WO1998024431A1 - Nouveaux derives de pyrrolidine n-substitues et procede de preparation de ces derives - Google Patents

Description

曰月 糸田 » 新規 N —置換ピロリジン誘導体及びその製造法 技術分野

本発明は、 心臓ムス力 リ ンレセプターより も平滑筋ムス力 リ ンレ セプターに対して高選択的で強力な拮抗作用を有し、 過敏性腸症候 群、 憩室病、 尿失禁、 食道弛緩不能症及び慢性閉塞性気道病など、 変化した平滑筋の自動運動性及び Zまたは緊張を伴う疾患の治療薬 として有用な新規 N —置換ピロリジン誘導体及びそれらの製造法に 関する。 背景技術

過敏性腸症候群治療薬の一つとして抗コリ ン薬が用いられている が、 臓器選択性の不足もあり充分な治療効果をあげていない。 また 平滑筋ムス力リ ンレセプターに対し、 選択的な拮抗作用を有すると される化合物が開示されている （特開平 2 - 2 8 2 3 6 0号公報 及び特開平 7 - 1 4 9 6 4 0号公報） が、 これらの化合物も散瞳等 の副作用を充分に解決していない。 またこれらの化合物は、 ジフエ ニルアルキル部位がピロリジンの炭素部位で結合しており、 窒素部 位で結合している本発明化合物とは構造を異にするものである。

本発明は、 平滑筋ムス力リ ンレセプターに高選択的で強力な拮抗 作用を有し、 過敏性腸症候群等の治療に有効な新規 N —置換ピロリ ジン誘導体を提供することにある。

本発明者等は、 平滑筋ムス力リンレセプターに高選択的で強力な 拮抗作用を有し、 かつ散瞳の副作用の少ない薬物に関して鋭意研究 を重ねた結果、 下記一般式 （1 ) で表される新規 N —置換ピロリジ ン誘導体が安全性も高く、 過敏性腸症候群等の治療に有効である とを見出し、 本発明を完成した。

即ち本発明は、 一般式 （ 1 )

[式中 Rは、 水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を 示す] で表される N —置換ピロリ ジン誘導体及び薬学的に許容され る塩、 並びに少なく ともそれら一種類以上を有効成分とする過敏性 腸症候群等の治療薬である。

本発明における一般式 （ 1 ) で表される化合物の薬学的に許容さ れる塩には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 クェ ン酸塩、 フマール酸塩、 ダルコン酸塩、 乳酸塩、 マレイ ン酸塩、 メ 夕ンスルホン酸塩、 こはく酸塩及び酒石酸塩のような酸付加塩があ げられる。

本発明において、 「低級アルコキシ基」 とは、 メ トキシ、 ェ トキ シ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 夕一 シャ リ ーブ トキシ、 ペン 卜キシ、 イソペン トキシ、 夕一シャ リ ーペ ン トキシ、 ネオペン 卜キシ、 へキソキシ、 ィ ソへキソキシ、 セカン ダリ一へキソキシ、 夕一シャ リ一へキソキシ基等の直鎖もしく は分 岐した炭素数 1 一 6のものがあげられる。

[ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素原子があ げられる。

本発明によれば一般式 （ 1 ) で表される化合物は、 以下の方法に より製造することができる。

[式中 Rは、 前述の通りを示す]

一般式 （1) である化合物は、 一般式 （4) で表される化合物を 加水分解することによつて製造することができる。

[式中 Rは、 前述の通りを示す]

加水分解は、 酸触媒の場合、 例えば濃硫酸等の無機酸を用いて加 熱下、 好ま しく は 70— 110 °Cで行うことが好ましい。 一方アル力 リ 触媒の場合、 例えばアルコール中水酸化ナ ト リ ウムもしく は水酸化 カ リ ウム等のアルカリ金属水酸化物を用いて行うことができ、 夕一 シャ リーブタノール中水酸化力 リゥムを用い加熱還流下行うことが 好ましい。

一般式 （4) である化合物も新規化合物であり、 一般式 （2) で 表される化合物に一般式 （3) で表される化合物を反応させるか、 もしく は一般式 （3— a) で表される化合物を脱保護した後に、 反 応させることにより製造することができる。

[式中 Xは、 ハロゲン原子を示す]

R

(3)

[式中 Rは、 前述の通りを、 B 0 cは夕一シャ リーブトキシカルボ 二ル基を示す]

反応は、 常法に従い無機塩基もしく は有機塩基の存在下、 一般式

(2) で表される化合物に一般式 （3) で表される化合物を反応さ せるか、 もしく は一般式 （3— a) で表される化合物の保護基を ト リ フルォロ酢酸等で処理することにより脱保護し、 一般式 （2) で 表される化合物と反応させることにより行うことができる。

一般式 （3— a) で表される化合物を脱保護して得られた一般式

(3) で表される化合物は、 脱保護反応後、 単離することなく次の 反応に用いることができる。 この際塩基としては、 ト リェチルアミ ン等の有機塩基が好ま しい。 また反応溶媒としては、 N， N—ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ドまたは N—メチル一 2— ピロリ ドン等の不活性溶媒が使用できるがそのなかでも N—メチル — 2—ピロリ ドンが好ましく、 反応温度は室温から 200°C、 好ま し く は ioo°cから i50°cで加熱撹拌することが好ましい。 発明を実施するための最良の形態

次に本発明を具体例によつて説明するが、 これらの例によって本 発明が限定されるものではない。 また本発明化合物は、 ピロ リ ジン の 3位不斉炭素に基づく光学異性体が存在するがこれらも総て包含 するものである。 さらに本発明化合物は水和物についても同様にこ れらも総て本発明の範囲に包含する。

なお、 本発明で使用する略号は、 以下の意味を表す。

M S 質量スぺク トル

^ - NMR プロ トン核磁気共鳴スぺク トル

NMP N—メチル一 2—ピロ リ ドン

F A B M S 高速原子衝撃質量スぺク トル

実施例 1

4— [ 3— （ 3—クロ口ベンジルォキシ） ピロ リ ジン一 1 —ィル] 一 2, 2—ジフヱ二ルブチロニ ト リルの製造

4—プロモー 2， 2—ジフエ二ルブチロニ ト リゾレ 2. 54 g、 3 - ( 3—クロ口ベンジルォキシ） ピロ リ ジン 1. 79 g、 及びト リェチ ルァミ ン 1. 29 gを NMP 2 1に加え、 14 Q°Cにて 20時間加熱撹拌 した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 塩化メチレ ンにて抽出した。 有機層を芒硝乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲ ルカラムクロマ トグラフィ ー （酢酸ェチル） にて精製、 褐色油伏物 として目的物 1. 81 gを得た。

F A B M S ： 431 [M + H] ⁺ 実施例 1と同様にして下記化合物を得た,

実施例番号 R FAB MS [M+H]⁺

2 H 397

3 3-CI (R体） 431

4 3-CI (S体） 431

実施例 5

4 - [ 3 — ( 3—フルォロベンジルォキン） ピロリ ジン一 1 —ィ ル] — 2， 2—ジフエ二ルブチロニ ト リルの製造

1 一夕一シャ リーブトキシカルボ二ルー 3— （ 3—フルォロベン ジルォキシ） ピロリ ジン 2. O gに氷冷撹拌下ト リフルォロ酢酸 10ml を加え、 0°Cにて 30分間撹拌後、 過剰のトリフルォロ酢酸を減圧留 去した。 残渣に 4 一ブロモ— 2 , 2 —ジフエ二ルブチロニ ト リル 2. 0 g、 ト リェチルァミ ン 2. 0 g及び NM P 20mlを加え、 140°Cに て 16時間加熱撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に塩化 メチレンを加え、 水で洗浄した。 有機層を芒硝乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （酢酸ェチル） にて精 製、 褐色油伏物として目的物 0. 53 gを得た。

F A B M S : 415 [M + H] 実施例 6— 8

実施例 5 と同様にして下記化合物を得た。

実施例番号 R FAB MS [M+H]⁺

6 4-CI 431

7 4-F 415

8 3-ΜθΟ 427

実施例 9

4— [ 3— （ 3—クロ口ベンジルォキシ） ピロ リ ジン一 1一ィル] - 2 , 2—ジフエニルブタ ンア ミ ドの製造

実施例 1で得た 4一 [3 - (3—クロ口ベンジルォキシ） ピロ リ ジン一 1一ィル] 一 2， 2—ジフヱ二ルブチロニ ト リル 1.80 gに水 酸化力リウム 1.41 g及び夕一シャ リーブ夕ノール 15mlを加え、 48時 間加熱還流した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 塩化メチレン抽出、 芒硝乾燥後減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （塩化メチレン ： メ タノール =10 : 1) にて精製し、 黄色油状物として目的物 1.57 gを得た。

MS ： 448 (M⁺ )

元素分析値 （％) ^C27^H29^{C N}2 °2 l/5Hn 0 として

C II N

計算値 71.65 6.54 6.18

実測値 71.36 6.52 6. Π 実施例 10—

実施例 9と同様にして下記化合物を得た

元素分析値 6) 実施例番号 R 組 成 式 性 状 計算値/実測値

C Η Ν

10 Η r ττ o · 1/2 H, 0

し 27 30 2 2 無定形 Τ6.5? 7.38 6.61

76.89 7.31 6.56

11 4 -C 1 ^Cn 0

H29^{C 1 N}2 ⁰ 2 *^H2 無定形 69.44 6.69 6.00

69.38 6.58 5.83

12 3 -F · Η₂ 0 無定形 71.98

^27^h29^FN2 °2 6.94 6.22

71.72 6. ?5 6.23

13 4 -F

7 2Γ 2 °2 ·^Η2 ⁰ 無定形 Ϊ1.98 6. U 6.22

U.93 6.84 6.33

14 3 - MeO 3/2 Η₂ 0

"28^H32^N2 °3 · 無定形 ?1.31 Τ.48 5.94

71.11 1.15 6.0?

実施例 15

(R) — 4— [3— （ 3—クロ口ベンジルォキシ） ピロ リ ジン一 1 一ィル] — 2， 2—ジフエ二ルブタ ンア ミ ドの製造

実施例 3で得た 4— [ 3 (R) — （3—クロ口ベンジルォキシ） ピロ リ ジン一 1 一ィル] 一 2 , 2—ジフヱ二ルブチロニ ト リル 8. 93 gを用いて、 実施例 9と同様に操作し、 油状物として目的物 7. 88 g を得た。

この油伏物は放置後結晶化したため、 ジィソプロピルエーテルよ り再結晶し、 白色粉末晶として目的物を得た。

融 点 . 0〜 0°C

旋光度 [ひ ] D ·■ ■5. 1 (C 3 ， MeOH)

元素分析値 （％) 0 2/5H ₉ O

^C 27^H 29し ^{1 N}2 として C H N

計算値 Π. 09 6. 58 6. 14

実測値 71. 07 6. 42 6. 12

実施例 16

( S ) 一 4 一 [3— ( 3—クロ口ベンジルォキシ） ピロ リ ジン一 1 一ィル] — 2, 2—ジフヱニルブタ ンア ミ ドの製造

実施例 4で得た 4 _ [ 3 ( S) 一 （3—クロ口ベンジルォキシ） ピロ リ ジン一 1 一ィル] — 2， 2—ジフエ二ルブチロニ ト リル 460 mgを用いて、 実施例 9と同様に操作し、 油状物として目的物 4i3mg を得た。

旋光度 [ひ ] D ： 5. 1 (C = 1. 1, MeOH)

元素分析値 （％) 2/5H ₉ 0

17^H 29し ^{1 N}2 ⁰ 2 として C H N

計算値 71. 09 6. 58 6. 14

実測値 ？ L 00 6. 80 5. 92

実験例

1. 回腸のアセチルコ リ ン収縮に対する拮抗作用 （イ ンビトロ試験） ハートレイ系雄性モルモッ トを屠殺した後、 回腸を摘出し、 1. 5 〜 2 cmの標本を作成した。 標本は 95%0₂ , 5 % C 0₂ を通気した 28°Cの夕イロ一ド液で満たした 10mlのマグヌス管中に懸垂した。 初 0 期張力を 1 gとし、 張力を等尺性に記録した。

被験薬の作用はァセチルコリン 1Γ⁹Μ〜3 xlO— ⁶Mの濃度反応曲 線の右方移動の程度からシルドプロッ トにより求めた p A₂ で示し o

2. 瞳孔のアセチルコ リ ン収縮に対する拮抗作用 （イ ンビトロ試験） 日本白色種雄性ゥサギを屠殺した後、 眼球を摘出し、 瞳孔括約筋 標本を作成した。 標本は 95%0₂ ， 5%C0₂ を通気した 30°Cのク レプス液で満たした 1 Om 1のマグヌス管中に懸垂した。 初期張力を 0. 2 g とし、 張力を等尺性に記録した。

被験薬の作用はァセチルコリ ン 1D— ^QM〜10— ²Mの濃度反応曲線の 右方移動の程度からシルドプロッ トにより求めた ρ Αο で示した。

3. 心房のアセチルコ リ ン収縮に対する拮抗作用 （イ ンビトロ試験） ハートレイ系雄性モルモッ トを屠殺した後、 心臓を摘出し、 心房 標本を作成した。 標本は 95%0₂ ， 5%C0₂ を通気した 32°Cのク レプス一ヘンセラィ ト液で満たした 1 Otn 1のマグヌス管中に懸垂した。 初期張力を 0.5gとし、 張力を等尺性に記録した。

被験薬の作用はァセチルコリ ン 1Γ⁹Μ〜 3 X 10 Μの濃度反応曲 線の右方移動の程度からシルドプロッ トにより求めた p A₂ で示し 十 /し- o

4. 拘束ス ト レス排便モデルにおける抑制効果 （イ ンビボ試験） ウイスター系雄性ラッ トを使用した。 被験薬物を 10mg/kg にて経 口投与し、 30分後にエーテル麻酔下でラッ トの前肢を背側にて固定 し、 拘束ス ト レスを与えた。 また、 同時に瞳孔径 （ ） も測定した。 個別ケージにて 1時間放置後、 排便量および瞳孔径を測定した。 排便量の抑制率は下記の式より求めた。 j (拘 束 対 照 群一無拘束群） 一 （薬 物 処 置 群一無拘束群） 抑制率 = X 1 00

( % ) (拘束対照群一無拘束群） 以上の結果を下表に示した。

： コントロール 0. 4 4 コントロール 0. 4 8

以上の結果から本発明化合物は、 優れた抗コリ ン活性を示し、 そ の作用に基づき、 排便量を抑制する効果を示した。 さらに本発明化 合物は、 心臓のムス力リ ン受容体よりも、 回腸のムス力リ ン受容体 に対し、 より高い選択性を示した。

特に回腸に対して、 心房の 1 0倍以上の選択性を示した。 また瞳孔 に対しては、 特に影響を与えないことが、 インビボ試験より示唆さ れ ) >- 産業上の利用可能性

以上のことから、 本発明化合物は、 過敏性腸症候群の治療等に有 効で、 しかも臓器選択性が高く、 心臓や瞳孔への副作用が少ない医 薬として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 一般式 （1)

[式中 Rは、 水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を 示す] で表される N—置換ピロリジ ン誘導体及び薬学的に許容され

2. —般式 （1)

[式中 Rは、 水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を 示す] で表される N—置換ピロリジン誘導体及び薬学的に許容され る塩の少なく とも一種類以上を有効成分とする過敏性腸症候群の治 療薬。

3. 一般式 （2)

(2)

[式中 Xは、 ハロゲン原子を示す] で表される化合物に一般式 （3)

： =Γ\ン R

^H0° (3)

[式中 Rは、 水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を 示す] で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式 （4)

[式中 Rは、 前述の通りを示す] で表される化合物の製造方法,

4. 一般式 （4)

[式中 Rは、 水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を 示す] で表される化合物を加水分解するこ とを特徴とする一般式 (1)

(1)

[式中 Rは、 前述の通りを示す] で表される N—置換ピロリジン誘 導体の製造方法。