WO1998021179A1 - Procede de preparation de prostaglandines - Google Patents

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WO1998021179A1
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Noriaki Murata
Atsunori Aramata
Tadashi Takeuchi
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Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a method for easily, efficiently and industrially producing prostaglandins having a wide range of physiological activities and intermediates thereof.
  • Natural prostaglandins have a unique structure, are known as compounds that exhibit a wide range of biological activities in trace amounts, have attracted the attention of many synthetic organic chemists, and have studied more detailed biological activities. It has been desired to synthesize organically and naturally large quantities of natural prostaglandins, which are difficult to obtain in large quantities from nature because of the nature of natural prostaglandins. Numerous synthetic studies have been conducted on these prostaglandin analogs because of their interest in drug development and the like.
  • One of the typical methods for producing prostaglandins is to introduce an omega side chain by reacting an organometallic reagent with a / S-unsaturated cyclopentenone.
  • a method of converting a vinyltin compound having a desired omega side chain structure or a corresponding vinyl iodide into a vinylcopper complex and performing conjugate addition to «, / 9 monounsaturated cyclopentenone (US Pat. No. 4,777, 275 [Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-31 6786] and US Pat. No. 4,543,421 [Japanese Patent Publication No. 63-44743] are well-known methods.
  • the vinyltin compound is subjected to an acid-labile addition of an acid-labile protecting group such as a trialkylsilyl group to the free hydroxyl group of the terminal alkyne compound, which is the starting compound, and then the tin hydride compound is converted to a radical. It is produced by acting under reaction conditions (US Pat. No. 4,087,447 [JP-A-53-108929]).
  • the conversion to vinyl iodide is carried out by reacting iodine with the vinyl tin iodide.
  • the obtained vinyl tin compound or the corresponding vinyl iodide is reacted with an alkyl metal reagent to form a vinyl metal compound, and then a copper (I) salt is added to form a vinyl copper complex.
  • a copper (I) salt is added to form a vinyl copper complex.
  • 1,3-unsaturated cyclopentenone is added to obtain a 1,4-conjugated addition product.
  • one more step must be performed from the vinyl tin compound, and since there is no difference in reactivity between the vinyl tin compound and vinyl iodide, There is no noticeable advantage leading to vinyl iodide. Therefore, it is more advantageous to use a vinyltin compound from a vinyltin compound, but there is an undesired problem that geometric isomers are by-produced when the vinyltin compound is produced by the above-described method.
  • Natural prostaglandins and many prostaglandin analogs have a double bond at the 13th and 14th positions, and the geometrical configuration has a structural feature of (E) configuration.
  • (E) -vinyltin compound having the desired omega side chain structure is required to construct the compound.
  • a vinyltin compound that is, a method in which a hydroxyl group of a hydroxy 1 alkyne is protected and then a tin hydride compound is reacted, about 20% of a (Z) vinyltin compound which is a geometric isomer is produced as a by-product.
  • the introduction of a protecting group for hydroxy-1-alkynes also affects the yield of the deprotection step that ultimately produces prostaglandins.
  • An aqueous acid solution or the like is used as the deprotection reagent.
  • prostaglandins are unstable to acids, reaction conditions that use less acid are preferable.
  • (E) A body synthesis method has been developed (BH Lipshutz et al., J. Am. Chera. Soc., 109, 4930, 1990). That is, a ( ⁇ ) -alkenyl zirconium intermediate is prepared from the terminal alkyne compound constituting the omega side chain and the zirconocene reagent, and the alkyl lithium and the copper reagent are reacted therewith to form a cuprate intermediate, By reacting this cuprate intermediate with ⁇ , / 3-unsaturated cyclopentenone, an intermediate of prostaglandins is synthesized.
  • the zirconocene reagent Are expensive and difficult to obtain in large quantities.
  • a step of protecting the hydroxyl group is included in the step of producing the terminal alkyne compound as a raw material, and it is industrially undesirable to produce prostaglandins in this method.
  • an alkoxyvinylsulfanane corresponding to the omega side chain is formed, and an alkyllithium reagent is further added to form a vinyllithium complex.
  • a separately prepared organocopper reagent is added, and ⁇ , /
  • the synthesis of prostaglandin intermediates is being carried out by reacting with 9-unsaturated cyclopentenone. According to this method, synthesis of an intermediate of prostaglandins can be achieved in one pot, but the starting material ( ⁇ ) -bis (tributylstannyl) ethylene must be produced through the following two steps.
  • the problem to be solved by the present application is to provide a method for easily and efficiently producing prostaglandins and intermediates thereof and industrially advantageously.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to overcome such disadvantages, and as a result, have invented a method for industrially and advantageously producing prostaglandins by the steps shown in the synthetic pathway (I). That is, the hydroxy-1-alkynes represented by the formula (II) are reacted with the tin hydride compound represented by the formula (III), and the (E, Z) -hydroxyvinyltin compound represented by the formula (IV) is converted to After that, the (E) -isomer and the (Z) -isomer are separated by silica gel gel chromatography to obtain the (E) -hydroxyvinyl tin compound of the formula (V).
  • the method for producing prostaglandins according to the above synthetic route (I) has the following features.
  • Hydroxy-1-alkynes which are the raw materials of the omega side chain represented by the formula (II), can be converted to hydroxyvinyltin compounds represented by the formula (IV) even without protection of the hydroxyl group. .
  • the site where the hydrogen of the hydroxyl group is exchanged with lithium does not react with the ⁇ -unsaturated cyclopentenone in the formula (V I I), and easily returns to the hydroxyl group in the post-treatment stage.
  • the conjugate addition reaction is carried out using the omega side-chain raw material compound having a free hydroxyl group under the condition that at least an equivalent amount of the alkyllithium reagent is added to the tin compound at the stage of forming the cuprate complex. Proceeds with good yield.
  • the prostaglandin intermediate represented by the formula (VIII) can be easily treated with an acid to facilitate deprotection of the hydroxyl group at the 11-position. Prostaglandins can be obtained in much higher yields than when the hydroxyl-protecting group is at the 11-position and in the omega side chain.
  • prostaglandins and intermediates thereof can be produced simply, efficiently, and industrially advantageously.
  • ⁇ is ethylene or (Z) -vinylene
  • X is CH 2 OR 2 or C 0 2 R 2
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, H or a protecting group.
  • R ⁇ (OH) is a linear or branched alkyl group having 4 to 10 carbon atoms having a secondary or tertiary hydroxyl group, and the configuration of the hydroxyl group is R-form, S-form or R-form. It is a mixture of S-forms, and the configuration of the branched chain is R-form, S-form or a mixture of R-form and S-form.
  • the steric form of the formula (I) represents a relative steric configuration, and does not limit whether it is an optically active substance or a racemic form.
  • the method for producing prostaglandins represented by) is as follows.
  • R 3 represents a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, phenyl or cyclohexyl.
  • hydroxy-1-alkynes (II) used in this reaction are preferably represented by the following formula (XIII)
  • R 6 and R 7 independently represent a straight-chain alkyl group or a branched-chain alkyl group having 1 to 7 carbon atoms or hydrogen, and the configuration of the hydroxyl group is R-form, S-form or R-form. And a S-isomer.
  • R 8 represents a straight-chain or branched-chain alkyl group having 3 to 9 carbon atoms, and the configuration of the hydroxyl group is R-form, S-form or a mixture of R-form and S-form.) 3-hydroxy-11-alkynes and the like.
  • R 3 in the above formula is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a phenyl group, a cyclohexyl group.
  • the compound is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, to hydroxy-1-alkynes as the starting compound.
  • the reaction is carried out at a reaction temperature of 0 to 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C, for about 1 to 12 hours.
  • a free radical initiator such as azobisisobutyronitrile or ultraviolet light. This reaction does not require an organic solvent.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature, and the (E) -form is separated from the (E) -form and (Z) -form by silica gel column chromatography.
  • the E / Z generation ratio in this reaction is about 85:15.
  • a vinyltin compound whose hydroxyl group is protected by an acid-labile protecting group or the like is very difficult to separate (E) -isomer and (Z) -isomer chromatographically, but free hydroxyl group
  • a polarity difference occurs, so that a chromatographic separation can be performed.
  • a solvent such as tetrahydrofuran or ether such as getyl ether, or an alkane such as pentane or hexane, or a mixed solvent of ether and alkyne.
  • Y (Y one CN, - S CN or single OS 0 2 CF represents a 3.) alkyllithium represented by copper represented by (I) salt and R 4 L i (R 4 represents a lower alkyl group.)
  • Add reagents, or add Cu Y (the definition of Y is the same as above.)
  • R 4 Li (the definition of R 4 is the same as above.)
  • Lewis acid or add Cu Y ( The definition of Y is the same as described above.)
  • R 4 L i (The definition of R 4 is the same as described above.)
  • Lewis acid and L i Z (Z is a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom) of which can be either a halogen atom or a -.
  • 0 S 0 represents a 2 CF 3 lithium salt represented by :)
  • RO represents a group in which the hydrogen of the hydroxyl group of Rc (OH) as defined above is replaced with lithium
  • the amount of the alkyllithium reagent used in the present invention requires at least an equivalent for transmetallating the hydroxyl group of the starting tin compound in addition to the number of equivalents for forming the active copper site.
  • the tin part of the tin compound becomes the active copper part, and the hydroxyl hydrogen Is converted to lithium respectively.
  • the M site which is the active copper moiety in formula (VI), is determined by the type of reagent used and the number of equivalents of the reagent. More specifically, the M position of the formula (VI) is calculated by the following formulas (IX) to (XII).
  • a copper (I) salt represented by CuY (the definition of Y is the same as described above) is stoichiometrically equivalent to one equivalent of R "L i (R" The definition is the same as above.)
  • R 5 of the active copper moiety represented by the formula (IX) becomes IT (the definition of R 4 ). Is the same as above.)
  • a copper-copper complex is formed.
  • a vinyl copper complex, Rc (OLi), is formed.
  • CuY the definition of Y is the same as above
  • R 4 Li the definition of R 4 is the same as above.
  • a vinyl copper complex having an active copper moiety represented by the formula (X) is formed.
  • CuY the definition of Y is the same as described above
  • R 4 Li the definition of R 4 is the same as above.
  • the reaction temperature for preparing these vinyl copper complexes is in the range of ⁇ 100 to 40 ° C., preferably 180 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction amount, the type of reagent used, the type of solvent used, and the reaction temperature, but is usually about 1 minute to 8 hours.
  • the alkyllithium reagent used in the present invention methyllithium, butyllithium and the like are used.
  • the Lewis acid reagent used in the present invention a boron trifluoride etherate complex, trimethylsilyl chloride, aluminum chloride and the like are used.
  • a vinyl copper complex having an active copper moiety represented by the formulas (IX) to (XII) has the following formula (VII)
  • R 1 is an acid-labile protecting group such as tri (C t C hydrocarbonsilyl, tetrahydrobilanyl, tetrahydrofuranyl), and the definitions of A and X are the same as those described above.
  • Formula (VII) does not limit whether the compound is optically active or racemic.
  • the compound represented by the following formula (VIII) is subjected to a conjugate addition reaction with / S-unsaturated cyclopentenone.
  • R ′, A, X and (OH) are the same as described above.
  • the steric of formula (VIII) represents a relative configuration, and whether it is optically active or racemic There is no limitation.
  • An intermediate of prostaglandins represented by is produced.
  • the M site of the vinyl copper complex (where M is represented by formulas (IX) to (XII)) reacts with —unsaturated cyclopentenone, and the hydrogen of the hydroxyl group is exchanged for lithium.
  • the site (OL i) easily returns to the hydroxyl group in the post-treatment stage without reacting.
  • X in the formula is CH 2 OR 2 or C 0 2 R 2
  • R 2 is 5 alkyl carbon number of 1 Group, H or a protecting group.
  • alkyl group having 1 to 5 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a pentyl group.
  • the vinyl copper complex of the formula (VI) (M is represented by the formulas (IX) to (XII)) is prepared in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents to ⁇ , / 3-unsaturated cyclopentenone. You.
  • the reaction temperature of the conjugate addition reaction between the prepared vinyl copper complex and ⁇ / 3-unsaturated cyclopentenone is in the range of ⁇ 100 to 0 ° C., preferably 180 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction amount, the type of solvent used, and the reaction temperature, but is usually about 1 minute to 4 hours.
  • the end point of the reaction is determined by the point at which the 3 / 3-unsaturated cyclopentenone disappears from the reaction system.
  • the prostaglandin intermediate (VIII) was removed from the reaction mixture by kninching, extraction, liquid separation, filtration, etc., and then the organic solvent was distilled off. It is done.
  • the resulting prostaglandin intermediate is a difficult-to-separate geometric isomer (13Z) —because it contains no isomers, purification can be performed very easily.
  • the steric in formula (I) represents a relative steric configuration, and does not limit whether it is optically active or racemic.
  • the prostaglandins represented by are produced.
  • the acids used here are inorganic acids and organic acids such as P-toluenesulfonic acid, preferably acetic acid, hydrofluoric acid and hydrochloric acid.
  • the solvent used in the present invention is a water-soluble and starting compound (VI
  • reaction II can be dissolved, preferably, acetonitrile, tetrahydrofuran, or hydrated tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is in the range of ⁇ 50 to 100 ° C., preferably 120 to 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction amount, the type of reagent used, the type of solvent used, and the reaction temperature, but is usually about 1 minute to 18 hours.
  • the end point of the reaction is determined when the compound (VIII) disappears from the reaction system.
  • the prostaglandins (I) are removed from the reaction mixture by extraction, liquid separation, filtration, etc., followed by distilling off the organic solvent, followed by silica gel column chromatography.
  • Hydroxy-11 alkyne compound (XIII ') is a tin hydride compound represented by formula (III) without adding a protecting group to a hydroxyl group.
  • a copper (I) salt represented by Cu Y (the definition of Y is the same as described above) is stoichiometrically equivalent to one equivalent of R 4 Li ( The definition of R 4 is the same as described above.)
  • the stoichiometric addition of the alkyllithium reagent represented by the formula (3) is converted into the vinyl copper complex represented by the formula (IX ′): (VI ⁇ ), and the addition of a / 3-unsaturated cyclopentenone (the definition of R 1 is the same as described above.)
  • a prostaglandin intermediate represented by the formula (VIII ′) (R The definition of 1 is the same as above.
  • the protecting group R 1 (the definition of R 1 is the same as described above) of this compound can be easily deprotected by a suitable acid to obtain a prostaglandin represented by the formula ( ⁇ ).
  • a suitable acid for a more detailed description of the reaction temperature, reaction time, solvent used, etc.

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Description

明 細 書
プロスタグランジン類の製造方法
[技術分野]
本発明は広汎な生理活性を有するプロスタグランジン類及びその中間体を容易 に効率良く且つ工業的にも有利に製造する方法に関する。
[背景技術]
天然プロスタグランジン類は特異な構造を有し、 微量で広い範囲にわたる生理 活性を示す化合物として知られており、 多くの有機合成化学者の興味を引いたこ とや、 さらに詳細な生物活性の研究を行なうため天然から大量に得ることが困難 である天然プロスタグランジン類を純粋に有機化学的に大量合成することが望ま れたこと、 更に、 天然プロスタグランジン類は構造上数多くの類縁体が合成可能 であり、 これらのプロスタグランジン類縁体は医薬品開発の面から興味がもたれ たことなどの理由から、 数多くの合成研究が行なわれてきた。
プロスタグランジン類の代表的な製造法の 1つに、 ひ， /S—不飽和シクロペン テノンに有機金属試薬を作用させてオメガ側鎖を導入する方法がある。 なかでも 、 目的のオメガ側鎖構造を有するビニルスズ化合物もしくは対応するビニルヨウ 化物をビニル銅錯体に変換し、 《， /9一不飽和シクロペンテノ ンに共役付加を行 なう方法 （US P 4， 777, 275 [特開昭 6 3— 3 1 6786] 、 US P 4, 54 3， 42 1 [特公昭 63— 44 743] ) 等は良く知られた方法であ る。 典型的には、 ビニルスズ化合物は原料化合物である末端アルキン化合物が有 する遊離の水酸基に、 卜リアルキルシリル基等の酸に不安定な保護基付加を行な つた後、 スズハイ ドライ ド化合物をラジカル反応条件下で作用させて製造する （ US P 4, 087, 447 [特開昭 53— 1 08929] ) 。 ビニルヨウ化物 への変換はこのビニルスズ化物にヨウ素を作用させることによって行なわれる。 得られたビニルスズ化合物もしくは対応するビニルヨウ化物にアルキル金属試薬 を反応させてビニル金属化合物とし、 次いで銅 （ I ) 塩を加えてビニル銅錯体を 生成させる。 ここに、 ひ， /3—不飽和シクロペンテノンを加えて 1 , 4—共役付 加生成物を得る。 ビニルヨウ化物を得るにはビニルスズ化合物から更に 1工程経 なければならず、 ビニルスズ化合物とビニルヨウ化物に反応性の差がないため、 ビニルヨウ化物にまで誘導する顕著な利点はない。 従って、 ビニルスズ化合物か らビニル金属化合物を経由する方が有利であるが、 上述の方法でビニルスズ化合 物を製造する際、 幾何異性体が副生するという好ましくない問題がある。
[発明の開示]
天然型プロスタグランジン及び多くのプロスタグランジン類縁体は 1 3， 1 4 位に二重結合を有し、 その幾何配置は （E ) 配置という構造上の特徴があるが 、 この特徴的な立体を構築するには目的のオメガ側鎖構造を有する （E ) —ビニ ルスズ化合物が必要である。 従来のビニルスズ化合物製造法、 すなわちヒ ドロキ シー 1 アルキン類の水酸基を保護した後、 スズハイ ドライ ド化合物を反応させ る方法では、 幾何異性体である （ Z ) ビニルスズ化合物が約 2 0 %程度副生し
( U S P 4 , 5 4 3 , 4 2 1 [特公昭 6 3— 4 4 7 4 3 ] ) 、 しかも、 得られ る （E ) 及び （Z ) —ビニルスズ化合物の幾何異性体混合物はシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一手法または精留による分離操作によっても分離は非常に困 難である。 従って、 従来法では極低収率ながらも単離して使用するか、 幾何異性 体混合物のまま反応に使用されることになる。 後者の場合、 反応後の共役付加生 成物に望まない幾何異性体が必然的に共存することとなり、 しかも、 得られる （ 1 3 E ) —体とその幾何異性体である （1 3 Z ) —体はシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一では分離が非常に困難であり、 低収率となる原因になる。
また、 ヒ ドロキシ— 1—アルキン類への保護基の導人は最終的にプロスタグラ ンジン類を生成させる脱保護工程の収率にも影響を及ぼす。 この脱保護試薬には 酸水溶液等が用いられるが、 プロスタグランジン類は酸に不安定なため、 より酸 の使用を少なくする反応条件が好ましい。
幾何異性の問題を解決する方法として、 ジルコニウム化合物を使用する選択的
( E ) —体合成法が開発されている （B. H. Lipshutzら、 J. Am. Chera. Soc. , 1 09巻， 4930頁， 1990年） 。 つまり、 オメガ側鎖を構成する末端アルキン化合物と ジルコノセン試薬より、 （Ε ) —アルケニルジルコニウム中間体をつく り、 ここ にアルキルリチウム及び銅試薬を反応させることによって銅酸塩中間体を生成さ せ、 この銅酸塩中間体と α， /3—不飽和シクロペンテノ ンを反応させてプロス夕 グランジン類の中間体の合成を行なっている。 しかしながら、 ジルコノセン試薬 は高価であり、 且つ大量に入手することは困難である。 しかも、 原料となる末端 アルキン化合物の製造段階に水酸基の保護工程は含まれており、 この方法におい てもプロスタグランジン類を製造することは工業的に好ましくない。
オメガ側鎖化合物の水酸基の保護を必要とせず、 幾何異性の問題も解決した方 法としては、 B. H. Lipshutzらが開発した （E ) —ビス （トリプチルスタニル） エチレンから出発する方法がある （Tetrahedron Letters, 30巻， 27頁， 1989年. US 5, 075, 487) 。 この製造法は （E ) —ビス （ト リプチルス夕ニル） エチレンに 別途調製した 2—チェ二ルシアノ銅酸リチウムを作用させてビニルスタナン銅錯 体とし、 これとエポキシド、 アルデヒ ドあるいはケ卜ンを反応させて、 反応系内 でオメガ側鎖に対応するアルコキシビニルス夕ナンを生成させ、 更にアルキルリ チウム試薬を加えてビニルリチウム錯体とし、 ここへ、 別途調製した有機銅試薬 を加えたのち α， /9—不飽和シクロペンテノ ンと反応させてプロスタグランジン 類の中間体の合成を行なっている。 この方法によればワンポッ トでプロスタグラ ンジン類の中間体の合成を達成できるが、 原料である （Ε ) —ビス （卜リブチル スタニル） エチレンは以下に述べる 2工程を経て製造しなければならない。 つま り、 アセチレンをリチウムァセチリ ドとした後に塩化トリプチルスズと反応させ てトリプチルェチニルスタナンを得、 これと水素化卜リプチルスズを反応させる ことによって （Ε ) —ビス （トリプチルス夕ニル） エチレンを得る方法である （ J . Org. Chem. , 46巻， 5221頁， 1981年） 。 上述の （Ε ) —ビス （トリブチル スタニル） ェチレンから出発するプロスタグランジン中間体製造法における一連 の反応操作はかなり複雑で、 相当な熟練をもってしても再現性ある安定的製造を 期待することが出来ない。 しかも、 収率は 3 0〜6 8 %程度と満足できるもので はない。 よって、 この方法もプロスタグランジン類の好ましい工業的製造法とは 言えない。
従って、 本願が解決しょうとする課題は、 プロスタグランジン類及びその中間 体を簡単に効率よく、 工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
本発明者らはかかる欠点を克服すべく鋭意研究した結果、 合成経路 （ I ) に示 す工程によってプロスタグランジン類を工業的に有利に製造する方法を発明する に至った。 すなわち、 式 （ I I ) で示されるヒ ドロキシ— 1—アルキン類を式 （ I I I) で示されるスズハイ ドライ ド化合物と反応させ、 式 （ I V) の （E, Z) —ヒ ド ロキシビニルスズ化合物を得た後、 シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ 一にて (E) —体と （Z) —体の分離を行ない、 式 （V) の （E) —ヒ ドロキシビニル スズ化合物を得る。 次に （E) —ヒ ドロキシビニルスズ化合物のスズ部位を活性 銅部位に、 水酸基の水素をリチウムにそれぞれ変換した式 （V I) のビニル銅錯 体を生成させ、 式 （V I I ) の ^—不飽和シクロペンテノ ンと 1， 4一共役 付加反応を行なうことによって式 （V I I I) で表されるプロスタグランジン類 中間体を得る。 最後に、 酸による脱保護工程を経由することによって式 （ I) の プロスタグランジン類を製造する方法である。
(R3)3SnH
Figure imgf000006_0001
上記合成経路 （ I によるプロスタグランジン類の製造方法には次のような特 徴点が挙げられる。
①式 （I I ) で示されるオメガ側鎖の原料化合物であるヒ ドロキシ— 1—アル キン類は水酸基の保護なしでも、 式 （I V) で示されるヒ ドロキシビニルスズ化 合物へ変換される。
②式 （I V) で示されるスズ化合物は保護基付加されたスズ化合物の場合とは 異なり、 クロマトグラフィー手法により （E) —体と （Z) —体を効率良く分離 することができるため、 望む式 （V) の （E) —配置を有するヒ ドロキシビニル スズ化合物を収率良く得ることができる。
③ （E) —ヒ ドロキシビニルスズ化合物を式 （V I) で示されるビニル銅錯体 に変換させ、 次いで式 （V I I ) のひ， ^—不飽和シクロペンテノンと 1， 4一 共役付加反応を行なうことによって式 （V I I 厂） で表されるプロスタグランジ ン類中間体が高収率で得られる。 この場合、 式 （V) で表されるヒ ドロキシビ二 ルスズ化合物を式 （V I ) で表されるビニル銅錯体に変換するために加える試薬 のうちアルキルリチウム試薬に関しては、 スズ部位を活性銅部位とするための必 要量と遊離の水酸基の水素を金属交換するための少なくともスズ化合物に対する 当量との総量を添加する。 水酸基の水素がリチウムで交換されている部位は式 （ V I I ) のひ， β一不飽和シクロペンテノンと反応せず、 後処理段階で容易に水 酸基に戻る。 このように、 遊離の水酸基を有するオメガ側鎖の原料化合物を用い て、 銅酸錯体形成の段階でスズ化合物に対して少なくとも当量分のアルキルリチ ゥム試薬を過剰に添加する条件で、 共役付加反応は収率良く進行する。
④式 （V I I I) で示されるプロスタグランジン類中間体は酸で処理すること によって、 容易に 1 1位の水酸基の脱保護が進行する。 水酸基の保護基が 1 1位 とオメガ側鎖部にある場合と比較し、 はるかに高い収率でプロスタグランジン類 カヾ得られる。
本発明により、 プロスタグランジン類及びその中間体を簡便に効率良く、 工業 的有利に製造することができた。
[発明の実施の形態]
本発明による下記式 （I)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Αはエチレンまたは （Z) —ビニレンであり、 Xは CH2OR2または C 02R2であり、 R2は炭素数 1から 5個のアルキル基、 Hまたは保護基であり、 R ω (OH) は 2級あるいは 3級の水酸基を有する炭素数 4〜1 0個の直鎖もしく は分枝鎖のアルキル基であり、 水酸基の立体配置は R体、 S体又は R体と S体の 混合物であり、 分枝鎖の立体配置は R体、 S体又は R体と S体の混合物である。 また、 式 （ I ) の立体は相対立体配置を表し、 光学活性体であるかラセミ体であ るかを限定しない。 ） で示されるプロスタグランジン類の製造方法は次のとおり である。
下記式 （ I I )
^^•Rco(OH) ( Π )
(Rc (OH) の定義は前述に同じである。 ） で示されるヒ ドロキシー 1—アル キン類が有する水酸基の保護を行なわず、 下記式 （ I I I )
(R3) 3 S n H ( I I I )
(式中、 R 3は炭素数 1〜 6個の低級アルキル基、 フヱニルまたはシクロへキシル を表す。 ） で示されるスズハイ ドライ ド化合物と反応させたのち、 下記式 （ I V )
(R3)3Sf ^RW(OH) (IV)
(式中、 R3、 ω (OH) の定義は前述に同じである。 ） で示される （E， Z) ーヒ ドロキシビニルスズ化合物を製造し、 カラムクロマ トグラフィ ーにより （E ：) 一体と （Z) —体の分離を行ない、 下記式 （V)
(R3)3Sr ^Rw(OH) (V)
(式中、 R3、 ω (OH) の定義は前述に同じである。 ) で示される （E) —ヒ ドロキシビニルスズ化合物を得る。
本反応に使用するヒ ドロキシ— 1—アルキン類 （ I I ) として好ましくは下記 式 （ X I I I )
G HO^R6
( )
(式中、 R6、 R 7は独立して炭素数 1から 7個の直鎖アルキル基あるいは分枝鎖 アルキル基又は水素を表し、 また、 水酸基の立体配置は R体、 S体又は R体と S 体の混合物である。 ） で示される 4—ヒ ドロキシ— 4一アルキル— 1—アルキン 類又は下記式 （X I V) R8
T (av)
OH
(式中、 R 8は炭素数 3から 9個の直鎖アルキル基あるいは分枝鎖アルキル基を表 し、 水酸基の立体配置は R体、 S体又は R体と S体の混合物である。 ） で示され る 3—ヒ ドロキシ一 1—アルキン類などが挙げられる。
より具体的には 4―ヒ ドロキシ一 4ーメチルー 1—ォクチン、 4—ヒ ドロキシ —4, 6—ジメチルヘプトー 5—ェンー 1一イン、 4— ヒ ドロキシ一 4， 8—ジ メチルノ ン一 7—ェンー 1—イ ン、 4一ビニルー 4—ヒ ドロキシー 1一才クチン 、 6—ェチルォキシ一 4—ヒ ドロキシー 4， 5, 5— ト リ メチルー 1—へキシン 、 4ーヒ ドロキシー 4， 7—ジメチルデカー 5， 7—ジェン一 1—イ ンなどを挙 げることができる。 より好ましくは、 一般式 （X I I I ) で表わすことができる 4ーヒ ドロキシ一 4—メチル一 1—ォクチン、 4ーヒ ドロキシー 4， 6—ジメチ ルヘプトー 5—ェンー 1ーィン、 又は一般式 （X I V) で表わすことができる 3 ーヒ ドロキシ一 1—ォクチン、 4, 4一ジメチルー 3— ヒ ドロキシー 1—ォクチ ン、 3—ヒ ドロキン一 5—メチル一 1—ノニンなどを挙げることができる。 本反応に使用する式 （ I I I ) のスズハイ ドライ ド化合物としては、 同式中の R3がメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 フ ヱニル基、 シクロへキシル基などである化合物を挙げることができ、 該化合物は 、 原料化合物のヒ ドロキシ— 1—アルキン類に対して、 1〜 1 0当量、 好ましく は 1〜1. 5当量用いられる。 本反応における反応温度は 0〜 200 °C、 好まし くは 50〜 1 50°Cの範囲で、 約 1〜 1 2時間反応させる。 本反応においてはス ズハイ ドライ ド化合物以外に特に試薬を添加しないが、 ァゾビスイソプチロニト リルなどのフリーラジカル開始剤または紫外線存在下で反応を行なつても同様の 結果を与える。 本反応においては特に有機溶媒を必要としない。 また、 特に後処 理を必要とせず、 反応混合物を室温まで冷却した後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて （E) —体と （Z) —体の分離を行ない、 （E) —体を得る。 本 反応における E/Z生成比は約 8 5 ： 1 5である。 ここで、 酸に不安定な保護基 等で水酸基が保護されているビニルスズ化合物は （E) —体と （Z) —体のクロ マ卜グラフィ—分離は非常に困難であるが、 遊離の水酸基を有すると極性差が生 じるためクロマトグラフィ一分離が行なえるようになる。
テ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類あるいはペンタン、 へキサンなどのアル力ン類あるいはエーテル類とアル力ン類の混合溶媒中で、 （ E) ーヒ ドロキシビニルスズ化合物に、 C u Y (Yは一 CN、 — S CNまたは一 O S 02C F3を表す。 ) で示される銅 （ I ) 塩と R4L i (R4は低級アルキル基 を表す。 ） で示されるアルキルリチウム試薬を加える、 あるいは、 C u Y (Yの 定義は前述に同じである。 ） 、 R4L i (R4の定義は前述に同じである。 ） 及び ルイス酸を加える、 あるいは、 C uY (Yの定義は前述に同じである。 ） 、 R4L i (R4の定義は前述に同じである。 ） 、 ルイス酸及び L i Z (Zはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子のいずれでもよいハロゲン原子または— 0 S 02C F3を表す。 ：） で示されるリチウム塩を加えることにより、 下記式 （V I )
M^^R(o(OLi) (VI)
(式中、 Mは Y及び L iを持つ活性銅部分、 あるいは Y、 L i及びルイス酸を持 つ活性銅部分、 あるいは Y、 L i、 ルイス酸及び L i Zを持つ活性銅部分を表し 、 R O (O L D は前述に定義した Rc (OH) の水酸基の水素がリチウムで交 換された基を表す。 ） で示されるビニル銅錯体を生成させる。
本発明に使用されるアルキルリチウム試薬の量は活性銅部位を形成する当量数 に加えて、 原料スズ化合物の水酸基を金属交換するための少なくとも当量を必要 とする。 このことにより、 スズ化合物のスズ部位は活性銅部位に、 水酸基の水素 はリチウムにそれぞれ変換される。 式 （V I) の活性銅部分である M部位は用い る試薬の種類、 試薬の当量数によって決まる。 更に詳しくは、 式 （V I ) の M部 位が下記式 （ I X) 〜 （X I I )
R5
Li2(Y)Cu- (K) G'Li(Y)Cu-^- (X)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R5は R4あるいは
Rw(OU) を表し、 Gはルイス酸を表し、 R4、 Y、 Ζ及び (OL i ) の定義は前述に同 じである。 ） で示されるビニル銅錯体が調製できる。
ヒ ドロキシビニルスズ化合物に対して、 C uY (Yの定義は前述に同じである 。 ） で示される銅 （ I) 塩を化学量論的には 1当量と R"L i (R''の定義は前述 に同じである。 ） で示されるアルキルリチウム試薬を化学量論的には 3当量加え る条件では、 式 （I X) で示される活性銅部分の R5が IT (R4の定義は前述に同 じである。 ） であるビニル銅錯体が生成する。 ヒ ドロキシビニルスズ化合物に対 して、 CuY (Yの定義は前述に同じである。 ） を化学量論的には 1当量と R4L i (R4の定義は前述に同じである。 ） を化学量論的には 4当量加える条件では、 式 （ I X) で示される活性銅部分の R 5が
Rc(OLi) であるビニル銅錯体が生成する。 ヒ ドロキシビニルスズ化合物に対して、 C uY (Yの定義は前述に同じである。 ) を化学量論的には 1当量、 R4L i (R4の定 義は前述に同じである。 ：） を化学量論的には 2当量及びルイス酸を化学量論的に は i当量加える条件では、 式 （X) で示される活性銅部分を持つビニル銅錯体が 生成する。 ヒ ドロキシビニルスズ化合物に対して、 CuY (Yの定義は前述に同 じである。 ) を化学量論的には 1当量、 R4L i (R4の定義は前述に同じである 。 ) を化学量論的には 3当量及びルイス酸を化学量論的には 1当量加える条件で は式 （X I) で示される活性銅部分の R5が R4 (R11の定義は前述に同じである。 ) であるビニル銅錯体が生成する。
ヒ ドロキシビニルスズ化合物に対して、 C uY (Yの定義は前述に同じである 。 ) を化学量論的には 1当量、 R4L i (R4の定義は前述に同じである。 ) を化 学量論的には 4当量及びルイス酸を化学量論的には 1当量加える条件では式 （X I ) で示される活性銅部分の R 5が
^ 、Rc (OLi) であるビニル銅錯体が生成する。 ヒ ドロキシビニルスズ化合物に対して、 C uY (Yの定義は前述に同じである。 ） を化学量論的には 1当量、 R4L i (R4の定 義は前述に同じである。 ：） を化学量論的には 2当量、 ルイス酸を化学量論的には 1当量及び L i Z (Zの定義は前述に同じである。 ） で示されるリチウム塩を化 学量論的には 1当量加える条件では式 （X I I) で示される活性銅部分を持つビ 二ル銅錯体が生成する。 ヒ ドロキシビニルスズ化合物、 C uY (Yの定義は前述 に同じである。 ） 、 R4L i (R4の定義は前述に同じである。 ） 及び L i Z (Z の定義は前述に同じである。 ） の添加順序は特に制限がなく、 これらの試薬の添 加順序を変えても求めるビニル銅錯体は生成され、 付加反応の収率に影響は見ら れない。
これらのビニル銅錯体を調製する反応温度は— 1 00〜40°C、 好ましくは一 80〜30°Cの範囲である。 反応時間は反応量、 使用する試薬の種類、 使用する 溶媒の種類、 反応温度により変化するが、 通常、 1分間〜 8時間程度である。 本発明で使用されるアルキルリチウム試薬はメチルリチウム、 ブチルリチウム 等が用いられる。 本発明で使用されるルイス酸試薬は三フッ化ホウ素エーテル錯 体、 塩化卜リメチルシリル、 塩化ァルミ二ゥムなどが用いられる。 式 （ I X) 〜 (X I I) で示される活性銅部分を持つビニル銅錯体に下記式 （V I I)
I C
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1はトリ （C t C 炭化水素シリル、 テ トラヒ ドロビラニル、 テ トラ ヒ ドロフラニル等の酸に不安定な保護基であり、 A及び Xの定義は前述に同じで ある。 また、 式 （V I I ) は光学活性体であるかラセミ体であるかを限定しない 。 ） で示されるひ， /S—不飽和シクロペンテノ ンと共役付加反応を行ない、 下記 式 （V I I I )
Figure imgf000013_0002
(式中、 R'、 A、 X及び (OH) の定義は前述に同じである。 また、 式 （V I I I ) の立体は相対立体配置を表し、 光学活性体であるかラセミ体であるかを 限定しない。 ） で示されるプロスタグランジン類の中間体を製造する。 この反応 において、 ビニル銅錯体の M部位 （Mは式 （ I X) 〜 （X I I ) で示される。 ） がひ， —不飽和シクロペンテノンと反応し、 水酸基の水素がリチウムで交換さ れている部位 （ O L i ) は反応せずに後処理段階で容易に水酸基に戻る。 式 （V I I ) で表わされる α， β—不飽和シク口ペンテノ ンとしては、 同式中 の Xが C H2OR2または C 02R2であり、 R 2は炭素数 1から 5個のアルキル基、 Hまたは保護基であるが、 炭素数 1から 5個のアルキル基としては、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基などを挙げることができ 、 保護基としては、 ト リ （じ，〜。？） 炭化水素シリル基、 テ トラヒ ドロビラニル 基、 テトラヒ ドロフラニル基などが挙げられる。
式 （V I ) のビニル銅錯体 （Mは式 （ I X) 〜 （X I I ) で示される） は α， /3—不飽和シクロペンテノ ンに対して 1〜 1 0当量、 好ましくは 1〜 3当量調製 される。 また、 調製されたビニル銅錯体とひ， /3—不飽和シクロペンテノ ンとの 共役付加反応の反応温度は— 1 0 0〜 0 °C、 好ましくは一 8 0〜一 2 0 °Cの範囲
U である。 反応時間は反応量、 使用する溶媒の種類、 反応温度により変化するが、 通常、 1分間〜 4時間程度である。 反応の終点は、 ひ， /3 —不飽和シクロペンテ ノンが反応系から消失した時点をもって決定される。
反応終了後、 反応混合物からのプロスタグランジン類の中間体 （V I I I ) の 取り出しはクニンチング、 抽出、 分液、 ろ過等の操作の後、 有機溶媒を留去し、 シリ力ゲルク口マ トグラフィ一にて行なわれる。 得られるプロスタグランジン類 の中間体は分離困難な幾何異性体である （ 1 3 Z ) —体を含まないことより、 精 製は非常に容易に行なうことができる。
式 （V I I I ) で示されるプロスタグランジン類中間体を酸で処理することに よって、 1 1位の水酸基の脱保護を行ない、 下記式 （ I )
Figure imgf000014_0001
(式中、 A、 X及び ( O H) の定義は前述に同じである。 また、 式 （ I ) の 立体は相対立体配置を表し、 光学活性体であるかラセミ体であるかを限定しない 。 ） で示されるプロスタグランジン類を製造する。 ここで使用される酸は無機酸 類及び P — トルエンスルホン酸などの有機酸類であり、 好ましくは酢酸、 フッ化 水素酸、 塩酸である。 本発明で使用される溶媒は、 水溶性且つ原料化合物 （V I
I I ) を溶解可能なものであり、 好ましくはァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラ ン、 含水テ トラヒ ドロフランである。 反応温度は— 5 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 一 2 0〜 6 0 °Cの範囲である。 反応時間は反応量、 使用する試薬の種類、 使用す る溶媒の種類、 反応温度により変化するが、 通常、 1分間〜 1 8時間程度である 。 反応の終点は、 化合物 （V I I I ) が反応系から消失した時点をもって決定さ れる。
反応終了後、 反応混合物からのプロスタグランジン類 （ I ) の取り出しは抽出 、 分液、 ろ過等の操作の後、 有機溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一にて行なわれる。
本発明による特に好ましいプロスタグランジン類の製造方法の概要を合成経路 ( I I ) に示す。 ヒ ドロキシ— 1一アルキン化合物 （X I I I ' ) は水酸基への 保護基付加を行なうことなく、 式 （ I I I ) で示されるスズハイ ドライ ド化合物
(R3の定義は前述に同じである。 ） と反応させ、 式 （ I V' ) で示される （E， Z) —ヒ ドロキシビニルスズ化合物とし、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 による分離を行って、 式 （V' ) で示される （E) —ヒ ドロキシビニルスズ化合 物を製造する。 この （E) —ヒ ドロキシビニルスズ化合物に C u Y (Yの定義は 前述に同じである。 ） で示される銅 （ I ) 塩を化学量論的には 1当量と R4L i ( R4の定義は前述に同じである。 ） で示されるアルキルリチウム試薬を化学量論的 には 3当量加える条件で式 （ I X' ：) で示されるビニル銅錯体に変換し、 ここに 、 式 （V I Γ ) で示されるひ， /3—不飽和シクロペンテノン （R1の定義は前述 に同じである。 ） を加えて、 式 （V I I I ' ) で示されるプロスタグランジン類 中間体 （R1の定義は前述に同じである。 ） を製造する。 更に、 この化合物の保護 基 R1 (R1の定義は前述に同じである。 ） は適当な酸によって容易に脱保護され 、 式 （ Γ ) で示されるプロスタグランジン類を得ることができる。 一連の工程 における反応温度、 反応時間、 使用する溶媒などの更に詳細な説明は、 合成経路
( I ) に示した製造法について述べたものと同様である。
(R3)3SnH
Figure imgf000015_0001
合成経路 (ID
3 以下に、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本願発明がこれに限定 されるものでないことはいうまでもない。
〔実施例 1〕
[ (4RS, 1 E) — 4 ヒ ドロキシー 4 メチルー 1 ォクテニル] ト リ一 n ブチルスズの製造
窒素雰囲気下、 100°Cに加熱、 撹拌した 4ーヒ ドロキシー 4—メチルー 1 ォクチンの 46. 8 g (0. 33mol) に ト リ一 n ブチルチンハイ ドライ ドの 1
26 g ( 0. 43 raol) を滴下し、 更に 100〜 105 °Cで 1時間撹拌した。 反応 混合物を H PLCで分析したところ、 £/∑比は85 ： 1 5であった。 4ーヒ ド 口キシ— 4 メチル— 1一才クチンの消失を TL Cで確認した後、 反応混合物を 室温まで冷却し、 中圧シリカゲルカラムクロマ トグラフィー [酢酸ェチルダへキ サン （ 1 /40) ] で精製し、 [ (4RS， 1 E) — 4 ヒ ドロキシー 4—メチ ルー 1—ォクテニル] トリ— n—プチルスズの 88. l g (収率 6 1 %、 得られ た Z体及び E Z体混合物を考慮した反応変換率は 96 %であつた。 ） を無色油状 物として得た； I R (薄膜） ： レ MAX= 3370 c m— '， 1 600, 1460, 1
375, 990。 'Η NMR (9 OMH z, C D C 1 a) : 5 = 0. 72— 1. 09 (m, 18 H) ， 1. 09— 1. 93 (m， 18 H) , 1. 1 6 ( s， 3 H ) , 2. 20- 2. 41 (m, 2 H) , 5. 91— 6. 1 1 (m， 2 H) 。
〔実施例 2〕
(土） メチル （ 1 6 R S， 1 3 E) — 1 1— t e r t プチルジメチルシリ ルォキシ一 16—ヒ ドロキシ一 16—メチル 9—ォキソプロス ト一 1 3—ェン 1一才アートの製造 （式 （ I X) タイプのビニル銅錯体を経由する方法） 窒素雰囲気下、 乾燥フラスコにシァン化銅 （ I ) の 188 mg ( 2. 1 ramol) と 乾燥テトラヒ ドロフランの 5 mlを入れ、 0°Cに冷却してメチルリチウムのジェチ ルェ—テル溶液 （1. 03molダリ ッ トル） の 6. 7ml (6. 93誦 ol) を滴下し た。 0 で 30分間撹拌した後、 [ ( 4 R S， 1 E ) — 4 ヒ ドロキシ— 4ーメ チル— 1—ォクテニル] 卜リー n プチルスズの 1. 03 g (2. 4 ramol) 乾燥 テトラヒ ドロフラン （ 3 ml) 溶液を滴下し、 同温で 45分間撹拌した。 — 78 °C まで冷却し、 （土） — 7 (3— t e r t—プチルジメチルシリルォキシー 5― ォキソ— 1ーシクロペンテニル） —ヘプタン酸メチルの 5 2 9 rag ( 1. 5ramol) 乾燥テトラヒ ドロフラン （2. 5 ml) 溶液を素早く加えた。 5分間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 Zアンモニア水混合液 （9 : 1 ) を 7 Oml加え、 徐 々に室温まで昇温させて 3 0分間撹拌した。 これを酢酸ェチル 1 0 0 mlで 2回抽 出し、 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [酢酸ェ チル へキサン （ 1 Z5 ) ] で精製し、 （土.） 一メチル （ 1 6 R S, 1 3 E) — 1 1 — t e r t —ブチルジメチルシリルォキシ一 1 6—ヒ ドロキシ一 1 6—メチ ルー 9一ォキソプロス卜— 1 3—ェン— 1—オア一トを無色油状物として 6 2 2 mg (収率 8 4 %) 得た ； I R (薄膜） ： レ ΜΛχ= 3 5 2 0 c m— '， 1 7 4 0 , 1 2 5 0 , 9 7 5。 】H N ( 9 OMH z , C D C 1 3) δ = 0. 0 5 ( s , 6 H) , 0. 7 3— 1. 1 0 (m， 1 2 H ) , 1. 1 0 2. 8 9 (m, 2 5 H ) ， 1. 1 7 ( s， 3 H) ， 3. 6 7 ( s， 3 H) , 4. 0 4 ( q, J = 8. 3 H z , 1 H) ， 5. 2 0 - 5. 9 0 (m， 2 H) 。
〔実施例 3 ]
(土） 一メチル （ 1 6 R S， 1 3 E) 一 1 1 — t e r t —ブチルジメチルシリ ルォキシ一 1 6—ヒ ドロキシー 1 6—メチルー 9—ォキソプロス ト一 1 3—ェン 一 1 一オア— 卜の製造 （式 （ I X) タイプのビニル銅錯体を経由する方法） 窒素雰囲気下、 乾燥フラスコにシァン化銅 （ I ) の 1 0. 6 g ( 1 1 8 mmol ) と [ (4 R S， I E) — 4ーヒ ドロキシ一 4—メチル一 1 —ォクテニル] ト リ一 n—プチルスズの 5 8. 4 g ( 1 3 5 mmol) 乾燥テトラヒ ドロフラン （6 0 0 m 1) 溶液を加え、 0°Cに冷却した。 ここにメチルリチウムのジェチルエーテル溶液 ( 1. 0 8molZリ ッ トル） の 3 6 0ml (3 8 9隱 ol) を滴下し、 徐々に室温まで 昇温し 1時間撹拌した。 — 7 8。Cまで冷却した後、 （土） 一 7— ( 3 ~ t e r t —ブチルジメチルシリルォキシー 5—ォキソ一 1 —シク口ペンテニル） 一ヘプ夕 ン酸メチルの 3 0. 0 g (8 4. 6 mmol) 乾燥テ トラヒ ドロフラン （ 1 4 0ml) 溶液を素早く加えた。 5分間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 Zアンモ ニァ水混合液 （9 ： 1 ) を 3 0 0ml加え、 徐々に室温まで昇温させて 3 0分間撹 拌した。 これを酢酸ェチル 4 0 0mlで 2回抽出し、 有機相を合わせて飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー 酸ェチル Zへキサン （1Z5) ] で精製 し、 （土） 一メチル （ 1 6 R S， 1 3 Ε ) — 1 1— t e r t—ブチルジメチルシ リルォキシ一 1 6—ヒ ドロキシ一 1 6—メチル一 9—ォキソプロス トー 1 3—ェ ン— 1—オア—卜の 39. 5 g (収率 94 %) を無色油状物として得た。 I R及 び1 H NMRのスぺク トルデータは実施例 2で得られたものと一致した。
〔実施例 4〕
(士） 一メチル （ 1 6 R S, 13 E) — 1 1— t e r t—プチルジメチルシリ ルォキシ一 1 6—ヒ ドロキシ一 16—メチルー 9一ォキソプロス ト一 1 3—ェン 一 1—ォアー トの製造 （式 （ I X) タイプのビニル銅錯体を経由する方法） 窒素雰囲気下、 乾燥フラスコに [ ( 4 R S， 1 E) — 4—ヒ ドロキシ— 4—メ チルー 1一ォクテニル] トリー n—プチルスズの 1. 36 g (3. 1 5MIO1) 乾 燥テトラヒ ドロフラン （5ml) 溶液を加え、 0°Cに冷却した。 ここにメチルリチ ゥムのジェチルェ一テル溶液 （ 1. 05mol/リ ッ トル） の 5. 7 ml (5. 99m mol) を滴下し、 徐々に室温まで昇温し 1時間撹拌した。 一 40 °Cまで冷却した後 、 シアン化銅 （ I) の 14 lmg (1. 58mmol) を加え、 0°Cまで昇温して溶解 させた。 この反応液を— 78。Cに冷却し、 （土） — 7— (3— t e r t—ブチル ジメチルシリルォキシ一 5—ォキソ一 1ーシクロペンテニル） 一ヘプ夕ン酸メチ ルの 31 8mg (0. 9mmol) 乾燥テ トラヒ ドロフラン （ 1. 5 ml) 溶液を素早く 加えた。 5分間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 Zアンモニア水混合液 (9 ： 1) を 2 Oml加え、 徐々に室温まで昇温させて 30分間撹拌した。 これを 酢酸ェチル 80mlで 2回抽出し、 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムク 口マ トグラフィ一 酸ェチル /へキサン （1/5) ] で精製し、 （土） ーメチ ル （16RS, 1 3E) — l l— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 1 6 —ヒ ドロキシ一 16—メチルー 9一ォキソプロス ト一 1 3—ェン一 1一才アー ト の 41 3mg (収率 96%) を無色油状物として得た。 I R及び1 H NMRのスぺ ク トルデー夕は実施例 2で得られたものと一致した。
〔実施例 5〕 (―) —メチル （ 1 1 R， 1 5 S, 1 3 E) — 1 1— t e r t—プチルジメチ ルシリルォキシ一 1 5 ヒ ドロキシ一 9 ォキソプロストー 1 3—ェン一 1—ォ アー トの製造 （式 （ I X) タイプのビニル銅錯体を経由する方法）
窒素雰囲気下、 乾燥フラスコに （ S ) — 1 ォクチン— 3 オールの 2. 00 g ( 1 5. 8mmol) を入れ、 ァゾビスイソプチロニト リル 25mg ( 0. 1 5ramol ) 及びトリ— n—ブチルチンハイ ドライ ドの 5. 1 1ml (1 9. 0翻 ol) を加え 、 80 °Cで 2時間加熱撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 中圧シリ力ゲル カラムクロマ トグラフィー [酢酸ェチル Zへキサン （1Z5) ] で精製し、 [ ( 3 S, 1 E) — 3—ヒ ドロキシ 1 ォクテニル] ト リ n プチルスズの 4. 80 g (収率 73%) を無色油状物として得た。 窒素雰囲気下、 乾燥フラスコに シアン化銅 （ I ) の 1 88mg (2. lramol) と乾燥テトラヒ ドロフランの 5mlを 入れ、 0。Cに冷却してメチルリチウムのジェチルエーテル溶液 （ 1. 03Zリ ツ トル） の 6. 6 ml (6. 75 mraol) を滴下した。 0 °Cで 30分間撹拌した後、 [ (3 S, 1 E) — 3 ヒ ドロキシー 1 ォクテニル] ト リ— n ブチルスズの 9 39 mg ( 2. 25 mmol) 乾燥テ トラヒ ドロフラン （ 3 ml ) 溶液を 0 °Cで滴下し、 室温で 30分間撹拌した。 この反応液を一 78 °Cに冷却し、 （ + ) — 7— [ ( 3 R) - t e r tーブチルジメチルシリルォキシー 5—ォキソ一 1ーシク口ペンテ ニル] —ヘプ夕ン酸メチルの 529mg ( 1. 5誦 ol) 乾燥テ トラヒ ドロフラン （ 1. 5 ml) 溶液を素早く加えた。 徐々に昇温させながら 3時間撹拌して— 1 0°C にし、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 Zアンモニア水混合液 （9 ： 1 ) を 30ml加 え、 徐々に室温まで昇温させて 30分間撹拌した。 これを酢酸ェチル 1 00mlで 2回抽出し、 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 酢酸ェチルダへキサン （1/6) ] で精製し、 （―） 一メチル （1 1 R， 1 5 S ， 1 3 E) 1 1 t e r t一プチルジメチルシリルォキシ 1 5 ヒ ドロキシ 9—ォキソプロス トー 1 3—ェン— 1 オア一卜の 448mg (収率 62%) を 無色油状物として得た； I R (薄膜） ： ΜΑχ = 3470 cm 1 740, 1 2 50， 975。 'Η NMR ( 90 MH z , C D C 13) : <5 = 0. 04 ( s , 6 H) ， 0. 73— 1. 02 (m, 3 H) , 0. 88 ( s , 9 H) ， 1. 08— 2 . 86 (m， 25 H) , 3. 6 5 ( s , 3 H：) ， 3. 86— 4. 2 5 (m, 2 H ) , 5. 49— 5. 70 (m， 2 H) 。
〔実施例 6〕
(一） 一メチル （ 1 1 R， 1 5 S, 5 Z, 1 3 E) - 1 1 - t e r t—プチル ジメチルシリルォキシ一 1 5 ヒ ドロキシ 9—ォキソプロス トー 5， 1 3 ジ ェン— 1 オア一トの製造 （式 （ I X) タイプのビニル銅錯体を経由する方法） 窒素雰囲気下、 乾燥フラスコにシァン化銅 （ I ) の 1 25 mg ( 1. 4 mmol) と
[ ( 3 S, 1 E) — 3 ヒ ドロキシー 1 ォクテニル] 卜リー n—プチルスズの 668 rag ( 1. 4誦 ol) 乾燥テ トラヒ ドロフラン （3 ml) 溶液を加え、 0°Cに冷 却した。 ここにメチルリチウムのジェチルェ一テル溶液 （ 1. 05molZリ ッ トル ) の 4. 4 ml (4. 6誦 ol) を滴下し、 室温まで昇温して 2時間撹拌した。 この 反応液を— 78 °Cに冷却し、 （ + .) — 7 [ (3 R) — t e r t—ブチルジメチ ルシリルォキシ一 5—ォキソ一 1一シクロペンテニル] 一 4 Z ヘプテン酸メチ ルの 350 mg ( 1. 0誦 ol) 乾燥テ トラヒ ドロフラン （ 2 ml) 溶液を素早く加え た。 3時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 Zアンモニア水混合液 （9
： 1) を 20ml加え、 徐々に室温まで昇温させて 30分間撹拌した。 これを酢酸 ェチル 1 00mlで 2回抽出し、 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィー [酢酸ェチル /へキサン （1Z6) ] で精製し、 （―） —メチル
( 1 1 R, 1 5 S, 5 Z, 1 3 E) — 1 1— t e r t—プチルジメチルシリルォ キシー 1 5 ヒ ドロキシ一 9 ォキソプロス ト 5， 1 3—ジェン 1—オア一 トの 278mg (収率 58%) を無色油状物として得た； I R (薄膜） ： レ ΜΛΧ= 3 470 cm-1, 1 740, 1 245, 1 1 50, 1 1 1 0, 965, 770。 ^ NMR (9 OMHz, CDC 13) δ = 0. 05 (s， 6 H) ， 0. 73 - 1 . 02 (m, 3 H) , 0. 89 ( s， 9 H) ， 1. 08 - 2. 89 (m， 20 H ) ， 3. 66 ( s， 3 H) , 3. 85 - 4. 24 (m， 2 H) , 5. 28— 5. 49 (m, 2 H) ， 5. 52— 5. 72 (m, 2 H) 。
〔実施例 7〕
—メチル （ 1 6 R S， 1 3 E) - 1 1 - t e r t一プチルジメチルシリ ルォキシ一 1 6 ヒ ドロキシ一 1 6 メチル 9 ォキソプロス ト 1 3—ェン 1—オア— 卜の製造 （式 （X) タイプのビニル銅錯体を経由する方法） 窒素雰囲気下、 乾燥フラスコに [ (4RS， 1 E) — 4 ヒ ドロキシー 4 メ チル— 1—ォクテニル] トリ— n—プチルスズの 973mg (2. 26誦 ol) 乾燥 テトラヒ ドロフラン （5ml) 溶液を加え、 0°Cに冷却した。 ここにメチルリチウ ムのジェチルエーテル溶液 （0. 88mol/リ ッ トル） の 5. lml (4. 48ramo 1) を滴下し、 室温まで昇温して 2時間撹拌した。 40°Cまで冷却し、 シアンィ匕 銅 （ I ) の 202mg (2. 26mmol) を加え、 徐々に 0 °Cまで昇温して溶解させ た。 この反応液を 78 °Cに冷却し、 三フッ化ホウ素エーテル錯体の 283 1 (2. 26minol) を滴下して 1 0分間撹拌し、 （ ± ) 7— （ 3— t e r t—ブ チルジメチルシリルォキシー 5—ォキソ一 1 シク口ペンテニル） 一ヘプ夕ン酸 メチルの 500 mg ( 1. 4 mmol) 乾燥テトラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液を素早く 加えた。 30分間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液/アンモニア水混合 液 （9 ： 1) を 20ml加え、 徐々に室温まで昇温させて 20分間撹拌した。 これ を酢酸ェチル 70mlで 2回抽出し、 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [酢酸ェチル /へキサン （1/5) ] で精製し、 （土） 一メ チル （1 6 RS, 1 3 E) - 1 1 - t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ 1 6 ヒ ドロキシ一 1 6—メチルー 9 ォキソプロス ト一 1 3—ェンー 1 オア一 トの 522mg (収率 75 %) を無色油状物として得た。 I R及び 'H NMRのス ぺク トルデータは実施例 2で得られたものと一致した。
〔実施例 8〕
(一） 一メチル （1 1 R， 1 5 S, 1 3 E) — 1 1— t e r t ブチルジメチ ノレシリルォキシ 1 5 ヒ ドロキシ 9 ォキソプロス ト一 1 3 ェンー 1 ォ アー トの製造 （式 （X) タイプのビニル銅錯体を経由する方法）
窒素雰囲気下、 乾燥フラスコに [ ( 3 S， 1 E) — 3 ヒ ドロキシ— 1 ォク テニル] ト リ— n—プチルスズの 668rag ( 1. 6 mmol) 乾燥テ トラヒ ドロフラ ン （5 ml) 溶液を加え、 0°Cに冷却した。 ここにメチルリチウムのジェチルエー テル溶液 （ 1. 05 raol/リ ッ トル） の 3. lml (3. 2 mmol) を滴下し、 室温ま
1 °i で昇温して 2時間撹拌した。 — 40 °Cまで冷却し、 シァン化銅 （ I ) の 1 25 mg (1. 4誦 οΓ) を加え、 徐々に 0°Cまで昇温して溶解させた。 この反応液を一 7 8°Cに冷却し、 三フッ化ホウ素エーテル錯体の 1 60 1 ( 1. 3誦 ol) を滴下 して 1 0分間撹拌し、 （+ ) — 7— [ (3 R) - t e r t—プチルジメチルシリ ルォキシー 5—ォキソ一 1—シク口ペンテニル] 一ヘプ夕ン酸メチルの 352mg (1. Ommol) 乾燥テトラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液を素早く加えた。 40分間 撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液/アンモニア水混合液 （9 ： 1 ) を 2 Oral加え、 徐々に室温まで昇温させて 20分間撹拌した。 これを酢酸ェチル 7 Om 1で 2回抽出し、 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [酢酸ェチル /へキサン （1 /6) ] で精製し、 （一） 一メチル （ 1 1 R， 1
5 S, 1 3 E) — 1 1— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 1 5—ヒ ドロ キシ— 9—ォキソプロス ト— 1 3—ェン— 1—オア一 卜の 340 mg (収率 7 1 % ) を無色油状物として得た。 I R及び 'H NMRのスペク トルデータは実施例 5 で得られたものと一致した。
〔実施例 9〕
(一） 一メチル （ 1 1 R， 1 5 S, 1 3 E) — 1 1— t e r t—ブチルジメチ ノレシリルォキシー 1 5—ヒ ドロキシー 9一ォキソプロス トー 1 3—ェン一 1一才 ァ一 卜の製造 （式 （X I ) タイプのビニル銅錯体を経由する方法）
窒素雰囲気下、 乾燥フラスコにシァン化銅 （厂） の 1 25 mg ( 1. 41画 ol) と [ ( 3 S, 1 E) — 3—ヒ ドロキシ— 1—ォクテニル] ト リ一 n—ブチルスズの
668mg (1. 6 mmol) 乾燥テトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液を加え、 0。Cに冷 却した。 ここにメチルリチウムのジェチルェ一テル溶液 （ 1. 05mol/リ ッ トル ) の 4. 4 ml (4. 6誦 ol) を滴下し、 室温まで昇温して 2時間撹拌した。 この 反応液を— 78 °Cに冷却し、 三フッ化ホウ素エーテル錯体の 1 60 1 (1. 3 mmol) を滴下して 1 0分間撹拌し、 （+ ) — 7— [ ( 3 R) — t e r t—ブチル ジメチルシリルォキシー 5—ォキソ一 1―シク口ペンテニル] 一ヘプ夕ン酸メチ ルの 352 mg ( 1. 0 mmol) 乾燥テ トラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液を素早く加え た。 40分間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 Zアンモニア水混合液 （ 9 ： 1) を 2 Oml加え、 徐々に室温まで昇温させて 20分間撹拌した。 これを酢 酸ェチル 70mlで 2回抽出し、 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 [酢酸ェチル /へキサン （1Z6) ] で精製し、 （―） 一メチル ( 1 1 R, 1 5 S, 1 3 E) — 1 1一 t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 1 5—ヒ ドロキシ一 9一ォキソプロス ト— 1 3—ェンー 1一才アー トの 349 mg (収率 73 %) を無色油状物として得た。 I R及び1 H NMRのスペク トルデー タは実施例 5で得られたものと一致した。
〔実施例 1 0〕
(土） 一メチル （ 1 6 R S， 1 3 E) — 1 1— t e r t—プチルジメチルシリ ルォキシ一 1 6—ヒ ドロキシー 1 6—メチル一 9一ォキソプロス ト一 1 3—ェン 一 1一オア— トの製造 （式 （X I I ) タイプのビニル銅錯体を経由する方法） 窒素雰囲気下、 乾燥フラスコに [ (4RS, 1 E) — 4ーヒ ドロキシ— 4—メ チル— 1—ォクテニル] トリ— n—プチルスズの 973mg (2. 26誦。1) 乾燥 テトラヒ ドロフラン （5 ml) 溶液を加え、 0°Cに冷却した。 ここにメチルリチウ ムのジェチルエーテル溶液 （0. 88mol/リ ッ トル） の 5. 7 ml (4. 97mmo 1) を滴下し、 室温まで昇温して 2時間撹拌した。 — 78°Cまで冷却し、 予め調製 しておいたシアン化銅 （ I ) の 2 1 5mg (2. 4 mmol) と塩化リチウムの 1 02m g (2. 4 mmol) を乾燥テ トラヒ ドロフラン 3 mlに溶解した溶液をキヤヌラを用い て加え、 1時間撹拌した。 この反応液に三フッ化ホウ素エーテル錯体の 283 1 (2. 26 mmol) を滴下して 1 0分間撹拌し、 （±) — 7— ( 3— t e r t— ブチルジメチルシリルォキシー 5—ォキソ一 1ーシク口ペンテニル） 一ヘプ夕ン 酸メチルの 500 mg ( 1. 4 mmol) 乾燥テ トラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液を素早 く加えた。 30分間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液/アンモニア水混 合液 （9 ： 1) を 20ml加え、 徐々に室温まで昇温させて 20分間撹拌した。 こ れを酢酸ェチル 70mlで 2回抽出し、 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマ トグラフィー [酢酸ェチル /へキサン （1/5) ] で精製し、 （士） 一 メチル （1 6RS, 1 3 E) — 1 1一 t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 16—ヒ ドロキシー 1 6—メチルー 9 ォキソプロス ト一 1 3—ェン 1—オア ートの 59 Omg (収率 85 %) を無色油状物として得た。 I R及び 'H NMRの スぺク トルデータは実施例 2で得られたものと一致した。
〔実施例 1 1〕
(―) —メチル （1 1 R， 1 5 S, 5 Z, 13 E) — 1 1— t e r t—ブチル ジメチルシリルォキシ一 1 5—ヒ ドロキシ一 9—ォキソプロス トー 5， 13 ジ ェン— 1—オア— 卜の製造 （式 （X I I) タイプのビニル銅錯体を経由する方法
)
窒素雰囲気下、 乾燥フラスコに [ ( 3 S , 1 E ) — 3 ヒ ドロキシー 1 ォク テニル] ト リ— n—プチルスズの 668mg ( 1. 6 mmol) 乾燥テ トラヒ ドロフラ ン （5 ml) 溶液を加え、 0。Cに冷却した。 ここにメチルリチウムのジェチルェ一 テル溶液 （1. O Smol 7リ ツ トル） の 3. lml (3. 2誦 ol) を滴下し、 室温ま で昇温して 2時間撹拌した。 78 °Cまで冷却し、 予め調製しておいたシアン化 銅 （ I ) の 125 mg ( 1. 4 ramol) と塩化リチウムの 59 rag (1. 6 mmol) を乾 燥テ トラヒ ドロフラン 3mlに溶解した溶液をキヤヌラを用いて加え、 1時間撹拌 した。 この反応液に三フッ化ホウ素エーテル錯体の 1 60 / 1 ( 1. 3 mmol) を 滴下して 1 0分間撹拌し、 （+ ) - 7 - [ (3 R) t e r t—プチルジメチル シリルォキシ 5 ォキソ 1 シクロペンテニル] 4 Z ヘプテン酸メチル の 350 mg ( 1. 0 mmol) 乾燥テトラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液を素早く加えた 。 1時間 30分撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 Zアンモニア水混合液 (9 : 1) を 20ml加え、 徐々に室温まで昇温させて 20分間撹拌した。 これを 酢酸ェチル 7 Omlで 2回抽出し、 有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マ トグラフィ一 [酢酸ェチル /へキサン （1Z6) ] で精製し、 （一） ーメチ ル （1 1 R， 15 S, 5 Z, 1 3 E) 1 1 t e r t—プチルジメチルシリル ォキシ一 1 5—ヒ ドロキシー 9—ォキソプロス ト 5, 1 3—ジェン 1一オア 一 卜の 33 Omg (収率 69 %) を無色油状物として得た。 I R及び1 H NMRの スぺク トルデータは実施例 6で得られたものと一致した。
〔実施例 12〕
2 —メチル （ 1 6 R S， 1 3 E ) - 1 1 , 1 6 ジヒ ドロキシ一 1 6 メ チルー 9 ォキソプロス ト一 1 3—ェンー 1 —オア一 ト （ミ ソプロス トール） の テフロン製容器に （士） メチル （ 1 6 R S， 1 3 E) — 1 1 — t e r t ブ チルジメチルシリルォキシ一 1 6 ヒ ドロキシー 1 6—メチルー 9—ォキソプロ ス ト一 1 3 ェン一 1 —オア— トの 1. 8 9 g ( 3. 8 l mmol) とァセ トニト リ ルの 5 Omlを入れ、 ここに、 4 6 %フッ化水素酸の 4. 5 mlを加えて、 室温で 2 時間撹拌した。 反応混合液に水を 1 2 0 ml加え、 塩化メチレン 6 0 mlで 2回抽出 した。 有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマ トグラフィー [酢酸ェチル /へキサン （2 / 1 ) ] で精製し、 ミ ソプロス ト一ルを 1. 4 4 g (収率 9 9 %) 得た； I R (薄膜） ： レ ΜΛΧ = 3 4 0 O c nr1, 1 7 2 0， 1 7 1 0， 1 1 6 0, 9 7 0。 'H NMR ( 9 OMH z , C D C 1 3) : 6 = 0. 9 2 ( t , J = 7 H z , 3 H) ， 1. 1 0 - 1. 8 0 (m ， 1 6 H) , 1. 1 7 ( s， 3 H) , 1. 8 0 - 2. 9 0 (m， 8 H) ， 3. 6 6 ( s , 3 H) , 4. 0 3 (q, J = 9 H z， 1 H) ， 5. 3 8 (d d， J = 1 5, 9 H z , 1 H) ， 5. 6 8 (d t , J = 1 5 , 7 H z , 1 H) 。
〔実施例 1 3〕
(一） 一メチル （1 1 R, 1 5 S, 1 3 E) - 1 1 , 1 5 ジヒ ドロキシー 9 ォキソプロス ト一 1 3—ェン一 1一才アー ト （プロスタグランジン E ,メチルェ ステル） の製造
(一） 一メチル （ 1 1 R， 1 5 S, 1 3 E) — 1 1 — t e r t—プチルジメチ ルシリルォキシ一 1 5 ヒ ドロキシ 9 ォキソプロス ト 1 3 ェンー 1 一才 アー トの 4 8 1 mg ( l . 0 mmol) を酢酸/水 Zテ トラヒ ドロフラン （6 ： 3 ： 1 ) 混合溶媒 5ralに溶解し、 4 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合液を氷冷した飽和 炭酸ナトリウム水溶液に投入し、 酢酸ェチル 1 0 0 mlで 2回抽出した。 有機相を 合わせて、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [酢酸ェチル /へキサ ン （2/ 1 ) ] で精製し、 プロスタグランジン メチルエステルを 3 1 2mg (収 率 8 5 %) 得た ； I R (薄膜） ： レ MAX= 3 3 8 0 c m— '， 1 7 3 5， 9 6 5。 1 H NMR ( 9 OMH z , C D C 1 3) : δ = 0. 8 7 (b r . t， 3 H) ， 1. 0 4 - 2. 9 2 (m， 2 4 H) , 3. 6 4 ( s， 3 H) , 3. 7 6— 4. 2 0 ( m， 2 H) ， 5. 4 0— 5. 7 0 (m， 2 H) 。
〔実施例 1 4〕
(一） 一メチル （ 1 1 R, 1 5 S, 5 Z, 1 3 E ) - 1 1 , 1 5—ジヒ ドロキ シー 9 ォキソプロス ト一 5 , 1 3 ジェン一 1 —オア一 ト （プロスタグランジ ン E 2メチルエステル） の製造
テフ口ン製容器に （一） —メチル （ 1 1 R, 1 5 S, 5 Z, 1 3 E) — 1 1 — t e r t ーブチルジメチルシリルォキシ— 1 5—ヒ ドロキシー 9 —ォキソプロス ト一 5， 1 3—ジェン 1 —ォアー トの 5 1 8mg ( l . 0 8 mmol) とァセ トニト リルの 1 0 mlを入れ、 0°Cに冷却した。 ここに、 4 6 %フッ化水素酸の 1. 0ml を加え、 2時間撹拌した。 反応混合液を氷冷した飽和炭酸ナ卜リゥム水溶液に投 入し、 酢酸ェチル 1 5 Oralで 2回抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー [酢酸ェチル /へキサン （2/ 1 ) ] で精製し、 プロスタグランジン E2メチルエステルを 3 4 5mg (収率 8 8 ) 得た ； I R (薄 膜） ： レ MAX : 3 3 8 0 c m— 1, 1 7 3 5 , 1 1 5 0 , 1 0 7 0 , 9 6 5。 ' Η NMR ( 9 OMH z , C D C 1 3) δ = 0. 7 0— 1. 0 6 (b r . t， 3 H) ， 1. 0 6— 1. 8 7 (m, 1 0 H) , 1. 8 6 - 2. 9 2 (m， 1 0 H) , 3 . 2 0 - 3. 5 9 (m, 1 H) , 3. 6 5 ( s， 3 H) , 3. 8 1 — 4. 5 5 ( m, 5 H) , 5. 2 0 - 5. 8 0 (m, 4 H) 。

Claims

1. 下記式 （ I )
Figure imgf000027_0001
(式中、 Aはエチレンまたは （Z) —ビニレンであり、 Xは CH2OR2または C
請
02R2であり、 R2は炭素数 1から 5個のアルキル基、 Hまたは保護基であり、 R ω (OH) は 2級あるいは 3級の水酸基を有する炭素数 4〜1 0個の直鎖もしく の
は分枝鎖のアルキル基であり、 水酸基の立体配置は R体、 S体又は R体と S体の 混合物であり、 分枝鎖の立体配置は R体、 S体又は R体と S体の混合物である。
囲
また、 式 （ I ) の立体は相対立体配置を表し、 光学活性体であるかラセミ体であ るかを限定しない。 ） で示されるプロスタグランジン類の製造方法であって、
( a ) 下記式 （ I I )
-F OH) ( Π )
(Rw (OH) の定義は前述に同じである。 ：） で示されるヒ ドロキシ— 1—アル キン類を下記式 （ I I I )
(R3) 3S n H ( I I I )
(式中、 R3は炭素数 1〜 6個の低級アルキル基、 フヱニルまたはシクロへキシル を表す。 ） で示されるスズハイ ドライ ド化合物と反応させたのち、 下記式 （ I V )
Figure imgf000027_0002
(式中、 R3、 R OJ (OH) の定義は前述に同じである。 ） で示される （E, Z) ーヒ ドロキシビニルスズ化合物を製造し、
(b) (E， Z) —ヒ ドロキシビニルスズ化合物の （E) —体と （Z) —体の分 離を行い、 下記式 （V)
I (R3)3Sr ^R(o(OH) (V)
(式中、 R3、 Κω (OH) の定義は前述に同じである。 ：） で示される （E) —ヒ ドロキシビニルスズ化合物を製造し、
(c) C u Y (Yは一 CN、 — S CNまたは— O S 02C F3を表す。 ） で示され る銅 （ I ) 塩と R4L i (R4は低級アルキル基を表す。 ） で示されるアルキルリ チウム試薬を加える、 あるいは、 C u Y (Yの定義は前述に同じである。 ） 、 IT L i (R4の定義は前述に同じである。 ） 及びルイス酸を加える、 あるいは、 C u Y (Yの定義は前述に同じである。 ） 、 R4L i (R4の定義は前述に同じである 。 ） 、 ルイス酸及び L i Z (Zはハロゲン原子または— 0 S 02C F3を表す。 ） で示されるリチウム塩を加える、 ことにより下記式 （V I )
Figure imgf000028_0001
(式中、 Mは Y及び L iを持つ活性銅部分、 あるいは Y、 L i及びルイス酸を持 つ活性銅部分、 あるいは Y、 L i、 ルイス酸及び L i Zを持つ活性銅部分を表し 、 R OJ (O L D は前述に定義した (OH) の水酸基の水素がリチウムで交 換された基を表す。 ） で示されるビニル銅錯体を生成させ、
( d：) 下記式 （V I I )
Figure imgf000028_0002
(式中、 R'は保護基であり、 A及び Xの定義は前述に同じである。 また、 式 （V I I ) は光学活性体であるかラセミ体であるかを限定しない。 ） で示されるひ， /S—不飽和シクロペンテノ ンと共役付加反応を行なって、 下記式 （V I I I ) ( ）
Figure imgf000029_0001
(式中、 R1 A、 X及び ROJ (OH) の定義は前述に同じである。 また、 式 （V I I I ) の立体は相対立体配置を表し、 光学活性体であるかラセミ体であるかを 限定しない。 ） で示されるプロスタグランジン類中間体を製造し、
(e) 式 （V I I I) で示されるプロスタグランジン類中間体を酸で処理するこ とによって、 脱保護反応を行う、
の諸段階からなる、 前記プロスタグランジン類 （ I ) の製造方法。
2. 下記式 （ I I)
-Ro)(OH) ( Π )
(Rw (OH) の定義は前述に同じである。 ） で示されるヒ ドロキシー 1—アル キン類を下記式 （ I I I )
(R3) 3S nH ( I I I)
(式中、 R 3の定義は前述に同じである。 ） で示されるスズハイ ドライ ド化合物と 反応させたのち、 下記式 （ I V)
Figure imgf000029_0002
(式中、 R3、 Ro (OH) の定義は前述に同じである。 ） で示される （E， Z) ーヒ ドロキシビニルスズ化合物を製造し、 該化合物の （E) —体と （Z) —体の 分離を行い、 下記式 （V)
(R3)3Sr ^Ra)(OH) (V)
(式中、 R3、 (OH) の定義は前述に同じである。 ） で示される （E) —ヒ ドロキシビニルスズ化合物を製造する方法。
3. 下記式 （V)
2'7 ( 3)3Sr ^R(o(OH) (V)
(式中、 R3、 Rw (OH) の定義は前述に同じである。 ） で示される （E) —ヒ ドロキシビニルスズ化合物に C uY (Yの定義は前述に同じである。 ） で示され る銅 （ I ) 塩と R4L i (R4の定義は前述に同じである。 ：） で示されるアルキル リチウム試薬を加える、 あるいは、 C u Y (Yの定義は前述に同じである。 ） 、 R4L i (R 4の定義は前述に同じである。 ） 及びルイス酸を加える、 あるいは、 C uY (Yの定義は前述に同じである。 ） 、 R4L i (R4の定義は前述に同じで ある。 ） 、 ルイス酸及び L i Z (Zの定義は前述に同じである。 ） で示されるリ チウム塩を加える、 ことにより下記式 （V I )
Figure imgf000030_0001
(式中、 Mは Y及び L iを持つ活性銅部分、 あるいは Y、 L i及びルイス酸を持 つ活性銅部分、 あるいは Y、 L i、 ルイス酸及び L i Zを持つ活性銅部分を表し 、 Κω (OL i ) は前述に定義した (OH) の水酸基の水素がリチウムで交 換された基を表す。 ） で示されるビニル銅錯体を生成させる方法。
4. 下記式 （V I )
M^^Rc(OLi) (VI)
(式中、 M及び R o (O L i ) の定義は前述に同じである。 〕 で示されるビニル 銅錯体と下記式 （V I I )
Figure imgf000030_0002
(式中、 R'、 A及び Xの定義は前述に同じである。 また、 式 （λん I I ) は光学活
2^ 性体であるかラセミ体であるかを限定しない。 ） で示されるひ， ^一不飽和シク 口ペンテノ ンと共役付加反応を行なって、 下記式 （V I I I)
Figure imgf000031_0001
(式中、 R'、 A、 X及び Rc (OH) の定義は前述に同じである。 また、 式 （V I I I ) の立体は相対立体配置を表し、 光学活性体であるかラセミ体であるかを 限定しない。 ） で示されるプロスタグランジン類中間体を製造する方法。
5. 式 （V I I I.) で示されるプロスタグランジン類中間体を酸で処理すること によって下記式 （ I )
Figure imgf000031_0002
(式中、 A、 X及び Rw (OH) の定義は前述に同じである。 また、 式 （ I ) の 立体は相対立体配置を表し、 光学活性体であるかラセミ体であるかを限定しない 。 ） で示されるプロスタグランジン類を製造する方法。
6. ヒ ドロキシ— 1—アルキン類 （ I I ) が下記式 （X I I I )
HO^R6
—^R (M)
(式中、 R6、 R7は独立して炭素数 1から 7個の直鎖アルキル基あるいは分枝鎖 アルキル基又は水素を表し、 また、 水酸基の立体配置は R体、 S体又は R体と S 体の混合物である。 ） で示される 4 -ヒ ドロキシー 4—アルキル— 1一アルキン 類であることを特徴とする、 請求項 1又は 2記載の方法。
7. ヒ ドロキシ— 1—アルキン類 （ I I ) が下記式 （X I V)
\ノ R8
丫 (XIV)
OH (式中、 R8は炭素数 3から 9個の直鎖アルキル基あるいは分枝鎖アルキル基を表 し、 水酸基の立体配置は R体、 S体又は R体と S体の混合物である。 ） で示され る 3—ヒ ドロキシ一 1—アルキン類であることを特徴とする、 請求項 1又は 2言己 載の方法。
8. 式 （V I) において、 M部位が下記式 （ I X)
Figure imgf000032_0001
(式中、 R5は R4あるし、は
を表し、 R"、 Y及び Rw (OL i ) の定義は前述に同じである。 ） で示されるビ 二ル銅錯体であることを特徴とする、 請求項 1、 3又は 4記載の方法。
9. 式 （V I) において、 M部位が下記式 （X)
G.Li(Y)Cu (X)
(式中、 Gはルイス酸を表し、 Yの定義は前述に同じである。 ） で示されるビニ ル銅錯体であることを特徴とする、 請求項 1、 3又は 4記載の方法。
1 0. 式 （V I ) において、 M部位が下記式 （X I )
R5
G'Li2(Y)C - (XI)
(式中、 R5は R'1あるいは
^ 、Ro)(OLi)
を表し、 R4、 Y及び R J (0 L i ) の定義は前述に同じである。 ） で示されるビ 二ル銅錯体であることを特徴とする、 請求項 1、 3又は 4記載の方法。
1 1. 式 （V I ) において、 M部位が下記式 （X I I )
3o G'LiZ'U(Y)Cu^- (M)
(式中、 Z、 G及び Yの定義は前述に同じである。 ） で示されるビニル銅錯体で あることを特徴とする、 請求項 1、 3又は 4記載の方法。
3
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005539079A (ja) * 2002-09-18 2005-12-22 ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー リミテッド プロスタグランジン誘導体の製造方法及びその出発物質
JP2020526559A (ja) * 2017-07-11 2020-08-31 キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・ゼー・エル・テー ミソプロストールの製造および精製の方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR071312A1 (es) 2008-04-09 2010-06-09 Scinopharm Taiwan Ltd Proceso para la preparacion de analogos de prostaglandina y sus intermediarios

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53108929A (en) * 1977-02-22 1978-09-22 Searle & Co Antisecretion prostaglandine intermediate and process for preparing same
JPS6187638A (ja) * 1984-10-08 1986-05-06 Teijin Ltd ２，３−二置換−４−置換シクロペンタノン類の製造法
JPS63316786A (ja) * 1987-06-09 1988-12-26 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー 高次第二銅酸塩錯体の製造法
JPH02255654A (ja) * 1989-03-29 1990-10-16 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジンｅ誘導体の製造方法
JPH0692930A (ja) * 1992-09-16 1994-04-05 Teijin Ltd ２，３―ジ置換―４―置換シクロペンタノン類の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4543421A (en) 1983-05-11 1985-09-24 Miles Laboratories, Inc. Conjugate addition of organocuprates generated from copper (I) cyanide and vinyl stannanes useful in prostaglandin analog synthesis
US5329035A (en) 1984-10-08 1994-07-12 Teijin Limited Process for producing 2,3-disubstituted-4-substituted cyclopentanones, enantiomorphs, or mixtures thereof
JPH0773111B2 (ja) 1986-08-11 1995-08-02 ソニー株式会社 半導体装置
US5075478A (en) 1991-01-17 1991-12-24 G. D. Searle & Co. Process for preparing prostaglandins

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53108929A (en) * 1977-02-22 1978-09-22 Searle & Co Antisecretion prostaglandine intermediate and process for preparing same
JPS6187638A (ja) * 1984-10-08 1986-05-06 Teijin Ltd ２，３−二置換−４−置換シクロペンタノン類の製造法
JPS63316786A (ja) * 1987-06-09 1988-12-26 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー 高次第二銅酸塩錯体の製造法
JPH02255654A (ja) * 1989-03-29 1990-10-16 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジンｅ誘導体の製造方法
JPH0692930A (ja) * 1992-09-16 1994-04-05 Teijin Ltd ２，３―ジ置換―４―置換シクロペンタノン類の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0943607A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005539079A (ja) * 2002-09-18 2005-12-22 ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー リミテッド プロスタグランジン誘導体の製造方法及びその出発物質
JP2020526559A (ja) * 2017-07-11 2020-08-31 キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・ゼー・エル・テー ミソプロストールの製造および精製の方法

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