WO1998018760A1

WO1998018760A1 - Inhibiteur de la liberation du glutamate et nouveaux composes

Info

Publication number: WO1998018760A1
Application number: PCT/JP1997/003884
Authority: WO
Inventors: Takeo Oshima; Toshiyuki Kamigauchi; Yoshikazu Fukui
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-27
Publication date: 1998-05-07
Also published as: JP4176150B2

Description

明細書グルタミン酸放出阻害剤および新規化合物技術分野

本発明は、医薬組成物、特に神経伝達物質の中で興奮性アミノ酸に分類されているグルタミン酸の放出阻害剤に関する。さらに詳しくは、細胞内のグルタミン酸が細胞外へ放出されることを阻害することにより、グルタミン酸の過剰放出による神経細胞障害を防ぐ作用を有する芳香族ケトン誘導体に関する。背景技術

ダル夕ミン酸は中枢神経系に高濃度に存在し、ニューロン活動に興奮作用を起こすアミノ酸で興奮性伝達物質として知られている。すなわち、シナプス前部より刺激によって放出されたグルタミン酸が、シナプス後部の N —メチル— D —ァスパラギン酸（N M D A ) 受容体等に結合することにより、神経細胞の興奮を伝達している。

細胞外に放出されたグルタミン酸は、シナプス後細胞やダリァ細胞の細胞膜に存在するダルタミン酸輸送体により細胞外から取り除かれ、細胞外のダルタミン酸濃度は低濃度に維持されている。

しかし、脳虚血時においては細胞外のカリウムイオン濃度が上昇し、ナトリウムイオン濃度が低下することから膜が脱分極し、グル夕ミン酸の逆向きの輸送が起こり、グルタミン酸が細胞内から細胞外へと放出される（グルタミン酸輸送体の逆転）。この逆向きの輸送は、細胞外のグルタミン酸濃度を神経細胞が興奮毒性を発揮するのに十分な濃度まで引き上げる。そのことが、脳虚血後の神経細胞障害の一つの要因と考えられている。

従来より、脳虚血時の神経細胞障害を防ぐために二種類のアプローチがされてきた。すなわち、過剰放出されたグルタミン酸に対し、 N M D A受容体等のダルタミン酸受容体の拮抗薬等を用いて興奮の伝達を阻害する方法と、グルタミン酸の過剰放出自体を阻害する方法である。

グルタミン酸の放出を阻害する方法としては、現在、ナトリウムチャンネルブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、抗酸化剤などが使用が挙げられる。しかし、これらの薬剤の使用は結果的にグルタミン酸の放出を阻害しているが、それぞれのチヤンネルがブロックされることにより、一次的にグルタミン酸の放出を阻害するのではなく、二次的あるいは三次的に阻害するため、他の個所に悪影響を及ぼす可能性を有している。

このように、従来の方法では脳虚血による神経細胞障害を引き起こす一因であるグルタミン酸の過剰放出において、最も直接的に抑制すべきグルタミン酸放出のみを押さえることができなかった。発明の開示

上記に鑑み、本発明者らは神経細胞壊死の原因の一つであるグルタミン酸の過剰放出を、より直接的に抑制するグルタミン酸放出阻害剤について研究を行ってきた。

本発明者らは鋭意研究の結果、従来から知られているナトリゥムチャンネルブ口ッカーやカノレシゥムチャンネルブロッカーの作用を全く有さない、グノレタミン酸放出阻害作用を有する芳香族ケトン誘導体化合物を見出した。これらの化合物は、グルタミン酸輸送体の逆転を阻害していると考えられる。 - すなわち本発明は、一般式（ I ) ：

(I)

(式中、 R ¹および R⁴は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、または置換されていてもよい低級アルコキシ、 R ²および R ³は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Aは置換されていてもよいへテロアリールを示す）

からなる医薬に関する。

さらに詳しくは、

a ) 一般式（ I ) において、 R ¹は水素原子、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは式：

O

0 - (CH₂)m ~ L-OR⁵ , — 0-(CH?)n— N— R⁷

(式中、 mは 1 3の整数、 R ⁵は水素原子または低級アルキル、 nは 1 3の整数、 R⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 R²および R³は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 R⁴は低級アルコキシまたは式：

0 F?⁹

— 0— (CH₂)p~L_OR8 -0-(CH₂)q— N-R¹⁰

(式中、 pは 1 3の整数、 R⁸は水素原子または低級アルキル、 qは 1 3の整数、 R⁹および R ¹ は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 Aは式：

(式中、尺 ^{1 1}、 R ^{1 2}、および R ^{1 3}は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Xは酸素原子、硫黄原子または式：

\

N-R 16

(式中、 R ^{1 6}は水素原子、低級アルキルまたは式 o

— (CH₂)r— ^OR¹⁷

(式中、 rは 0〜 3の整数、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル））で表わされる基、 R ^{1 4}および R ^{1 5}は同一または異なって水素原子またはハロゲン）で表わされる基）で表わされる化合物からなる医薬。

b ) 一般式（ I I ) ：

[式中、 R ^{1 8}は水素原子、低級アルキルまたは式：

0

— (CH₂)t— ^-OR²⁰

(式中、 tは 1〜 3の整数、 R ² °は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 R ²および R ³は一方がハロゲン、他方が水素原子またはハロゲン、 R ^{1 9}は低級アルキルまたは式：

0

— (CH₂)u— ^-OR²¹

(式中、 uは 1〜 3の整数、 R ^{2 1}は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 Aは式： 12 XAR¹³

(式中、 R ¹ R ^{1 2}、および R ³は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Xは酸素原子、硫黄原子または式：

(式中、 R ^{1 6}は水素原子または式

0

— (CH₂)r OR 17

(式中、 rは 0〜 3の整数、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル））で表わされる基）を示す]で表わされる化合： ¾物からなる医薬。

c ) 前記の一般式で表わされる化合物を有効成分として含有するグルタミン酸放出阻害剤。

d ) 一般式（ I I I ) ：

[式中、 R ^{1 8}および R ^{1 9}は同一または異なって低級アルキル、 H a 1 はハロゲン. Aは式：

14

R 11

12 R R 15

' X八 R¹³

{式中、 R ^{1 1} R ^{1 2}、 R ^{I 3}、 R ^{1 4}、および R ^{1 5}は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Xは酸素原子、硫黄原子または式：

\

N-R 16

(式中、 R ^{1 6}は水素原子または式

0

— (CH₂)r 10R¹⁷ (式中、 rは 0〜 3の整数を示し、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル））で表わされる基 } を示す]で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

) 一般式（ I I I )

[式中、 R ^{1 8}および R ^{1 3}は同一または異なって低級アルキル、 H a 1 はハロゲン、 Aは式：

X入 R¹³

{式中、 R ^{1 ]}、 R ^{1 2}、および R ^{1 3}は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Xは酸素原子、硫黄原子または式：

N-R¹⁶

I

(式中、 R ^{1 6}は水素原子または式：

0

— (CH₂)r ~~ ^OR¹⁷

(式中、 rは 0〜 3の整数を示し、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル））で表わされる基 } を示す]で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

f ) 一般式（ I I ) ：

[式中、 R ^{1 8}は低級アルキルまたは式

0 R 22

-(CH₂)t OR 20 ■(CH₂)v— N-R 23

(式中、 tは 1〜 3の整数、 R ²。は水素原子または低級アルキル、 Vは 1〜 3の整数、 R²²および R ^{2 3}は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 R ²および R ³は一方がハロゲン、他方が水素原子またはハロゲン、 R ^{1 9}は式：

0 ,24

一 (CH₂)u OR²' — (CH₂)w—N-R 25

(式中、 uは 1〜 3の整数、 R ^{2 1}は水素原子または低級アルキル、 wは 1〜 3の整数、 R ²⁴および R ^{2 5}は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 Aは式：

{式中、 R ¹ R ^{1 2}、 R ^{1 3}、 R ^{1 4}、および R ^{1 5}は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Xは酸素原子、硫黄原子または式：

N-R 16

(式中、 R ^{1 B}は水素原子または式

0

— (CH₂)r "- ^-OR¹⁷ (式中、 r は 0〜 3の整数、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル））で表わされる基 } を示す]で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

g) —般式（ I I ) ：

[式中、 R ^{1 8}は低級アルキルまたは式

0

— (CH₂)t ~ ^OFT⁰

(式中、 tは 1〜 3の整数、 R²°は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 R ²および R³は一方がハロゲン、他方が水素原子またはハロゲン、 R ^{1 9}は式：

0

— (CH₂)u ~ ^-OR²¹

(式中、 uは 1〜 3の整数、 R ^{2 1}は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 Aは式：

{式中、 R ¹ R ^{1 2}、および R ^{1 3}は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Xは酸素原子、硫黄原子または式：

N-R¹⁶

I

(式中、 R ^{1 6}は水素原子または式： o

— (CH₂)r— ^OR¹⁷

(式中、 rは 0〜 3の整数、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル））で表わされる基 } を示す]で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

h ) 請求項 d ) 〜 g ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

i ) 請求項 d ) 〜 g ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するダルタミン酸放出阻害剤、に関する。

本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝状の C ,〜 C ₆アルキルを意味する。例えば、メチル、ェチル、 n —プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t —ブチル等が挙げられる。

本明細書中、「低級アルコキシ」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルコキシを意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、 n —プロボキシ、イソプロボキシ、 _n —ブトキシ、イソブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t e r t — ブトキシ等が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよい低級アルコキシ」とは、アルキル部分が低級アルコキシ、低級アルキルォキシカルボニル、カルボキシ、モノ低級アルキル置換アミノ、ジアルキル置換アミノ等で置換されていてもよい前記「低級アルキル」であるアルコキシを意味する。例えば、メトキシカルボニルメトキシ、トキシカノレポニノレエトキシ、エトキシカノレボニノレメトキシ、エトキシカノレボニノレエトキシ、ジメチルアミノメトキシ、ジメチルアミノエトキシ等が挙げられる。本明細書中、「ァシル」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるァルカノィル、ァリール部分がフエニルであり、さらに低級アルキル、ハロゲン等で置換されていてもよいァロイルを意味する。例えば、ァセチル、プロピオニル、ベンゾィル、トルオイル等が挙げられる。

本明細書中、「ヘテロァリール」とは、 5〜 6員環で N、 ◦または S原子を環内に 1個以上含む単環のへテロ芳香族を意味する。例えば、ピロール、ピロリル、ピリジル、チェエル、フリル等が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいへテロアリール」における炭素上の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル等が挙げられる。ただし、ヘテロ原子が Nである場合は、その N原子が低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、モノアルキル置換アミノ、ジアルキル置換アミノ等で置換されていてもよい「低級アルキル」、または「ァシル」等で置換されていてもよい。図面の簡単な説明

第 1図は、化合物（ 1 8 ) 、 ( 1 9 ) の培養小脳細胞に対するグルタミン酸放出容量依存性を示すグラフである。

第 2図は、化合物（ 1 8 ) 、 ( 1 9 ) の海馬スライスに対するグルタミン酸放出容量依存性を示すグラフである。

第 3図は、正常ラット、虚血ラット、および化合物（ 1 8 ) を投与後虚血にしたラットについて、右前大脳動脈灌流域大脳皮質、右大脳動脈灌流域大脳皮質、および右線状体における脳虚血障害の指標としての水分含有量を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態

本発明化合物において、一般式（ I ) の R ¹および R ⁴が同一または異なってヒドロキシまたは置換されていてもよい低級アルコキシであり、 Aがピロール誘導体である化合物は、例えば、下式で示す 2種類の方法で合成される。

N-アルキル化， N ァシル化

(式中、 Rは低級アルキル、 R ' は置換されていてもよい低級アルキルまたはァルコキシカルボ-ル、 R ' ' は置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいァシルを示す）

(式中、 Rは低級アルキル、 R ' は置換されていてもよい低級アルキルまたはァルコキシカルボニル、 R ' ' は置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいァシル、 R ' ' ' は R ' あるいは R ' ' の置換基にアルコキシカルボニルが存在する場合、そのカルボキシを示す）上記式中、第 1工程（（ I V) → (V) ，（V I ) および（X I V) → (XV) , (XV I ) ) はピロール等のへテロアリール誘導体とハロゲン化ベンゾィル誘導体とのフリーデルークラフト反応により、芳香族ケトン誘導体へと導く反応である。ハロゲン化ベンゾィル誘導体およびへテロァリール誘導体を塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素等の溶媒に溶解し、 — 3 0〜8 0°C、好ましくは氷冷下にて塩化アルミニウム等のルイス酸を加え、氷冷下〜 8 0°C、好ましくは室温で 3 0分〜 5時間、好ましくは 1〜 3時間攪拌する。反応液に氷水を加え有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより目的物を得る。

上記式中、「ハロゲン化」 ( (V) → (V I I ) 、 (XV) → (X I X) 、おょぴ（XV I I ) , (XV I I I ) → (X I X) ) は通常用いられる芳香族のハロゲン化により行うことができる。例えば、出発原料を塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒に溶解し、一 3 0〜5 0°C、好ましくは氷冷下にて N—クロロサクシンイミド、 N—プロモサクシンイミド等のハロゲン化剤を加え、氷冷下〜 5 0° (：、好ましくは室温にて 1〜 6時間、好ましくは 2 ~ 4時間攪拌する。反応液に重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え 5〜 3 0分間攪拌し、有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残查をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより目的物を得る。

上記式中、「脱アルキル化」（（V) → (V I I I ) ，（ I X) 、 (XV) → (XV I I ) ， (XV I I I ) 、および（X I X) → (XX I ) ) はエーテル結合の o— c結合を開裂させるのに通常用いる反応により行う。試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、トリメチルシリルクロリド等が用いられる。例えば、出発原料を塩化メチレン、クロ口ホルム等の溶媒に溶解し、

- 8 0°C〜室温、好ましくは一 3 0 °C〜氷冷下にて三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液を加え、一 3 0° (：〜 5 0°C、好ましくは氷冷下〜室温にて 1 0〜 4 0時間、好ましくは、 1 5〜 3 0時間攪拌する。反応液に氷水を加え有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残査をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより目的物を得る。

上記式中、「0—アルキル化」（（V I I I ) , ( I X) → (X) , (X I ) ) はヒドロキシル基に対して通常用いられるアルキル化反応を用いることにより行う。例えば、出発原料をテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基を加えた後、氷冷下〜 8 0 °C, 好ましくは室温〜 6 0°Cにて目的のアルキル化に従ってそのハ口ゲン化物を前記溶媒に溶解した溶液を加え、室温〜 8 0°C、好ましくは室温〜 6 0°じにて 1〜 1 0時間、好ましくは 3〜 7時間攪拌する。反応液に氷水を加え、 1規定塩酸で中和し、有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残査をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより目的物を得る。

上記式中、「 N—アルキル化」（（X) , (X I ) → (X I I ) , (X I I I ) および（X I X) → (XX) ) はィミノ基に対する通常用いられるアルキル化反応を用いることに行う。例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の塩基をジメチルホルムァミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の溶媒に懸濁し、一 3 0°C〜 6 0 C、好ましくは氷冷下〜室温にて前記溶媒に溶解した出発原料の溶液を加え、さらに同温度で目的のアルキル化に従ってそのハロゲン化物を加え 1 〜 5時間、好ましくは 2〜 3時間攪拌する。反応液に氷水を加え有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残査をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物を得る。

上記式中、「N—ァシル化」（（X) ， (X I ) → (X I I ) , (X I I I ) および（X I X) → (XX) ) はィミノ基に対して通常用いられるァシル化反応を用いることにより行う。例えば、「N—アルキル化」の場合と同様に塩基を調製した後、 — 3 0°C〜 6 0°C、好ましくは氷冷下〜室温にて前記溶媒に溶解した出発原料の溶液を加え、さらに同温度で目的のァシル化に従ってその酸ハロゲン化物を加え 1〜 5時間、好ましくは 2〜 3時間攪拌する。反応液に氷水を加え有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより目的物を得る。

上記式中、「アルキル化」（（XX I ) → (XX I I ) ) は前記の「o—アルキル化」と同様にして行う。

上記式中、「加水分解」（（XX) → (XX I V) および（XX I I ) → (X X I I I ) ) は通常用いられるエステルのカルボン酸への加水分解反応により行う。例えば、出発原料をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の溶媒に溶解し、氷冷下〜 6 0° (：、好ましくは氷冷下〜室温にて 1〜 3規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、 1〜 5時間、好ましくは 2〜 3時間攪拌する。反応液に有機溶媒および水を加えた後、塩酸水を加え p Hを約 2に調製し、有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより目的物を得る。

一般式（ I ) で表わされる化合物の中で、上記の例に含まれない化合物についても上記と同様の方法を用いて合成することができる。

また、既知化合物については、 Agric. Food. Chem. (1990), 38, 1260-1263、 J. Org. Chem. (1974), 39(24), 3559-3564、 J. Chem. Res. S (Synopses) (197), (7)， 186等に記載の方法により得ることもできる。

「本発明化合物」という場合には、薬理学的に許容される塩、またはその水和物も抱合される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、 p 一トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によつて形成させることができる。

本発明化合物は、グルタミン酸の放出阻害作用を有しているが、従来から知られているナトリウムブロッカー、カルシウムブロッカー、抗酸化剤の作用は全く有していない。このことから、グルタミン酸輸送体の逆転を阻害している全く新規な化合物であると考えられる。

本発明化合物は、神経伝達物質の中で興奮性ァミノ酸に分類されているグルタミン酸の放出を阻害する作用を有することから、痙攣、てんかん、鎮痛、片頭痛、脳機能障害等の治療薬として使用することができる。

本発明化合物を、上記の疾患の治療あるいは予防を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行つて製剤とする。

投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なる、成人に経口で投与する場合、通常 0 . 1 〜 1 0 0 mg/ kgZ日であり、好ましくは 1 〜 2 0 mg/ kg/日である。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例中、以下の略号を使用する。

M e ：メチル

E t ：ェチル DM S O ：ジメチルスルホキシド実施例実施例 1

( 3 , 5—ジクロロー 2， 6—ジメトキシーフエニル）一（ 1 H—ピロ一ルー 2 一ィル）一メタノン（化合物（ 1 ) ) および（ 3 , 5—ジクロ口一 2， 6—ジメトキシーフヱニル） ― ( 1 H—ピロ一ルー 3—ィル）一メタノン（化合物（ 2) ) の調製

3， 5—ジクロロー 2， 6—ジメトキシ安息香酸（1.02 g， 4.07 mmol) を塩化チォニル（3 ml) に溶解し、 3 0分間還流撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、氷冷下得られた 3 , 5—ジクロロー 2 , 6—ジメトキシ安息香酸クロリドにピロール（0.42 ml， 6.05 mmol) のジクロロェタン溶液（10 ml) を加えた。次いで本反応液に氷冷下塩化アルミニゥム（0.60 g, 4,49 mmol)の塩化メチレン懸濁液（10 ml) を加え、室温下 1.5時間撹拌した後、反応液を氷中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残查をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼノレゲノレ 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸ェチノレ：へキサン = 4 ： 1 の混合溶媒で溶出し、溶出順に化合物（ 1 ) (664m_g， 54%) と化合物（ 2 ) (133 mg, 11%) を得た。

同様の手法で化合物（ 3) 〜化合物（ 1 1 ) を合成した。その結果を表 1〜表 2に示した。

2

実施例 1 o

( 2， 6—ジメトキシ一フエニル）一（ 1 H—ピロ—ル一 2—ィル）一メタノン (化合物（ 1 2 ) ) 、（ 2 , 6—ジメトキシ一フエニル）一（ 1 H—ピロ一ルー 3—ィル）一メタノン（化合物（ 1 3) ) の調製

ピロール（ 5 m l ，和光純薬製特級）と 2， 6—ジメトキシベンゾィルクロリド（ 1 0 g，アルドリッチ製）をクロ口ホルム（ 1 0 0m l ) に溶解し、氷冷下撹拌する。クロ口ホルム（ 1 0 0 m l ) と無水塩化アルミ二ユウム（ 8. 2 9 g，ナカライテスタ製特級）を加え、氷冷下 1 5分間撹拌する。更に室温下、 2時間撹拌する。水（ 1 0 0 m l ) を氷冷下撹拌しながら加え、クロ口ホルム層を水洗、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下溶媒留去して粗生成物（ 1 2. 0 g ) を得た。粗生成物（ 1 2. 0 g ) をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（メルク社、 Kieselgel 60， 0.040〜0.063mm, 110 g, クロ口ホルム：メタノ一ノレ = 2 0 ： 1 ) 精製し、化合物（ 1 2) ( 6. 0 g ) 、化合物（ 1 3) ( 1. 7 2 g ) をそれぞれ得た。

化合物（ 1 2) ：

EIMS , m/z： 231 (M)+ (base peak)

IR， λ max KBr cm ¹ ： 3275, 3111， 2937, 2837, 1615, 1592, 1546, 1473, 1431, 1403, 1334, 1305, 1282, 1253, 1129, 1112， 1032, 891, 875, 855, 786, 758, 745, 721, 641, 602

Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) b ： 3.74 (6H, s), 6.24 (1H， m), 6.55 (IH, m), 6.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.07 (IH, m), 7.32 (1H， t, J=8.4 Hz), 9.46 (1H， br.s) 化合物（ 1 3) ：

EIMS , m/z： 231 (M)+， 94 (base peak)

IR , λ max KBr cm ¹ ： 3206， 2958, 2840, 1617, 1592, 1539, 1505, 1471, 1430, 1403, 1339, 1306， 1282, 1252， 1184, 1137, 1110, 1051, 1027, 981, 979, 783, 754, 743, 719, 683, 605

NMR (de-DMSO, 300 MHz) δ： 3.65 (6H, s), 6.33 (IH, m), 6.79 (IH, m), 6.70 (2H, d， J=8.4 Hz), 6.97 (IH, br.s), 7.32 (1H， t， J=8.4 Hz), 11.33 (IH, br.s) ¹³C NMR (de-DMSO, 50 MHz) δ： 55.50, 104.14, 107.74, 119.64, 119.75, 125.43, 126.30, 129.76, 156.56, 187.70

実施例 1 1

( 2—ヒドロキシ一 6—メトキシーフエ二ノレ）一（ 1 Η—ピ口一ノレ一 2—ィノレ） —メタノン（化合物（ 1 4) ) 、（ 2 , 6—ジヒドロキシ一フエニル）一（ 1 Η 一ピロ一ルー 3—ィル）一メタノン（化合物（ 1 5 ) ) の調製

化合物（ 1 2) ( 1 1 6 m g , 0. 5 mM) をジクロロメタン（ 5 m l ) に溶角？し、一 7 0 °C冷却下撹拌する。 1. 0M三臭化ホウ素ージクロ口メタン溶液（ 1. l m l , アルドリッチ製）を加え、 — 7 0°C冷却下 3時間撹拌する。更に室温下、 1 7. 5時間撹拌する。氷水中に空け、ジクロロメタン層を除き、更にジェチルェ一テルで抽出し、有機層を合わせて水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して粗生成物（ 9 0m g) を得た。粗生成物を薄層シリカゲルプレート（メルク社、 Pre-Coated TLC Plates, SILICA GEL F-254, 0.5 mm, トルエン：アセトン = 5 ： 3 ) 精製し、化合物（ 1 4) ( 1 2 m g ) 、化合物（ 1 5 ) ( 7 5 m g ) をそれぞれ得た。

同様の手法で化合物（ 1 6 ) 、化合物（ 1 7 ) を合成した。その結果を表 3に示した。

3

実施例 1 3

( 3—クロロー 2， 6—ジメトキシ一フエ二ノレ）一（ 4一クロ口一 1 H—ピロ一ル一 2—ィル）一メタノン（化合物（ 1 8 ) ) 、（ 3—クロ口一 2， 6—ジメトキシ一フエニル）一（4， 5—ジクロロー 1 H—ピロール一 2—ィル）ーメタノン（化合物（ 1 9 ) ) の調製

化合物（ 1 2) (0. 4 6 g , 1. 9 9 mM) のクロ口ホルム（ 1 0 m l ) 溶液を氷冷下撹拌しながら、 N—クロロサクシンイミド（ 0. 6 1 6 g， 4. 9 8 mM) を加え、 1時間氷冷下撹拌する。更に室温下 3時間撹拌する。 1 0 %重亜硫酸ナトリゥム水溶液（6 m l ) を加え、 1 0分間撹拌後ク口口ホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗生成物（0 · 6 8 g ) を得た。粗生成物（ 0. 6 8 g ) をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（メルク社、

L i C h r o p r e p S i 6 0 , S i z e B, トルエン：酢酸ェチル = 1 4 ：

1〜 9 ： 1 ) 精製し、化合物（ 1 8 ) ( 7 3 m g ) 、化合物（ 1 9 ) ( 2 0 0 m g) それぞれ得た。

出発原料に化合物（ 1 ) 、（ 3 ) を用いて、同様の手法で化合物（ 2 0) 、化合物（ 2 1 ) を合成した。その結果を表 4に示した。

88£0/厶 6df/13d[ 09 81/86 ΟΛ\ 実施例 1 6

( 3—クロ口一 2， 6 ジヒドロキシ一フエニル）一（4—クロ口一 1 H—ピロ一ルー 2—ィル）メタノン（化合物（ 2 2 ) ) の調製

化合物（ 1 8 ) ( 5 0 m g ) をジクロロメタン（ 8 m l ) に溶解し、氷冷下撹拌する。 1. 0 M三臭化ホウ素ージクロロメタン溶液（ 0. 8 m l ，アルドリツチ製）を加え、氷冷下 2時間撹拌する。更に室温下、 1 6時間撹拌する。氷水中に空け、ジクロロメタン層を除き、更に酢酸ェチルで抽出し、有機層を合わせて水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して残渣を酢酸ェチル： n 一へキサンで再結晶し、淡黄色針状晶として化合物（ 2 2 ) ( 4 2 m g) を得た。出発原料に化合物（ 1 9 ) 、 ( 3 ) を用いて、同様の手法で化合物（ 2 3 ) 、

( 2 4) を合成した。その結果を表 5に示した。

5

実施例 1 9

( 3—クロ口一 2—ヒドロキシ一 6—エトキシカノレボュノレメトキシ一フエ二ノレ） ― (4—クロロー 1 H—ピロール一 2—ィル）一メタノン（化合物（ 2 5 ) ) 、

( 3—クロロー 2 , 6—ジェトキシカノレポニノレメトキシ一フエ二レ）一（4—クロロ一 1 H—ピロ一ルー 2—ィル）一メタノン（化合物（ 2 6 ) ) 、（ 3—クロ口一 2， 6—ジエトキシカルボニノレメトキシ一フエニル）一（N—エトキシカルボニルメチルー 4一クロロー 1 H—ピ口一ルー 2—ィノレ）一メタノン（化合物（ 2 7 ) ) の調製

化合物（ 2 2 ) ( 5 0 m g ) の N， N—ジメチルホルムァミド（ 1. 7 5 m l ) 溶液に炭酸力リウム（ 3 1. 8 m g ) 、ブロモ酢酸ェチル（ 7 6 · 9 m g ) を加え、窒素気流下油浴中 8 0°Cに加熱し、 7時間撹拌する。反応液に水（ 2 m l ) を加えた後、 1 N塩酸を加えて中和する。次いで、酢酸ェチル（ 5 m l ) で 2回抽出し、酢酸ェチル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗生成物（ 8 7 m g ) を得た。粗生成物を薄層シリカゲルプレート（メルク社、 Pre-Coated TLC Plates, SILICA GEL F-254, 0.5 mm, クロ口ホルム：メタノ一ル = 5 0 ： 1 ) 精製し、淡黄色プリズムとして化合物（ 2 5 ) ( 8 m g ) 、無色油状物として化合物（ 2 6 ) ( 4 0 m g ) 、化合物（ 2 7 ) ( 2 8 m g ) をそれぞれ得た。

出発原料に化合物（ 2 3 ) 、（ 1 4 ) 、 ( 1 5 ) を用いて、同様の手法で化合物（ 2 8 ) 〜（ 3 3 ) を合成した。その結果を表 6〜表 7に示した。

9辇SS£0/L6d£/lDd 09Δ8Ι/86 OAV 6Z

£0/厶 6dfA1 «I 09厶 81/86 OAV 実施例 2 6

( 3—ブロモー 2 , 6—ジエトキシカノレボニルメトキシーフエ二ノレ）一（ 4， 5 一ジブ口モー 1 H—ピロ一ルー 2—ィル）一メタノン（化合物（ 3 4 ) ) の調製化合物（ 3 3 ) ( 78.0 mg, 0.208 mmol) の酢酸溶液（5 ml) に臭素酢酸溶液

( 0.64 M, 1 ml) を加え、室温下 4時間撹拌した。反応液にハイポ水を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼルゲル 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2の混合溶媒で溶出し化合物（ 3 4 ) ( 75.0 mg, 59%) を得た。

融点： 165- 166°C

元素分析（C i₉H₁₈Br₃N07 · 1/4H₂0) として

計算値： C, 37.01; H, 3.02; Br, 38.88; N， 2.27 (%)

実験値： C, 36.89; H, 3.06; Br, 38.65; N, 2.30 (%)

^JH-NMR (CDCla) δ ： 1.27 (6H， t, J = 7.0 Hz), 4.17-4.30 (4H, m)， 4.59 (2H, s), 4.62 (2H， s)， 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.56 (1H, d， J = 9.0 Hz), 9.76 (1H, br s).

実施例 2 7

( 3， 5—ジブ口モー 2， 6—ジメトキシーフエ二ノレ）一（ 1ーメチノレー 1 H— ピロ一ルー 2—ィル）一メタノン（化合物（ 3 5 ) ) の調製

60% 水素化ナトリウム（24.8 mg, 0.620 mmol) に氷冷下化合物（ 3 ) ( 214 mg, 0.549 mmol) のジメチルホルムアミド溶液（4 ml) を加え 1 0分間撹拌した後、ヨウ化メチル（244 mg, 1.65 mmol) のジメチルホルムアミド溶液（1 ml) を加え、更に室温下 3時間撹拌した。反応液は氷冷下水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残查をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（メルク社キーゼルゲル 60, 70-230 メッシュ）に付し、酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2の混合溶媒で溶出し化合物（ 3 5 ) (218 mg, 99%) を得た。

出発原料に化合物（ 1 8 ) を用いて、同様の手法で化合物（ 3 6 ) を合成した。その結果を表 8に示した。

8拏

PSS£0/L6d£/∑3d 09.8Ϊ/86 OAV 実施例 2 9

( 3—クロロー 2 , 6—ジヒドロキシカルボニルメトキシ一フエ二ノレ）一（4一クロ口一 1 H—ピロ一ルー 2—ィル）一メタノン（化合物（ 3 7 ) ) の調製化合物（ 2 6 ) ( 2 0 m g ) のジォキサン（ 0. 8 m l ) 溶液に I N水酸化ナトリウム水溶液（0. 2 m l ) を加え、窒素気流下室温で 2. 6時間撹拌する。酢酸ェチル（ 1 0 m 1 ) 水（ 1 0 m l ) を加え、 1 N塩酸水溶液で酸性（ p H 2. 0 ) に調製する。酢酸ェチル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残査に酢酸ェチル、 n—へキサンを加え、無色粉末として化合物（ 3 7 ) ( 2 0 m g ) を得た。

出発原料に化合物（ 2 7 ) 、（ 2 8 ) 、 ( 3 6 ) を用いて、同様の手法で化合物（ 3 8 ) 、 ( 3 9) 、 (4 0) を合成した。その結果を表 9に示した。

f

mZQIL6d£ILDA 09厶 81/86 OAV 実施例 3 3

( 2， 6 —ジメトキシーフエニル）一 2—ピリジル一メタノン（化合物（4 1 ) ) の調製

2—プロモピリジン（ 8 g，和光純薬製特級）を一 7 0°C冷却下 1 . 6 6 M n 一プチルリチュウムー n—へキサン溶液（ 3 0 m 1 ，アルドリッチ製）を加え撹拌する。 2 0分後、 2， 6 —ジメトキシベンゾニトリル（ 6. 6 5 g , アルドリツチ製）のジェチルエーテル溶液（ 8 0 m l ) を加え、一 7 0 °C冷却下 2時間撹拌する。更に室温下 3時間撹拌する。氷冷下水飽和ジェチルエーテルを加え、沈殿を瀘取し、粗生成物（ 1 1 . 0 g ) を得た。粗生成物（ 1 1 . 0 g ) を酢酸ェチル（ 3 0 0 m l ) と 0. 5 N塩酸（ 3 0 0 m l ) で分配する。水層は更に酢酸ェチル（ 3 0 0 m l ) で抽出し、酢酸ェチルは合わせて減圧下溶媒留去して残渣 ( 2. 0 g ) を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、 Kieselgel 60, 0.040〜0.063mm， 150 g, アセトン： n—へキサン = 1 ： 3 ) 精製し、メタノールから再結晶して化合物（4 1 ) ( 1 . 4 g ) を得た。物理恒数は表 1 0に示す。

実施例 3 4

( 3—クロロー 2 , 6 —ジメトキシ一フエニル）一 2 —ピリジル一メタノン（化合物（4 2 ) ) 、（ 3， 5 —ジクロロー 2， 6—ジメトキシ一フエニル）一 2 — ピリジルーメタノン（化合物（4 3 ) ) の調製

化合物（4 1 ) ( 1 2 2 m g ) のクロ口ホルム（ 3 m l ) 溶液を氷冷下撹拌しながら、 N—クロロサクシイミド（ 2 0 3 m g ) を加え、 4時間氷冷下撹拌する。更に室温下撹拌する。 1 2時間後 N—クロロサクシイミド（ 1 3 5 m g ) 、更に 2 4時間後 N—クロロサクシイミド（ 1 3 5 m g ) を加える。室温下撹拌合計 3 6時間後 1 0 %重亜硫酸ナトリウム水溶液（ 3 m l ) を加え、 1 0分間撹拌後クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗生成物（ 2 9 5 m g ) を得た。粗生成物（ 0. 6 8 g ) をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼルゲル 60, 0.040~0.063mm, 90 g，トルエン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) 精製し、化合物（ 4 2 ) ( 3 2 m g ) 、化合物（4 3 ) ( 1 0 9 m g ) をそれぞれ得た。

物理恒数は表 1 0に示す。

0

実施例 3 5

( 3 , 5—ジブロモ一 2 , 6—ジメトキシ一フエニル）一 2—ピリジル一メタノン（化合物（4 4 ) ) の調製

化合物（4 1 ) ( 1 2 2 m g ) のクロ口ホルム（ 5 m l ) 溶液を室温下撹拌しながら、 N—ブロモサクシイミド（ 4 4 5 m g ) を加え、室温下 2 4時間撹拌する。 1 ◦ %重亜硫酸ナトリウム水溶液（ 3 m 1 ) を加え、 1 0分間撹拌後クロ口ホルム層を水洗、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗生成物（ 2 3 9 m g ) を得た。粗生成物（ 2 3 9 m g ) をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼルゲル 60 0.040 0.063mm, 90 g, トルエン酢酸ェチル = 1 9 1 ) 精製し、酢酸ェチルー n—へキサンから結晶化し化合物（4 4 )

( 1 4 4 m g ) を得た。

物理恒数は表 1 1 に示す。

実施例 3 6

( 2 6—ジメトキシ一フエニル）一 3—ピリジル一メタノン（化合物（4 5 ) ) の調製

ニコチン酸クロリド塩酸塩（ 3. 5 6 g , アルドリツチ製）、 N，〇一ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（ 1. 9 9 g，アルドリツチ製）トリェチルァミン（ 6. 0 7 g , 和光純薬工業製特級）のテトラヒドロフラン（ 2 0 m l ) 溶液を 3時間加熱還流する。室温下クロ口ホルム（ 5 0 m l ) を加え 3時間撹拌する。反応液中にジクロロメタン：ジェチルェ一テル（ 1 : 1 ) 溶液（ 1 5 0m l ) - 次いで飽和食塩水（ 3 0 m l ) を加え、分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去してニコチン酸アミド誘導体（ 3. 1 8 g ) を得た。次に、メタ一ジメトキシベンゼン（ 1 3 8 m g , アルドリッチ製）のテトラヒド口フラン（ 2 m l ) 溶液に、 1. 6 6M n—ブチルリチュウムー n キサン溶液（ 1. 2m 1，アルドリッチ製）を加え室温下撹拌する。 1時間後、反応液中に先に調製したニコチン酸ァミド誘導体（ 2 8 4 m g ) のテトラヒドロフラン ( 2 m l ) 溶液を滴下し、 1 . 5時間撹拌する。反応液に水飽和ジェチルエーテル（ 2 m l ) 次いで水（ 2 m l ) を加え、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して残渣（ 3 5 0 m g ) を得た。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（メノレク社キーゼルゲル 60， 0.040〜0.063mm， 50 g, ァセトン： n—へキサン = 1 ： 3 ) 精製し、化合物（4 5 ) ( 1 6 0 m g ) を得た。物理恒数は表 1 1に示す。

実施例 3 7

( 3 , 5 —ジクロロー 2， 6 —ジメトキシ一フエニル）一 3—ピリジル一メタノン（化合物（4 6 ) ) の調製

化合物（4 5 ) ( 9 7 m g ) .のクロ口ホルム（ 4 m l ) 溶液を室温下撹拌しながら、 N—クロロサクシンイミド（ 5 3 4 m g ) を加える。 4 日間撹拌後 1 0 % 重亜硫酸ナトリウム水溶液（ 3 m 1 ) を加え、 1 0分間撹拌後クロ口ホルム層を水洗、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗生成物（ 2 1 3 m g ) を得た。粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼルゲノレ， 0.040~0.063mm, 30 g, アセトン： n—へキサン = 1 ： 3 ) 精製し、化合物

( 4 6 ) ( 7 7 m g ) を得た。

物理恒数は表 1 1 に示す。

1

試験例 1

グルタミン酸放出抑制効果（ i n v i t r o )

8 日令の SD ( Sprague Dawley (日本 SLC，静岡））系ラットの小脳を 2 0匹分摘出し、 0 . 2 5 %トリプシン液おょぴ 1 mM EDTA ' 4 Na液で 10分間 37°C で処理、ピペッティングにより細胞を分散させる。ナイロンメッシュ（ Cell Strainer 70μηι Nyron.FALCON) を通し、大きな組織塊を除去する。ポリ— L— リジン（poly-L-Lysine) を使用して表面をコーティングした 2 4穴培養皿 2 0枚に分散した細胞を分注する。培地は a -MEM培地に 1 0 %ゥシ血清、 25mM KC1 を添加したものを用いる。細胞を 24穴培養皿に分注後 24-48時間に、終濃度 ΙΟμΜ シトシン -D-ァラビノフラノシド（Cytosine β -D-arabinofuranoside) を添加し、増殖性細胞を除去する。その後、 3 日置きに培地交換を行い、 1 · 2週目の小月顆粒糸田胞を実験に用レヽた (Manual of the Nervous System, pages 203-206, 1989 Alan R. Liss, Inc.)。各種濃度の化合物をクレブス一リンゲル液に添加して 37°C 10分添加してプレインキュベーシヨンする。さらにべラトリジンを添加して 37°C 10分処理することによつて細胞外に放出されたグルタミン酸を測定した。測定方法としては、 2 4穴培養皿の細胞をクレプス一リンゲル液 1 ml で 2回洗浄し、検体を含む 500μ1のクレブス一リンゲル液を添加し 37°C 10分間処理する。

250μ1を取り、既報 (Life Sciences 43, pages 913-922, 1988) 【こ記載されてレヽる o—フタルアルデヒド（phthalaldehyde) を用いた HPLC法により、細胞から放出されたグルタミン酸の濃度を測定する方法を用いた。

試験例 2

グルタミン酸放出抑制効果（ s l i c e )

4週令の SD系ラットの海馬を摘出し 0.35mmの厚さにスライスし、酸素を負荷した 24°Cのグルコースを含むクレプス一リンゲル液中に 1時間静置してから、実験に使用した。上記の海馬スライスを、窒素置換することにより酸素を除き、さらにグルコースを除いた 37°Cのクレプス一リンゲル液に入れ、一定時間インキュベーシヨンした後、クレプス一リンゲル液中に放出されたグルタミン酸濃度を上記の HPLC法によつて測定した。

試験例 3

中大脳動脈結紮モデルによる脳虚血実験

SD 系ラットの中大脳動脈を 1 時間結紮し、部分的な脳虚血モデルを作る。 1 時間後に結紮した血管を再開通させ、 18時間後の脳を取り出し各梗塞領域に分け、標本の湿重量を測定する。更に標本の水分を完全に除去し乾燥重量を測定し、組織の水分含量を測定した。さらに詳しくは、ラットの脳内に検体化合物を 5nmol / 5μ1 (0.5% DMSO/ 生理食塩水）で直接投与し、その後中大脳動脈に栓子をいれて血流を止める。 1 時間後再開通（栓子を除去）し、 24時間後ラットを断頭、脱血、血液灌流して脳を取り出す。その後脳内の各部位をとる（右前大脳動脈灌流域大脳皮質、右大脳動脈灌流域大脳皮質、右線状体)。各々の湿重量を測定後、乾燥機で完全に乾燥して重量を測定し、水分含量を計算した。

図 1からわかるように、それぞれの検体は容量依存的にグルタミン酸の放出を抑制した。また、この結果から I C ₅。値を算出した。

図 2からわかるように、いずれの検体化合物も実験的虚血条件下で海馬スラィスから放出されるダルタミン酸の放出を抑制した。

図 3からわかるように、化合物（ 1 8 ) を投与した群では有意に水分含量の增加が抑制されている。虚血障害を受けた脳領域では、顕著にその組織の水分含量が増加する（浮腫）ことが知られているので、本化合物の投与により脳虚血障害が改善されていることがわかる。

製剤例

一般式（ I ) で表わされる化合物 1 0 m g

でんぷん 2 4 m g

乳糖 1 2 m g ヒドロキシプロピノレセノレロース 0 . 8 m g

ステアリン酸マグネシウム 0 . 4 m g 産業上の利用可能性

細胞内のグルタミン酸が細胞外へ放出されることを阻害することにより、ダルタミン酸の過剰放出による神経細胞障害を防ぐ作用を有する芳香族ケトン誘導体を提供する。

請求の範囲

一般式（ I ) ：

(式中、 R ¹および R ⁴は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、または置換されていてもよい低級アルコキシ、 R ²および R ³は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Aは置換されていてもよいへテロアリ一ルを示す）

からなる医薬。

2 . 一般式（ I ) ：

[式中、 R ¹は水素原子、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは式：

0 R⁶

— 0-(CH₂)m ~ ^OR⁵ , — 0— (CH₂)n— N - R⁷

(式中、 mは 1 〜 3の整数、 R ⁵は水素原子または低級アルキル、 nは 1 〜 3の整数、 R ⁶および R ⁷は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 R ²および R ³は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 R ⁴は低級アルコキシまたは式：

,9

0

10

-(CH₂)p— ϋ-OR⁸ -0-(CH₂)q— N- R (式中、 pは 1 〜 3の整数、 R ⁸は水素原子または低級アルキル、 qは 1 へ 3の整数、 R ⁹および R ¹。は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 Aは式：

{式中、 R ^{1 1} R ^{1 2}、および R ^{1 3}は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Xは酸素原子、硫黄原子または式：

\ 16

N-R

(式中、 R ^{1 6}は水素原子、低級アルキルまたは式

0

— (CH₂)r ~ ^OR¹⁷

(式中、 rは 0〜 3の整数、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル））で表わされる基、 R ^{1 4}および R ^{1 5}は水素原子またはハロゲン } で表わされる基を示す]で表わされる化合物からなる医薬。

3. 一般式（ I I ) ：

[式中、 R ^{1 8}は水素原子、低級アルキルまたは式：

O

— (CH₂)t— ^-OR²⁰

(式中、 tは 1 〜 3の整数、 R ² °は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 R ²および R ³は一方がハロゲン、他方が水素原子またはハロゲン、 R ^{1 9}は低級アルキルまたは式

0

— (CH₂)u- 21

-OR

\

N-R 16

(式中、 R ^{1 6}は水素原子または式

0

一 (CH₂)r OR 17

(式中、 rは 0〜 3の整数、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル）で表わされる基）を示す]で表わされる化合物からなる医薬。

4. 請求項 1〜 3のいずれかに記載の一般式で表わされる化合物を有効成分として含有するグルタミン酸放出阻害剤。

5. 一般式（ I I I ) ：

[式中、 R ^{1 8}および R ^{1 9}は同一または異なって低級アルキル、 H a 1 はハロゲン Aは式：

{式中、 R ^{1 1} R ^{1 2}、 R ^{1 3}、 R ^{1 4}、および R ^{1 5}は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Xは酸素原子、硫黄原子または式：

\

N-R 16

(式中、 R ^{1 6}は水素原子または式：

0

"(CH₂)r OR 17

6. —般式（ I I I ) ：

[式中、 R ^{1 8}および R ^{1 9}は同一または異なって低級アルキル、 H a 1 はハロゲン、 Aは式：

{式中、 R ^{1 1} R ^{1 2}、および R ^{1 3}は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Xは酸素原子、硫黄原子または式： \ 16

N-R

(式中、 R ^{1 6}は水素原子または式

0

— (CH₂)r OR 17

(式中、 rは 0〜 3の整数を示し、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル））で表わされる基）を示す]で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

7. 一般式（ I I ) ：

[式中、 R ^{1 8}は低級アルキルまたは式：

0 R 22

23

— (CH₂)t OR²⁰ — (CH₂)v —N-R

(式中、 tは 1〜 3の整数、 R²°は水素原子または低級アルキル、 Vは 1〜 3の整数、 R ^{2 2}および R ^{2 3}は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 R ²および R ³は一方がハロゲン、他方が水素原子またはハロゲン、 R ^{1 9}は式：

,24

0

25

-(CH₂)u ■OR²¹, — (CH )w—N-R

(式中、 uは 1〜 3の整数、 R ^{2 1}は水素原子または低級アルキル、 wは 1〜 3の整数、 R²⁴および R ^{2 5}は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 Aは式：

{式中、 R ¹ R 12、 R _{1 3}、 R _{] 4}、および R 15は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Xは酸素原子、硫黄原子または式：

\

N-R 16

/

(式中、 R ^{1 6}は水素原子または式：

0

— (CH₂)r— ^-OR¹⁷

(式中、 rは 0〜 3の整数、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル））で表わされる基）を示す]で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

8. 一般式（ I I ) ：

[式中、 R ^{1 8}は低級アルキルまたは式

0

— (CH₂)t— ^OR²⁰

(式中、 tは 1〜 3の整数、 R ²。は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 R²および R ³は一方がハロゲン、他方が水素原子またはハロゲン、 R ^{1 9}は式：

0

— (CH₂)u— ^-OR²¹ (式中、 uは 1 〜 3の整数、 R ^{2 1}は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、 Aは式：

{式中、 R ^{1 2}、および R ^{1 3}は同一または異なって水素原子またはハロゲン、 Xは酸素原子、硫黄原子または式：

N-R¹⁶

/

(式中、 R ^{1 6}は水素原子または式：

0

— (CH₂)r ~ ^-OR¹⁷

(式中、 rは 0〜 3の整数、 R ^{1 7}は水素原子または低級アルキル））で表わされる基 } を示す] で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。

9 . 請求項 5〜 8のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。

1 0 . 請求項 5〜 8のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するダルタミン酸放出阻害剤。