基で ある。
さらに Qとしては、 C¾、 C1および CF3からなる群から選択される少なくとも 1つの置 換基により置換されている、 ァリールまたはへテロ環基が望ましい。
また、 異なる角度からみれば、 Qとしては、 アルキル、 ハロゲン、 ハロアルキル、 シ クロアルキル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 アルコキシ、 八ロアルコ キシ、 アルコキシアルコキシ、 アルキルチオアルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジ アルキルァミノ、 シァノ、 ニトロ、 アルカノィルおよびアルコキシカルポニルからなる 群から選択される少なくとも 1つの置換基により置換されている、 フエニル、 ナフチル、 ピリジル、 ピリミジニル、 イソォキサゾリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 フリル、 チェ二 リレ、 イミダゾリル、 ォキサゾリルまたはチアゾリルが望ましい。 好ましくは、 Qは、 アルキル、 ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択され る少なくとも 1つの置換基により置換されているフエニルまたはピリジルである。
より好適な態様としては、 Qは、 CH3、 C 1および CF3からなる群から選択される少なく とも 1つの置換基により置換されている、 フエニルまたはピリジルである。
さらにまた Qとしては、 一般式 （V I I ) ：
Figure imgf000006_0001
VII
[式中、 R 5は水素、 置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアル キルチオ、 R 6は置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロ環 基を示す。 ] で表わされるモノ置換またはジ置換メチレンァミノが好ましい。
上記のうち、 R 5はアルキルまたはアルキルチオ、 R 6はハロゲン、 アルキル、 ハロ アルキル、 アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される少なくとも 1つ の置換基により置換されている、 フエニルまたはナフチルが好ましい。
より好適な態様としては、 R 5がメチルまたはメチルチオであり、 尺6が(；1、 CH3、 CF3、 0CH3および 0CHF2からなる群から選択される少なくとも 1つの置換基により置換されてい るフエニルである場合が揚げられる。
上記の R 2としてはメチルが好ましい。 . また、 R 3が水素であり R 4がメチルである場合が好ましい。
さらに、 nが 0である場合が好適である。
上記のいずれかに記載の反応では、 対応するカルボン酸が生じる場合があり、 これを エステル化すれば、 目的化合物を収率良く得ることができる。
該エステル化は、 該カルポン酸とハロアルキルとの反応により行うのが好ましい。 上記 R 1で示されるアルキルとしては、 例えば、 炭素数 1〜6個、 好ましくは 1〜4 個のアルキル、 具体的には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ プチル、 s e c—プチル、 t e r ί一ブチルなどが挙げられる。
R 2で示されるアルキルとしては、 例えば、 炭素数 1〜4個、 好ましくは 1〜2個の アルキル、 具体的には、 メチル、 ェチルなどが挙げられる。 さらに、 メチルが好ましい。
R 3で示されるアルキルとしては、 例えば、 炭素数 1〜6個、 好ましくは 1〜4個の アルキル、 具体的には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチ ル、 s e c—プチル、 ί e r t—ブチルなどが挙げられる。 さらに、 メチルが好ましい。
R 4で示されるアルキルとしては、 例えば、 炭素数 1〜6個、 好ましくは 1 ~ 4個の アルキル、 具体的には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ ル、 s e c—プチル、 £" e r ブチルなどが挙げられる。 さらに、 メチルが好ましい。
Qで示される置換されていてもよいァリールには、 非置換のフエニル、 置換されてい るフエニル、 非置換のナフチル、 置換されているナフチルなどが含まれる。
置換されているフエニルならびに置換されているナフチルの置換基としては、 ハロゲ ン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t— ブチルなど） 、 シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ルなど） 、 ハロアルキル （例、 トリフルォロメチル、 2、 2、 2—トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチルなど） 、 アルコキシアル キル （例、 メトキシメチル、 2—メトキシェチルなど） 、 アルキルチオアルキル （例、 2—メチルチオェチルなど） 、 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ、 t 6 Γ ί一ブトキシなど） 、 ハロアルコキシ （例、 ジフル ォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2—クロ口エトキシ、 2—ブロモエトキシ、 2、 2、 2—トリフルォロエトキシなど） 、 アルコキシアルコキシ （例、 メトキシメトキシ、
2—メトキシェトキシなど） 、 アルキルチオアルコキシ （例、 2—メチルチオエトキシ など） 、 ァミノ、 アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノなど） 、 ジアルキ ルァミノ （例、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど） 、 シァノ、 ニトロ、 アル力 ノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルコキシカルポニル （例、 メトキシカ ルポニル、 エトキシカルポニルなど） などが挙げられる。
Qで示される置換されていてもよいへテロ環基には、 非置換のへテロ環基と置換され ているヘテロ環基が含まれる。 ヘテロ環基としては、 ピリジン— 2—ィル、 ピリジン—
3—ィル、 ピリジン一 4—ィル、 ピリミジン— 2—ィル、 ピリミジン一 4—ィル、 ピリ ミジン一 5—ィル、 イソォキサゾ―ル— 3—ィル、 イソォキサゾ―ル— 5—ィル、 ピロ —ルー 2—ィル、 ピラゾールー 3—ィル、 フラン一 2—^ Γル、 フラン一 3—ィル、 チォ フェン一 2 fル、 チォフェン— 3—ィル、 イミダゾ—ルー 2—ィル、 ォキサプール— 2—ィル、 、 チアゾール— 2—ィルなどが挙げられる。 置換基としては、 ハロゲン原子 (例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 アルキル （例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c—ブチル、 t e r 卜ブチ ルなど） 、 シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシルな ど） 、 ハロアルキル （例、 トリフルォロメチル、 2、 2、 2—トリフルォロェチル、 ぺ ン夕フルォロェチル、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチルなど） 、 アルコキシアルキ ル （例、 メトキシメチル、 2—メトキシェチルなど） 、 アルキルチオアルキル （例、 2 ーメチルチオェチルなど） 、 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソ プロボキシ、 ブトキシ、 t e r i—ブトキシなど） 、 ハロアルコキシ （例、 ジフルォロ メトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2—クロ口エトキシ、 2—ブロモエトキシ、 2、 2、 2—トリフルォロエトキシなど） 、 アルコキシアルコキシ （例、 メトキシメトキシ、 2 ーメトキシェトキシなど） 、 アルキルチオアルコキシ （例、 2—メチルチオエトキシな ど） 、 ァミノ、 アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノなど） 、 ジアルキル ァミノ （例、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど） 、 シァノ、 ニトロ、 アルカノ ィル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルコキシカルポニル （例、 メトキシカル ポニル、 エトキシカルポニルなど） などが挙げられる。
Qで示されるモノ置換もしくはジ置換メチレンァミノとは、 一般式 （V I I ) ：
Figure imgf000008_0001
VII
[式中、 R 5は置換されていてもよいアルキル、 アルキルチオ、 R 6は置換されていて もよぃァリール、 置換されていてもよいへテロ環基を示す。 ]
R 5で示されるアルキルとしては、 例えば、 炭素数 1 ~ 6個、 好ましくは 1〜4個の アルキル、 具体的には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチ ル、 s e c—プチル、 ί e r ί—ブチルなどが挙げられる。 さらに、 メチルが好ましい。 シクロアルキル （例、 シクロプロピルなど） 、 ハロアルキル （例、 フルォロメチル、 ト リフルォロメチルなど） などが挙げられる。
R 5で示されるアルキルチオとしては、 メチルチオ、 ェチルチオなどが挙げられ、 メ チルチオが好ましい。
R 6で示される置換されていてもよいァリールは、 非置換ァリ—ルと置換されている ァリールが含まれる。 ァリールとしては、 例えば、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフ チルなどが挙げられる。 置換基としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 i e r i—ブチルなど） 、 シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） 、 ハロアルキル （例、 トリフ ルォロメチル、 2、 2、 2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 2—クロ口 ェチル、 2—ブロモェチルなど） 、 アルコキシアルキル （例、 メトキシメチル、 2—メ トキシェチルなど） 、 アルキルチオアルキル （例、 2—メチルチオェチルなど） 、 アル コキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 t β r t —ブトキシなど） 、 ハロアルコキシ （例、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2—クロ口エトキシ、 2—ブロモエトキシ、 2、 2、 2—トリフルォロエトキシなど） 、 アルコキシアルコキシ （例、 メトキシメトキシ、 2—メトキシェトキシなど） 、 アルキ ルチオアルコキシ （例、 2—メチルチオエトキシなど） 、 ァミノ、 アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノなど） 、 ジアルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ェチル メチルァミノなど） 、 シァノ、 ニトロ、 アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニルな ど） 、 アルコキシカルポニル （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニルなど） な どが挙げられる。
R 6で示される置換されていてもよいへテロ環基は、 非置換へテロ環基と置換されて いるへテロ環基が含まれる。 ヘテロ環基としてはピリジン一 2—ィル、 ピリジン一 3— ィル、 ピリジン一 4—ィル、 ピリミジン一 2—ィル、 ピリミジン一 4—ィル、 ピリミジ ンー 5—ィル、 イソォキサゾールー 3—^ fル、 イソォキサゾ—ルー 5—ィル、 ピロ—ル — 2—ィル、 ピラゾ一ル一 3—ィル、 フラン一 2—ィル、 フラン一 3 Γル、 チォフエ ン— 2—ィル、 チォフェン— 3—ィル、 イミダゾール— 2—ィル、 ォキサゾ―ル— 2— ィル、 、 チアゾ―ル— 2—ィルなどが挙げられる。 置換基としては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 i e r i—ブチルな ど） 、 シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） 、 ハロアルキル （例、 トリフルォロメチル、 2、 2、 2—トリフルォロェチル、 ペンタフ ルォロェチル、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチルなど） 、 アルコキシアルキル （例、 メ卜キシメチル、 2—メトキシェチルなど） 、 アルキルチオアルキル （例、 2—メチル チォェチルなど） 、 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキ シ、 ブトキシ、 t e r ί—ブトキシなど） 、 ハロアルコキシ （例、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2—クロ口エトキシ、 2—ブロモエトキシ、 2、 2、 2—トリ フルォロエトキシなど） 、 アルコキシアルコキシ （例、 メトキシメトキシ、 2—メトキ シェ卜キシなど） 、 アルキルチオアルコキシ （例、 2—メチルチオエトキシなど） 、 ァ ミノ、 アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノなど） 、 ジアルキルアミノ (例、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノなど） 、 シァノ、 ニトロ、 アルカノィル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 アルコキシカルポニル （例、 メトキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニルなど） などが挙げられる。
Xとしては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 置換されていてもよいアルキルとして、 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c—ブチル、 ί e r f —ブチルなど） 、 シクロ アルキル （例、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなど） 、 ハロアルキ ル （例、 トリフルォロメチル、 2、 2、 2—トリフルォロェチル、 ペンタフルォロェチ ル、 2—クロロェチル、 2—ブロモェチルなど） 、 アルコキシアルキル （例、 メトキシ メチル、 2—メトキシェチルなど） 、 アルキルチオアルキル （例、 2—メチルチオェチ ルなど） 、 置換されていてもよい水酸基として、 ヒドロキシ、 アルコキシ （例、 メトキ シ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 t 6 r ί一ブトキシなど） 、 ハロアルコキシ （例、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2—クロロェトキ シ、 2—ブロモエトキシ、 2、 2、 2—トリフルォロエトキシなど） 、 アルコキシアル コキシ （例、 メトキシメトキシ、 2—メトキシェトキシなど） 、 アルキルチオアルコキ シ （例、 2—メチルチオエトキシなど） などが挙げられる。
これら置換基は、 該フエニルの置換可能ないずれの位置に置換されていてもよく、 そ の数は 1〜4個である。 また 2個以上の場合、 同一であっても、 異なっていてもよい。 M 1はアルカリ金属を示し、 具体的にはナトリウム、 カリウムなどが挙げられる。
Figure imgf000011_0001
化合物 Iをアルコール中 （1 1 1 ) 、 アルコールの金属塩 （I I ) 存在下、 二酢酸ョ 一ドベンゼンと反応させることによる、 化合物 I Vの製造法。
二酢酸ョ―ドベンゼンを化合物 Iに対して 1〜5当量、 好ましくは、 1〜3当量であ り、 さらに 1 . 5当量が好ましい。
アルコールの金属塩としては、 ナトリウム塩 （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウ ムエトキシドなど） 、 カリウム塩 （例、 カリウムメトキシド、 カリウムエトキシドな ど） などを、 化合物 Iに対して、 1〜6当量、 好ましくは、 2〜4当量であり、 さらに 4当量が好ましい。
溶媒としてアルコールを使用するが、 アルコールの金属塩と同じアルコールを使用す ることが好ましく、 使用量は化合物 Iの濃度が 0 . 1〜1 0モル、 好ましくは、 0 . 3
〜 2モルとなるように用いる。
反応温度は、 0 °C〜溶媒還流温度、 好ましくは、 2 0 °C〜 4 0 °Cである。
反応時間は、 1〜9 6時間、 好ましくは、 6〜2 4時間である。
化合物 I Vをァミン類 （V) と反応させることによる、 化合物 V Iの製造法。
アミン類として、 液体アンモニア、 アンモニア水、 モノアルキルアミン （例、 メチル ァミン、 ェチルァミンなど） 、 ジアルキルアミン （例、 ジメチルァミン、 ェチルメチル ァミンなど） を化合物 I Vに対して、 1〜1 0 0当量、 好ましくは、 3〜1 0当量用い る。
溶媒としては、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールな ど） 、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランなど） 、 ハロゲン化炭 素類 （例、 塩化メチレン、 クロ口ホルムなど） 、 芳香族炭化水素類 （例、 トルエンな ど） 、 水などを単独あるいは混合して使用することができる。 好ましくは、 アルコール 類を化合物 I Vの濃度が 0 . 1〜1 0モル、 好ましくは、 0 . 2 5〜2モルになるよう に用いる。 反応温度は、 0°C〜溶媒還流温度、 好ましくは、 20°C〜50°Cである。 反応時間は、
1〜96時間、 好ましくは、 3〜24時間である。
一般式 （I) で表わされる化合物は、 文献記載の方法を参考に、 化合物 V I I I、 X
I、 X I Vから合成した。
Figure imgf000012_0001
XIV I
製法 I ：化合物 V I I Iを特開平 6— 219986号記載の反応を参考に、 塩基存在 下、 Q〇H (XV) と縮合して化合物 I Xを得て、 さらにシアン化物 M2CN (XV I) と反応して化合物 Xを得る。 最後に、 J. Org. Chem. , 23, 1225 (1958), Org.
Synth. Coll. Vol. 1, 270 (1941) を参考にして酸性条件下で、 アルコール Ι^ΟΗ (XV I I ) と反応して目的の化合物 Iを得た。
製法 2 ：製法 1で得た化合物 Xを、 L Chem. So C, 840 (1966), Org. Synth.
Coll. Vol. 3, 557 (1955), Chem. Pharm. Bull. , 17, 1564 (1969) を参考にして塩基 存在下加水分解して化合物 X I I Iを得る。 最後に、 J. Am. Chem. Soc. , 60, 2790 (1938), J. Org. Chem. , 33, 2143 (1968), Helv. Chim. Acta, 26, 2283 (1943) を参 考にして塩基性条件下アルキル化して目的の化合物 Iを得た。
製法 3 ：化合物 X Iを W〇 95/27693に記載の反応を参考に、 塩基存在下、 Q J-Y4 (XV I I I) と縮合して化合物 X I Iを得て、 つづいてハロゲン化すること により製法 1の中間化合物 I Xを得た。 以下は、 製法 1または製法 2に準ずる。 製法 4 ：化合物 X I を 〇95/27693に記載の反応を参考に、 塩基存在下、 QOH (XV) と縮合することにより目的の化合物 Iを得た。
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例および試験例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。 実施例中および後記の表中に記載した1 H-NMR (C DC 1 3) 値は、 2 70MHzで測定し、 重クロ口ホルム中、 テトラメチルシランを内 部標準として δ値 (ppm)で表した。 結合定数（ J )は Hzで標記した。 デ一夕中、 s は一重 線、 d は二重線、 t は三重線、 q は四重線、 m は多重線を意味する。
(実施例 1 )
2—メトキシー 2— [2- (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸メ チルの合成
2 - [2— (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸メチル （0.28 g， 0.98 mmol)、 二酢酸ョ―ドベンゼン （0.32 g, 0, 99龍 ol) のメタノール （2 ml) 溶液 を窒素雰囲気下、 室温で撹拌した。 その中に、 28%ナトリウムメトキシド ·メ夕ノー ル溶液 （0.58 g, 3.01 mmol) を加え、 23時間撹拌した。 1 N—塩酸を 3m l加え、 5分後に水を加えて、 塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサンノ酢酸ェチル = 19ノ 1つづいて 37 3) で精製し、 出発原料の 2— [2 - (2、 5—ジメチルフエ ノキシメチル） フエニル] 酢酸メチル （0.04 g, 14¾) を回収、 つづいて目的物の 2— メトキシ— 2— [2— (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸メチル (0.12 g, 39¾)
を油状物として得た。
腿 ： 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.10 (1H, d, J=12.2), 5.1 (1H, s), 5.28 (1H, d, J-12.2), 6.71 (1H, d, J=7.3), 6.76 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=7.3), 7.33-7.40 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m)
(実施例 2 )
2—メトキシ一 2— [2- (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸メ チルの合成 2— [2— (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸メチル （0.28 g, 0.98 mmol)、 二酢酸ョ―ドベンゼン （0.48 g, 1.49 画 ol) のメタノール （2 ml) 溶液 を窒素雰囲気下、 室温で撹拌した。 その中に、 28%ナトリウムメトキシド ·メタノー ル溶液 （0.77 g, 3.99 raniol) を加え、 1 9時間撹拌した。 1N—塩酸を 4m l加え、 5分後に水を加えて、 塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 TLCより目的物とそのカルボン酸の生成が認められたので、 N、 N—ジメ チルホルムアミドを 3mし ヨウ化メチル （0.16 g)、 炭酸カリウム （0.16 g) を加え、 室温下ー晚撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル =37 3) で精製し、 目的物の 2—メトキシー 2— [2 - (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸メチル （0.25 g, 81¾) を油状物として得た。
目的物の N M Rデータは実施例 1の目的物と完全に一致した。
(実施例 3 )
2—メトキシ一 N—メチル一 2— [2- (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエ ニル] 酢酸アミドの合成
2—メトキシー 2— [2- (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸メ チル （0.44 g, 1.4 匪 ol) のメタノール （5 ml) 溶液を室温下で撹拌し、 その中に 4 0%メチルァミン 'メタノール溶液 （0.33 g, 4.2 匪 ol) を加えた。 22時間後、 減圧 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル =7 /3) で精製し、 目的物の 2—メトキシ— N—メチル—2— [2- (2、 5—ジメチル フエノキシメチル） フエニル] 酢酸アミド （0.36 & 82%) を白色結晶として得た。 融点： 86— 88 °C
MR ： 2.19(3H, s), 2.32 (3H, s), 2.83 (3H, d, J=4.9)， 3.36 (3H, s), 5.04 (1H, s), 5.07 (1H, d, Ml.6), 5.47 (1H, d, J=ll.6), 6.70 (1H, d, J=7.3), 6.79 (1H, brs)， 6.79 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=7.9), 7.33-7.43 (3H, m), 7.49-7.5 (1H, m)
(実施例 4)
2- [2- (3、 5—ジクロロ一 2—ピリジルォキシメチル） フエニル] —2—メト キシ酢酸メチルの合成
2 - [2 - (3、 5—ジクロロー 2—ピリジルォキシメチル） フエニル] —酢酸メチ ル （0.33 g, 1.01 mmol)、 二酢酸ョ一 ドベンゼン （0.49 g, 1.52 固 ol) のメタノール (2 nil) 溶液を窒素雰囲気下、 室温で撹拌した。 その中に、 28%ナトリウムメトキシ ド 'メタノール溶液 （0.78 g, 4.04 mmol) を加え、 20時間撹拌した。 1N—塩酸を 4m l加え、 5分後に水を加えて、 塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を留去した。 TLCより目的物とそのカルボン酸の生成が認められたので、 N、 N—ジメチルホルムアミドを 3m 1、 ヨウ化メチル （0.16 g)、 炭酸カリウム (0.16 g) を加え、 室温下一晩撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル =4/1) で精製し、 目的物の 2—
[2 - (3、 5—ジクロ口— 2—ピリジルォキシメチル） フエニル] —2—メトキシ酢 酸メチルを油状物として得た。
腿 ： 3.42 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.25 (1H, s), 5.49 (1H, d, J=12.6), 5.66 (1H, d, J=12.2), 7.34-7.38 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=2.4), 8.01 (1H, d, J=2.4)
(実施例 5 )
2- [2- (3、 5—ジクロロ— 2—ピリジルォキシメチル） フエニル] 一 2—メト キシ一 N—メチル酢酸アミドの合成
2— [2— (3、 5—ジクロ口一 2—ピリジルォキシメチル） フエニル] —2—メト キシ酢酸メチル （0.36 g, 1.0 mmol) のメタノール （4 ml) 溶液を室温下で撹拌し、 そ の中に 40%メチルアミン ·メタノール溶液 （0.24 g, 3.1 匪 ol) を加えた。 20時間 後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェ チル =3ノ 2) で精製し、 目的物の 2— [2- (3、 5—ジクロ口— 2—ピリジルォキ シメチル） フエニル] ー2—メトキシー N—メチル酢酸アミドを白色結晶として得た。 融点： 1 14一 1 1 5で
腿 ： 2.82 (3H, d, J =4.8), 3.38 (3H, s)， 5.18 (1H, s), 5.48 (1H, d, J=12.8), 5.82 (1H, d, J=12.8), 6.80 (1H, brs), 7.26-7.42 (3H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=2.4), 8.32 (1H, d, J=2, 4)
(実施例 6 )
(E) — 2— [2— (4—クロ口一 α—メチルベンジリデンアミノォキシメチル） フ ェニル] 一 2—メトキシ酢酸メチルの合成
(E) —2— [2 - (4一クロ口一 a—メチルベンジリデンアミノォキシメチル） フ ェニル] 酢酸メチル （0.33 g, 1.00 mmol)、 二酢酸ョードベンゼン （0.48 g, 1.49 mmol) のメタノ―ル （2 ml) 溶液を窒素雰囲気下、 室温で撹拌した。 その中に、 28% ナトリウムメトキシド 'メタノール溶液 （0.77 g, 3.99 腿 ol) を加え、 2 1時間撹拌 した。 1 N—塩酸を 4m l加え、 5分後に水を加えて、 塩化メチレンで抽出した。 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 TLCより目的物とそのカルボン酸の生成 が認められたので、 N、 N—ジメチルホルムアミドを 3m 1、 ヨウ化メチル （0.16 g)、 炭酸カリウム （0.16 g) を加え、 室温下一晩撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル =9/1) で精製し、 目 的物の （E) — 2— [2- (4—クロ口一 a—メチルベンジリデンアミノォキシメチ ル） フエニル] —2—メトキシ酢酸メチルを油状物として得た。
NMR ： 2.23 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.24 (1H, s), 5.27 (1H, d, J-12.2), 5.51 (1H, d, J=12.2), 7.30-7.54 (6H, m), 7.58 (2H, d, J=8.5)
(実施例 7 )
(E) —2— [2 - (4—クロ口一 ひ一メチルベンジリデンアミノォキシメチル） フ ェニル] 一 2—メトキシ— N—メチル酢酸アミド
(E) 一 2— [2 - (4一クロロー a—メチルベンジリデンアミノォキシメチル） フ ェニル] —2—メトキシ酢酸メチル （0.48 g, 1.3顏 ol) の 40%メチルアミン ·メタ ノール溶液 （10 ml) を封菅中 8 Ot:で 1 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 減圧濃縮し、 水を加え、 1 N—塩酸で pH 1にした。 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン/酢酸ェチル = 3 2 ) で精製し、 目的物の （E) —2— [2— (4—クロ口— a— メチルベンジリデンアミノォキシメチル） フエニル] — 2—メトキシ一 N—メチル酢酸 アミドを油状物として得た。
腿 ： 2.22 (3H, s), 2.83 (3H, d, J=4.9), 3.32 (3H, s), 5.13(1H, s)， 5.26 (1H, d, J=12.2), 5.66 (1H, d, J=12.2), 6.77 (1H, brs), 7.29-7.47 (3H, m), 7.57 (2H, d, J=8.5),
(実施例 8 )
(Z) 一 2—メトキシ一 [2— (α—メチルチオ一 4—トリフルォロメチルベンジリ デンアミノォキシメチル） フエニル] 酢酸メチルの合成
(Ζ) — 2—メトキシ一 [2— (α—メチルチオ一 4一トリフルォロメチルベンジリ デンアミノォキシメチル） フエニル] 酢酸メチル （0.40 g， 1.00 匪 ol)、 二酢酸ョ一ド ベンゼン （0.48 g, 1.49 mmol) のメタノール （2 ml) 溶液を窒素雰囲気下、 室温で撹 拌した。 その中に、 28%ナトリウムメトキシド 'メタノール溶液 （0.77 & 3.99 匪 ol) を加え、 22時間撹拌した。 1N—塩酸を 4m l加え、 5分後に水を加えて、 塩 化メチレンで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 TLCより目 的物とそのカルボン酸の生成が認められたので、 N、 N—ジメチルホルムアミドを 3m 1、 ヨウ化メチル （0.16 g)、 炭酸カリウム （0.16 g) を加え、 室温下一晩撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸 ェチル =9ノ 1) で精製し、 目的物の （Z) —2—メトキシ— [2— (α—メチルチオ —4—トリフルォロメチルベンジリデンアミノォキシメチル） フエニル] 酢酸メチルを 油状物として得た。
(実施例 9 )
(Ζ) — 2—メトキシ一 [2— (α—メチルチオ一 4一トリフルォロメチルベンジリ デンアミノォキシメチル） フエニル] —Ν—メチル酢酸アミドの合成
(Ζ) 一 2—メトキシー [2— (α—メチルチオ一 4一トリフルォロメチルベンジリ デンアミノォキシメチル） フエニル] 酢酸メチル （0.43 & 1.0 mmol) のメタノ一ル (4 ml) 溶液を室温下で撹拌し、 その中に 40%メチルァミン 'メタノール溶液 （0.27 g, 3.5 匪 ol) を加えた。 20時間後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （n—へキサンノ酢酸ェチル =3ノ 2) で精製し、 目的物の （Z) — 2—メ トキシー [2— (α—メチルチオ— 4一トリフルォロメチルベンジリデンァミノォキシ メチル） フエニル] 一 Ν—メチル酢酸アミドを白色結晶として得た。
融点： 89— 90 °C
MR : 2.06 (3H, s), 2.82 (3H, d, J=4.9), 3.34 (3H, s), 5.15(1H, s), 5.31 (1H, d, J=12.2), 5.71 (1H, d, J=12.2), 6.75 (1H, brs), 7.29-7.47 (4H, m), 7.5 (2H, d, J=7.9), 7.67 (2H, d, J=7.9)
(参考例 1 )
2 - [2— （2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸の合成
2— (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） ベンジルシアニド （2.02 g, 8.0 讓 ol) のエタノール （10 ml), 水 （10 ml) の混合溶液に、 水酸化ナトリウム （3.45 g, 86 誦 ol) を加え、 3日間加熱還流した。 室温に冷却後、 濃塩酸を加え pH 2として、 酢酸 ェチルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を n—へキサ ンで再結晶して、 目的物の 2— [2— （2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエ二 ル] 酢酸 （1.52 g, 70%)を白色結晶として得た。
(参考例 2 )
2— [2- (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸メチルの合成 2- [2- (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸 （2.51 g, 9.3 mmol) の N、 N—ジメチルホルムアミド （20 ml) 溶液にヨウ化メチル （1.58 & 11.1 mmol)、 炭酸カリウム （1.92 g, 13.9 mmol) を加え、 室温 2時間撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサンノ酢酸ェチル =9ノ 1) で精製し、 目的物の 2— [2— （2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸メチル （2.43 g, 92¾) を油状物として得た。
NMR ： 2.19(3H, s), 2.33 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.78 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=7.3), 6.75 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=7.3), 7.29-7.3 (3H, m), 7.47- 7.50 (1H, m)
(参考例 3 )
2- [2- (2、 5—ジメチルフエノキシメチル） フエニル] 酢酸メチルの合成 2、 5—ジメチルフエノール （0.32 g, 2.6 mmol) の N、 N—ジメチルホルムアミド (3 ml) 溶液を氷冷下撹拌した。 その中に、 60%水素化ナトリウム （0.12 g, 3.0 mmol) を加え、 5分後に 2— (2—クロロメチルフエニル） 酢酸メチル （0.40 g, 2.0 mmol) を加えた。 30分後に、 室温に戻し撹拌をつづけた。 2時間後、 氷冷下で氷、 水 の順に加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン 酢 酸ェチル =9 1) で精製し、 目的物の 2— [2— (2、 5—ジメチルフエノキシメチ ル） フエニル] 酢酸メチルを油状物として得た。
NMRは参考例 2の目的物のと完全に一致した。
今回出発原料として用いた一般式 （I) 表される化合物は参考例 1から 3と同様な方 法で合成した。 以下にその一部の化合物を示す。 なお、 以下の表中、 Meはメチルを、 E tはェチルを、 P rは n—プロピルまたは i—プロピルを、 811は11_ブチル、 i— ブチル、 s e c—プチルまたは t e r t—ブチルを意味する。
81
Figure imgf000020_0001
L0LP0IL6d£/13d
Figure imgf000021_0001
表 3
Figure imgf000022_0001
表 4
Figure imgf000023_0001
zz
Figure imgf000024_0001
9 拏
L0L 0IL6d£/lD P
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
表 9
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
表 11
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
13
Figure imgf000032_0001
14
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
表 16
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
〇A
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
fcvc ils OAV
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
卜 6/l:£、 εδ/一86 OAV
Figure imgf000042_0001
表 24
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
9Z 拏
L0Lt0/L6d£l∑Dd 表 26
Figure imgf000045_0001
表 27
Figure imgf000046_0001
OAVοさ ,-61T/-.13
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
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2P
Figure imgf000050_0001
18 拏
L0L 0/L6d£/lDd
Figure imgf000051_0001
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i/ OA一V
Ρ
Figure imgf000053_0001
表 35
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表 36
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Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
表 41
Figure imgf000060_0001
表 42
Figure imgf000061_0001
表 43
Figure imgf000062_0001
表 44
Figure imgf000063_0001
産業上の利用可能性
本発明の α—アルコキシフエニル酢酸誘導体の製造法は、 工業的製法として好適 である。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （I) ：
Figure imgf000064_0001
I
[式中、 R1はアルキル； Qは置換されていてもよいァリール、 置換されていても よいへテロ環基、 またはモノ置換もしくはジ置換メチレンァミノ ； Xはハロゲン原 子、 置換されていてもよいアルキル、 または置換されていてもよい水酸基； nは 0 〜 4の整数を示す。 ] で表わされる化合物を一般式 （I I I) ：
R2〇H (I I I)
[式中、 R 2はアルキルを示す。 ] で表わされるアルコール中で、 一般式 （I I) ：
Figure imgf000064_0002
[式中、 R 2は前記と同義、 M1はアルカリ金属を示す。 ] で表わされるアルコール の金属塩存在下、 二酢酸ョ―ドベンゼンと反応させることを特徴とする、 一般式 (IV) ：
Figure imgf000064_0003
IV
[式中、 R1, R2、 Q、 X、 および nは前記と同義] で表わされる化合物の製造法。
2. 一般式 （I) ：
Figure imgf000064_0004
I
[式中、 R1はアルキル； Qは置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよいへテロ環基、 またはモノ置換もしくはジ置換メチレンァミノ ； Xはハ ロゲン原子、 置換されていてもよいアルキル、 または置換されていてもよい水 酸基； nは 0〜4の整数を示す。 ] で表わされる化合物を一般式 （I I I)
R20H (I I I) [式中、 R2はアルキルを示す。 ] で表わされるアルコール中で、 一般式 （I I) ：
Figure imgf000065_0001
[式中、 R2は前記と同義、 M1はアルカリ金属を示す。 ] で表わされるアル コ ―ドベンゼンと反応させ、 一般式 （I V)
Figure imgf000065_0002
IV
[式中、 R R2、 Q、 X、 および nは前記と同義] で表わされる化合物を 得て、 これを一般式 （V) ：
R3R4NH (V)
[式中、 R 3は水素原子またはアルキル； R4は水素原子またはアルキルを示 す。 ] で表わされる化合物と反応することを特徴とする一般式 （V I)
Figure imgf000065_0003
VI
[式中、 R2、 R3、 R4、 Q、 X、 および nは前記と同義] で表わされる化合 物の製造法。
3. Qが、 アルキル、 ハロゲン、 ハロアルキル、 シクロアルキル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 アルコキシ、 八ロアルコキシ、 アルコキシアルコキシ、 ァ ルキルチオアルコキシ、 ァミノ、 アルキルアミノ、 ジアルキルァミノ、 シァノ、 二 トロ、 アルカノィルおよびアルコキシカルポニルからなる群から選択される少なく とも 1つの置換基により置換されている、 ァリールまたはへテロ環基である請求項 1または 2に記載の製造法。
4. Qが、 アルキル、 ハロゲンおよび八口アルキルからなる群から選択される少なくと も 1つの置換基により置換されている、 ァリールまたはへテロ環基である請求項 1 または 2に記載の製造法。
5. Qが、 CH3、 C1および CF3からなる群から選択される少なくとも 1つの置換基により 置換されている、 ァリールまたはへテロ環基である請求項 1または 2に記載の製造 法。
6. Qが、 アルキル、 ハロゲン、 ハロアルキル、 シクロアルキル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 アルコキシ、 ハロアルコキシ、 アルコキシアルコキシ、 ァ ルキルチオアルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 シァノ、 二 トロ、 アル力ノィルおよびアルコキシ力ルポニルからなる群から選択される少なく とも 1つの置換基により置換されている、 フエニル、 ナフチル、 ピリジル、 ピリミ ジニル、 イソォキサゾリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 フリル、 チェニル、 イミダゾ リル、 ォキサゾリルまたはチアゾリルである請求項 1または 2に記載の製造法。
7. Qが、 アルキル、 ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される少なくと も 1つの置換基により置換されているフエニルまたはピリジルである請求項 1また は 2に記載の製造法。
8. Qが、 C¾、 C1および CF3からなる群から選択される少なくとも 1つの置換基により 置換されている、 フエニルまたはピリジルである請求項 1または 2に記載の製造法。
9. Qが、 一般式 (V I I ) ：
Figure imgf000066_0001
VII
[式中、 R 5は水素、 置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい アルキルチオ、 R 6は置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよい ヘテロ環基を示す。 ] で表わされるモノ置換またはジ置換メチレンァミノである請 求項 1または 2に記載の製造法。
10. R 5がアルキルまたはアルキルチオであり、 R 6がハロゲン、 アルキル、 ハロアルキ ル、 アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される少なくとも 1つの 置換基により置換されている、 フエニルまたはナフチルである請求項 9に記載の製 造法。
11. R 5がメチルまたはメチルチオであり、 R 6が Cl、 C¾、 CF3、 0C¾および 0CHF2からな る群から選択される少なくとも 1つの置換基により置換されているフエニルである 請求項 9に記載の製造法。
12. R 2がメチルである請求項 1〜1 1のいずれかに記載の製造法。
13. R 3が水素であり R 4がメチルである請求項 2〜1 2のいずれかに記載の製造法。
14. nが 0である請求項 1〜1 3のいずれかに記載の製造法。
15. 請求項 1〜1 4のいずれかに記載の反応により生じうるカルボン酸をエステル化す ることを特徴とする請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の製造法。
16. 該エステル化が、 該カルボン酸とハロアルキルとの反応によるものである請求項 1 5に記載の製造法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011201855A (ja) * 2010-03-03 2011-10-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 植物病害防除組成物及び植物病害防除方法

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63216848A (ja) * 1987-02-09 1988-09-09 ゼネカ・リミテッド プロペン酸誘導体、その製造法及びそれを含有する殺菌組成物
WO1995027693A1 (fr) * 1994-04-06 1995-10-19 Shionogi & Co., Ltd. DERIVE D'ACIDE PHENYLACETIQUE A SUBSTITUTION α, SON PROCEDE D'OBTENTION ET BACTERICIDE AGRICOLE LE CONTENANT

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