WO1998009949A1 - Nouveaux derives d'acetamide et inhibiteurs de protease - Google Patents

Nouveaux derives d'acetamide et inhibiteurs de protease Download PDF

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WO1998009949A1
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Yoshikazu Suzuki
Koichi Ishida
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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to novel acetate amide derivatives having a substituted heterocyclic group and a continuous dicarbonyl structure, such as 1-birimidinyl acetate compounds, 1-viradinylacetamide compounds and 1-triazidinacetate compounds.
  • the present invention relates to mid compounds and the like, and relates to inhibitors of chymotribosine-type protease, particularly to chimase inhibitors.
  • the compound is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases generally thought to be involved in chymotrypsin type 'protease.
  • chymotrypsin-type proteases can be associated with diseases such as asthma, allergy, inflammation, rheumatism, high blood pressure, heart failure, myocardial infarction, cardiac hypertrophy, vascular damage associated with angiogenesis, nephritis and renal failure. Direct and indirect involvement in is considered.
  • the present invention provides an intermediate useful for synthesizing a heterocyclic amide compound having a continuous dicarbonyl structure, a process for producing a heterocyclic amide compound, and using such a heterocyclic amide compound as an active ingredient. Including pharmaceutical compositions and methods of use. Background art
  • Chimase belongs to the chymotrypsin type of the serine protease and is a cytotoxic protein that has long been accumulated in secretory granules in mast cells and released by stimulation.
  • chimase has the effect of converting angiotensin II, which is involved in the regulation of blood pressure in vivo, from angiotensin II, Circ. Res., 66, 883 (1994).
  • inhibitors of chimase are used to release histamine from mast cells (J. Cell Biochem., 38, 291, (1988)) and release of eosinophil cytotoxic proteins (A It is also known to suppress rch.Biochem.Biophys., 312, 67, (1994)).
  • chimase is involved not only in cytotoxicity but also in the release of various mediators in vivo.
  • the only compounds that inhibit chymase are inhibitors of the digestive enzyme chymotribine, which has an inhibitory activity, selectivity of inhibition for other proteases, and stability of the compound in vivo.
  • chymotribine which has an inhibitory activity, selectivity of inhibition for other proteases, and stability of the compound in vivo.
  • it is not satisfactory in terms of toxicity and has not been developed as a pharmaceutical. Therefore, a highly safe chymase inhibitor that selectively inhibits chymase at a low level is desired. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a chymase inhibitor that solves the above problems, and as a result, have completed the present invention.
  • the present invention relates to the following (1) to (30).
  • R ° is a phenyl group, and the ring may have one or more substituents selected from the group A defined below (group A; group A is a halogen, Nitro, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl or halogeno-substituted lower alkyl.)).
  • R 1 is (i) aryl, (ii) heteroaryl or (iii) a C> linear, branched or cyclic alkyl group, each independently having a substituent defined for group A There is a this having one or more; or R 'is the (i) OR ,, based on the ⁇ (iii) C 00 R a , C 0 NR b R o, NR b R c, NR b CHO , NR b COR a, S 0 2 0 R.
  • R a -R c are independently hydrogen, lower alkyl or substituted lower alkyl; or R a -R c are independently aryl (117C) alkyl, heteroaryl (117C) alkyl And aryl and heteroaryl. Of these, one or more, usually 1 to 3 substituents selected from the group A as defined above are provided on the aryl or heteroaryl ring.
  • the substituted lower alkyl has 1 to 3 atoms or groups selected from halogen, nitro, and hydroxyl as substituents); or R 1 is the same as defined in (i) to (iii) above.
  • R 1 is the same as defined in (i) to (iii) above.
  • the group has one or more cyclic groups G defined below as substituents There (cyclic group G; indicates a cyclic group G is a heterocyclic group is an oxygen atom or a five or six membered ring containing from 3 to 1 nitrogen atom may have a substituent.).
  • R 2 is (1-8C) alkyl, aryl (1-7C) alkyl, heteroaryl (1-7C) alkyl, aryl, or R 2 is a group B or a group B as defined above. (1-8C) alkyl having as a substituent; or (1-8C) alkyl having the cyclic group G defined above as a substituent.
  • R 3 is hydrogen; or R 3 is (i) D (CH 2) . - 3 - C_ ⁇ , (ii) D ⁇ CO ⁇ E ⁇ C_ ⁇ Ah Rui is (iii) D ⁇ SO 2 ⁇ E ⁇ CO Ashiru group; or R 3 is D (CH 2).
  • X and Y each independently represent a nitrogen atom or a carbon atom, and are represented by Ra to Re. May be substituted with a group represented by
  • Z represents a polymethylene group, and a hydrogen atom on the polymethylene group may be independently substituted with R a R b .
  • R 2 is (18C) alkyl, aryl (17C) alkyl, heteroaryl
  • (1-7C) alkyl, aryl, or R 2 represents a group B as defined above (provided that, in the chemical formula (I), when Y represents a nitrogen atom and X represents a carbon atom, R 2 represents OR or a group other than NR »R.) or (18C) alkyl having the group B as a substituent; or having a cyclic group G as defined above as a substituent ( 18 C) alkyl.
  • Cyclic group G is pyridyloxy, 2-oxo-l2-dihydro-bilidine-l-yl, bilimi-diloxy, viraziloxy, vilidazyloxy or a lower alkyl group or aryl lower alkyl group at the 4-position.
  • novel acetate derivative according to (1) or (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof is novel.
  • R ° is a phenyl group, and one to five substituents selected from a halogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group and a trifluoromethyl group are present on the ring as group A. May have.
  • R 1 is phenyl, phenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl or a C 1-6 branched-chain or cyclic alkyl group, each independently as defined above for group A. Or R or a radical of a phenyl, phenyl, phenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl or C16 straight-chain, branched-chain or cyclic alkyl group as defined above.
  • R a and P (0) may have one or more substituents selected from ( ⁇ R a) 2 O Li Cheng group B (in this, the R lambda R c are independently hydrogen, lower alkyl; or R tt R c are independently aryl (117C) alkyl, heteroaryl (117C) alkyl, aryl and heteroaryl, in which case the aryl or heteroaryl ring is selected from the group A Or R 'may be phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, benzyl, pyrrolyl or C16 linear, branched or cyclic alkyl as defined above.
  • a lower alkyl group at the 4-position there may be a lower alkyl group at the 4-position, a lower alkyl group or a lower aryl group at the 4-position, such as bi-ziroxy, 2-oxo-l-l-l-dihydroxy-l-l-z-yl.
  • Biperazine which may have an alkyl group-11-yl, 11-pyrrolidine, 11-yl bipyridine, 41-yl morpholine- 41-yl, 11-yl bilolin It may have one or more cyclic groups G selected from the group consisting of the substituents.
  • R 2 is (1 4 C) alkyl, ⁇ reel (1 3 C) alkyl, Heteroa reel (1 3 C) alkyl, Ariru; or R 2 is the rather also defined group B in the group B (13C) alkyl having as a substituent; or (13C) alkyl having a cyclic group G as defined above as an anonymous group.
  • R 3 is hydrogen; or R 3 is (i) D (CH 2 ) C 0, (ii) D ⁇ ⁇ CO E E ⁇ or (iii> D S S 02 2 E ⁇ C 0 Or R 3 is D (CH
  • R - sulfonyl group is S 0 2 and D ⁇ CO ⁇ E ⁇ S 0 2; or R 3, Chiou represented by R b R C N ⁇ CS Rare; or R 3 is R a.
  • D is hydrogen, C 16 linear, branched or cyclic alkyl group, trifluoromethyl, 2,2,2—trifluoroethoxy, amino, methoxyamino, 2,2, 2 - Application Benefits Furuo Roechirua Mi Bruno, R b R c N, R b R c N ' ⁇ , R a ⁇ , R a, ROCOR bR cN C 0, R aS 0 NR b RS or defined groups above,
  • the group E represents a divalent benzene nucleus, a divalent heteroaryl nucleus, a 1,4-biperazine-diyl, and a C 16 linear, branched or cyclic divalent nucleus. Shows ali
  • X and Y each independently represent a nitrogen atom or a carbon atom, and may be substituted with a group represented by RaRe.
  • Z represents one CH 2 —, and two hydrogen atoms may be independently substituted with R, and R b .
  • R ° is a phenyl group, and the group A has one to three substituents selected from halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, and trifluoromethyl on the ring. It may have a group.
  • R ′ is a phenyl group, which may independently have one or more groups A as defined above on its ring.
  • R 1 is OR a , COOR » C 0 NR b RNR b R ⁇ :, NR t CH 0, NR b COR a , S ⁇ 2 OR», S 0 2 R a , CON RbS 0 2 R s and P ( II ) (may have one or more substituents selected from the group B consisting of ORJ2.
  • R 2 is (1-4C) alkyl, aryl (1-3C) alkyl, heteroaryl (1-3C) alkyl, aryl, or R 2 is a group B as defined above. Or (1-3C) alkyl having a group B as a substituent; or (1-3C) alkyl having a linear group G defined below as a substituent.
  • the group G can be a viridyloxy, a 2-hydroxy-1,2-dihydroxyviridine, a pyrimidyloxy, a virazyloxy, a viladyloxy or a lower alkyl group in the 4-position.
  • Biberazine--1 -yl or bi-yl-1 -yl, biyl-1 -yl, 4-morpho which may have a real (117C) alkyl group It represents a cyclic group G selected from the group consisting of phosphorus 14-yl and pyrroyl 1-yl.
  • R 3 is hydrogen; or R 3 is (i) D ⁇ (CH 2 ). ⁇ CO, (ii) D ⁇ CO ⁇ E ⁇ C 0 or (iii) D 'S ⁇ 2 ' E 'CO, or D ⁇ (CH 2 ) ⁇ S 0 and D-CO ⁇ E ⁇ S 0 2.
  • R 3 is a thio group represented by RbRcN.CS.
  • group E is independently a divalent benzene nucleus, a divalent heteroaryl nucleus, a 1,4-biperazine-diethyl, a divalent cyclohexyl group, a divalent 1,4- Or R 3 is R. It is.
  • X and Y each independently represent a nitrogen atom or an unsubstituted carbon atom.
  • R 3 is hydrogen, lower Ashiru group, formyl, Sulf Amoiru lower alkylsulfonyl, ⁇ reel lower alkylsulfonyl, Heteroa Li one pulse Ruhoniru, Application Benefits Full O b methylsulfonyl or Te preparative La X is an unsubstituted carbon atom, Y is a nitrogen atom, and Z is —CH 2 —.
  • R. Represents an unsubstituted phenyl group
  • R 1 represents an unsubstituted phenyl group
  • R 2 represents an unsubstituted (1-8C) alkyl or substituent as pyrrolidine-111-yl, viridyloxy, 2- Kiso 1, 2-dihydroxyl-1-yl, bilimidyloxy, viraziloxy, bilidaziloxy or lower alkyl-substituted virazine 1-yl or lower alkyl-substituted virazine
  • X is an unsubstituted carbon atom
  • Y is a nitrogen atom.
  • Z indicates _CH 2 —
  • R 3 is a group selected from hydrogen, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl, acyl, sulfonyl and sulfamoyl.
  • R is unsubstituted phenylpropyl group
  • R 1 is an unsubstituted phenylpropyl group
  • R 2 is 3- (2-Okiso one 1 2 dihydric mud kink gin one 1 Ichii Le) pro building
  • R 3 is hydrogen, t-Butyloxycarbonyl, formyl, acetyl, lower alkylsulfonyl, aryl lower alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, lower alkylaminosulfonyl, aryl lower alkylaminosulfonyl, A group selected from heteroaryl lower alkylaminosulfonyl and heteroarylaminosulfonyl, X represents an unsubstituted carbon atom, Y represents a nitrogen atom, and Z represents —CH 2 —.
  • R 1 is an unsubstituted phenyl group
  • R 3 is hydrogen, t-butyloxycarbonyl, formyl, acetyl, lower Alkylsulfonyl, aryl lower alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, lower alkylaminosulfonyl, aryl lower alkylaminosulfonyl, heteroaryllower alkylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl
  • X represents an unsubstituted carbon atom
  • Y represents a nitrogen atom
  • Z represents one CH 2 —.
  • a medicament comprising the novel acetamide derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to (1) to (18) as an active ingredient.
  • a novel protease inhibitor comprising, as an active ingredient, the novel acetate amide derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (19).
  • a novel chymase inhibitor comprising, as an active ingredient, the novel acetamide derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) to (20).
  • a novel mast cell degranulation inhibitor or mast cell histamine comprising, as an active ingredient, the novel acetamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (18) above. Release inhibitors.
  • a novel eosinophil activation inhibitor or eosinophil comprising the novel acetamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (18) above as an active ingredient Active oxygen release inhibitor.
  • R °, R R X, Y and Z represent the groups defined in the above (1).
  • the present invention relates to novel acetate derivatives having a substituted heterocyclic group and a continuous dicarbonyl structure, such as 1-bilimidinyl acetate compounds, 1-viradinylacetamide compounds and 1-triazine derivatives.
  • the present invention relates to azinyl acetate compounds and the like, and a protease inhibitor containing these compounds or a salt thereof (hereinafter, referred to as the present compound) as an active ingredient has an inhibitory effect on leukocyte activation of mast cells, eosinophils, etc.
  • Group A represents a group selected from halogen, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower alkyl group and halogeno-substituted lower alkyl group.
  • Group B is OR. , COOR. , C 0 NR b R NR b R c , NR b CHO, NR b C 0 R a , S 0 0 R a , S ⁇ 2 RC 0 NR b S 0 2 R a and P (0) (OR) 2 represents a group selected from the group consisting of R a to R c each independently represent a group selected from hydrogen, lower alkyl, aryl (1-7C) alkyl, heteroaryl (117C) alkyl, aryl and heteroaryl. Of these, one or more substituents selected from the group A as defined above may be present on the aryl or heteroaryl ring.
  • the cyclic group G is a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 oxygen atoms or nitrogen atoms, and may have a substituent.
  • the group D is hydrogen, a straight-chain, branched-chain or cyclic alkyl group of Cl to 6, halogeno-lower alkyl such as trifluoromethyl, halogeno-lower alkoxy such as 2,2,2-trifluoroethoxy, methoxy lower Arukokishia Mi Roh such Kishia Mi Bruno, 2, 2, 2 - Nono Rogeno lower Arukirua Mi Roh such Application Benefits Furuoroechirua Mi Bruno, R b R c N, R b R cN - 0, R. 0, Ra , R. ⁇ C_ ⁇ , R b R c NCO, R a S 0 2 NR, R a S, and before ⁇ defined group G to; to.
  • halogeno-lower alkyl such as trifluoromethyl
  • halogeno-lower alkoxy such as 2,2,2-trifluoroethoxy
  • methoxy lower Arukokishia Mi Roh such Kishia Mi Bruno, 2,
  • the group E represents a divalent bridging group having 1 to 6 carbon atoms, and may contain 1 to 3 hetero atoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur, for example, divalent benzene Nuclear phenylene, divalent heteroaryl nuclear heterogene, 1,4-biperazine gindiesel, and divalent C 1-6 linear or branched aliphatic cross-linking group
  • divalent benzene Nuclear phenylene divalent heteroaryl nuclear heterogene
  • 1,4-biperazine gindiesel divalent C 1-6 linear or branched aliphatic cross-linking group
  • methylene, dimethylene, trimethylene, 2-methyltrimethylene or a cyclic aliphatic apple group such as cyclohexylene, 1,4-cyclohexagenylene and the like can be mentioned.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the alkyl chain in alkyl, alkoxy and the like represents both straight-chain and branched-chain or cyclic alkyl, and preferably has 1 to 20 carbon atoms.
  • Lower alkyl and lower alkoxy represent a branched or straight-chain group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Lower acyloxy refers to those having 1 to about 6 carbon atoms in the alkyl chain bonded to the carbonyl group.
  • the aryl represents a phenyl group or a carbocyclic or heterocarbocyclic group condensed at the ortho-position and formed from 9 to 10 ring-constituting atoms in which at least one ring is an aromatic ring.
  • Heteroaryl contains 2 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of carbon, oxygen, nitrogen and sulfur, and is a monocyclic aromatic or ortho-position formed from 5 to 6 ring atoms.
  • About 8 to 10 condensed A compound heterocyclic group formed from a plurality of ring-constituting atoms.
  • the compound represented by the chemical formula (I) is a single optically active substance or a racemic substance due to the carbon atom asymmetrically substituted at the position of the chiral center indicated by “*” in the chemical formula (I).
  • the compound represented by the formula (I) further contains one chiral element, the compound represented by the formula (I) exists as a single diastereomer or a mixture of diastereomers. All of these may be able to be isolated.
  • the compounds of the formula (I) include individual diastereomers to a mixture of diastereomers, and the compounds of the formula (I) include all of the individual enantiomers to the mixture of the enantiomers.
  • the continuous dicarbonyl structure of formula (I) may exist as a solvate, especially a hydrate.
  • solvates for compounds of formula (I) are included in the present invention.
  • the compound of the formula (I) may show various polymorphisms such as, for example, tautomers of the solvates. Therefore, in the present invention, any compound having a harmful effect on chymotrypsin-like enzyme is included, regardless of whether the compound is racemic, optically active, or solvate.
  • Preferred groups A are fluorine, chlorine, bromine, nitro, hydroxyl, methyl, ethyl and methoxy.
  • RR or R examples include lower alkyl such as hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, etc., aryl (117C) alkyl such as benzyl, phenethyl, phenylpropyl, etc., viridylmethyl, Heteroalyl (1-7C) alkyl, phenyl, halogeno-substituted phenyl, arylyl, pyridine, pyrimidinyl, phenyl, etc., such as pyridylethyl, pyridylbutanol, furylmethyl, furylethyl, furylbrovir, etc. Heteroaryl such as ril and chenyl.
  • C 0 0 is a R a example menu preparative alkoxycarbonyl such as in group B or group D, et preparative Kishikaruponiru, pro Bill O alkoxycarbonyl, Lee Soburo Bill O alkoxycarbonyl, blanking preparative Kishikaruponiru, benzyl O alkoxycarbonyl, Pyridylmethyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl and the like.
  • C 0 NR b R c in group B or group D examples include dimethylamino carbonyl, methylethylaminocarbonyl, getylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonyl and the like.
  • NR h R in such group B or group D ⁇ is, for example, mono- Mechirua Mi Bruno, dimethyl Chirua Mi Bruno, Mechiruechirua Mi Roh, Jechirua Mi Roh, jib port Birua Mi Bruno like.
  • Examples of NR b CH 0 in group B and the like include formylamino, formylmethylamino and the like.
  • NR b C 0 is a R a for example methylation carbonyl ⁇ Mi Roh in such groups B, E chill carbonyl ⁇ Mi Roh, professional building carbonyl ⁇ Mi Bruno, a Mechirukarubo two Rume Chirua Mi Bruno like.
  • S 0 2 ⁇ R a in such groups B are, for example, sulfonic acid group, and the like.
  • S 0 is set to 2 R a example Mechirusuruhoni Le in such group B, Echirusuruhoniru, Bro Birusuruhoniru, Puchirusuruhoniru, t - Puchirusu Ruhoniru, benzylsulfonyl, toluenesulfonyl, benzenesulfonyl, Ho Rumua Mi Roh benzenesulfonyl, two Trifluorobenzenesulfonyl, methoxybenzenesulfonyl, benzylsulfonyl, benzylmethylsulfonyl, and trifluoromethylsulfonyl.
  • C 0 NR b S 0 2 is the R a for example main Chirusuruhonirua Mi Roh force Ruponiru in such group B, phenylalanine sulfonyl ⁇ Mi Bruno carbonyl, full Enirumechirua Mi Roh sulfonyl carbonyl, and the like.
  • P (0) (0 R.) 2 is e.g. Jechiruhosuhono in such group B, diphenyl Eniruhosuhono, dibenzylphosphono etc. like et be.
  • Preferred groups for group B are methoxy, ethoxy, proviroxy, isoproviroxy, phenylmethyloxy, phenethyloxy, phenylbroviroxy, pyridylmethyloxy, pyridylmethyloxy, pyridylprol. These include biloxy, furylmethyloxy, furylethyloxy, furilproviroxy, pyridyloxykishetiloxy, and pyridyloxyproviroxy.
  • the group G may be, for example, a 5- to 6-membered heteroaryl or a 5- to 6-membered Aliphatic cyclic groups containing a heteroatom in the ring are preferred, with preferred groups being 41-morpholin-14-yl, 4-methylbiperazine-11-yl, pyrrolidine-11-yl, biperyl These are gen-1-yl and 2-oxo-1,2-dihydroviridine.
  • Preferred groups for group D are hydrogen, methyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, trifluoromethyl, 2,2,2—trifluoroethyloxy, methyloxyamino, 2,2 , 2 — Trifluoroethylamino, phenylmethylamino, etc.
  • As a Ashiru group is D ⁇ C 0 ⁇ E ⁇ CO or D ⁇ S 0 2 ⁇ E ⁇ CO in R 3 is 4 one [1 - (4 one Moruho Li down one 1 Ichii Le) force Ruponiru] benzene Carbonyl, [4- (1-pyrrolidine-11-yl) caprolponyl] benzenecarbonyl, [4-(1-pyridin-1-1-yl) carbonyl] benzenecarbonyl, phenylsulfonylamino Power ponil, and so on.
  • R 3 (CH 2). - 3 ⁇ S ⁇ 2 and is for example toluenesulfonyl, Baie Nzensuruhoniru, Horumua Mi Roh benzenesulfonyl, two collected by filtration benzenesulfonyl two Le, main preparative alkoxy benzenesulfonyl, kink Jirusuruhoniru, bi lysyl methylsulfonyl, methyl Sulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, benzylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, phenacylsulfonyl, aminosulfonyl, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, proviryl Minosulfonyl,
  • R in R 3 b R c is a Chiou rare represented by N ⁇ CS Mechirua Mi Chanio force carbonyl, Echirua Mi Roh Chio carbonyl, pro Birua Mi Bruno Chio carbonyl, butyl luer Mi Bruno Chio carbonyl, Lee Sopuro Pirua Mi Bruno Examples include thiocarbonyl, norylaminothiocarbonyl, benzylaminothiocarbonyl and the like.
  • a preferred group is a phenyl group, whose ring A is selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, and trifluoromethyl. It may have from 1 to 4 substituents.
  • Preferred groups for R 1 are phenyl, furyl, phenyl and phenyl, and on these ⁇ there is a ⁇ having one or two substituents as defined for group A. is there.
  • Correct group preferred as the R 2 is (1 ⁇ 4 C) alkyl, ⁇ Li Lumpur (1 ⁇ 3 C) alkyl and already G (1 ⁇ 3 C) alkyl having as the substituent a defined group G It is. More desirable are methyl, ethyl, propyl, butyl, isoprovir, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, viridylpropyl, furylmethyl, fryl.
  • a substituent selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, benzyl or viridylmethyl at the 4-position, such as rutile, furylbrovir, pyridyloxymethyl, pyridyloxyshethyl, pyridyloxypropyl.
  • biperazines 1-yl (1-3C) alkyl, 1-yl (1-3C) alkyl, 4-morpholine 1- 4-yl (1-3) C) alkyl, 2-pyridyloxy (1-3C) alkyl, virolidin-1-yl (1-3C) alkyl, 2-oxo 1,2-Dihydroxypyridine-1-1-yl (1-3C) alkyl, methoxycarbonyl (0-3C) alkyl, ethoxycarbonyl (0-3C) alkyl, proviroxy Carbonyl (0-3C) alkyl, butoxycarbonyl (0-3C) alkyl, benzyloxycarbonyl (0-3C) alkyl, t-butoxycarbonyl (0-3C) alkyl, phenyloxy Carbonyl (0-3C) alkyl, nitroxyloxy Luponyl (0-3C) alkyl, bromophenyloxycarbonyl (0-3C) alkyl.
  • Preferred groups for R 3 are hydrogen, formyl, acetyl, propionyl, cyclopropyl carbonyl, valeryl, butyryl, cyclopropyl, virmethylcarbonyl, bivalyl, trifluoroacetyl, and phenyl.
  • Luacetyl, 3 phenylbropionyl, bilyzylcarbonyl, benzoyl, tetrahydro2—furoyl, tetrahydro3—fluoryl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, Broviroxycarbonyl, Isoproviroxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 9-Fluorenyloxycarbonyl, 2,2,2—Tricyclo Toxoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, hydroxyoxalyl, (41-yl) carbonyl) benzenecarbonyl, [4- (1-vinylidene-11-yl) -proponyl] benzenecarbonyl, [4-1- (1-biperidin-1-yl)] Carbonyl] benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, benzenes
  • Preferred elements for X and Y are carbon or nitrogen.
  • a preferred group for Z is a polymethylene group having 1 or 3 carbon atoms, more preferably a methylene group.
  • Particularly useful groups as straight and branched chain alkyl of (1-8C) are methyl, ethyl, bromo, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, isoamyl, hexyl , Butyl and octyl.
  • Particularly useful groups for cyclic alkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Useful groups for alkylene in aryl (117C) alkyl, heteroaryl (117C) alkyl are methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene. Hexamethylene and heptamethylene.
  • a particularly useful group for aryl is phenyl.
  • Particularly useful groups for heteroaryl are pyridyl, pyrimidinyl, furyl and phenyl.
  • Preferred aryl (1-7C) alkyls include phenylmethyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylisopropyl, phenylbutyl, phenylisobutyl, phenylamyl, and phenyl.
  • Examples of heteroaryl (117C) alkyl are heteroaryl, biaryl, bilimidinyl, furyl and phenyl. In the case of phenyl, the same as in the case of the phenyl group can be mentioned.
  • Particularly useful groups for lower alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl butyl, isobutyl and t-butyl.
  • Particularly preferred groups for lower alkoxy groups are methoxy, ethoxy, proviroxy, isoproviroxy and butoxy.
  • Particularly useful groups for halogen are fluorine, chlorine and bromine.
  • R. I is a phenyl group, and the ring A may have one to three substituents selected from a halogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, and a trifluoromethyl group. is there.
  • R 1 is a phenyl group, and may have independently-, on the ring, one or more groups A as defined above. Or R 1 is ⁇ R «C ⁇ OR a C 0 NR b R c, NR b R c , NR b CHONR b CORS 0 2 0 S 0 2 RC 0 NR b S 0 2 R» and P (0) ( 0 It may have one or more substituents selected from the group B consisting of R 2 .
  • R 2 represents pyridyloxy (14C) alkyl.
  • R 3 is hydrogen; or R 3 is (i) D ⁇ (CH 2). -3 ⁇ C ⁇ (ii) D ⁇ CO 'E ⁇ CO or (iii) D ⁇ S 02 ⁇ E ⁇ CO, or D. (CH 2). 3 • S 0 2 and!
  • ⁇ CO ⁇ E ⁇ S 0 2 a is sulfonyl group, (wherein group D represents hydrogen, linear C l 6, branched chain or cyclic alkyl group, Application Benefits Furuoromechiru, 2, 2, 2-Application Benefits Furuoroetokishi, 2, 2, 2—trifluorethylamino, CO 0 R a, C ⁇ NR b R c NR b Rc or a defined group G; or R 3 is represented by R bRcN ′ CS Or a group E independently represents phenyl, heteroaryl, 1,4-biperazine-diyl, cyclohexyl, 1,4-cyclohexenyl); or R 3 is Ra . is there.
  • X and Y each independently represent a nitrogen atom or an unsubstituted carbon atom.
  • Z represents one CH 2 —, and two hydrogen atoms may be independently substituted by R a R b .
  • a more specific group of compounds of formula (I) is R. Is a phenyl group (a phenyl group may independently have one or two halogens, a hydroxyl group or a methyl group), R 2 is methyl, butyl, phenylbrovir, 41-morpholin-14-ylpropyl, 1- (Ethoxycarbonyl) proville, 4-methylbiperazine-1-1 loop mouth building, 2-oxo-1,2-dihydroxypyridine-1-1 loop mouth building, 2-pyridyloxypropyl, R 3 is hydrogen, formyl, X and Y are unsubstituted carbon or nitrogen, and Z is an unsubstituted methylene group. More specifically, R "is phenyl.
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound of the formula (I) is not particularly limited.
  • the compound of the formula (I) is an acidic compound
  • its pharmacologically acceptable salt is Or an organic base that produces a pharmaceutically acceptable cation such as an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an aluminum salt, an ammonium salt, or a primary or tertiary lower alkylamine.
  • the compound of the formula (I) can be produced by a method including a known step in a chemical technique for producing a structurally similar complex compound or peptide compound.
  • a method for producing a structurally similar complex compound or peptide compound for example, as shown in Scheme 1 below, an active derivative of Formula 5 or its carboxyl group is condensed with a compound in which R 3 ′ in Formula 3 is hydrogen, leading to Formula (II). Oxidation, and if necessary, elimination of the amino-protecting group (B oc (t-butyloxycarbonyl) in scheme 1) to obtain the desired compound of formula (I),
  • Condensation of the active compound of formula (V) or its carboxyl group with the compound of formula (III) in which R 3 ′ is hydrogen is carried out by using an inert solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • an inert solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • a solvent or a mixed solvent of them and a non-polar solvent for example, at a temperature of about 0 ° C to 80 ° C, preferably at a temperature of about 0 ° C to about 40 ° C for 0.5 hours to 50 hours The reaction may be performed for about an hour.
  • the molar ratio of the active compound of formula (V) or its carboxyl group and the compound of formula (III) in which R 3 ′ is hydrogen in the reaction is slightly higher than the theoretical amount of the compound of formula (II I). Although it is preferable to use the compound in excess, the compound of the formula (II) can be changed within a range of about 0.5 to 5 times fi per mole of the compound of the formula (V).
  • a group of the protecting group R 3 is introduced by a conventional method corresponding to the type of the group, and the chemical formula (XVII)
  • the hydroxyl group of chemical formula (XVIII) is deprotected, converted to chemical formula (XVIII), and oxidized to obtain a compound of formula (I), where R d in chemical formula (XV) is a hydroxy group
  • Any protecting group may be used as long as the protecting group is used, and usually the acyl group mentioned in the definition of R 3 and the like are preferably used. At this time, it is good to select a protecting group that is not removed.
  • a compound of the formula (III) or a salt thereof is subjected to a deprotection reaction of an amino group and a ring-opening reaction of oxazolidin to a corresponding ketone derivative of oxazolidin by a conventional method.
  • the compound corresponding to the chemical formula (III) or a salt thereof can be easily obtained.
  • R 3 ' is independently of R 3, the same meanings as R 3, except when the condensation of a compound of formula (V) or (VI), constant at the R 3 Protecting groups such as defined acyl groups are preferred.
  • the ketone derivative of oxazolidin can be synthesized as shown in the following steps (1) to (4).
  • a commercially available product for example, a substituted or unsubstituted phenylalanine can be used. If the product is not available as a commercial product, it is subjected to an existing amino acid synthesis reaction, for example, a condensation reaction with a commercially available acetamido sulfonic acid ester and a substituted benzyl chloride, followed by ester hydrolysis.
  • the desired amino acid for example, a substituted phenylalanine having a substituent introduced on an aromatic ring, can be obtained by decomposition, followed by decarboxylation and deprotection of the amino group. .
  • the obtained amide is subjected to a conventional method, for example, a method of treating a catalytic amount of P-toluenesulfonic acid in 2,2-dimethoxybroban to obtain a 3—N—protected compound.
  • a conventional method for example, a method of treating a catalytic amount of P-toluenesulfonic acid in 2,2-dimethoxybroban to obtain a 3—N—protected compound.
  • (N-Methoxy-N-methyl) dirubamoyl-2,2-dimethyl-4 Mono- or unsubstituted phenylmethyloxazolidines are easily obtained.
  • the obtained amide is known as an active amide, as will be apparent to those skilled in the art. Therefore, it is possible to easily lead to the ketone body by performing the following operation. Specifically, oxazolidin is converted to a radical R 2 in an inert solvent under an argon atmosphere by applying an existing reaction, for example, the method disclosed in the above-mentioned Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-135357. N Ri by the and this for performing such processing with the corresponding Grignard reagent, 0 to Jimechiruhi Dorokishirua Mi amino group substituted with group R 2, synthesized Ke tons derivative of O key Sazori Jin introduced the radical R 2 can do.
  • the obtained keton derivative of oxazolidine can be represented by the following chemical formula (XXV).
  • the intermediate virazine 1-2-one-11-acid (X in the formula (V) is a nitrogen and Y is a carbon) represented by the chemical formula (V) can be obtained according to one of the available synthetic routes. , And can be synthesized by the route shown in scheme 2.
  • Boc represents a t-butyloxycarbonyl group
  • CBZ represents a benzyloxycarbonyl group.
  • the aldehyde represented by the chemical formula (VII) can be easily synthesized by using the synthesis method reported in the publication of 626 (19778).
  • the aldehyde can be treated with a suitable alcohol (in this case, methanol) in the presence of an acid catalyst to give the compound represented by the chemical formula (VIII).
  • Hydrogenolysis of the benzyloxycarbonyl group of the chemical formula (VIII) by an existing method enables conversion to the compound represented by the chemical formula (IX).
  • the compound of formula (X) can be easily obtained by condensing the amine of formula (IX) and t-butyloxycarbonylaminomalonic acid monoester in a conventional manner. Can be. H. Taguchi et al.
  • the compound represented by the formula (XII) can be easily converted to a carboxylic acid by hydrolyzing the carboxyl protecting group of the compound by a conventional method. Purify the haponic acid or treat it without any purification with an existing reaction, for example, in an inert solvent with a suitable base such as diphenyluric acid azide and triethylamine. Corresponding associa- tions can be generated by the car. As a simple force-method, for example, by reacting in the presence of t-butyl alcohol, a compound of the formula ( ⁇ I) in which R 3 is a t-butyloxycarbonyl group can be synthesized. That is obvious to those skilled in the art.
  • Conversion of the compound represented by the chemical formula (XIII) to the compound represented by the chemical formula (V) can be performed in three steps by a conventional method. That is, a compound represented by the formula (XIII) is converted to a diol represented by the formula (XIV) by using a catalytic amount of osmium tetroxide in the presence of a co-oxidizing agent such as N-methylmorpholine-N-oxide. Conversion is possible. Next, the compound represented by the chemical formula (XIV) is treated with sodium periodate, and then treated with an oxidizing agent such as sodium chlorite, so that the compound represented by the chemical formula (V) can be easily obtained. Can lead to compounds.
  • the intermediate substance bilimidin-6-one-1-iodic acid represented by the chemical formula (V) (where X is carbon and Y is nitrogen in the chemical formula (V)) is described in, for example, JP-A-5-2866946 Thus, compounds which are unknown and can be produced according to the methods described in the literature or according to the methods described above.
  • the intermediate triadin-16-one-11-acetic acid represented by the chemical formula (VI) can be synthesized by the route shown in Scheme 3.
  • the amidrazone represented by the chemical formula (XIX) can be synthesized. Without isolation and purification of this amidrazone, a 1,2-disubstituted 6-to-formate represented by the chemical formula (XX) can be obtained by performing a cyclization reaction with getylketomalone in the presence of a suitable base. Liazinone can lead to 5-hydroxypropyloxylate. Hydrolysis of the carboxyl-protecting group of formula (XX) by an existing method allows the formation of 1,2-disubstituted 16-triazinone-15-carboxylic acid represented by formula (XXI) Conversion is possible.
  • the carboxylic acid of formula (XXI) can be prepared by treating the carboxylic acid of the formula (XXI) with a suitable base such as diphenylphosphoric acid azide and triethylamine in the presence of t-butyl alcohol.
  • a suitable base such as diphenylphosphoric acid azide and triethylamine
  • Oxidation of the compound of formula (II) can be carried out according to a conventional method used in oxidizing a hydroxyl group to a carbonyl group, but it is preferable to select a method having few side reactions.
  • an inert solvent preferably a polar solvent such as dimethylformamide and tetrahydrofuran, a halogen-based solvent such as methylene chloride or a mixture thereof, preferably an excess of an oxidizing agent.
  • a polar solvent such as dimethylformamide and tetrahydrofuran
  • a halogen-based solvent such as methylene chloride or a mixture thereof, preferably an excess of an oxidizing agent.
  • a halogen-based solvent such as methylene chloride or a mixture thereof, preferably an excess of an oxidizing agent.
  • Temperatures in the range of C preferably 10 ° C to 50 ° C or more, more preferably room temperature It can be obtained by oxid
  • Preferred oxidizing agents include an excess of dimethyl sulfoxide and a water-soluble carbodiimide catalyzed by pyridinium trifluoroacetate; oxalyl chloride, dimethyl sulfoxide and tertiary amine. And those using viridinium chromate in methylene chloride.
  • amino group is not stable under the reaction conditions for oxidation, it is desirable to introduce an amino protective group as R 3 before oxidation and to remove the protective group after oxidation. Or you need it.
  • the amino protecting group may be removed from the corresponding compound having a conventional amino protecting group by a conventional method.
  • Conventional removal methods include removal by treatment with a strong acid such as hydrogen chloride in an inert solvent such as 1,4-dioxane; removal by heating in methanol in the presence of p-toluenesulfonic acid. Can be given. These reactions are not minus 100 degrees or 100 degrees. It can be carried out at a temperature in the range of C, preferably 10 ° C or 50 ° C, more preferably at room temperature.
  • the compound of formula (V) wherein R 3 is a butoxycarbonyl group is removed from the compound wherein R 3 is hydrogen and a compound of the formula (I) wherein R 3 is hydrogen and has a primary amino group. It can also be obtained by acylating the primary amino group.
  • a convenient method is acylation using an acid halide corresponding to the acyl group in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • Other useful methods include the use of the corresponding carboxylic acids and cavitation reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminobu-guchi) 1-3-ethylcarposimide and its salts. And the like. .
  • R 3 is, for the synthesis of compounds of formula such that R a excluding hydrogen (I), halogen, methyl sulfonyl O carboxymethyl, the Application Benefits Full O b methylsulfonyl O carboxymethyl good UNA normal de R a having a leaving group L — a conventional E exchange reaction of a leaving group L of a compound having an L with an amide compound of the formula (I) wherein R 3 is hydrogen.
  • R 1, R 2 and R at least one of the chemical formula as having a hydroxyl group as a substituent on Ariru or to the heteroaryl ring of 3 compounds for the synthesis of (I), Ariru or to The cleavage of an alkyl ether or an acyloxy ester of a compound corresponding to the chemical formula (I) having a lower alkoxy substituent or a lower alkoxy substituent in the teloaryl group.
  • a simple method includes a hydrolysis reaction of an acyloxy group under acid or alkaline conditions.
  • This reaction includes hydrolysis with an alkali such as sodium hydroxide, hydrogenolysis in the case of benzyl ester, and decomposition of t-butyl ester under acidic conditions.
  • R b NCO or R bN corresponding to the group represented by CS Lee Soshiana one Bok or Chioi Soshiana one preparative, Ashiru Ri by formula with an amino group-free and amino groups of (I) to the conventional method Can be obtained by converting
  • a compound of formula (V) or (VI) (or an activated derivative of C ⁇ 0H in its structural formula) and a compound of formula (IV) or (III) wherein R 3 is hydrogen Can be obtained by condensation in a conventional manner.
  • preferred compounds include the aforementioned compound numbers 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78 , 79, 80, 82 and the like. Particularly preferred are 79, 82 and the like.
  • Preferred examples of the compound represented by the chemical formula (III) include the following.
  • (R) Methyl 3-amino-2-hydroxy-4-monobutyric acid When this compound is used as a chymase inhibitor, it can be injected alone or mixed with excipients or carriers. Or inhalants, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, suppositories, eye drops, patches, softeners, sprays, etc., orally or non-orally Is administered. Pharmaceutically acceptable excipients such as excipients or carriers are selected, and their type and composition are determined by the administration route and administration method. For example, in the case of an injection, sugars such as salt, glucose, and mannitol are generally desirable.
  • the content of the present compound in the preparation varies depending on the preparation, but is usually 0.1 to 100% by weight, preferably 1 to 98% by weight.
  • the active ingredient is usually contained in an amount of 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 10% by weight.
  • pills they are used in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, dry syrups, etc. together with additives.
  • Capsules, tablets, granules and powders generally contain from 5 to 100% by weight, preferably from 25 to 98% by weight, of the active ingredient.
  • the dosage will depend on the patient's age, body weight, symptoms, treatment, etc., but the treatment * will generally be l ⁇ 100 mg / kg parenterally and 5 ⁇ 5 mg orally. 0 0 mg / kg ⁇ Mouth.
  • This compound has low toxicity, and all compounds are characterized by low toxicity accumulation by continuous administration5. For example, when this compound was orally administered to hamsters at a dose of 100 mg / kg twice a mouth for 3 weeks, no signs of toxicity were observed.
  • the invention will now be described by way of the following non-limiting examples. Unless otherwise specified, the following operation method was used.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • Mass (Mass) spectrum was measured by the EI method or the FAB method using VG Auto Spec manufactured by VG;
  • IR spectrum was measured using an infrared spectrophotometer (A-202) manufactured by Honko Spectroscopy Co., Ltd., and polystyrene film was used as a standard substance;
  • reaction time is merely an example, and does not necessarily indicate the optimal time
  • Table 11 shows the ketone derivative of the compound of the formula (XXV), which is an intermediate for the compound of the formula (111) used in the synthesis in each Example. It is shown in 1 2.
  • the obtained substance (710 mg) was dissolved in t-butanol (10.8 ml), and 2-methyl-2-butene (1.01 ml, 9.50 mmol) and hydrogen phosphate were added.
  • An aqueous solution of sodium (306.3 mg dissolved in 3 ml of distilled water, 2.16 mmo 1), and an aqueous solution of sodium chlorite (683.3 mg in 6.8 ml Dissolved in distilled water, 7.56 mmo 1) were added in sequence, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After diluting the reaction solution with diethyl ether, the mixture was extracted three times with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • the swarf was made acidic by addition of citric anhydride and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give the desired compound (502.5 mg, two steps; yield 70%). I got
  • the compound of the formula (III) is produced in the reaction system from the corresponding oxazolidin compound.
  • the present compound contains a stereoisomer of a hydroxyl group, and the spectrum data was measured in the state of a mixture, and only the signal of the main product (majorisomer) was described.
  • the desired compound (26 g, yield 98%) was obtained.
  • this compound contains a certain stereoisomer of t-butyldimethylsilyloxy, and the spectrum data shows the state of the mixture. And only the signal of the product (majorisomer) was described.
  • oxalyl chloride 1.5 ml, 17 mmol was added to methylene chloride (2.4 ml), and the mixture was cooled to 160 ° C.
  • a mixed solution of dimethyl sulfoxide (2.4 ml, 34 mmol) and methylene chloride (2.4 ml) was added dropwise to this solution.
  • a methylene chloride (20 ml) solution of the crude product was added dropwise.
  • the mixture was stirred for 1 hour, the reaction temperature was raised to 140 ° C., and then triethylamine (9.5 ml, 68 mmol) was added.
  • reaction solution was diluted with methylene chloride and washed with distilled water.
  • organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 12 (4R, 5S) -15- ⁇ 11-t-butyldimethylsilyloxy-1-41- (2-pyridyloxy) butyl ⁇ obtained as a by-product in (8) -13 1- (N-t-butyloxycarbonyl) 1,2,2-dimethyl-4-phenylmethyloxazolidin (1.3 g, 2.2 mmol) was dissolved in ice at a concentration of 1.0 molar under ice-cooling. Tetrabutylammonium fluoride solution in tetrahydrofuran (6.3 ml, 6
  • R 1 is phenyl and R 3 is t-butyloxycarbonyl by the oxidation reaction of the corresponding alcohol represented by the chemical formula ( ⁇ ).
  • X is carbon
  • Y is nitrogen
  • Z is methylene
  • the physical properties of the compound of the formula (I) are shown below.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with distilled water and saturated saline.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography (form: chloroform / methanol / 30/1). And hexane were added to precipitate a solid.
  • the precipitated solid was collected by filtration to give the desired compound (96 mg, yield 83%).
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with distilled water and saturated saline.
  • the organic shoulder was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography.
  • R 1 is phenyl and R 3 is t-butyloxy by the oxidation reaction of the corresponding alcohol represented by the chemical formula (II).
  • a compound of the formula (I) (Compound No. 66) was synthesized.
  • (3-Fluorophenyl) butyric acid is obtained, its 3-amino group is protected with a t-butyloxycarbonyl group, and then condensed with N, 0-dimethylhydroxylxylamin using a normal condensation reaction. As a result, it was led to 3- (t-butyloxycarbonylamino) -2-hydroxy (4-fluorophenyl) butyrate-N, 0-dimethylhydroxylamide.
  • t-Butyloxycarbonyl 2 2—dimethyl-5— ⁇ 4-1 (4-morpholine-14-yl) -11-oxobutyl ⁇ -41-phenylmethyloxazolidinine intermediate number 11 1) was obtained by the following method.
  • the resulting amide is treated with a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid in 2,2-dimethoxypropane, for example, to give (4S, 5R) -13-t-butyloxycarbonyl. 2, 2-dimethyl-5- (N-methoxy N-methyl) 1-4 Phenylmethyloxazolidin was easily obtained.
  • the obtained oxazolidin was treated with a Grignard reagent in an inert solvent under an argon atmosphere according to the method described in (1) of Example 1 to obtain the desired product.
  • 1,6—dihydrobirimidine 1 1) 1—N — ⁇ (IS, 2R) —2—Hydroxy 3—Oxo 1 1—Fenylmethyl-6— (2—Pyridyloxy) ⁇
  • the Rucetamide (lg, 1.56 mra 01) was dissolved in pyridine (1.6 ml) and acetic anhydride (0.176 ml, 1.87 mmol) was added under ice cooling. Was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours.
  • 1-aryl-5-amino-6-oxo-2-2-phenyl-1,6-dihydrobilimidine hydrochloride was added to tetrahydrofuran (27 ml), Dissolve in l-ethylamine (1.16 ml, 8.33 mm01), add acetyl chloride (0.284 ml, 399.9 mmo1) under ice-cooling and add 3 ml at 0 ° C. The mixture was stirred for 0 minutes and at room temperature for 2 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed successively with a 10% aqueous solution of citrate, saturated aqueous sodium bicarbonate, distilled water and saturated saline.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and to the resulting residue was added ethyl ethyl pentoxide / methanol / ethyl ether to precipitate a solid.
  • the target compound (5336 mg, yield 66%) was obtained by collecting the precipitated solid by filtration.
  • the target compound was synthesized in the same manner as in (3).
  • R ′ is phenyl and R 3 is t-butyl by the oxidation reaction of the corresponding alcohol represented by the chemical formula (II).
  • a compound of formula (I) was synthesized in which oxycarbonyl, X was carbon, Y was nitrogen, Z was methylene, and R ° and R 2 were the groups shown below.
  • Purified water was added to 30 parts by weight of the present compound and 18 parts by weight of sodium chloride (100 parts by weight of glucose) to make the total amount 2000 parts by weight, which was then dissolved. Then, the Millipore Filter GS type was used.
  • Chymase is known to exist in various animal tissues, and its isolation and purification methods are described in Anal. Biochem., 137, 449 (1994) and FEBSLetters, 3 23, 1 19 (1993).
  • chymase was purified according to the method described in the literature to examine its inhibitory activity against chymase, as well as its inhibitory activity against mast cells and eosinophils and its pharmacological effect in animals. The specific method is described below.
  • Octyl 'Sepha — ⁇ 4 ⁇ column preliminarily equilibrated with 0.1 M phosphate buffer (pH 8.0) containing 2 M sodium chloride and 5% ammonium sulfate) 40 x 100 mm) and eluted with a linear concentration gradient of 2 M to 0 M sodium chloride.
  • An active fraction that decomposes succinyl 'leucyl, leucyl, nodyl', tyrosyl, and methylcumarylamide manufactured by Peptide Research Laboratories, hereinafter referred to as a synthetic chimase substrate
  • the purified rat was used for the subsequent activity measurement.
  • 60 g of human tonsils are cut with scissors and a scalpel and 0.1 M phosphate buffer (pH 8. 0) and crushed with a polytron homogenizer for 5 minutes to prepare a crude chymase enzyme solution. Centrifugation was carried out at 220 Xg for 30 minutes, and the precipitate was used as a chymase enzyme fraction. After the precipitate has been washed by repeating the above operation twice, the suspension is suspended in a 0.1 M phosphate buffer (pH 8.0) containing 2 M sodium chloride and 5% ammonium sulfate. The mixture was centrifuged at 270,000 Xg for 20 minutes, and the supernatant was used as a chymase fraction.
  • a 0.1 M phosphate buffer pH 8.0
  • the supernatant was concentrated with an ultrafiltration membrane, added to a G200 SW-XL column (6.0 x 300 mm), and added with a 0.1 M phosphate buffer (pH 8.0). Eluted.
  • the active fraction that decomposes the synthetic chymase substrate was collected, and the concentrated one was used as purified human chymase and used for subsequent activity measurements.
  • a dog heart 60 g of a dog heart is cut into small pieces with scissors and a scalpel, suspended in 0.1 M phosphate buffer (pH 8.0), crushed with a polytron homogenizer for 5 minutes, and the chimney crude is crushed.
  • An enzyme solution was prepared. Centrifugation was performed at 220 g for 15 minutes, and the precipitate was used as a chymase enzyme fraction. The precipitate is washed by repeating the above operation twice, and then added to a 0.1 M phosphate buffer (pH 8.0) containing 2 M sodium chloride and 5% ammonium sulfate, and! S It became turbid and was centrifuged at 270000 Xg for 40 minutes, and the supernatant was used as a chymase fraction.
  • the chymase inhibitory activity of the rat was measured using a synthetic chymase substrate as the substrate, and the fluorescence of the aminomethylcoumarin produced after the reaction was measured with a spectrophotometer.
  • 0.1 ml of 0.1 mM synthetic chymase substrate containing 0.1 mM synthetic chymase substrate and 0.1 ml of 0.1 ml chimase solution were added to a 0.1 ml measuring cell.
  • aminomethylcoumarin produced at an excitation wavelength of 370 nm and a detection wavelength of 460 nm was quantified, and the activity of chimase was measured. nM) was calculated.
  • Human and canine chimase inhibitory activities were measured using angiotensin'I (manufactured by Peptide Research Institute) as a substrate separately from the above-mentioned synthetic substrate. That is, 0.15 M Tris-HCl buffer (pH 8.0) containing 0.1 mM angiotensin I in a 15 ml test tube was added to a human 0.1 'chymase solution or dog chymase. Add 0.02 l of the solution and 2 ⁇ 1 of this compound in dimethyl sulfoxide, and incubate at 37 ° C for 60 minutes.
  • angiotensin'I manufactured by Peptide Research Institute
  • the inhibitory activity of this compound on human elastase, human cathepsin G, human 'mouth kinase', human 'thrombin, human brassmin, and human factor-Xa was determined by the respective proteases. The measurement was performed in the same manner as for chymase using a synthetic substrate for the enzyme. All of the above proteases were purchased from Berlinger's Mannheim or purified by a combination of known methods. The synthetic substrate used was manufactured by Peptide Research Laboratories. Combinations of synthetic substrates for porcine thease are as follows. Protease Synthetic substrate human 'elastase succinyl / aranyl / prolyl' aranyl methylcoumalylamide
  • Table 13 50% inhibitory concentration (IC50: nM) of each compound for rat chymase, canine chymase and human chymase Substrate: succinyl-roisyl-roisyl ⁇ Noryl ⁇ Tyrosyl ⁇ Methylcomarylamide (Radio Kimimaze) and Angiotensin ⁇ I (Hito-Kimaze and Inu Kimimaze) Compound No. Kimmase N. Kimmase Hit Kimmase
  • the compounds according to the invention inhibit rat chymase, canine 'chymase and human' chymase at low concentrations, and select against proteases other than chymase. Also showed sex.
  • human 'chymase and canine' chymase even when angiotensin I, which is one of the chimase in vivo substrates, is used as a substrate, the chymase is similarly low in concentration. The activity of the FFL was hurt.
  • compound 50, compound 54, compound ⁇ 2, compound ⁇ 3, compound 74, compound 75, compound 77, compound 78, compound 79, compound 80 and compound 82 are human '' It has high inhibitory activity against chimase and no inhibitory activity on other human proteases, so it is expected to be a therapeutic agent that does not have side effects on thrombolysis, blood coagulation, etc. Is done.
  • the compounds in Table 14 are considered to be the most preferred compounds because of their particularly strong chimase inhibitory activity. Test example 2
  • Guinea pigs (Heart 1 strain, female, 6 weeks old) were intraperitoneally administered with 1 mg of polymyxin B (manufactured by Sigma) once a week for 6 to 8 weeks. After the final administration of pomyxin B, 50 ml of PBS (phosphate buffered saline) was injected into the abdominal cavity of the guinea pig, and the cells were collected. After centrifugation at 800 rpm for 5 minutes to collect the infiltrating cells in the peritoneal cavity as a precipitate. 1 ml of 40% ficoll solution (40% ficoll (Pharmacia), HBSS (Hanks' adjusted salt solution) )) And layered on a discontinuous density gradient (40-90%). The mixture was centrifuged at 150 rpm / min for 40 minutes, and the eosinophil fraction was collected. Usually, eosinophils with a purity of 99% or more were obtained by this operation. In addition, R P M
  • the cells were washed 2 times with I164 medium (10% BSA (Bosserum albumin 'Berlinger Mannheim)), resuspended to a certain cell concentration, and used for the desired experiment. ,
  • Eosinophils (purity ⁇ 99%) obtained by the above-mentioned (A) x 1 0 5 cells become as buffer (chloride Na Application Benefits um 0. 1 3 6 M, mosquitoes chloride re um 2. 7 mM, calcium chloride 1. 8 mM, magnesium chloride 1.
  • this compound having chymase-inhibiting activity inhibits the activation of fertilizing cells and eosinophils at a low concentration, and inhibits mast cells and eosinophils. It was suppressed at the same time.
  • Industrial applicability As described above, this compound having chymase inhibitory activity suppressed not only rat's chimase but also human chymase at a low concentration, and did not inhibit other proteases. .
  • the compound also inhibits the conversion of angiotensin I to angiotensin ⁇ II by chymase at a low concentration, and also has an inhibitory effect on mast cell activation and eosinophil inhibitory activity.

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Description

明 細 書 新規ァセ トアミ ド誘導体およびプロテア一ゼ阻害剤 技術分野
本発明は置換複素環式基および連続したジカルボニル構造を有する新規ァセ ト アミ ド誘導体、 例えば 1 —ビリ ミ ジニルァセ トアミ ド化合物、 1 一ビラジニルァ セ トアミ ド化合物および 1 一 ト リアジ二ルァセ 卜ア ミ ド化合物等に関するもので あり、 キモ ト リブシンタイプ · プロテアーゼの阻害剤特にキマ一ゼ阻害剤に関す るものである。 本化合物は一般的にキモ ト リブシンタイ プ ' プロテア一ゼの関与 している と考えられる疾病の予防薬または治療薬と して有用である。 例えばキモ ト リ プシ ンタイプのプロテア一ゼは喘息、 アレルギー、 炎症、 リ ュウマチ、 高血 圧、 心不全、 心筋梗塞、 心肥大、 血管形成ゃァテロームを合併する血管損傷、 腎 炎及び腎不全などの疾患への直接的および間接的関与が考えられている。 また本 発明は連続したジカルボニル構造を有する複素琛式アミ ド化合物の合成に有用な 中間体、 複素環式アミ ド化合物の製造工程、 このような複素環式アミ ド化合物を 有効成分と して含む医薬品組成物およびその使用法などを含む。 背景技術
キマ一ゼはセ リ ンブロテアーゼの中のキモ ト リ ブシンタイ ブのブ口テア一ゼに 属し、 肥満細胞中の分泌顆粒に蓄積され、 刺激によって放出される細胞障害性の 蛋白質であることが古くから知られている。 さらに最近ではキマ一ゼには生体内 での血圧調節に関与するアンジォテンシン · I I をアンジォテンシン ' Iから変 換する作用のあるこ とが C i r c . R e s . ， 6 6 , 8 8 3 ( 1 9 9 4 ) に報告 されている。 またキマ一ゼの阻害剤が肥満細胞のヒスタ ミ ン遊離 （J . C e l l B i o c h e m. ， 3 8 , 2 9 1 , ( 1 9 88 ) ) 及び好酸球の細胞障害蛋白質 の遊離 （A r c h. B i o c h e m. B i o p h y s . ， 3 1 2 , 6 7 , ( 1 9 9 4 ) ) を抑制することも知られている。 すなわち、 キマ一ゼが細胞障害作用の みならず生体内の種々のメデイエ一ターの遊離に関与していることが現在では一 般的に知られている。
また上記のキマ一ゼの作用は動物の種類によって異な り、 特にヒ トおよびィ ヌ と齧歯類ではその作用に大きな違いのあるこ とが P r o c . N a t 1 . A c a d . S c i . U S A , 8 4 , 3 6 4 , ( 1 9 8 7 ) に報告されている。
現在、 キマーゼを阻害する化合物は消化酵素であるキモ ト リ ブシ ンの阻害剤が 知られているのみであり、 阻害活性、 他のプロテアーゼに対す阻害の選択性、 生 体内での化合物の安定性、 毒性等の面で満足すべきものではな く 医薬品と しての 開発もなされていない。 従って、 キマーゼを低瀵度で選択的に阻害し、 安全性の 高いキマーゼ阻害剤が望まれている。 発明の開示
そこで本発明者らは上記問題点を解決するキマーゼ阻害剤を見出すべく鋭意検 討した結果、 本発明をするに至った。
すなわち本発明は次の （ 1 ) 〜 （ 3 0 ) に関する。
( 1 ) 下記の化学式（ I )で表される新規ァセ トア ミ ド誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
Figure imgf000004_0001
[式中、 R°はフエニル基であり、 その環上には下記に定義される基 Aから選択さ れる 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある （基 A ； 基 Aはハロゲン、 ニ ト ロ、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基またはハロゲノ置換低級ァ ルキル基を示す。 ） 。
R 1は（i)ァリール、 （ii)ヘテロァリールまたは（iii)C > の直鎖、 分岐鎖ある いは環状のアルキル基であり、 それぞれ独立に、 基 Aについて定義された置換基 を 1つまたはそれ以上有するこ とがある ； または R 'は前記 ( i) 〜 （ i i i ) の基 に O R,、 C 00 R a, C 0 N R b R o , NRbRc、 N RbC H O、 NRbC O Ra、 S 020 R。、 S 02 R a , C〇 NRbS 02Raおよび P (0) (O R.) 2よ りなる基 Bから選択される 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある （この中で、 Ra〜Rcは独立に水素、 低級アルキルまたは置換低級アルキル ； または Ra〜Rc は独立にァ リ一ル （ 1 一 7 C ) アルキル、 ヘテロァ リール （ 1 一 7 C ) アルキル、 ァリールおよびへテロアリールであり、 これらの内、 ァリールまたはへテロァ リ 一ルの環上には前記に定義された基 Aから選択される 1つまたはそれ以上、 通常 1ないし 3個の置換基を有する事がある。 また置換低級アルキルは置換基と して ハロゲン、 ニ ト ロ、 水酸基から選ばれる原子または基を 1ないし 3個有する。 ） ； あるいは R 1は前記（i)~(iii)の基上に下記に定義される環状基 Gを、 置換基と して一つまたはそれ以上有する場合がある （環状基 G ； 環状基 Gは酸素原子また は窒素原子を 1ないし 3の範囲で含む 5または 6員環からなる複素環基を示し、 置換基を有しても良い。 ） 。
R 2は （ 1〜 8 C ) アルキル、 ァ リール （ 1〜 7 C ) アルキル、 ヘテロァ リール ( 1〜 7 C ) アルキル、 ァリール、 ； または R 2は前記に定義された基 Bも しくは 基 Bを置換基と して有する （ 1〜 8 C) アルキル ； あるいは前記に定義された環 状基 Gを置換基と して有する （ 1〜 8 C ) アルキルを示す。
R 3は水素 ； または R 3は（i)D ( C H 2) 。— 3 · C〇、 (ii)D · C O · E · C〇あ るいは（iii)D · S O 2 · E · C Oであるァシル基、 ； または R 3は D ( C H 2) 。- 3 · S 02あるいは D · C 0 . E · S 02であるスルホニル基 （ここで基 Dは水素、 C l〜 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 ァリール基、 ハロゲノ低級 アルキル、 ハロゲノ低級アルコキシ、 ァ ミ ノ、 低級アルコキシァ ミ ノ、 ハロゲノ 低級アルキルァ ミ ノ、 R bR cN、 R bR cN - 0 , R a〇、 R a0 C 0、 R bR cN C 0、 R a S 〇 2N R b、 R a S、 および前記に定義された環状基 Gを示す。 また 基 Eは炭素数 1ないし 6の 2価の架橋基を示す。 ） ； または R 3は基 R bR CN C 0 で示されるウレァ基 ； または R 3は、 RbRcN · C Sで示されるチォゥレア ； また は R 3は R。である。
Xおよび Yは、 それぞれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、 R a〜 R eで表 される基で置換されていてもよい。
Zはポリメチレン基を示し、 ポリ メチレン基上の水素原子は独立に R a R bで 置換されてもよい。
( 2 ) 化学式（1)において R 2が下記のものを示す上記 （ 1 ) 記載の新規ァセ トァ ミ ド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
R 2は （ 1 8 C ) アルキル、 ァ リ一ル （ 1 7 C ) アルキル、 ヘテロァ リ ール
( 1 ~ 7 C ) アルキル、 ァリール、 ； または R 2は前記に定義された基 B (但し化 学式（I)において Yが窒素原子を示し、 Xが炭素原子を示すとき、 R2は O Raまた は N R»R。以外の基を示す。 ） も しくは基 Bを置換基と して有する （ 1 8 C ) アルキル ； あるいは前記に定義された環状基 Gを置換基と して有する （ 1 8 C ) アルキルを す。
( 3 ) 環状基 Gが，ピリ ジルォキシ、 2—ォキソ一 1 2—ジヒ ドロ一ビリ ジン一 1 —ィル、 ビリ ミ ジルォキシ、 ビラジルォキシ、 ビリ ダジルォキシまたは 4位に 低級アルキル基またはァリール低級アルキル基を する車がある ビぺラジン一 1 一ィル、 ピロ リ ジン一 1—ィ ル、 ビぺリ ジン一 1 —ィ ル、 4一モルホ リ ン一 4— ィル、 、 ビロール一 1 ーィルよ りなるグループから選択される基を示す ヒ記
( 1 ) または （ 2 ) 記載の新規ァセ トアミ ド誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
( 4 ) 化学式（I)において各記号が下記のものを示す ヒ記 （ 1 ) 記載の新規ァセ 卜 アミ ド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
R °はフエニル基であ り、 その環上には基 Aと してハロゲン、 水酸基、 低級アル コキシ基、 低級アルキル基、 ト リ フルォロメチル基から選択される 1つから 5つ までの置換基を有する場合がある。
R 1はフ エニル、 チェニル、 フ リ ル、 ピ リ ジル、 ピロ リ ルまたは C 1 ~ 6の ¾鎖- 分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、 それそれ独立に、 基 Aについて前記に 定義された置換基を 1つまたはそれ以上有するこ とがある ； または R ま前記のフ ェニル、 チェニル、 フ リル、 ピリ ジル、 ピロ リルまたは C 1 6の直鎖、 分岐鎖 あるいは環状のアルキル基の基上に 0 R C〇 O Ra C O NRbR c NRbR NRbC H O N RbC O Ra S 02O Ra S〇 2R a C O NRbS 02Raおよび P ( 0 ) (〇 R a) 2よ りなる基 Bから選択される 1 つまたはそれ以上の置換基を 有する場合がある （この中で、 R Λ R cは独立に水素、 低級アルキル ； または R tt R cは独立にァリール （ 1一 7 C ) アルキル、 ヘテロァリール （ 1 一 7 C ) ァ ルキル、 ァリールおよびへテロアリールであり、 これらの場合、 ァリールまたは ヘテロァリールの環上には基 Aから選択される 1 つまたはそれ以上の置換基を有 する事がある） ； あるいは R 'は前記のフエニル、 チェニル、 フ リル、 ビ リ ジル、 ピロ リルまたは C 1 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基の基上に、 ビ リ ジルォキシ、 2—ォキソ一 1 2 —ジヒ ド ロ ビ リ ジン一 1 一ィ ル、 ピ リ ミ ジル ォキシ、 ビラジルォキシ、 ビリダジルォキシまたは 4位に低級アルキル基または ァリール低級アルキル基を有する事があるビペラジン— 1一ィル、 またはピロ リ ジン一 1 ィル、 ビぺリ ジン一 1 一ィル、 4一モルホ リ ン一 4一ィ ル、 ビロ一ル 一 1 ーィルよ り なるグループから選択される環状基 Gを置換基と して ·つまたは それ以上有する場合がある。
R 2は （ 1 4 C ) アルキル、 ァ リール （ 1 3 C ) アルキル、 ヘテロァ リール ( 1 3 C ) アルキル、 ァリール、 ； または R 2は、 前記に定義された基 Bも し く は基 Bを置換基と して有する （ 1 3 C ) アルキル ； あるいは前記に定義された 環状基 Gを匿換基と して有する （ 1 3 C ) アルキルを示す。
R 3は水素 ； または R 3は（i)D ( C H 2) C 0、 (ii)D · C O · E · C〇あ るいは（ i i i > D · S 02 · E · C 0であるァシル基、 ； または R 3は、 D ( C H
- S 02および D · C O · E · S 02であるスルホニル基 ； または R 3は、 R bR CN · C Sで示されるチォゥ レア ； または R 3は R aである。 （ここで Dは水素、 C 1 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 ト リ フルォロメチル、 2 ， 2 , 2 — ト リ フルォロエ トキシ、 ァミ ノ、 メ トキシァ ミ ノ、 2 , 2 , 2 — ト リ フルォ ロェチルァ ミ ノ、 R bR cN、 R bR cN ' 〇、 R a〇、 R a、 R O C O R bR cN C 0、 R aS 0 N R b R S、 または前記に定義された基 Gを示す。 また基 Eは、 2価のベンゼン核、 2価のへテロアリール核、 1 , 4ービペラジンージーィル、 および C 1 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状の 2価の脂肪族架橋基を示す）
Xおよび Yは、 それそれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、 R a R eで表 される基で置換されていてもよい。 Zは一 C H 2—を示し、 2つの水素原子は独立に R ,、 Rbで置換されても よい。 ( 5 ) 化学式（ I )において下記の各記号が下記のものを示す上記 （ 1 ) ない し ( 4 ) 記載の新規ァセ ト ア ミ ド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
R°はフ エニル基であ り、 その環上には基 Aと してハロゲン、 水酸基、 低級アル コキシ基、 低級アルキル基、 ト リ フルォロメ チル基から選択される 1つから 3つ までの置換基を有する場合がある。
R 'はフ エニル基であ り、 その環上には前記に定義された基 Aを独立に一つ以 h 有する事がある。 ； または R 1は O Ra、 C O O R »、 C 0 N R bR N RbR<：、 N R t C H 0 , N RbC O Ra、 S〇 2O R»、 S 02R a、 C O N RbS 02Rsおよび P (〇） （ O RJ 2よ り なる基 Bから選択される 1つまたはそれ以上の置換基を する場合がある。
R 2は （ 1 〜 4 C) アルキル、 ァ リール （ 1〜 3 C ) アルキル、 ヘテロァ リ ール ( 1〜 3 C ) アルキル、 ァ リール、 ； または R 2は前記に定義された基 Bも し く は 基 Bを置換基と して有する （ 1〜 3 C) アルキル ； あるいは下記に定義された琛 状基 Gを置換基と して有する （ 1〜 3 C) アルキルを示す。 こ こで基 Gはビリ ジ ルォキシ、 2—才キソー 1、 2—ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 _ィ ル、 ピ リ ミ ジルォキ シ、 ビラ ジルォキシ、 ビ リ ダジルォキシまたは 4位に低級アルキル基またはァ リ —ル （ 1 一 7 C ) アルキル基を有する事がある ビべラジン - - 1 —ィル、 またはビ 口 リ ジン一 1 —ィ ル、 ビぺリ ジン一 1 一ィ ル、 4—モルホ リ ン一 4一ィル、 ピロ 一ルー 1 ーィ ルよ り なるグループから選択される環状基 Gを示す。
R3は水素 ； または R3は（i)D · ( C H 2) 。 · C O、 (ii)D · C O · E · C 0あるいは（iii)D ' S〇 2 ' E ' C Oであるァシル基、 あるいは D · ( C H 2) · S 0 および D - C O · E · S 02であるスルホニル基、 （ここで基 Dは水 ¾ - C l〜 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 ト リ フルォロ メチル、 2， 2 , 2— ト リ フルォロエ トキシ、 2 , 2 , 2— ト リ フルォロェチルァ ミ ノ、 C O 〇 R。、 C 0 N R bR c N R bR cまたは上記に定義された基 Gを示す。 ） ； または R3は、 RbRcN . C Sで示されるチォゥ レア ； また基 Eは独立に、 2価のベンゼ ン核、 2価のへテロア リール核、 1 , 4ー ビペラ ジン一ジーィ ル、 2価のシク ロ へキシル基、 2価の 1， 4—シク ロへキサジェニル基） ； または R 3は R。である。 Xおよび Yは、 それそれ独立に窒素原子または無置換炭素原子を示す。
Ζは一 CH 2—を示し、 2つの水素原子は独立に R。、 Rbで置換されても よい。 ( 6 ) 化学式（I)において下記の各記号が下記のものを示す上記 ( 1 ) ない し
( 5 ) 記載の新規ァセ トア ミ ド誘導体または薬理学的に許容される塩。
ΙΙ Ίま無置換フ エニル基または置換基と してハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ド ロキシ 低級アルコキシ、 低級ァシルォキシから選ばれる 1ない し 2個の置換基で置換さ れた置換フエニル、 R 1は無置換フ エニル基、 R2は無置換フ エニル基、 無置換の
( 1〜 8 C ) アルキルまたは置換基と してカルボキシル、 低級ァシルォキシ、 フ ェニル、 ピロ リ ジン一 1 一ィル、 ピ リ ジル、 ピ リ ジルォキシ、 2—ォキソ一 1、 2—ジヒ ドロ ピ リ ジン一 1 —ィル、 ピリ ミ ジルォキシ、 ビラジルォキシ、 ピ リ ダ ジルォキシまたは低級アルキル置換ビべラジン一 1 ーィ ルまたは低級アルキル置 換ビペラ ジン一 1 —ィルカルポニル、 モルホ リ ノ から選ばれる基を有する置換
( 1〜 8 C ) アルキル基、 R 3は水素、 低級ァシル基、 ホル ミル、 スルフ ァモイル 低級アルキルスルホニル、 ァ リール低級アルキルスルホニル、 ヘテロァ リ一ルス ルホニル、 ト リ フルォロメチルスルホニルまたはテ ト ラ ヒ ドロ フ ロィル、 Xは無 置換炭素原子、 Yは窒素原子、 Zは— C H 2—を示す。
( 7 ) 化学式（ I )において下記の各記号が下記のものを示す上記 ( 1 ) ない し
( 6 ) 記載の新規ァセ トア ミ ド誘導体または薬理学的に許容される塩。
R。は無置換フ エニル基、 R 1は無置換フ エニル基、 R2は無置換の （ 1〜 8 C) アルキルまたは置換基と して ピロ リ ジン一 1 一ィ ル、 ビリ ジルォキシ、 2—ォキ ソー 1、 2—ジ ヒ ド ロ ビ リ ジン一 1 —ィル、 ビ リ ミ ジルォキシ、 ビラ ジルォキシ、 ビリ ダジルォキシまたは低級アルキル置換ビぺラ ジン一 1 —ィルまたは低級アル キル置換ビぺラ ジン一 1 ーィルカルポニルから選ばれる基を有する （ 1〜 8 C ) アルキル基、 Xは無置換炭素原子、 Yは窒素原子を しめす。 Zは _ C H 2—を示す,
( 8 ) 化学式（I)において R 3は水素、 低級アルキルカルボニル、 低級アルコキシ カルボニル、 ァシル、 スルホニル、 スルフ ァモイ ルよ り選ばれる基である上記
( 1 ) ない し （ 7 ) の新規ァセ ト ア ミ ド誘導体またはその薬理学的に許容される
( 9 ) 化学式（I)において下記の各記号が下記のものを示す上記 （ 1 ) 記載の新規 ァセ トア ミ ド誘導体または薬理学的に許容される塩。
R。は無置換フ エニル基または低級アルコキシ置換フ エニル基、 は無置換フ エ ニル基、 R 2は低級アルコキシ、 R 3は水素、 低級アルコキシ力ルポニル、 Xは無 置換炭素原子、 Yは窒素原子を しめす。 Zは一 C H 2—を示す。
( 1 0 ) 化学式（ I )において下記の各記 ' が下記のものをポす新規ァセ 卜ア ミ ド誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
R "は無置換フ エニル基、 R 1は無置換フ エニル基、 R2は 3— ( 2—ォキソ一 1 2—ジヒ ド ロ ビリ ジン一 1 一ィ ル） プロ ビル、 R 3は水素、 t 一ブチルォキシカル ボニル、 ホル ミル、 ァセチル、 低級アルキルスルホニル、 ァ リ ール低級アルキル スルホニル、 ヘテロァ リ一ルスルホニル、 ト リ フルォロ メチルスルホニル、 低級 アルキルア ミ ノ スルホニル、 ァ リ ール低級アルキルア ミ ノ スルホニル、 ヘテロァ リール低級アルキルア ミ ノスルホニル、 ヘテロァ リールア ミ ノ スルホニルから選 ばれる基、 Xは無置換炭素原子、 Yは窒素原子、 Zは _ C H 2—を示す。
( 1 1 ) 化学式（ I )において下記の各記号が下記のものを ^す新規ァセ ト ア ミ ド誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
R。は無匿換フ エニル基、 R 1は無置換フ エニル基、 は 3— ( 2— ピ リ ジル ォキシ） プロ ビル、 R 3は水素、 t一ブチルォキシカルボニル、 ホル ミル、 ァセチ ル、 低級アルキルスルホニル、 ァ リール低級アルキルスルホニル、 ヘテロァ リ 一 ルスルホニル、 ト リ フルォロ メチルスルホニル、 低級アルキルァ ミ ノ スルホニル、 ァリール低級アルキルア ミ ノ スルホニル、 ヘテロァ リール低級アルキルア ミ ノ ス ルホニル、 ヘテロァ リ ールア ミ ノ スルホニルから選ばれる基、 Xは無置換炭素原 子、 Yは窒素原子、 Zは一 C H 2—を示す。
( 1 2 ) 2— （ 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ピ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソ一 1 一 （ 3—フルオロフ ェニル） メチル } ブチルァセ ト ア ミ ドまたはその薬理学的に許容される塩。
( 1 3 ) 2— （ 5—ァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エニル一 1 , 6—ジヒ ドロ ピ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソ一 6— ( 4—モルホ リ ン一 4ーィ ル） 一 1 一フ エ二ルメチル } へキシルァセ ト ア ミ ド またはその薬理学的に許容さ れる塩。 ( 1 4 ) 2 — ( 5 —ァ ミ ノ または t一ブチルォキシ力ルポニルァ ミ ノ またはァセ チルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ピリ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソ一 1 一フ エニルメ チル一 6 — （ 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 一ィル） } へキシルァセ トア ミ ド またはその薬理学的 に許容される塩。
( 1 5 ) 2 — （ 5 —ァ ミ ノ または t—ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ またはベン ジルスルホニルァ ミ ノ またはホル ミルア ミ ノ またはべンジルア ミ ノスルホニルァ ミ ノ または 4ービ リ ジルメチルォキシカルボニルァ ミ ノ またはァセチルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N—
{ 2 , 3—ジォキソー 6 — ( 2—ピ リ ジルォキシ） 一 1 —フ エ二ルメチル} へキ シルァセ トア ミ ドまたはその薬理学的に許容される塩。
( 1 6 ) ( A ) 2 — （ 5 — t 一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 】 一ィ ル） 一 N— { 2—メ トキシ カルボニル一 1 — ( 4 ー ヒ ドロキシフ エニル） メ チル _ 2 —ォキソ } ェチルァセ トア ミ ド、 （ B ) 2 - ( 5 — t 一ブチルォキシ力ルポニルァ ミ ノ 一 6—才キソ一 2—フ エ二ルー 1， 6 —ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 —メ ト キシ カルボ二ルー 1 一 （ 3—フルオロ ー 4 ーヒ ド ロキシフ エニル） メチルー 2 —ォキ ソ } ェチルァセ トア ミ ド、 （ C ) 2 — （ 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2 —フ エニル 一 1， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— （ 2—才キソ ー 2—フ エニル 力ルバモイ ル一 1 一フ エニルメチル） ェチルァセ トア ミ ド、 （ D ) 2 — ( 5—ァ ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N - ( 2—べンジルカルバモイ ルー 2 —ォキソ一 1 一フエニルメ チル） ェチルァ セ ト ア ミ ド、 （ E ) 2 — （ 5—ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6 —ジ ヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— （ 2 —ォキソ一 2 —フ エ二ルェチルカルバ モイ ルー 1 一フ エニルメチル） ェチルァセ 卜ア ミ ド、 （ F ) 2 — ( 5 — t 一プチ ルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1， 6 —ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { 2—メ ト キシカルポ二ルー 1 — ( 4一メチルォキシ フ エニル） メチルー 2—ォキソ } ェチルァセ トア ミ ド、 （ G ) 2 — ( 5 — t ー ブ チルォキシカルポニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— （ 2 —ォキソ一 2 —フエ二ルェチルカルバモイルー 1 一フ エニルメチル） ェチルァセ トア ミ ド、 （ H ) 2 - ( 5 — t 一ブチルォキシ カルボニルァ ミ ノ 一 6 —ォキソ _ 2 —フ エ二ルー 1 , 6 —ジ ヒ ド ロ ピリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 —メ トキシカルボニル一 1 — ( 4 一メチルォキシフ エ二 ル） メチル— 2 —ォキソ } ェチルァセ トア ミ ド、 あるいはそれらの薬理学的に許 容される塩。
( 1 7 ) ( A ) 2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 , 6 —ジ ヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 _ィ ル） 一 N— （ 2 , 3 — ジォキソ _ 1 一フ エニルメ チル） ブチルァセ トア ミ ド、 （ B ) 2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フエニル _ 1 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— ( 2 , 3 — ジォキソ ー 6 —フ エニル 一 1 一フ エニルメチル） へキシルァセ トア ミ ド、 （ C ) 2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6 — ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 , 6 — ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— ( 2， 3 —ジォキソー 6 — フ エ二ルー 1 一フ エニルメチル） ベンチルァセ トア ミ ド、
( D ) 2 - ( 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— （ 2 , 3 —ジォキソ ー 1 —フ エニルメチル） ヘプチルァ セ ト ア ミ ド、 （ E ) 2 - ( 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エニル一 1 , 6 —ジ ヒ ド ロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— ( 2 , 3 — ジォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 _ フエニルメチル） プロ ビルァセ ト ア ミ ド、 （ F ) 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 6 —ォキソ 一 2 _フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— （ 6 —カルボ キシルー 2， 3 —ジォキソー 1 一フ エニルメチル） へキシルァセ ト ア ミ ド、
( G ) 2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エニル一 1 , 6 — ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソ一 1 — ( 3 —フルオロ ー 4 — ヒ ドロ キシフ エニル） メチル } ブチルァセ トア ミ ド、 （ H ) 2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォ キソ一 2 —フ エ二ルー 1 , 6 —ジ ヒ ドロ ビ リ ミ ジ ン一 1 —ィ ル） 一 N— { 2 , 3 ージォキソー 1 — ( 3 _フルオロ フ ェニル） メチル } ブチルァセ トア ミ ド、
( I ) 2 — ( 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 — フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソ一 1一 （ 3 —ク ロ口 フ エニル） メチ ル} ブチルァセ ト ア ミ ド、 （ J ) 2 - ( 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 — フ エニル 一 1 , 6 —ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— { 2， 3 —ジォキソー 1 — ( 3—メチルフエニル） メチル } ブチルァセ トア ミ ド、 （ K ) 2 — （ 5—ァ ミ ノ 一 6 —ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソ一 1 一 （ 4一フルオロ フ ェニル） メチル } ブチルァセ ト ア ミ ド、 （ L ) 2 — ( 5 —ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エニル一 1， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソー 1一 （4一ク ロ 口フ エニル） メチル } ブチルァセ トア ミ ド、 （M) 2— （ 5 —アミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ 二ルー 1 , 6 -ジヒ ドロ ビ リ ミ ジ ン一 1 —ィル） 一 N— { 2 , 3 , —ジォキソー 6—エ ト キシカルポ二ルー 1 一 （ 3—フルオロ フ ェニル） メチル } へキシルァセ トア ミ ド、 （N) 2 — （ 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1， 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 1 - ( 3—フルオロ フ ェニル） メチルー 7 — ( 4 ーメ チルビペラジン一 1 一ィ ル） 一 2 , 3 , 7— ト リ オキソ } ヘプチルァ セ ト ア ミ ド、 （ 0 ) 2 — （ 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジ ヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1一ィル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソー 6 — （ 4一モルホ リ ンー 4一ィル） 一 1一フエ二ルメチル} へキシルァセ トア ミ ド、 （ P ) 2 — ( 5 — ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） - N - { 2 , 3 , ー ジォキソ一一 6 — （ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロ ピ リ ジン 一 1 一ィ ル） 1 —フ エ二ルメチル} へキシルァセ トア ミ ド、 （ Q ) 2 - ( 5 —ァ ミ ノ ー 6 -ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3 , —ジォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6 — （ 2—ビ リ ジルォキ シ） } へキシルァセ トア ミ ド、 （ R ) 2 - ( 3—ア ミ ノ ー 2—ォキソ一 6—フ エ 二ルー ： L , 2—ジヒ ドロ ビラジン一 1 一ィル） 一 N— （ 2—メ ト キシカルボニル 一 2—才キソー 1一フ エニルメチル） ェチルァセ トア ミ ド、 （ S ) 2 — （ 5—ァ ミ ノ ー 1 , 6 —ジヒ ドロ ー 6—ォキソ一 1 , 3 , 4— ト リ アジニル） 一N— （ 2 ーメ ト キシカルボ二ルー 2—ォキソ一 1 一フ エニルメチル） ェチルァセ トア ミ ド、 ( T ) 2— （ 5— t一ブチルォキシ力ルポニルァ ミ ノ 一 6—ォキソ _ 2—フ エ二 ル一 1， 6—ジヒ ド ロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— ( 2 , 3—ジォキソー 1 — フ エニルメチル） ブチルァセ ト ア ミ ド、 （U) 2— （ 5 — t—ブチルォキシカル ボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1， 6—ジヒ ドロ ピ リ ミ ジン一 1 一 ィル） 一 N— （ 2， 3—ジォキソ一 1 —フ エニルメチル） へキシルァセ トア ミ ド、 (V) 2 - ( 5— t —ブチルォキシカルポニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二 ル一 1 , 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 _ィル） 一 N— （ 2， 3— ジォキソー 1 一 フエニルメチル） ヘプチルァセ ト ア ミ ド、 （W) 2— { 5 - ( 3—テ ト ラ ヒ ド ロ フ ロイ ルァミ ノ） 一 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 ， 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル } - N - ( 2 , 3—ジォキソ一 6—フ エニル一 1 _フエニルメチル） へ キシルァセ トア ミ ド、 （X) 2 - ( 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6— ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソ ー 1 一 （ 2—フ ルオロフェニル） メチル } ブチルァセ トアミ ドあるいはその薬理学的に許容され る塩。
( 1 8 ) ( A) 化学式（I)の新規ァセ トアミ ド誘導体が酸性化合物であるとき、 その薬理学的に許容される塩がアルカ リ金属塩、 アルカ リ土類金属塩、 アルミ二 ゥム塩、 アンモニゥム塩または薬剤学的に許容されるカチオンを生じる有機塩基 から得られる塩 ； （ B ) 化学式（I)の新規ァセ トァ ミ ド誘導体が塩基性化合物であ る とき、 その薬理学的に許容される塩が薬剤学的に許容されるァニオンを生じる 酸を用いる事によ り生成する酸付加塩から選択される上記 （ 1 ) 記載の新規ァセ 卜ァ ミ ド誘導体の塩。
( 1 9 ) 上記 ( 1 ) ないし （ 1 8 ) に記載の新規ァセ トアミ ド誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
( 2 0 ) 上記 （ 1 ) ないし （ 1 9 ) に記載の新規ァセ 卜ア ミ ド誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分とする新規プロテア一ゼ阻害剤。
( 2 1 ) 上記 （ 1 ) ないし （ 2 0 ) に記載の新規ァセ トアミ ド誘導体またはその 薬剤学的に許容される塩を有効成分とする新規キマーゼ阻害剤。
( 2 2 ) 上記 （ 1 ) 〜 （ 1 8 ) に記載の新規ァセ トァミ ド誘導体またはその薬剤 学的に許容される塩を有効成分とする新規肥満細胞脱顆粒抑制剤または肥満細胞 ヒスタ ミ ン遊離抑制剤。
( 2 3 ) 上記 （ 1 ) ~ ( 1 8 ) に記載の新規ァセ トア ミ ド誘導体またはその薬剤 学的に許容される塩を有効成分とする新規好酸球活性化抑制剤または好酸球活性 酸素放出抑制剤。
( 2 4 ) 以下の （A) または （ B ) にあげる工程を有するこ とを特徴とする、 上記 （ 1 ) ないし （ 1 8 ) 記載の新規ァセ トア ミ ド誘導体またはその薬理学的 許容される塩の製法。
( A ) 化学式（I)の新規ァセ 卜アミ ド誘導体の合成に際し、 化学式 （Π)
Figure imgf000015_0001
で示されるアルコール体の化合物をアルコール保護基がある場合にはそれを除去 した後、 S変化し、 化学式（I)の新規ァセ トアミ ド誘導体とする工程 （式中 R dは水 素またはヒ ドロキシ基の保護基を示す。 ） 、 または、
( B ) 化学式（ 111 )
Figure imgf000015_0002
あるいは、 化学式 （ IV)
(IV)
Figure imgf000016_0001
(化学式（ 111 )または（ I V )における R 3 ' は上記 （ 1 で定義された R3と同じ意味 を示す。 ） における R 3 ' が水素である化合物と、
化学式 （V)
(V)
Figure imgf000016_0002
あるいは、 化学式 (VI)
(VI)
Figure imgf000016_0003
のいずれかの化合物とを箱合する工程（上記式中における R°、 R R X、 Y および Zは上記 （ 1 ) で定義された基を示す） 。
( 2 5 ) R °、 R R R 3、 X、 Yおよび Zが上記 （ 1 ) で定義された基であ る上記 （ 2 4 ) 記載の化学式 （II) の化合物およびその塩。
( 2 6 ) R \ R および Zが上記 （ 1 ) で定義された基であり、 R3' が上記 ( 2 4 ) に定義された基である、 上記 （ 2 4 ) 記載の化学式 （III) の化合物およ びその塩。
( 2 7 ) R °、 R2、 および Zが上記 （ 1 ) で定義された基であ り、 R3' が上記 ( 2 4 ) に定義された基である、 上記 （ 2 4 ) 記載の化学式 （IV) の化合物およ びその塩。
( 2 8 ) R \ R 3、 Xおよび Yが上記 （ 1 ) で定義された基である上記 （ 2 4 ) 記載の化学式 （V) の化合物およびその塩。
( 2 9 ) R 1および R3が上記 ( 1 ) で定義された基である上記 （ 2 4 ) 記載の化 学式 （VI) の化合物およびその塩。
( 3 0 ) 3 - R 3' - 5 - ( R C 0 ) 一 2、 2—ジ低級アルキル一 4一 （R。一 Z ) ォキサゾリ ジン （ォキサゾリ ジンのケ ト ン誘導体） またはその塩 （式中 R °、 R 2および Zが請求項 1で定義された基であり、 R 3， は請求項 1で定義された R 3と同じ怠味を示す。 ） 。 発明を実施するための最良の形態
本発明は置換複素環式基および連続したジカルボニル構造を有する新規ァセ ト ァミ ド誘導体、 例えば 1 一ビリ ミ ジニルァセ 卜ア ミ ド化合物、 1 一ビラジニルァ セ トア ミ ド化合物および 1 一 ト リ アジニルァセ トアミ ド化合物等に関するもので あり、 これらの化合物又はその塩 （以下本化合物という） を有効成分とするプロ テアーゼ阻害剤は肥満細胞や好酸球等の白血球活性化抑制作用、 アンジォテンシ ン庠生抑制作用等を有し、 例えば喘息、 アレルギー、 炎症、 リ ュウマチ、 高血圧. 心不全、 心筋梗塞、 心肥大、 血管形成ゃァテロームを合併する血管損傷、 腎炎及 び腎不全を治療又は予防する薬剤と して期待される。
本明細書においては、 特に断りのある場合を除いて、 以下のような定義が用い られている。
基 Aはハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基およびハロゲノ 置換低級アルキル基から選択される基を示す。
基 Bは O R。、 C O O R。、 C 0 N R bR NRbRc、 N RbC H O、 N R b C 0 Ra、 S 0 0 R a, S〇 2R C 0 N RbS 02R aおよび P ( 0 ) ( O R.) 2よ り なるから選択される基を示す。 R a~Rcは独立に水素、 低級アルキル、 ァ リ ール （ 1 — 7 C ) アルキル、 へテ ロア リール （ 1 一 7 C ) アルキル、 ァ リールおよびへテロア リールから選ばれる 基を示 し、 これらの内、 ァ リールまたはへテロア リ ールの環上には前記に定義さ れた基 Aから選択される 1つまたはそれ以上の置換基を有 しても よい。
環状基 Gは酸素原子または窒素^子を 1ない し 3の範囲で含む 5または 6員璟 からなる複素環基を示 し、 置換基を有 してもよい。
基 Dは水素、 C l〜 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 ト リ フルォ ロメ チル等のハロゲノ低級アルキル、 2， 2 , 2 — ト リ フルォロエ トキシなどの ハロゲノ低級アルコキシ、 メ ト キシァ ミ ノ などの低級アルコキシァ ミ ノ、 2 , 2 , 2 - ト リ フルォロェチルァ ミ ノ などのノヽロゲノ低級アルキルァ ミ ノ、 RbRcN、 R bR cN - 0 , R。0、 Ra、 R。〇 C〇、 R bR cN C O、 R a S 02 N R , RaS、 および前 ^に定義された基 Gを； す。
基 Eは炭素数 1ない し 6の 2価の架橋基を示 し、 酸素、 窒^、 硫黄から選ばれ るへテロ原子を 1ない し 3個含んでいてもよ く 、 例えば 2価のベンゼン核である フ エ二レ ン、 2価のへテロア リール核であるへテロァ リ一レ ン、 1 ， 4ービペラ ジンージーィ ルおよび 2価の C 1 ~ 6の直鎖または分岐鎖の脂肪族架橋基例えば メチレ ン、 ジメチレ ン、 ト リ メチ レン、 2—メチル ト リ メチレ ンあるいは環状の 脂肪族架檎基例えばシク ロへキシ レ ン、 1 , 4—シク ロへキサジェニレ ンなどが 挙げられる。
ハロゲンはフ ッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素を示す。
アルキルおよびアルコキシなどにおけるアルキル鎖は直鎖な らびに分岐鎖の両 方あるいは環状のァルキルを示 し、 炭素数は 1ない し 2 0が好ま しい。
低級アルキルおよび低級アルコ キシは炭素数が 1から 6までを有する分枝また は直鎖の基を示す。 低級ァシロ キシはカルボニル基に結合するアルキル鎖の炭素 数が 1から約 6までのものを示す。 ァ リ ールはフ ヱニル基およびオル 卜位で縮環 した、 少な く とも 1環が芳香環である 9から 1 0個の環構成原子から形成される 炭素環および複素炭素環基を示す。 ヘテロァ リールは炭素、 酸素、 窒素および硫 黄からなるグループから選択される 2から 4個の異原子を含み、 5から 6個の環 構成原子から形成される単環の芳香環あるいはオル ト位で縮環した約 8から 1 0 個の環構成原子から形成される複璟複素環基を示す。
化学式（I )中 「*」 で示したキラル中心の位置で非対称に置換された炭素原子に よ り、 化学式（I )で表される化合物は単一の光学活性体、 あるいはラセ ミ体と して 存在する。 化学式（I )の化合物がさらに 1 つのキラル元素を冇する場合は、 化学式 ( I )で表される化合物は単一のジァステレオマ一、 あるいはジァステレオマ一の混 合物と して存在する。 これらは、 いずれも単離し得る可能性がある。 本発明にお いては化学式（I )の化合物と して個々のジァステレオマーからジァステレオマ一混 合物まで含み、 さ らに化学式（I )の化合物と して個々のェナンチォマーからェナン チォマーの混合物までを全て包含するものである。
当業者には理解されるように、 化学式（I )の連続したジカルボニル構造は溶媒和 物、 特に水和物と して存在する場合がある。 従って化学式（I )の化合物に関する溶 媒和物は本発明に包含される。
化学式（ I )の化合物は上記溶媒和物の他にも、 例えば溶媒和物の互変異性体等の ように様々な多型を示す場合がある。 従って本発明に於いては、 どのような多 、 ラセ ミ体、 光学活性体または溶媒和物であれ、 キモ ト リ ブシン様酵素に対して阳 害作用を有する化合物は、 その全てを包含する。
以下の項 5に基の具体的な例示を行うが、 それらは単なる例示であり、 それらに 限定されるものではない。
好ま しい基 Aと してはフ ッ素、 塩素、 臭素、 ニ ト ロ、 水酸基、 メチル、 ェチル、 メ トキシである。
R R または R と しては例えば水素、 メチル、 ェチル、 プロ ビル、 プチル、 イ ソプロ ピル等の低級アルキル、 ベンジル、 フエネチル、 フエ二ルブロ ビル等の ァ リール （ 1一 7 C ) アルキル、 ビリ ジルメチル、 ピリ ジルェチル、 ピリ ジルブ 口 ビル、 フ リ ルメチル、 フ リルェチル、 フ リ ルブロ ビルなどのへテロア リール ( 1 - 7 C ) アルキル、 フエニル、 ハロゲノ置換フエニル等のァリール、 ビリ ジ ル、 ピリ ミ ジニル、 フ リルおよびチェニルなどのへテロアリールである。
基 Bまたは基 Dなどにおける 0 R aと しては例えばヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ェ トキ シ、 プロ ビルォキシ、 イ ソプロ ビルォキシ、 ブトキシ、 ベンジルォキシ、 ビリ ジ ルメチルォキシ、 フ エノキシ、 ピリ ジルォキシ、 ビロ リジノォキシ等、 である。 基 B または基 Dなどにおける C 0 0 R aと しては例えばメ ト キシカルボニル、 エ ト キシカルポニル、 プロ ビルォキシカルボニル、 イ ソブロ ビルォキシカルボニル、 ブ ト キシカルポニル、 ベンジルォキシカルボニル、 ピ リ ジルメチルォキシカルボ ニル、 フ エ ノ キシカルポニル等である。
基 B または基 Dなどにおける C 0 N R b R cと しては例えばジメチルァ ミ ノ カル ポニル、 メチルェチルァ ミ ノ カルボニル、 ジェチルァ ミ ノ カルボニル、 ジブロ ピ ルァ ミ ノ カルボニル等である。
基 B または基 Dなどにおける N R h R <：と しては例えばモノ メチルァ ミ ノ、 ジメ チルァ ミ ノ、 メチルェチルァ ミ ノ 、 ジェチルァ ミ ノ、 ジブ口 ビルア ミ ノ等である。 基 Bなどにおける N R b C H 0 と しては例えばホル ミルァ ミ ノ、 ホル ミルメチルァ ミ ノ等である。 基 Bなどにおける N R b C 0 R aと しては例えばメ チルカルボニル ァ ミ ノ、 ェチルカルボニルァ ミ ノ、 プロ ビルカルボニルァ ミ ノ、 メチルカルボ二 ルメ チルァ ミ ノ等である。 基 Bなどにおける S 0 2〇 R aと しては例えばスルホン 酸基等があげられる。 基 Bなどにおける S 0 2 R aと しては例えばメチルスルホニ ル、 ェチルスルホニル、 ブロ ビルスルホニル、 プチルスルホニル、 t —プチルス ルホニル、 ベンジルスルホニル、 トルエンスルホニル、 ベンゼンスルホニル、 ホ ルムァ ミ ノ ベンゼンスルホニル、 ニ ト ロベンゼンスルホニル、 メ ト キシベンゼン スルホニル、 ビ リ ジルスルホニル、 ビ リ ジルメチルスルホニル、 、 ト リ フルォロ メチルスルホニル等である。
基 Bなどにおける C 0 N R b S 0 2 R aと しては例えばメ チルスルホニルァ ミ ノ 力 ルポニル、 フ エニルスルホニルァ ミ ノ カルボニル、 フ エニルメチルア ミ ノ スルホ ニルカルボニル等があげられる。 基 Bなどにおける P ( 0 ) ( 0 R。） 2と しては 例えばジェチルホスホノ、 ジフ エニルホスホノ、 ジベンジルホスホノ等があげら れる。 基 B と して好ま しい基はメ 卜キシ、 エ ト キシ、 プロ ビルォキシ、 イ ソプロ ビルォキシ、 フ エニルメチルォキシ、 フ エネチルォキシ、 フ エ二ルブロ ビルォキ シ、 ピ リ ジルメチルォキシ、 ビ リ ジルェチルォキシ、 ピリ ジルプロ ビルォキシ、 フ リ ルメチルォキシ、 フ リルェチルォキシ、 フ リ ルプロ ビルォキシ、 ピリ ジルォ キシェチルォキシ、 ピ リ ジルォキシプロ ビルォキシである。
基 G と しては、 例えば、 5 ない し 6 員環のへテロア リールまたは 5ない し 6 員 環のへテロ原子を含む脂肪族環式基が挙げられ、 好ま しい基は、 4一モルホリ ン 一 4一ィル、 4 -メチルビペラジン一 1一ィル、 ピロ リ ジン一 1—ィ ル、 ビペリ ジ ンー 1 ーィルおよび 2—ォキソ一 1 ， 2 —ジヒ ド ロ ビリ ジン一 1一ィル、 2—ビ リ ジルォキシである。
基 D と して好ま しい基は水素、 メチル、 シクロへキシル、 フ エニル、 ピ リ ジル、 ト リ フルォロメチル、 2 , 2 , 2 — ト リ フルォロェチルォキシ、 メチルォキシァ ミ ノ 、 2 ， 2 , 2 — ト リ フルォロェチルァ ミ ノ、 フ エニルメチルァ ミ ノ等である。
R 3における D ( C H 2 ) ο 3 · C O と してはホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル, シク ロプロノ ンカルボニル、 ノ、'レ リル、 プチ リル、 シク ロブ口 ビルメチルカルボ ニル、 ビバロイル、 ト リ フルォロアセチル、 フ エ二ルァセチル、 3 —フエニルブ ロ ビォニル、 ピ リ ジルカルボニル、 ベンゾィル、 テ ト ラ ヒ ドロ ー 2 — フ ロイル、 テ ト ラ ヒ ドロ ー 3 —フ ロイ ル、 メ ト キシカルボニル、 エ ト キシカルポニル、 プロ ビルォキシカルボニル、 イ ソプロ ビルォキシ力ルポニル、 ブチルォキシカルボ二 ル、 t—ブチルォキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 9一フルォレニ ルォキシカルボニル、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ 口エ ト キシカルボニル、 ァ リルォキ シカルボニル、 ヒ ド ロキシォキサ リルなどをあげるこ とができる。
R 3における D · C 0 · E · C Oあるいは D · S 0 2 · E · C Oであるァシル基 と しては 4一 [ 1 - ( 4一モルホ リ ン一 1一ィ ル） 力ルポニル] ベンゼンカルボ ニル、 [ 4— ( 1一ピロ リ ジン一 1一ィル） 力ルポニル] ベンゼンカルボニル、 [ 4 - ( 1—ビぺリ ジン一 1—ィル） カルボニル] ベンゼンカルボニル、 フ エ二 ルスルホニルァミ ノ 力ルポニル、 などをあげるこ とができる。
R 3における D ( C H 2 ) 。- 3 · S 〇 2と してはたとえば トルエンスルホニル、 ベ ンゼンスルホニル、 ホルムァ ミ ノ ベンゼンスルホニル、 ニ ト ロベンゼンスルホ二 ル、 メ ト キシベンゼンスルホニル、 ビリ ジルスルホニル、 ビ リ ジルメチルスルホ ニル、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロ ビルスルホニル、 プチルスル ホニル、 t—ブチルスルホニル、 ベンジルスルホニル、 ト リ フルォロメチルスル ホニル、 フエナシルスルホニル、 アミ ノスルホニル、 メチルア ミ ノスルホニル、 ェチルア ミ ノスルホニル、 プロ ビルア ミ ノスルホニル、 イ ソブロ ビルア ミ ノ スル ホニル、 ブチルア ミ ノ スルホニル、 t一ブチルア ミ ノ スルホニル、 フエニルア ミ ノ スルホニル、 ベンジルア ミ ノスルホニル、 ピリ ジルア ミ ノ スルホニル、 ビ リ ジ ルメ チルア ミ ノ スルホニルなどをあげるこ とができる。
R 3における D · C O · E · S 02と してはベンゾィ ルア ミ ノ スルホニル等をあ げる こ とができる。
R 3における R bR cN · C Sで示されるチォゥ レアと してはメチルア ミ ノチォ力 ルボニル、 ェチルア ミ ノチォカルボニル、 プロ ビルア ミ ノチォカルボニル、 ブチ ルア ミ ノ チォカルボニル、 イ ソプロ ピルア ミ ノ チォカルボニル、 ノ レ リ ルァ ミ ノ チォカルボニル、 ベンジルア ミ ノ チォカルボニルなどをあげる こ とができる。
R。と して好ま しい基はフ エニル基であ り、 その環.上には基 Aと してハロゲン、 ニ ト ロ、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ト リ フルォロメチル基か ら選択される 1 つから 4つまでの置換基を冇する場合がある。
R 1と して好ま しい基はフ エニル、 フ リ ル、 チェニルまたはピ リ ジルであ り、 こ れらの琛上には基 Aで定義される置換基を一つまたは二つ有する ^がある。
R 2と して好ま しい基は （ 1 〜 4 C ) アルキル、 ァ リ ール （ 1 〜 3 C ) アルキル および既に定義された基 Gを置換基と して有する G ( 1 ~ 3 C ) アルキルである。 よ り 望ま しいものはメチル、 ェチル、 プロ ビル、 プチル、 イ ソプロ ビル、 ベンジ ル、 フ エネチル、 フ エ二ルブロ ビル、 ピ リ ジルメチル、 ピ リ ジルェチル、 ビリ ジ ルプロ ビル、 フ リ ルメチル、 フ リ ルェチル、 フ リルブロ ビル、 ピ リ ジルォキシメ チル、 ピ リ ジルォキシェチル、 ピ リ ジルォキシプロ ビル、 あるいは 4位にメチル、 ェチル、 プロ ビル、 プチル、 イ ソプロ ビル、 ベンジルまたはビリ ジルメチルから 選択される置換基を有するこ とがある ビペラ ジン— 1 ーィ ルー （ 1 ~ 3 C ) アル キル、 ビぺリ ジン一 1 —ィル一 （ 1 ~ 3 C ) アルキル、 4一モルホ リ ン一 4ーィル 一 （ 1 〜 3 C ) アルキル、 2— ピ リ ジルォキシ （ 1 ~ 3 C ) アルキル、 ビロ リ ジ ンー 1 ーィルー （ 1 〜 3 C ) アルキル、 2 —ォキソ一 1 , 2 —ジ ヒ ドロ ピ リ ジン 一 1 ーィ ルー （ 1 〜 3 C ) アルキル、 メ トキシカルボニル （ 0〜 3 C ) アルキル、 エ ト キシカルボニル （ 0〜 3 C ) アルキル、 プロ ビルォキシカルボニル （ 0〜 3 C ) アルキル、 ブチルォキシカルボニル （ 0〜 3 C ) アルキル、 ベンジルォキシ カルボニル （ 0〜 3 C ) アルキル、 t 一ブ ト キシカルボニル （ 0〜 3 C ) アルキ ル、 フ エニルォキシカルボニル （ 0〜 3 C ) アルキル、 ニ ト ロ フ エニルォキシカ ルポニル （ 0〜 3 C ) アルキル、 ブロモフ エニルォキシカルボニル （ 0〜 3 C ) アルキルである。 さ らに好ま しいものは、 メチル、 ェチル、 プロ ビル、 プチル、 フ エ二ルブロ ビル、 4一モルホ リ ン一 4ーィルー （ 1 〜 3 C ) アルキル、 2 —ォキ ソー 1 , 2 —ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 ーィルー （ 1 〜 3 C ) アルキル、 2 _ ビ リ ジ ルォキシ （ 1 〜 3 C ) アルキル、 エ ト キシカルポ'ニル （ 0 ~ 3 C ) アルキル、 4 —メ チルビペラジン一 1 ーィルーカルボニル （ 1 ~ 3 C ) アルキルである。
R 3と して好ま しい基は、 水素、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 シク ロブ 口パンカルボニル、 バレ リル、 プチ リル、 シク ロブ口 ビルメチルカルボニル、 ビ バロ ィ ル、 ト リ フルォロアセチル、 フ エ二ルァセチル、 3 —フ エ二ルブロ ピオ二 ル、 ビ リ ジルカルポニル、 ベンゾィル、 テ ト ラ ヒ ド ロ ー 2 — フロイル、 テ ト ラ ヒ ドロ ー 3 —フ ロイル、 メ トキシカルボニル、 エ ト キシカルボニル、 ブロ ビルォキ シカルボニル、 イ ソプロ ビルォキシカルボニル、 ブチルォキシカルボニル、 t一 ブチル才キシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 9一フルォレニルォキシ カルボニル、 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロ 口エ ト キシカルボニル、 ァ リ ルォキシカルボ ニル、 ヒ ド ロキシォキサリル、 4一 [ 1 一 （ 4一モルホ リ ン一 4一ィル） カルボ ニル] ベンゼンカルボニル、 [ 4 一 （ 1—ビロ リ ジン一 1一ィ ル） 力ルポニル] ベンゼンカルボニル、 [ 4 一 （ 1 ー ビペリ ジン一 1 _ィル） カルボニル] ベンゼ ンカルポニル、 トルエンスルホニル、 ベンゼンスルホニル、 ホルムァ ミ ノ べンゼ ンスルホニル、 ニ ト ロベンゼンスルホニル、 メ ト キシベンゼンスルホニル、 ピ リ ジルスルホニル、 ビ リ ジルメチルスルホニル、 メ チルスルホニル、 ェチルスルホ ニル、 プロ ビルスルホニル、 プチルスルホニル、 t —プチルスルホニル、 ベンジ ルスルホニル、 ト リ フルォロメチルスルホニル、 フエナシルスルホニル、 ァ ミ ノ スルホニル、 メチルア ミ ノ スルホニル、 ェチルア ミ ノ スルホニル、 プロ ビルア ミ ノ スルホニル、 イ ソプロ ビルア ミ ノスルホニル、 ブチルア ミ ノ スルホニル、 t — ブチルア ミ ノ スルホニル、 フ エニルア ミ ノスルホニル、 ベンジルア ミ ノスルホニ ル、 ピ リ ジルアミ ノ スルホニル、 ピリ ジルメチルア ミ ノスルホニル、 メチルア ミ ノチォカルボニル、 ェチルア ミ ノ チォ力ルポニル、 プロ ビルア ミ ノチォ力ルポ二 ル、 ブチルア ミ ノチォカルボニル、 イ ソブロ ビルア ミ ノチォカルボニル、 、'レ リ ルァ ミ ノチォカルポニル、 ベンジルア ミ ノチォカルポニル （こ こでフエニルまた はへテロァ リ ールを部分構造とする場合は、 一つまたは—つのハロゲノ基あるい はメ チル基を環上に有する事がある） 、 あるいはメチル、 ェチル、 プロ ビル、 ィ ソプロ ビル、 プチル、 t一プチル、 ベンジル、 フ エネチル、 チアゾ リ ル、 ビ リ ジ ルメチル、 5 —テ ト ラゾ リ ルメチルである （こ こでフ エニルまたはへテロア リ ー ルを部分構造とする場合は、 一つまたは二つのハロゲノ棊あるいはメチル基を環 上に有する事がある） 。
Xおよび Y と して好ま しい元素は炭素または窒素である。
Z と して好ま しい基は炭素数 1 ない し 3のポ リ メチレ ン基であ り、 よ り好ま し く はメチレ ン基である。
( 1 - 8 C ) の直鎖および分岐鎖アルキルと して特に有用な基はメチル、 ェチ ル、 ブロ ビル、 イ ソプロ ビル、 ブチル、 イ ソブチル、 ァ ミル、 イ ソア ミ ル、 へキ シル、 へブチルおよびォクチルである。 また環状アルキルと して特に有用な基は、 シク ロプロ ビル、 シク ロ ブチル、 シクロペンチル、 シク ロへキシルである。 ァ リ —ル （ 1 一 7 C ) アルキル、 ヘテロァ リール （ 1 一 7 C ) アルキルにおけるアル キレ ンに関して有用な基はメチレ ン、 エチレ ン、 ト リ メチレ ン、 テ ト ラメチ レ ン , ペンタ メチ レ ン、 へキサメチレ ンおよびヘプタ メチ レ ンである。 ァ リールと して 特に有用な基はフ エニルである。 ヘテロァ リ 一ルと して特にィ ί用な基はピ リ ジル, ピ リ ミ ジニル、 フ リ ルおよびチェニルである。 好ま しいァ リール （ 1 — 7 C ) ァ ルキルと してはフ エニルメチル、 フ エニルェチル、 フ エニルプロ ビル、 フ エニル イ ソブロ ビル、 フ エニルブチル、 フ エ二ルイ ソブチル、 フ エニルァ ミ ル、 フ エ二 ルイ ソァミル、 フ エ二ルへキシル、 フ エニルへブチルなどがあげられ、 ヘテロァ リール （ 1 一 7 C ) アルキルにおける好ま しいものと しては、 ヘテロァ リールが ビリ ジル、 ビ リ ミ ジニル、 フ リルおよびチェニルの場合にもフエニル基の場合と 同様なものが挙げられる。
低級アルキルと して特に有用な基はメチル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ビル プチル、 イ ソブチルおよび t —ブチルである。 低級アルコキシ基と して特に有 ffl な基はメ ト キシ、 エ ト キシ、 プロ ビルォキシ、 イ ソプロ ビルォキシおよびブ ト キ シである。 ハロゲン と して特に有用な基はフ ッ素、 塩素および臭素である。
化学式（I )の化合物の特別のグループは、 R °、 R R 3、 X、 Y、 および Ζが 上記したもののいずれかで、 R 1がフエニルである。
よ り特定した化学式（I)の化合物の特別なグループの 1つは 各記号が下記の意 味を示す化合物である。
R。はフエニル基であり、 その環上には基 Aと してハロゲン、 水酸基、 低級アル コキシ基、 低級アルキル基、 ト リ フルオルメチル基から選択される 1つから 3つ までの置換基を有する場合がある。
R 1はフェニル基であり、 その環上には前記に定義された基 Aを独立に -っ以上 有する事がある。 ； または R 1は〇 R« C〇 O R a C 0 N R bR c, N R bR c, N RbC H O N RbC O R S 020 S 02R C 0 N R b S 02 R »および P (0) ( 0 R 2よ りなる基 Bから選択される 1つまたはそれ以上の置換基を有 する場合がある。
R 2はピリ ジルォキシ （ 1 4 C ) アルキルを示す。
R 3は水素 ； または R 3は（ i ) D · ( C H 2) 。 - 3 · C◦ (ii)D · C O ' E · C O あるいは（iii)D · S 02 · E · C Oであるァシル基、 あるいは D . ( C H 2) 。 3 • S 02および！ ■ C O · E · S 02であるスルホニル基、 （ここで基 Dは水素、 C l 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 ト リ フルォロメチル、 2 , 2 , 2— ト リ フルォロエトキシ、 2 , 2 , 2— ト リ フルォロェチルァミノ、 C O 0 R a, C〇 N RbR c NRbRcまたは定義された基 Gを示す ； または R 3は、 R bRcN ' C Sで示されるチォゥレア ； また基 Eは独立に、 フエニル、 ヘテロァリ ール、 1 , 4ービペラジンージーィル、 シク ロへキシル、 1 , 4ーシクロへキサ ジェニルを示す） ； または R 3は R aである。
Xおよび Yは、 それそれ独立に窒素原子または無置換炭素原子を示す。
Zは一 C H2—を示し、 2つの水素原子は独立に R a Rbで置換されてもよい。 よ り特定した化学式（I)の化合物の特別なグループは、 R。がフヱニル基 （フエ 二ル基は独立に 1つまたは 2つのハロゲン、 水酸基またはメチル基を有する事が ある） 、 R 2がメチル、 プチル、 フエ二ルブロビル、 4一モルホリ ン一 4ーィルー プロ ビル、 1一 （エ トキンカルボニル） プロ ビル、 4ーメチルビペラジン一 1 一 ィループ口ビル、 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 1 ーィループ口 ビル、 2 —ピリ ジルォキシプロ ビル、 R 3が水素、 ホルミ ル、 Xおよび Yは無置換の炭素 または窒素、 Zが無置換のメチレ ン基である。 さ らに特定すれば、 R "はフエニル.
3 — フルオロ フェニル、 4一フルオロ フ ェニル、 3， 4 ージフルオロ フ ェニル、 3 , 5 —ジフルオロフェニル、 3 —フルオロー 4 —ヒ ドロキシフエニルである。 また化学式（I )の化合物の薬理学的に許容される塩と しては特に限定はな く、 例 えば化学式（I )の化合物が酸性化合物のときはその薬理学的に許容される塩と して は、 アルカ リ金属塩、 アルカ リ土類金属塩、 アル ミニウム塩、 アンモニゥム塩ま たは第一ないし第三級低級アルキルアミ ン等の薬剤学的に許容されるカチオンを 生じる有機塩基から得られる塩 ； （ B ) 化学式（I )の化合物が塩基性化合物である とき、 その薬理学的に許容される塩が薬剤学的に許容されるァニオンを生じる酸 例えば塩酸、 硫酸、 スルホン酸、 憐酸等の酸を用いる事によ り生成する酸付加塩 等が挙げられる。
化学式（I )の化合物は、 構造的に類似した複^ ¾式化合物やペプチ ド化合物の製 造のための化学的技術のなかで、 既知の工程を含む方法によって製造する事がで きる。 例えば、 次のスキーム 1 に すように、 化学式 5 も し く はそのカルボキシ ル基の活性誘導体と化学式 3の R 3 ' が水素の化合物とを縮合し、 化学式（I I )を導 き、 それを酸化し、 必要に応じてァ ミ ノ基の保護基 （スキ一ム 1 では B o c ( t 一ブチルォキシカルボニル） ） を脱離し、 目的物である化学式（I )の化合物を得る,
スキーム 1
DocHN
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J»)
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化学式（V)も しく はそのカルボキシル基の活性誘導体と化学式（III)の R 3'が水 尜の化合物との縮合は不活性溶媒、 例えばジメチルホルムァ ミ ド、 テ トラヒ ドロ フラ ン等の極性溶媒も しく はそれら と非極性溶媒との混合溶媒中で、 例えば 0 °C ないし 8 0 °C程度の温度好ま しく は 0てないし 4 0 °C程度の温度で 0. 5時間な いし 5 0時間程度反応させればよい。 反応の際の化学式（V)も し く はそのカルボキ シル基の活性誘導体と化学式（III)の R 3'が水素の化合物とのモル比は化学式（II I)の化合物を理論量よ りやや過剰に使用するのが好ま しいが、 化学式（V)の化合物 1モルに対して化学式（ΠΙ)の化合物を 0. 5ないし 5倍 fi程度の範囲で自巾に変 えることができる。
特に、 R 3が水素以外の基である化合物を^るには化学式（ΙΠの水酸基を保護基 R dで保護した化学式（XV)と し、 そのアミ ノ基の保護基 （スキーム 1では B o c ) を、 例えば塩化水素 / 1 , 4一ジォキサン溶液中で脱離した化学式（XVI)と し. 次に保護基 R 3の基を、 基の種類に応じた常法によって導入し、 化学式（XVII)とす る。 化学式（XVIII)の水酸基を脱保護し、 化学式（XVIII)と し、 酸化すれば□的の 化学式（I)の化合物を得る。 なお化学式（XV)の R dはヒ ドロキシ基の保護に使用さ れる保護基であればいずれでもよ く 、 通常 R 3の定義であげられたァシル基等が使 用される。 好ま しく は次のア ミ ノ基の保護基の脱離の際、 除去されない保護基を 選択するのがよい。
当業者にとっては明らかなよう に、 出発物質の合成には様々な合成経路をとる ことが可能である。
例えば、 化学式（III)の化合物またはその塩は、 対応するォキサゾリ ジンのケ ト ン誘導体に対して、 常法によ りア ミ ノ基の脱保護反応およびォキサゾリ ジンの開 環反応を行うこ とによ り、 化学式（III)に対応する化合物またはその塩を容易に得 るこ とができる。 尚、 化学式（ II I )において R 3 'は R 3とは独立に、 R 3と同じ意味 を示し、 化学式（V)または（VI)の化合物との縮合のときを除き、 R3のところで定 義したァシル基などの保護基が好ま しい。 また、 該ォキサゾリ ジンのケ ト ン誘導 体は、 次の （ 1 ) 〜 （ 4 ) の工程に示すように合成するこ とが出来る。
( 1 ) R . N i s h i z aw aらにより J . M e d . C h e m . , 2 0 ( 4 ) ， 5 1 0 - 5 1 5. に報告された方法に従い、 ア ミ ノ酸を原料と して 3 _アミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシー 4 一置換又は非置換フエニル酪酸を容易に合成することができ る。
原料と して使用するア ミ ノ酸は市販品、 例えば置換又は非置換フヱニルァラ二 ンなどを用いることができる。 また市販品と して入手できない場合には既存のァ ミ ノ酸合成反応、 例えば市販のァセ トア ミ ドマ口 ン酸エステルおよび置換べンジ ルクロライ ドとの縮合反応を行った後、 エステルの加水分解とそれに引き続く脱 炭酸反応、 およびァ ミ ノ基の脱保護反応を行うこ とにより望みのアミ ノ酸、 例え ば芳香環上に置換基の導入された置換フェニルァラニンなどを得ることが可能で ある。
( 2 ) 得られた 3 —ァミ ノ — 2 —ヒ ドロキシ一 4 —置換又は非置換フエニル酪酸 の 3 —アミノ基を適当な保護基、 例えば t —プチルォキシカルボニル基などで保 護した後、 N , 0—ジメチルヒ ドロキシルァミ ンあるいはその塩と通常の縮合反 応を用いて縮合するこ とによ り、 3 — N—保護ァ ミ ノ — 2 —ヒ ドロキシー 4 一置 換又は非置換フエニル酪酸一 N , 0—ジメチルヒ ドロキシルア ミ ドへ導く こ とが できる。
( 3 ) 得られたアミ ドを常法、 例えば 2 , 2 —ジメ トキシブロバン中、 触媒量の P - トルエンスルホン酸処理などの方法を用いるこ とによ り、 3 — N—保護一 5 一 （ N—メ トキシー N—メチル） 力ルバモイルー 2 , 2 —ジメチルー 4 一置換又 は非置換フエニルメチルォキサゾリ ジンが容易に得られる。
( 4 ) 得られたアミ ドは、 当業者にとっては明らかなように活性アミ ドと して知 られている。 従って、 以下の操作を行うこ とによ り容易にケ ト ン体へ導く こ とが 出来る。 具体的には、 ォキサゾリ ジンを既存の反応、 例えば前述の特開平 8 — 1 4 3 5 1 7号公報に開示されている方法を応用 し、 アルゴン雰囲気下、 不活性溶 媒中における基 R 2 に対応するグリニャール試薬での処理などを行うこ とによ り N , 0—ジメチルヒ ドロキシルア ミ ノ基を基 R 2に置換し、 基 R 2を導入したォキ サゾリ ジンのケ ト ン誘導体を合成するこ とができる。 得られたォキサゾリジンの ケ ト ン誘導体は下記化学式（XXV )で表すこ とができる。
Figure imgf000030_0001
およびその塩 （式中 R °、 R 2および Zが請求項 1 で定義された基であ り 、 R 3' が 請求項 1 で定義された R 3と同 じ意味を示す。 ） 。
なお、 本明細書において 3— R :'' — 5— ( R 2 C 0 ) 一 2、 2 —ジ低級アルキ ルー 4 - ( R °- Z ) ォキサゾ リ ジンと云った場合、 化学式（XXV)と「njじ意味を示 す。
また、 化学式（V)で示される中間物質ビラ ジン一 2 —オ ン一 1 ー舴酸 （化学式 (V)において Xが窒素、 Yが炭素） は、 利用可能な合成経路の一つに従えば、 スキ —ム 2 に示 した絰路で合成する事ができる。 このスキームにおいて、 B o cは t 一ブチル才キシカルボニル基を、 また C B Zはべンジルォキシカルボ二ル基を示 す。
スキーム 2
Figure imgf000031_0001
D . H . R i c hらによ り J . O r g . C h e m . 4 3 ( 1 8 ) , 3 6 2 4 - 3
6 2 6 ( 1 9 7 8 ) 誌上で報告された合成法を用いる事によ り、 化学式（VII )で示 されるアルデヒ ドを容易に合成する事ができる。 このアルデヒ ドを、 酸触媒下に 適当なアルコール （この場合はメ タ ノール） と処理する事によ り 、 化学式（VIII) で示される化合物へ導 く 事ができ る。 化学式（VIII)のべンジルォキシカルボニル 基を既存の方法で加水素分解する こ とによ り 、 化学式（IX)で示される化合物への 変換が可能である。 化学式（IX)のァ ミ ンと t一ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ マ ロ ン酸モノ エステルとを常法によ り縮合する事によ り、 容易に化学式（X)の化合物 を捋る事ができる。 H . T a g u c h i らによって、 P e p t i d e C h e m i s t r y , 1 6 0 - 1 7 2 ( 1 9 9 5 ) 誌上で報告された合成法を用いる事によ り、 化学式（X)の 閉璟反応を行い、 化学式（XI)で示される化合物へ変換する事が出来る。 化学式（X I )の化合物をアルキル化剤例えば臭化ァリ ルの存在下に適 な塩基と処理する事 によ り化学式（XII)で示される 1， 6—ジ S換ー 2—ビラジノ ン一 3—カルボキシ レー トを合成する事が可能である。
化学式（XII)で示される化合物のカルボキシル保護基を常法によ り加水分解するこ とによって、 容易にカルボン酸へ変換できる。 この力ルポン酸を精製するか、 場 合によっては精製する事無く、 既存の反応、 例えば不活性溶媒中、 ジフエ二ルリ ン酸アジ ドおよびト リェチルァ ミ ンなどのような適 な塩基と処理する車によ り 対応するイ ソシァネー トを発生する事ができる。 簡便な力-法と しては、 例えば t —プチルアルコールの存在下に反応を行う によ り、 R 3が t 一ブチルォキシ力ル ボニル基である化学式（ΧΠ I )の化合物などを に合成できる事は、 当業者にと つては明かな事である。
化学式（XIII)で示される化合物から化学式（V)で示される化合物への変換は、 常 法によ り 3工程で行う事ができる。 即ち、 化学式（XIII)で示される化合物を N— メチルモルホリ ンー N—ォキシ ドなどの共酸化剤の存在化に触媒量の四酸化ォス ミ ゥムを用いて化学式（XIV)で示されるジオールへ変換が可能である。 次いで、 化 学式（XIV)で示される化合物を過ヨウ素酸ナ ト リ ウムで処理した後、 亜塩素酸ナ ト リ ウムなどの酸化剤で処理する事によ り容易に化学式（V)の化合物へ導く 事ができ る。
化学式（V)で示される中間物質ビリ ミ ジン一 6—オン一 1 ー舴酸 （化学式（V)に おいて Xが炭素、 Yが窒素） は例えば特開平 5— 2 8 6 9 4 6等によ り公知であ り、 公知でない化合物も文献記載の方法も しくは上記の方法に準じて製造できる。 化学式（VI)で示される中間物質 ト リアジン一 6 _オン一 1 —酢酸はスキーム 3に 示した経路で合成する事ができる。 スキーム 3
Figure imgf000033_0001
H . J . M e t zおよび H . N e u n h o e f f e rによ り C h e m. B e r . 1 1 5 , 2 8 0 7 - 2 8 1 8 ( 1 9 8 2 ) 誌上で報告された合成法を用いる事に よ り、 化学式（XIX)で されるアミ ドラゾンを合成する事が可能である。 このアミ ドラゾンを単離 · 精製する事無く 、 適当な塩基の :在下にジェチルケ トマロネ一 ト との環化反応を行う事により、 化学式（XX)で示される 1 , 2—ジ置換一 6 - ト リアジノ ン一 5—力ルポキシレー トへ導く事ができる。 化学式（ XX)のカルボキシ ル保護基を既存の方法で加水分解するこ とによ り、 化学式（XXI)で示される 1 , 2 一ジ置換一 6— ト リアジノ ン一 5 —力ルボン酸への変換が可能である。
化学式（XXI)のカルボン酸は、 既存の反応、 例えば t一ブチルアルコールの存在 下にジフエ二ルリ ン酸アジ ドおよびト リエチルア ミ ンなどのような適当な塩基と 処理する事によ り化学式（XXII)で示す化合物 （こ こに記述した例の場合、 R 3= t —プチルォキシカルボニル基） へと変換する事が出来る。 この変換は、 イ ソシァ ネー ト を経由 して生じる事が知られており、 従って、 例えば t一ブチルアルコー ルの代わりにアミ ンなどを用いれば、 R 3が対応する尿素型の化合物などへの変換 も容易に行える事は、 当業者にとつては明かな事である。
化学式（XXII)で示される化合物から化学式（VI)で示される化合物への変換は、 化 学式（ΧΠΙ)で示される化合物から化学式（V)で される化合物への変換と同様の方 法によって行う事ができる。
上記した化学式（ I )の化合物の製造のための工程や中間体も本発明の する別の 側面であり、 以下に示す工程によって示されている。 ここで用いられる基の類別 は、 先に定めた通りである。
( A ) 化学式（ Π )で表されるアルコールのカルポニルへの酸化反応件
化学式（II)の化合物の酸化はヒ ドロキシル基のカルボニル基への酸化の際使用 される常法に従って行うこ とができるが、 副反応が少ない方法を選択するのが好 ま しい。 通常不活性溶媒、 好ま し く はジメチルホルムア ミ ド、 テ トラヒ ドロフ ラ ン等の極性溶媒、 塩化メチレン等のハロゲン系溶媒も し くはそれらの混合溶媒中 で、 好ま しくは過剰の酸化剤の存在下に、 マイナス 1 0度ないし 1 0 0度。 Cの範 囲の温度好ま しくは 1 0度 °Cない し 5 0度 °C程度の温度よ り好ま し くは室温程度 で酸化するこ とによ り得ることができる。 好ま しい酸化剤と しては、 過剰のジメ チルスルホキシ ドおよび水溶性カルボジィ ミ ドを 卜 リ フルォロ酢酸ピリ ジニゥム を触媒と し用いるもの ； ォキサリルクロ リ ド、 ジメチルスルホキシ ドおよび三級 アミ ンの三者を併用するもの ； 塩化メチレン中でクロ口クロム酸ビリ ジ二ゥムを 用いるもの等をあげることができる。
も し酸化を行う反応条件においてァミ ノ基が安定でない場合には、 酸化を行う前 に R 3と してァミ ノ保護基の導入と、 酸化後の保護基の除去が望ま しいか、 あるい は必要となる。
( B ) 遊離のアミ ノ基を含む化学式（I )の化合物の合成。
慣用的なアミ ノ保護基を持つ対応する化合物からァミ ノ保護基を慣用的な方法 で除去すればよい。 慣用的な除去法と しては、 例えば 1 , 4 一ジォキサンのよう な不活性溶媒中で塩化水素などの強酸処理による除去 ； メタノール中、 p — トル エンスルホン酸共存下による加熱処理による除去などをあげるこ とができる。 こ れらの反応はマイナス 1 0度ない し 1 0 0度。 Cの範囲の温度好ま しくは 1 0度 °C ない し 5 0度 C程度の温度よ り好ま しくは室温程度で行う こ とができる。
以下の化合物は前記した化学式 5 も し くはその力ルポキシル基の活性誘導体と R 3 ' が水素である化学式（I I I )との縮合によって得るこ ともできるが、 下記の力 法によって得るこ ともできる。
( C ) R 3がァシル基である化学式（I )の化合物の合成。
化学式（V )における R 3が t ーブ トキシカルボニル基である化合物から該 t ーブ トキシカルボ二ル基を除去し、 R 3が水素で、 一級ア ミ ノ基を有する化学式（I )の 化合物を得、 該一級アミ ノ基をァシル化するこ とによつても得るこ とができる。 簡便な方法は、 テ トラヒ ドロフラ ンのような不活性溶媒中でァシル基に対応する 酸ハロゲン化物を用いるァシル化である。 他の有用な方法と しては対応するカル ボン酸とカヅブリ ング試薬例えばジシクロへキシルカルボジイ ミ ド、 1 — ( 3— ジメチルアミ ノブ口 ビル） 一 3 —ェチルカルポジイ ミ ドおよびその塩等を使用す るこ とによる縮合反応などをあげることができる。 。
( D ) R 'または R 2上にまたは R 2が基 C 0 0 R a、 C〇 N R b R cを有する化学 式（I )の化合物を合成件
基 H O R a、 H N R b R cを有する化合物と、 R 'または R 2上に基 C 0〇 H
(あるいは、 その活性化誘導体） を有する化学式（I)に対応する化合物との縮合反 応によるァシル化によっても得ることができる。
( E ) R 3がスルホニル基である化学式（I)の化合物の合成件
R 3が水素であり、 フ リーのア ミ ノ基を有する化学式（ I )の化合物を目的化合物 に対応するスルホニルクロ リ ドによ りスルホニル化することによ り得ることがで きる。 この場合、 室温または氷冷下において三級ァ ミ ンの存在下にテ トラヒ ドロ フラ ンのような不活性溶媒中で反応を行う事ができる。 スルホニルクロ リ ドが巿 販品と して入手できない場合には、 公知の従来法によ り望みのスルホニルクロ リ ドを合成すればよい。
( F ) R3が、 水素を除く R aであるような化学式（ I )の化合物を合成するための、 ハロゲン、 メチルスルホニルォキシ、 ト リ フルォロメチルスルホニルォキシのよ うな通常の脱離基 Lを有する R a— Lを持つ化合物の脱離基 Lの、 R 3が水素であ る化学式（I)のァミ ン化合物による慣用的な E換反応。
( G ) R 1、 R 2および R 3のうち少なく とも 1つがァリールまたはへテロアリール の環上に置換基と して水酸基を持つような化学式（I)の化合物を合成するための、 ァリールまたはへテロアリール基に低級アルコキシ置換基または低級ァシルォキ シ置換基などを有する化学式（ I )に対応する化合物のアルキルエーテルまたはァ シルォキシエステルの開裂反^。
簡便な方法と しては、 ァシルォキシ基の酸またはアルカ リ条件下での加水分解 反応などがある。
( H ) R 1または R 2がカルボキシル置換を有するかまたは R 2が力ルポキシル基 (基 C O O Raの Raが水素） である化学式（ I )の化合物の合成。
対応するカルボキシル基のエステル化合物からエステル基を除去するこ とによ り 得るこ とができる。 この反応と しては、 水酸化ナ ト リ ウムなどのアルカリ による 加水分解や、 ベンジルエステルの場合における加水素分解および t一ブチルエス テルの酸性条件における分解などがある。
( I ) R3が基 RbR cN C Oまたは R bRcN C Sであ り、 R eが水素の場合の化学 式（I)の化合物の合成。
化学式 R bN C Oまたは R bN C Sで示される基に対応するイ ソシアナ一 卜また はチオイ ソシアナ一 トで、 フ リーのアミ ノ基を有する化学式（I)のアミ ノ基を常法 によ りァシル化することによ り得るこ とができる。
( J ) R 2がアルキル、 ァリールアルキル、 ヘテロァリールアルキルである化学式 (III)の化合物の合成。
力ルポキシル基あるいは、 その活性化誘導体を有する化学式（ΠΙ)に、 R 2に対 応する基を有する、 アルキルグリニャール試薬、 ァリールアルキルグリニャ一ル 試薬またはへテロアリールアルキルグリニャール試薬を反応させ、 アルキル化す るこ とによ り得るこ とができる。 。
( K ) 一般的な化学式（I)または（II)の化合物の合成。
化学式（V)あるいは化学式（VI)の化合物 （あるいは、 その構造式中に有する C〇 0 Hの活性化誘導体） と、 R 3が水素である化学式（IV)あるいは化学式（III)の化合 物とを常法によ り縮合することにより得ることができる。
( L ) 尚、 上記 （ C ) ( D ) ( E ) ( F ) ( G ) ( H ) および （ I ) は、 化学式 (I)に対応する化^物を得るための反応であるが、 この方法に準じて、 中間物質で ある化学式（III) (IV) (V) (VI)において同様な基を有する化合物を得ることがで きる。 それらの中間物質を縮合させれば化学式（I)に対応する化合物を同様に得る ことができる。 これまでに述べた合成工程の全ての部分に開して、 保護基を用い る事が望ま しい場合がある。 この保護基は最終生成物あるいは目的物が合成され た段階で除去する事ができる。 当業者には明らかなように、 本発明の出発物質お よび最終生成物を導く一連の工程は、 縮合の方法、 保護基の除去法などに関して 適切な配慮をすれば、 変更する事が可能である。
上記のように して得られた化学式（I)の化合物のうち、 好ま しい化合物と しては、 前述の化合物番号 7 2、 7 3、 7 4、 7 5、 7 6、 7 7、 7 8、 7 9、 8 0、 8 2などがあげられる。 特に好ま し くは 7 9、 8 2 などがあげられる。
また、 化学式（V)の化合物のうち、 好ま しい化合物と しては、
3 — t一ブチルォキシカルポニルアミ ノ ー 1 ， 2 —ジヒ ドロー 6—フエ二ルー 1 一ビラジニル齚酸 （化学式（V)において Xが窒素、 Yが炭素、 R 3が t一プチルォ キシカルポニル、 R 1がフ エニル） ，
5— t —ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 6 —ォキソ一 2 —フエ二ルー 1 , 6 — ジヒ ドロ— 1 一 ビ リ ミ ジニル酢酸 （化学式（V )において Xが炭素、 Yが窒素、 R 3 が t —ブチルォキシカルボニル、 R 1がフ エニル） ，
5 - t —プチルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 1 , 6 —ジヒ ドロ 一 6—ォキソ一 1 , 3、 、 、 4一 ト リアジニル酢酸 （化学式（V )において X、 Yがと もに窒素、 R 3が t 一ブチルォキシ力ルポニル、 R 】が水素） などがあげられる。
また、 化学式（I I I )の化合物のうち好ま しい化合物と しては、 次のものがあげ られる。
( A ) メチル 3 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ド ロキシー 4 一 （ 4 ー ヒ ドロ キシフ エニル） -酪酸
( B ) メチル 3 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシー 4 一 （ 3 —フルオロ ー 4 ー ヒ ド ロ キシフ エニル） 一酪酸
( C ) 3 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシー 4 — フ エ二ループロパンァニ リ ド
( D ) 3 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキジ一 4 一 フ エ二ルー N —フエ二ルメチループチ ルア ミ ド
( E ) 3 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシー 4 一 フ エニル一 N —フ エニルェチル一ブチ ルア ミ ド
( F ) メチル 3 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシー 4 一 （ 4 一メチルォキシフエ二 ル） 一酪酸
また、 次の物も好ま しい化合物と してあげられる。
( A ) 2—ア ミ ノ ー 3—ヒ ドロキシー 4—ォキソ一 1 —フ エ二ルペンタ ン ( B ) 2 —ア ミ ノ ー 1 , 7 —ジフ エ二ルー 3—ヒ ドロキシー 4 一才キソへブタ ン ( C ) 2—ア ミ ノ ー 1 ， 6 —ジフ エ二ルー 3—ヒ ドロキシー 4—ォキソへキサン
( D ) 2 -ア ミ ノ ー 3 ヒ ド ロキシ一 4 一ォキソ 一 1 一フ エニルオクタ ン ( E ) 2 -ア ミ ノ ー 1 4 ージフ エ二ルー 3 — ヒ ド ロキシー 4 一ォキソブタ ン ( F ) 7 —ア ミ ノ ー 3 ヒ ド ロキシ一 5 —ォキソ一 8 _フ エニルオクタ ン酸 ( G ) 2—ア ミ ノ ー 1 一 （ 3—フルオロ ー 4 ーヒ ドロ キシフ エニル） 一 3 —ヒ ド 口キシー 4 一ォキソペンタ ン ( H ) 2—ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 —フルオロ フ ェニル） 一 3—ヒ ド ロ キシー 4 —ォキ ソペンタ ン
( I ) 2 —ァ ミ ノ 一 1 一 （ 3—ク ロ 口 フ エニル） 一 3 — ヒ ド ロキシ一 4 一ォキソ ペンタ ン
( J ) 2—ア ミ ノ ー 3 —ヒ ドロキシー 1 一 （ 3—メチルフ エニル） 一 4一ォキソ ペンタ ン
( K ) 2—ア ミ ノ ー 1 一 （ 4一フルオロ フ ェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 4 ーォキ ソペンタ ン
( L ) 2—ア ミ ノ ー 1 — ( 4 —ク ロ ロロ フ エニル） 一 3 — ヒ ド ロキシー 4 ーォキ ソペンタ ン
( M ) ェチル 2—ア ミ ノ ー 1 一 （ 3—フルオロ フ ェニル） 一 3 — ヒ ドロキシ一 4 —ォキソオクタ ン酸
( N ) 2—ア ミ ノ ー 1 一 （ 3—フルオロ フ ェニル） 一 3—ヒ ド ロキシー 4 ーォキ ソオクタ ン一 （ 4 ー メチルビペラ ジン） ア ミ ド
( 0 ) 2 —ア ミ ノ ー 3—ヒ ドロキシー 7— （ 4 一モルホ リ ン一 4 一ィル） 一 4一 ォキソ一 1 一フ エニルへブタ ン
( P ) 2—ァ ミ ノ 一 7— （ 2 —ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 一ィル） 一 3 — ヒ ド ロキシ一 4—ォキソ一 1 一フ エニルへブタ ン
( Q ) 2 —ァ ミ ノ 一 3 — ヒ ドロキシー 4一ォキソ一 1 —フ エ二ルー 7— （ 2—ビ リ ジルォキシ） へブタ ン
( R ) メチル 3—ア ミ ノ ー 2 — ヒ ド ロキシー 4 一フ エ二ルー酪酸 本化合物がキマーゼ阻害剤と して用いられる場合は、 単独または賦形剤あるい は担体と混合して注射剤、 吸入剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 坐剤、 点眼剤、 貼付剤、 軟育剤、 スプレー剤等の製剤と し、 経口的に、 又は非絰 口的に投与される。 賦形剤又は担体等の添加剤と しては薬剤学的に許容されるも のが選ばれ、 その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。 例えば注 射剤の場合、 一般に食塩、 グルコース、 マンニ ト ール等の糖類が望ま しい。 絰ロ 剤の場合、 でんぷん、 乳糖、 結晶セルロース、 ステアリ ン酸マグネシウム等が望 ま しい。 製剤中における本化合物の含量は製剤によ り種々異なるが通常 0. 1〜 1 0 0 重量％好ま しくは 1 ~ 9 8重量％である。 例えば注射剤の場合には、 通常 0. 1 〜 3 0重量％、 好ま し くは 1〜 1 0重量％の有効成分を含むよう にすることがよ い。 絰ロ剤の場合には、 添加剤と ともに錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 液剤、 ドライ シロ ップ剤等の形態で用いられる。 カプセル剤、 錠剤、 顆粒、 散剤は一般 に 5〜 1 0 0重量％、 好ま し くは 2 5 - 9 8重量％の有効成分を含む。
投与量は、 患者の年令、 体重、 症状、 治療 的等によ り決定されるが、 治療 * は一般に、 非経口投与で l ~ 1 0 0 m g/k g . 日、 経口投与で 5 ~ 5 0 0 m g /k g · 口である。
本化合物は低毒性であり、 また、 いずれの化合物も連続投 5による毒性の蓄積 性が小さいこ とが特徴的である。 例えば、 本化合物をハムスターに 1 0 0 m g / k gの投与量で 1 口 2回、 3週間経口投与しても何ら ¾性の徴候はみられなかつ た。 以下に非限定的な実施例を記述して、 本発明の説明を行う。 特に断りの無い場 合次の操作法を用いた。
( 1 ) 溶媒の濃縮はロータ リ一エバポレーターを用い、 5 0 °C以 卜の温度の湯浴 上で 5〜 2 O mmH gの減圧下に行った ；
( 2 ) シ リカゲルクロマ ト グラフ ィーは、 富士シ リ シァ製 （BW— 8 2 0 MH ) を用いて行った ； 分取薄層ク ロマ ト グラ フ ィ一は M e r c k社製 T L Cブレー 卜
(シ リカゲル 6 0 F 2 5 4、 2 0 X 2 0 c m ) を用い、 0. 2 5 mm厚あるいは 0. 5 mm厚のものを必要に応じて使用 した ； 溶出溶媒および展開溶媒の比率は. 容量/容量で表した ；
( 3 ) 融点は未補正で、 （ d e c ) は分解を示す ； 融点を記載した物質に関して は、 実施例の方法で合成した物であ り、 同一の方法で合成した場合でも結晶多型 を有する場合には、 記載値と異なる融点を示す可能性がある ；
( 4 ) 最終生成物は満足すべき核磁気共鳴 （NMR) スペク ト ルを与えた ； NMRは V a r i a n社製 G e m i n i— 2 0 0 ( 2 0 0 M H z ) を用い、 内部 標準物質と してテ ト ラメチルシラ ン （TM S ) を基準と した p p mで記載した ； 検出されたシグナルの形に関しては慣用的な略称を用いた ；
( 5 ) 質量 （M a s s ) スペク トルは V G社製 V G Au t o S p e cを用い， E I法あるいは F A B法で測定した ；
( 6 ) 赤外吸収 （ I R ) スペク トルは曰本分光株式会社製赤外分光光度計 （A— 2 0 2 ) を用い、 標準物質と してはポリ スチレ ンフ ィ ルムを用いた ；
( 7 ) 一般に反応の追跡には T L Cを用いた ； 反応時間に関しては単なる例示で あり、 必ずしも最適な時間を記載したものではない ；
( 8 ) 収量は説明上記載した物であり、 必ずしも最適な方法で合成された物と一 致する訳ではない ； よ り大量の物質が必要な場合には、 その物質の必要量を得る ため、 合成を繰り返し行った。 実施例
以下に本発明を実施例によ り説明するが、 これによ り限定されるものではない, 以下の実施例で合成する化学式（I)の化合物 （表 1ないし表 5 ) および化学式（I I)の化合物 （表 6ないし表 1 0 ) を表に示す。
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
2
〇· JO
Figure imgf000048_0001
x、
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
また各実施例で合成に使用 した化学式（ 1 1 1 )の化合物のための中間体である才キ サゾ リ ジノ ンのケ ト ン誘導体 [化学式（XXV )の化合物] を表 1 1 ない し表 1 2 に示 す。
表 1 1
Figure imgf000052_0001
中間体番号 R0 R2 R3' 2
1 Ph Me Boc -CH2-
2 Ph -(CH2)3Ph Boc -CH2-
3 Ph -(CH2)2Ph Boc -CH2-
4 Ph n-Bu Boc -CH2-
5 Ph Ph Boc -CH2-
6 Ph -(CH2)3COOEt Boc -CH2-
7 3-F-4-OH-Ph Me Boc -CH2-
6 3-F-Ph Me Boc -CH2-
9 3-F-Ph -(CH2)3COOEt Boc -CH2-
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
実施例 1
2— （ 5— t一ブチルォキシカルボニルアミ ノ ー 6—ォキソ一 1 , 6—ジヒ ドロ 一 2—フ エ二ルー 1 —ビリ ミ ジニル） 一 N— ( 2 , 3—ジォキソー 1 一フエニル メチル） ブチルァセ トアミ ド （化合物番号 3 7 ) および 2— （ 5 —アミ ノ ー 6— ォキソ一 1 , 6—ジヒ ドロー 2— フ エ二ルー 1 —ピリ ミ ジニル） 一 N— （ 2 , 3 —ジォキソ— 1 一フエニルメチル） プチルァセ 卜ア ミ ド塩酸塩 （化合物番 3 8 ) の合成は、 以下の通り に行った。
( 1 ) ( 4 S , 5 R ) 一 3— t一ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2—ジメチルー 5— （ 1 —ォキソェチル） 一 4一フエニルメチルォキサゾリ ジン （中間体番号
1 ) o
( 4 R , 5 S ) 一 3 — t 一ブチルォキシカルボ二ルー 5— (N—メ トキシー N —メチル） 力ルバモイ ルー 2 , 2 — ジメチルー 4一フ エニルメ チルォキサゾリ ジ ン （ 1 . 5 0 g、 3 . 9 6 m m 0 1 ) をテ ト ラヒ ド ロ フラ ン （ 4 0 m l ) に溶解 し、 アルゴン雰囲気下、 一 1 4 Cの温度で臾素化メチルマグネシウムのテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 0. 9モル溶液、 4. 8 4 m l、 4. 3 6 mm o l ) を 1 0分 間で滴下した。 滴下終『後、 室温で 2時間撹拌した後、 反応溶液に飽和塩化アン モン水溶液を加え、 舴酸ェチルで抽出した。 有機曆を飽和重曹水、 飽和食塩水で 順次洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を 减圧濃縮して得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ ー （へキサン/ 酢酸ェチル = 8/ 1〜 7 / 1 ) で精製し、 目的物 （ 1 . 2 9 g、 収率 9 8 %) を 得た。
1 H - NMR ( C D C 13 ) : 1 . 1 5 - 1 . 7 0 ( 1 5 H , c o m l e x ) . 2. 0 0 - 2. 2 0 ( 3 H , b r . s ) 、 2. 7 0 - 3. 3 0 ( 2 H , m) 、 4 1 6 ( 1 H , b r . s ) 、 4. 1 3 - 4. 1 4 ( l H , m) 、 7 . 1 2 - 7. 3 9 ( 5 H , m) 同様の方法によ り表 1 1ないし表 1 2に示した中間体を合成した。 ϋ的物の物 性値を以下に記載する。
中間体番号 2 : M S ; m/ z = 4 3 8 ( M + 1 ) 中間体番号 3 ： M s ； m / z = 3 2 1 ( M + 1 )
中間体番号 4 ： 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ； 0. 8 3 ( 3 H , t , J = 7. 2 H z ) 、 1 . 1 1 — 1 . 3 3 ( 2 H , m) 、 1 . 3 2— 1 . 5 7 ( 2 H, m) 、 1 1 0 - 1 . 6 0 ( 6 H , m ) 、 1 . 5 8 ( 9 H , s ) 2. 1 5〜 2. 5 2 ( 2 H , m) 、 2. 7 0 - 3. 1 1 ( 1 H , m) 、 3 2 2 ( 1 H , d d , J = 2. 9 , 1 3. 2 Η ζ ) , 4. 1 5 - 4. 2 8 ( 1 H m) , 4. 3 0 - 4. 4 8 ( 1 Η， m) 、 7. 1 4一 7 . 3 9 ( 5 H , m )
中間体番号 5 ： 1 H— NM R ( C D C 1 3 ) ; 1 . 2 9 1 . 8 0 ( 1 5 H , c o m p l e x ) 、 2. 7 4 - 3 . 0 3 ( l H，m) 、 3. 2 2 - 3. 4 7 ( 1 H , m ) 4. 8 1 ( 1 H , b r . d , J = 9. 7 H z ) 、 5. 0 1 ( 1 H , b r . d , J = 1 4. 3 H z ) 、 7. 1 5 - 7 . 8 9 ( 1 0 H , c o m p l e x ) 。
中間体番号 6 ： 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ; 1 . 2 3 ( 3 H , t ， J = 7. 1 H z ) 、 1 . 4 1 - 1 . 6 7 ( 1 5 H , c o m l e ) , 1 . 8 0 ( 2 H , q u i n t , J = 7. 1 H z ) 、 2. 2 4 ( 2 H , t , J = 7. l H z ) 、 2. 3 4 — 2 . 7 3 ( 2 H , m) 、 2 . 7 5 - 3. 1 2 ( 1 H， m) 、 3 . 2 0 ( 1 H , d d , J = 3. 3， 1 3. 2 H z ) 、 4. 1 0 ( 1 H , q u i n t , J = 7. 1 H z ) 、 4. 1 8 ( 1 H , b r . s ) 、 4. 4 0 ( 1 H , b r . s ) 、 7. 1 6 - 7 . 3 6 ( 5 H , m)
中間体番号 7 : M S ; m/ z = 3 6 8 (M+ 1 )
中間体番号 8 ： 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ; 1 . 1 2 - 1 . 6 6 ( 1 5 H , c o m p 1 e x ) , 2. 1 3 ( 3 H , s ) 、 2. 7 0 - 3. 2 4 ( 2 H , c o m p l e x ) , 4. 1 3 ( 1 H , b r . s ) 、 4. 3 0 - 4. 5 3 ( 1 H , m) 、 6. 8 7 - 7. 0 6 ( 3 H , c o m p l e x ) 、 7. 2 0 - 7. 4 0 ( 1 H , m ) 中間体番号 9 : 1 . 1 0— 1. 6 3 ( 1 5 H , c o m p l e x) 、 1 . 2 4 ( 3 H , t , J = 7. 1 H z ) 、 1 . 8 3 ( 2 H , q u i n t , J = 7 . 3 H z ) 、 2. 2 7 ( 2 H , t , J = 7. 3 H z ) 、 2. 3 5 - 3. 2 5 ( 4 H , c o m p l e ) , 4. 1 0 ( 2 H， q , J = 7. l H z ) 、 4. 1 1 — 4. 1 9 ( 1 H m) 、 4. 2 7 - 4. 5 5 ( l H， m) 、 6. 8 6 - 7. 0 6 ( 3 H , c o m p l e x ) , 7 . 1 9 - 7 . 3 4 ( 1 H , m ) 中間体番号 1 0 : 1 H— NMR ( C D C 1 3 ) ; 1 . 1 0 - 1 . 7 0 ( 1 5 H , c o m p 1 e ) 1 . 7 3 - 1 . 9 1 ( 2 H , c o m p l e ) 、 2 . 1 1 - 2 7 0 ( 1 1 H , c o m l e ) , 2 . 7 4 - 3 . 2 4 ( 2 H , c o m p 1 e x ) 、 3 . 4 0 - 3 . 5 0 ( 2 H , c o m p l e x ) 、 3 . 5 4 - 3 . 6 5 ( 2 H , c o m p l e x ) , 4 . 1 0 - 4. 2 3 ( l H， m) 、 4 . 2 5 - 4 . 5 5 ( 1 H , m) 、 6 . 8 6 - 7 . 0 4 ( 3 H , c o m l e x ) , 7 . 2 0 - 7 . 3 6 ( 1 H , m )
中間体番号 1 1 ： 1 H— NMR ( C D C 1 3 ) ; 1 . 4 5 - 1 . 5 8 ( 1 5 H , c o m p l e x ) 、 1 . 6 0 - 1 . 7 5 ( 2 H , c o m p l e ) 、 2 . 1 8 ( 2 H , b r . t ) 、 2 . 3 2 ( 6 H , b r , t , J = 4 . 8 H z ) 、 3 . 1 4 - 3 3 5 ( 2 H , c o m p l e x ) 、 3 . 5 9 ( 4 H , b r . s ) 、 4. 2 6 ( 1 H b r . s ) 、 4 4 2 ( 1 H , b r 7 . 1 8 - 7 . 3 5 ( 5 H， c o m p 1 e x )
中間体番号 1 2 後に述べる。
中間体番号 1 3 後に述べる。
中間体番号 1 4 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ; 1 . 1 9 - 1 . 5 7 ( 1 5 H , c o m p 1 e x ) 2 . 1 1 ( 3 H , b r . s ) 、 2 . 7 0 - 3 . 2 0 ( 2 H， c o m p 1 e x； 4 . 0 5 - 4 . 1 8 ( l H , m ) 、 4 . 3 0 — 4 . 5 0 ( 1 H m 9 4 - 7 . 0 6 ( 2 H , c o m l e x ) , 7 . 0 9 - 7 . 2 9 ( 3
H c o m p l e )
中間体番 1 5 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ; 1 . 1 8 — 1 . 5 9 ( 1 5 H , c o m p 1 e x ) 2 . 1 2 ( 3 H , b r . s ) 、 2 . 7 0 - 3 . 2 1 ( 2 H , c o m p 1 e x ) 、 4 0 9 ( 1 H , b r . s ) 、 4 . 3 0 - 4 . 5 3 ( 1 H， m) 、 7 . 0 9 - 7 3 4 ( 4 H， m)
中間体番号 1 6 : 1 1 7 - 1 . 6 7 ( 1 5 H , c o m p l e x ) 、 2 . 0 6 ( 3 H , b r . s ) 2 . 3 2 ( 3 H , s ) 、 2 . 7 0 - 3 . 0 7 ( 1 H , m )
3 8 ( 1 H d d , J = 3 . 0 ， 1 3 . l H z ) 、 4 . 1 0 一 4 . 2 7 ( 1
H， m) 、 4 . 3 2 - 4 . 5 4 ( 1 H , m) 、 6 . 9 5 - 7 . 1 3 ( 3 H , c o m p 1 e x ) 、 7 . 1 3 - 7 . 2 5 ( 1 H， m ) 中間体番号 1 7 : M S ; m/z = 3 6 9 (M + 1 )
中問休番号 1 8 : 1 H _NMR(C D C 1 3 ) ; 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 2. 1 3 ( 3 H , s ) 、 2. 8 5 ( 1 Η , b r . s ) 、 3. 1 8 ( 1 H , d d , J = 3. 2 , 1 3. 3 H z ) 、 4. 0 9 - 4. 1 7 ( 1 H , m) 、 4. 4 2 ( 1 H， b r s ) 、 7. 2 1 - 7. 3 3 ( 3 H , c o m l e x) , 7. 2 1 - 7. 3 3 ( 1 H， m )
( 2 ) 2— （ 5— t 一ブチルォキシカルボニルアミ ノ ー 6—ォキソ一 1 , 6—ジ ヒ ド ロ 一 2—フ エ二ルー 1 一ピ リ ミ ジニル） 一 N— ( 2 R , 3 S ) ― ( 2—ヒ ド 口キシ— 3—ォキソ一 1 —フエニルメチル） ブチルァセ トアミ ド （化合物番号
1 )
( 4 S , 5 R ) _ 3— t—ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2—ジメチルー 5— ( 1 一才キソェチル） 一 4一フエニルメチルォキサゾリ ジン （ 1 . 2 9 g、 3 . 8 7 mm o l ) を 4規定塩化水素 / 1 ， 4一ジォキサン溶液 （ 2 9 m l、 1 1 6 ram 0 1 ) に溶解し、 蒸留水 （ 2. 9 m l ) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反 応溶液を減圧濃縮して得られた残渣にジェチルエーテルを加えて、 析出した固体 を濾取した （ 9 5 0 m g) 。 この固体は更に精製する事無く次の縮合反応に供 し た。
先の反応で得られた固体 （ 9 5 0 m ) および 5— t一ブチルォキシカルボ二 ルァ ミ ノ ー 6—才キソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロー 1 —ビリ ミ ジニル酢 酸 （ 1 . 4 2 g、 4. 1 4 mm o l ) をジメチルホルムアミ ド （ 5 m l ) および テ ト ラヒ ドロフラン （ 5 m l ) の混合溶媒に溶解し、 1 — ( 3—ジメチルァミ ノ プロ ビル） 一 3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 1 . 0 3 g、 5. 3 8 m m 0 1 ) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール 1水和物 （ 8 2 5 m g、 5. 3 8 mm o l ) および 4一メチルモルホリ ン （ 0. 7 0 m l、 6. 3 7 mm o l ) を氷冷 下にこの順に加えた後、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加えて希 釈し、 5 %クェン酸水溶液、 飽和重曹水、 蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄し た。 有機層に無水硫酸ナ ト リ ウムを加えて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロロホ ルム /メ タ ノ ール = 6 0 / l ~ 3 0 / l ) で精製 し、 的化合物 （ 1 . 3 9 g、 収率 6 5 % ) を得た。
1 H— NMR ( C D C 13 ) ： 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 2. 0 6 ( 3 H , s )
2. 5 6 - 2. 8 1 ( 2 H , s ) 、 3. 9 9 ( 1 Η , d , J = 4. 4 Η ζ ) 、 4
3 3 ( 1 Η , d d , J = 2. 5 , 4. 4 Η ζ ) 、 4. 4 0 ( 1 Η , d , J = 1 5 2 Η ζ ) 、 4. 5 2 ( 1 Η , d , J = 1 5. 2 Η ζ ) 、 4. 6 4 - 4. 8 2 ( 1
Η , m) 、 6. 6 7 ( 1 Η , d , J = 8. 8 Η ζ ) 、 7. 0 5 - 7. 5 7 ( 1 1 Η， c o mp l e x ) 、 8. 7 3 ( 1 Η , s )
( 3 ) 2— ( 5— t 一ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ — 6—ォキソ _ 1 , 6— ジ ヒ ド ロ 一 2—フ エニル一 1 一 ピリ ミ ジニル） 一 Ν— ( 2 , 3—ジォキソ _ 1 ーフ ェニルメチル） ブチルァセ トア ミ ド （化合物番^ 3 7 ) 。
2— （ 5— t一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 1 , 6—ジヒ ド ロー 2—フ エ二ルー 1 — ピ リ ミ ジニル） 一 N— （ 2— ヒ ドロキシー 3—ォキソ一 1 一フ エニルメチル） ブチルァセ トア ミ-ド （ 9 0 4. 6 m g；、 1 . 7 4 m m o 1 ) をジメチルスルホキシ ド （ 6 m l ) に溶解 し、 室温で ト リ フルォロ酢酸ピリ ジニゥム （ 1 7 1. 3 m g、 8 9 0 mm o l ) および 1 ー （ 3— ジメチルァ ミ ノ ブロ ビル） — 3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 1 . 0 0 g、 5. 2 3 m m o 1 ) をこの順に加え、 6時間 2 0分撹拌した。 反応溶液に舴酸ェチルを加えた後 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 乾燥剤 を濾別し減圧濃縮した。 得られた残 ¾をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ 一
(クロ口ホルム/メ タ ノール = 6 0 / 1 ) で精製し、 目的物 （ 7 2 0. 4 m g、 収率 8 0 %) を得た。
1 H - NMR ( C D C 13 ) : 1 . 5 4 ( 9 H , s ) 、 2. 3 3 ( 3 H , s ) 、 2. 9 9 ( 1 H , d d , J = 8. 0， 1 4. 1 Η ζ ) 、 3. 2 2 ( 1 H , d d , J = 5. 6 , 1 4. l H z ) 、 4. 4 8 ( 2 H , s ) 、 5. 1 7 - 5. 3 1 ( 1 H , m) 、 6. 48 ( 1 H , d， J = 6. 3 H z ) 、 6. 9 9 - 7. 5 3 ( 1 1 H , c o mp l e x ) 、 8. 7 1 ( 1 H， s ) ；
M S : m/z = 5 1 9 ( M + 1 ) ( 4 ) 2— （ 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 1 ， 6—ジヒ ドロ _ 2—フ エ二ルー 1 一 ピ リ ミ ジニル） 一 N— （ 2 , 3—ジォキソー 1一フ エニルメチル） ブチルァセ ト ァミ ド塩酸塩 （化合物番号 3 8 ) 。
2 - ( 5— t一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 1 , 6—ジヒ ド ロー 2—フ エ二ルー 1 — ピ リ ミ ジニル） 一 N— （ 2 , 3—ジォキソー 1 一フ エ二 ルメチル） ブチルァセ トアミ ド （ 6 2 3. 4 m g 1 . 2 m m o 1 ) を 4規定塩 化水素/ 1 , 4 -ジォキサン溶液 （ 9 m l、 3 6. 2 mm o 1 ) に溶解し、 室温 で 3時問撹拌した。 反応溶液にジェチルエーテルを加えて析出した固体を濾取す る事によ り、 冃的物 （ 5 1 . 8 m g、 収率 9 %) を得た。
M S ； m/ z = 4 1 9 ( M + 1 ) 実施例 2
2— ( 5 - t 一ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ — 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 ： 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— 2 , 3—ジォキソ一 1 一 （ 3—フル オロ ー 4ーヒ ドロキシフ エニルメチル） ブチルァセ トア ミ ド （化合物番号 4 9 ) の合成は以下の通り に行った。
( 1 ) ( 2 S , 3 R ) — 3—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 2—ヒ ドロキシ 一 4一 （ 3—フルオロー 4ー ヒ ド ロキシ） フ エニル酪酸一N , 0—ジメチルヒ ド 口キシルア ミ ド。
( 2 S , 3 R ) — 3—ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 2—ヒ ドロキシ一 4 一 （ 4ーヒ ド ロキシ） フエニル酪酸一 N, 0—ジメチルヒ ドロキシルア ミ ド （ 2. 1 5 g、 5. 5 4 m m 0 1 ) を塩化メチレン （ 3 7 m l ) に溶解し、 テ トラフル ォロホウ酸一 N—フルオロー 3， 5—ジク ロ ロ ビ リ ジニゥム （オノ ダ ' フ ロ リ ネ イ ト F P— B 7 0 0、 2. l l g、 8. 3 1 mm o l ) を加え、 アルゴン雰回気 下に 5 0 °Cで 2 日間撹拌した。 反応溶液を室温まで放冷した後、 塩化メチレンで 希釈し、 2 0 %クェン酸水溶液および飽和重曹水で順次洗浄した。 有機層を無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣 をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一 （へキサン/酢酸ェチル /メ タ ノール = 1 0 / 1 0/ 1 ) で精製し、 目的化合物 （ 6 8 6 . 8 m g、 収率 3 0 %) を得た' 1 H -NMR ( C D C 13 ) ： 2. 7 3〜 2. 9 8 ( 2 H , m) 、 3. 1 5 ( 3 H , s ) 、 3. 4 6 ( 3 H , s ) 、 3. 6 7 ( 1 Η , d , J = 5 . 6 Η ζ ) 、 4 1 9 ( 1 Η , d , J = 5. 5 Η ζ ) 、 4. 3 1〜 4. 4 7 ( 1 Η , m) 、 4. 9 7〜 5. 1 2 ( 3 Η , c o m l e x ) . 6. 7 7〜マ . 2 1 ( 3 H, m) 、 7 2 2〜 7. 4 2 ( 5 H , m ) ； Μ S : m/ z = 4 0 7 ( M + 1 )
( 2 ) ( 2 S , 3 R ) — 3— t一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 2— ヒ ドロキ シ一 4 _ ( 3— フルオロ ー 4— ヒ ドロキシ） フ エニル酪酸一 N , 0—ジメチルヒ ドロキシルア ミ ド。
( 2 S , 3 R ) 一 3—べンジルォキシカルポニルア ミ ノ ー 2— ヒ ドロキシ一 4 一 （ 3—フルオロ ー 4— ヒ ド ロキシ） フ エニル酪酸一 N, 0— ジメチルヒ ド ロキ シルア ミ ド （ 6 7 4. 8 m g、 1 . 6 6 mm o l ) をメ タ ノール （ 5 0 m l ) お よび 4規定塩化水素 / 1 , 4一ジォキサン溶液 （ 0. 4 2 m l ) に溶解し、 パラ ジゥム黒 （ 6 7 m g ) を加え、 水素雰囲気下に一晩撹拌した。 触媒を濾別した後. 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を 1 , 4一 ジォキサン （ 3. 3 m l ) に溶 解し、 蒸留水 （ 1 . 6 m l ) 、 炭酸水素ナ ト リ ウム （ 1 6 8 m g、 1 . 9 9 mm o l ) および 2炭酸ジー t 一プチル （ 4 3 5 m g、 1 . 9 9 mm o l ) を加えて 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加えて希釈した後、 飽和塩化ァ ンモ ン水溶液および飽和重曹水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧澳縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムク ロマ ト グラフ ィ ー （へキサン/酢酸ェチル /メタ ノール = 1 0 / 1 0/ 1 ) で精製し、 目的化合物 （ 5 5 7 m g、 収率 9 0 %) を得た。
1 H -NMR ( CD C 13 ) : 1 . 3 9 ( 9 H , s ) 、 2. 7 2〜 2. 9 3 ( 2 H , m) 、 3. 1 7 ( 3 H , s ) 、 3. 4 6 ( 3 H , s ) 、 3. 6 3 ( 1 Η , d J = 5. 9 Η ζ ) 、 4. 1 4 ( 1 Η , d , J = 5 . 1 Η ζ ) 、 4. 2 9〜 4. 4 6 ( l H， m) 、 5. 3 4 ( 1 Η , d , J = 3 . 4 Η ζ ) 、 6. 7 4〜 マ . 1 9 ( 3 Η , m) ( 3 ) ( 4 R , 5 S ) _ 3— t一ブチルォキシカルボ二ルー 5— （N—メ トキシ 一 N—メチル） 力ルバモイ ルー 2， 2—ジメチルー 4一 （ 3—フルオロ ー 4—ヒ ドロキシフ エニルメチル） ォキサゾリ ジン。
( 2 S , 3 ) — 3— t一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 2—ヒ ドロキシー 4一 （ 3—フルオロー 4—ヒ ドロキシ） フ エニル酪酸一 N, 0 -ジメチルヒ ド ロ キシルア ミ ド （ 5 1 2. l m g、 1 . 3 8 m m o 1 ) を トルエン （ 5. l m l ) に溶解し、 2， 2—ジメ ト キシプロパン （ 1 . 6 9 m l、 1 3. 8 mm o l ) お よび p— トルエンスルホン酸 1水和物 （ 2 6 m g、 0. 1 4 mm o l ) を加え、 8 0 °Cで -晩撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈した後、 飽和重 水で洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別 し、 濾液を減圧濃縮 した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサン/酢酸ェ チル = 1 / 1 ) で精製し、 目的化合物 （ 3 4 6 m g、 収串 6 1 %) を得た。
1 H -NMR ( C D C 13 ) : 1 . 3 8〜 1 . 6 8 ( 1 5 H , c o mp l e x ) . 2. 5 5 ~ 2. 8 7 ( 1 H , m) 、 3. 0 2〜 3. 2 5 ( 4 H , c o m p l e x) 、 3. 3 2〜 3. 6 4 ( 3 H , c o m p l e x) , 4. 5 4 ( 1 Η , b r . d ) 、 4. 6 4 ( 1 H， b r . s ) 、 5. 3 7 ( 1 H , b r . s ) 、 6. 8 3〜 7. 0 4 ( 3 H , m )
( 4 ) ( 4 R , 5 S ) 一 3— t—ブチルォキシカルボ二ルー 5— （ 1 —ォキソェ チル） 一 2 , 2—ジメチルー 4一 （ 3—フルオロ ー 4ー ヒ ドロキシフ エニル） メ チルォキサゾ リ ジン （中間体番号 7 ) 。
( 4 R , 5 S ) — 3— t一ブチルォキシ力ルポ二ルー 5— （N—メ トキシ— N ーメチル） 力ルバモイルー 2， 2—ジメチル一 4一 （ 3—フルオロ ー 4—ヒ ド ロ キシ フ エニル） メチルォキサゾ リ ジン （ 4 2 4. 4 m g、 1 . 0 3 mm o 1 ) を アルゴン雰囲気下にテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 1 0 m l ) に溶解し、 一 3 0 °Cに冷却 した。 この溶液に臭素化メチルマグネシウム （ 0. 9モル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 溶液、 3. 4 3 m l、 3. 0 9 mm o l ) を滴下 した。 滴下終了後、 室温まで自 然昇温し、 3 0分後に酢酸ェチルおよび飽和塩化アンモン水溶液を加えて希釈し た。 有機層を分配した後、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機隔を 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別 し、 滤液をエバポレーターで減圧濃 縮した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （へキサン/齚酸 ェチル = 2 / 1 ) で精製し、 目的化合物 （ 3 5 4. 3 m g、 収率 9 4 %) を得た c M S ; m/z = 3 6 8 ( M + 1 )
( 5 ) 2 - ( 5— t —ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二 ルー 1 , 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン 一 1 —ィ ル） 一 N— { ( 1 R , 2 S ) — 2— ヒ ドロキシー 1 一 （ 3—フルオロ ー 4ー ヒ ドロキシフ エニル） メチルー 3—ォキ ソ } ブチルァセ トア ミ ド （化合物番号 1 9 ) 。
( 4 R , 5 S ) — 3— t—ブチルォキシカルボニル— 5— （ 1 一才キツエチ ル） 一 2 , 2— ジメ チルー 4一 （ 3— フルオロ ー 4ー ヒ ドロキシフ エニル） メ チ ルォキサゾ' リ ジン （ 3 5 4. 3 m g 0. 9 6 m m o 1 ) を 4規定塩化水素 / l , 4一 ジォキサン （ 2. 4 m l ) に溶解し、 蒸留水 （ 0. 2 4 m l ) を加えた後、 室温で 3 0分間撹拌 した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に トルェンを加 えて、 再度減圧濃縮する こ とによ り、 白色固休 （ 2 5 6. 9 m g ) を得た。 この 化合物は更に精製する事無く 、 次の反応に供 した。
上記反応によって得られた白色固体 （ 2 5 6. 9 m g ) および 5— t —ブチル ォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6— ジヒ ド ロ ー 1 一 ビリ ミ ジニル酢酸 （ 3 3 4. 4 m g、 0. 9 7 mm o l ) をジメ チルホルムア ミ ド （ 1 . 2 m 1 ) およびテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 1 . 2 m l ) の混合溶媒に溶解 し、 1 一 （ 3—ジメチルア ミ ノ ブ口 ビル） 一 3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 2 4 3 m g、 1 . 2 7 mm o l ) 、 1 —ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾ一ル 1水和物 （ 1 9 4 m g、 1 . 2 7 mm o l ) および 4一 メチルモルホ リ ン （ 0. 1 5 m l、 1 5 0 m m o 1 ) をこの順に加え、 室温で一晩攬拌 した。 反応溶液に齚酸ェチルを 加えて希釈し、 2 0 %クェン酸水溶液、 飽和重曹水、 蒸留水および飽和食塩水で 順次洗浄した。 有機層に無水硫酸ナ ト リ ウムを加えて乾燥した後、 乾燥剤を濾別 し、 濾液を減圧濃縮 した。 得られた残渣をシ リ カゲル分取薄層ク ロマ ト グラ フ ィ ― (へキサン/酢酸ェチル /メ タ ノール = 1 0 / 1 0 / 1 ) で精製し、 的化合 物 （ 1 1 2 m g、 収率 2 1 %) を得た。
1 H -NMR ( C D C 13 ) ; 1 . 5 3 ( 9 H, m) 、 2. 2 0 ( 3 H , s ) 、 2. 8 6 ( 2 Η , d , J = 7. 8 Η ζ ) 、 3. 9 3 ( 1 Η , b r . s ) 、 4. 0
5 ( 1 Η , b r . s ) 、 4. 3 1 ( 1 H , d， J = 1 5. 4 H z ) 、 4. 4 1
( 1 H , d , J = 1 5. 2 H z ) 、 4. 6 2 - 4. 7 6 ( 1 H , m) 、 6. 4 5 一 7 . 0 0 ( 5 H, c o m l e x ) , 7. 3 8〜 7. 5 0 ( 6 H , c o mp l e x) 、 8. 6 8 ( 1 H , b r . s ) ： M S ； m/ z = 5 5 5 ( M + 1 )
( 6 ) 2— （ 5— t 一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二 ルー 1 , 6—ジヒ ド ロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { ( 1 R , 2 S ) — 2—ヒ ドロキシ一 1 一 （ 4ーァセチルォキシ _ 3—フルオロ フ ェニル） メチル一 3—ォ キソ } ブチルァセ トアミ ド （化合物番号 7 ) 。
2— ( 5— t 一ブチルォキシカルポニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエニル一 1 , 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— { ( 1 R， 2 S ) — 2—ヒ ドロ キシー 1 一 （ 3—フルオロ ー 4ー ヒ ド ロキシフ エニル） メチルー 3—ォキソ } ブ チルァセ トア ミ ド （ 1 0 5. 3 m g、 0. 1 9 mm o l ) を 2—ブロノ、 'ノール
( 1 . 2 6 m 1 ) に溶解し、 0 °Cで水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 7. 6 m g / 1 . 2 5 m l ) および無水酢酸 （ 1 7 . 9 1 , 0. 1 9 mm o l ) を加えた。 0 °C で 1 0分間撹拌した後、 黄色い反応容液が無色になるまで無水酢酸を加えた。 こ の溶液に酢酸ェチルを加えて希釈した後、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃 縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （塩化メチレン/ メタノ ール = 2 0/ 1 ) で精製し、 Θ的化合物 （ 9 8. 4 mg、 収率 8 7 %) を 得た。
1 H - NMR ( C D C 13 ) : 1 . 5 3 ( 9 H , m) 、 2. 2 0 ( 3 H , s ) 、 2. 3 3 ( 3 H , s ) 、 2. 9 5 ( 2 Η , d , J = 8. 0 H z ) 、 3. 8 3 ( 1 Η , b r . s ) 、 4. 0 5 ( 1 Η , b r . d ) 、 4. 3 2〜 4. 5 7 ( 1 H , m) 、 4. 6 4〜 4. 7 9 ( 1 H , m) 、 6. 2 4 ( 1 H , d , J = 9. 5 H z ) 、 6. 9 1〜 7. 1 3 ( 3 H， m) 、 7. 2 9 ( 1 H , s ) 、 7. 3 9〜マ . 5 6 ( 5 H , m) 、 8. 2 3 ( 1 H , s )
( 7 ) 2— （ 5— t 一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二 ルー 1， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソー 1 一
( 4ーァセチルォキシー 3—フルオロフ ェニル） メチル） プチルァセ トア ミ ド
(化合物番号 6 5 ) 。
アルゴン雰囲気下に室温で塩化ォキサリ ル （ 3 5 1 ) を塩化メチレ ン （ 1 . 7 m l ) に加えた後、 一 7 8 °Cに冷却した。 この溶液にジメ チルスルホキシ ド
( 0 . 0 5 7 m l ) および塩化メ チレ ン （ 0. 5 m l ) の混合溶液を滴下 し、 1 5分後に 2— （ 5— t —ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2— フ エ 二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— { ( 1 R , 2 S ) — 2— ヒ ド ロキシー 1 — ( 4ーァセチルォキシ _ 3— フルオロ フ ェニル） メチルー 3— ォキソ } ブチルァセ トア ミ ド （ 9 8. 9 m g、 0. 1 7 mm o l ) の塩化メ チ レ ン （ 1 . 7 m 1 ) 溶液を更に滴下 して加えた。 滴下終了後、 4 0分問撹拌し、 ト リ エチルァ ミ ン （ 0. 1 2 m l ) を加えた。 反応溶液に塩化メチ レ ンを加えて希 釈し、 蒸留水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 後、 乾燥剤を濾別 し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク 口マ ト グラ フ ィ 一 （ク ロ 口ホルム/メ タ ノール = 8 0 / 1 ) で精製する事によ り 目的化合物 （ 5 7. 8 m g、 収率 5 9 %) を得た。
1 H -NMR ( C D C 13 ) ; 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 2. 3 2 ( 3 H , s ) 、 2. 3 4 ( 3 H , s ) 、 2. 5 5 - 3. 0 1 ( l H , m) 、 3. 0 8 - 3. 3 7 ( 1 H , m) 、 4. 1 2 - 4. 4 8 ( 2 H , c o m p l e x) 、 4. 7 0 - 5. 1 2 ( l H, m) 、 6. 2 0 - 6. 8 0 ( 1 H , m) 、 6. 8 2 - 7. 1 1 ( 3 H, c o m l e x ) N 7. 2 3 - 7. 5 8 ( 6 H , c o m p l e ) , 8. 7 2 ( 1 H , b r . s )
( 8 ) 2— （ 5— t —ブチルォキシカルポニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二 ル一 1， 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソー 1 _ ( 3—フルオロ ー 4ー ヒ ドロキシフ エニル） メチル } ブチルァセ トア ミ ド （化合 物番号 4 9 ) 。
2 - ( 5— t —ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1， 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン _ 1 一ィ ル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソ ー 1 一 （ 4ーァ セチルォキシ一 3— フルオロ フ ェニル） メチル } ブチルァセ トア ミ ド （ 5 4 m g、 0. 0 9 1 m m o 1 ) をメ タ ノ ール （ 1 . 3 m l ) および水 （ 0 . 6 5 m l ) に 溶解し、 飽和重曹水 （ 0. 6 5 m l ) を加え一時間室温で撹拌した。 反応溶液を 減圧濃縮した後、 舴酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗净した。 有機層 を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られ た残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （塩化メチレ ン/メ タノール = 2 0/ 1 ) で精製し、 目的化合物 （ 1 6. l m g、 収率 3 2 %) を得た。
1 H - N M R ( C D C 13 ) : 1 . 5 3 ( 9 H , m) 、 2. 3 4 ( 3 H , s ) 、 2. 8 7 ( 1 H , d d , J = 8. 1， 1 4. 4 H z ) 、 3. 1 4 ( 1 H , d d . J = 5. 2 , 1 4. l H z ) 、 4. 4 8 ( 1 H , s ) 、 5. 0 9〜 5. 2 2 ( 1 H， m) 、 6. 2 3〜 6. 8 8 ( 5 H , c o m p l e x) 、 7. 2 1〜 7. 5 6 ( 6 H， c o mp l e x) 、 8. 6 0〜 8. 7 6 ( 1 H , b r . s ) ； M S : m / z = 5 5 3 (M + 1 ) 実施例 3
2 - ( 5— t—ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2 —フエ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— ( 2—ヒ ドロキシー 3—ォキソ一 6 —フ エ二ルー 1 一フ エニルメチル） へキシルァセ トア ミ ド （化合物番号 3 9 ) の 合成は以下の通りに行った。
( 1 ) ( 2 R , 3 S ) 一 2—ァ ミ ノ 一 1 , 7—ジフエ二ルー 3—ヒ ドロキシ一 4 —ォキソへブタン p— トルエンスルホン酸塩 （化学式（III)において R ° =フ エ二 ル、 R 2 =フ エ二ルブロ ビル、 R 3' = Rd =水素、 Z =メチレ ンであ り p— トルェ ンスルホン酸塩である化合物） 。
( 4 R , 5 S ) 一 3— t一ブチルォキシカルボニルアミ ノ ー 5— （ 1 一ォキソ 一 3—フ エニル） プチルー 2， 2 —ジメチルー 4一フエニルメチルォキサゾ リ ジ ン （ 7 5 8. 5 m g、 1 . 7 3 mm o lをメ タノ ール （ 9 m l ) に溶解し、 p— トルエンスルホン酸 · 1水和物 （ 3 3 0 m g、 1 . 7 3 m m o 1 ) を加え、 4時 間加熱還流した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣にへキサン （ 1 0 m l ) およびジェチルエーテル （ 1 0 m l ) を加えた。 析出 した固体を濾取して y的化 合物 （ 6 3 1. 5 m g 収率 7 5 %) を得た。
1 H - NMR ( D M S 0 - d 6 ) ： 1 . 7 2 ( 2 H , q u i n t , J = 7 . 3 H z ) 、 2. 2 9 ( 3 H , s ) 、 2. 5 9 ( 2 H , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k) , 2. 8 3 - 2. 9 2 ( 2 H , c o m p l e x) 、 3. 5 0— 3. 7 0 ( 2 H , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k ) , 3. 8 5 ( 1 H, b r . d ) 、 7. 0 9 - 7 . 3 5 ( 1 2 H , c o m p l e ) , 7. 5 1 ( 2 H , d , J = 8. l H z ) 、 7. 7 8 - 7. 8 8 ( 2 H , b r . s )
( 2 ) 2 - ( 5— t 一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二 ルー 1 , 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— （ 2—ヒ ド ロキシ一 3—ォ キソ一 6—フエニル— 1 一フ エニルメチル） へキシルァセ トア ミ ド （化合物番号 2 ) o
5— t一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ _ 2—フ エ二ルー 1 , 6 —ジ ヒ ドロ 一 1 一ビ リ ミ ジニル酢酸 （ 4 4 7 m g、 1 . 3 0 m m o 1 ) および ( 2 R , 3 S ) 一 2—ア ミ ノ ー 1 , 7—ジフ エニル一 3—ヒ ドロキシ一 4—ォキ ソへブタ ン p— トルエンスルホン酸塩 （ 6 5 l m g、 1 . 3 0 mm o l ) をジメ チルホルムア ミ ド （ 2 m l ) とテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 1 m l ) の混合溶媒に溶解 し、 0。 (：に冷却した。 この溶液に 1 一 （ 3—ジメチルア ミ ノ ブ口 ビル） 一 3—ェ チルカルボジイ ミ ド塩酸塩 （ 2 4 8 m g、 1 . 3 0 mm o l ) 、 1 ーヒ ドロキシ ベンゾ ト リ アゾ一ル 1水和物 （ 1 9 8 m g、 1 . 3 0 mm o l ) および 4—メ チ ルモルホリ ン （ 0. 1 4 m l、 1 . 3 0 m m o 1 ) をこの順に加え、 室温まで自 然昇温させながら一晩撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加えて希釈し、 2 0 % クェン酸水溶液、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層に無水硫 酸ナ ト リ ウムを加えて乾燥した後、 乾燥剤を濾別 し、 濾液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （へキサン/齚酸ェチル /メ タ ノール = 3 0 / 1 0 / 1 ) で精製し、 目的化合物 （ 4 3 9. 7 m g、 収率 5 4 ) を得た。
1 H -NMR ( C D C 13 ) ; 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 1 . 8 6 ( 2 H , c o m p l e x ) 、 2. 2 6 - 2. 4 4 ( l H， m) 、 2. 5 0 - 2. 7 3 ( 3 H , c o m p l e x ) 、 2 . 9 4 ( 2 H , d , J = 7. 8 H z ) 、 3. 8 4 ( 1 H , d J = 3. 7 H z ) 、 3. 9 5 ( 1 H , b r . d ) 、 4. 3 1 ( 1 H , d， J = 1 5. 3 H z ) , 4. 4 9 ( 1 H , d , J = 1 5. 3 H z ) 、 4. 6 8 ( 1 H , b r . d d ) 、 6. 3 9 ( 1 H, d , J = 9. 2 H z ) , 7. 0 6 - 7. 4 7 ( 1 5 H , c o mp l e x , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k) 、 8. 7 3 ( 1 H , b r . s ) 実施例 4
2— （ 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン 一 1 一ィ ル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソー 6— （ 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ド ロ ビ リ ジン一 1 一ィル） 一 1 一フ エ二ルメチル} へキシルァセ トア ミ ド塩酸塩 （化 合物番号 7 3 ) の合成は以下の通り に行った。
2 - ( 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ 一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン 一 1 —ィ ル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6— （ 2—ォキ ソー 1 , 2—ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 一ィル） } へキシルァセ トア ミ ド塩酸塩 （化 合物番号 7 3 ) 。
2 - { ( 5— t—ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 2—フ エ二ルー 1， 6—ジ ヒ ド ロー 6—ォキソ） ビ リ ミ ジン一 1 —ィル } 一 N— { 2 , 3— ジォキソー 6— ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロ ビリ ジン一 1 一ィ ル） 一 1一フ エ二ルメチル } へキシルァセ トアミ ド （化合物番号 7 2、 1 9 7 m g、 0. 3 1 mm o l ) をメ タノ一ル （ 1 m l ) に溶解し、 4規定塩化水素 / 1， 4一ジォキサン （ 2. 3 m 1 ) を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して^られた残渣にク ロロホルムを加え、 析出した固体を濾取する事によ り、 目的化合物 （ 1 6 7 m g. 収率 9 3 %) を得た。
1 H -NMR ( C D3 OD) : 1 . 9 5 - 2. 2 1 ( 2 H , c o m l e x) , 2. 5 3 - 2. 9 6 ( 4 H , c o m p l e x ) 、 3. 9 8 - 4. 7 0 ( 5 H , c o m p l e x) 、 6. 8 7 - 8. 0 9 ( 1 4 H , c o mp l e x ) ； M S ： m / z = 5 4 0 ( M + 1 ) 実施例 5
2 - { 5 - ( 3—テ ト ラ ヒ ド ロ フ ロ イ ル） ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エニル — 1 ， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル } - N - { - 2 , 3—ジォキソー 6— フ エ二ルー 1 一フ エ二ルメチル} へキシルァセ トア ミ ド （化合物番¾ 8 1 ) の合 成は、 以下の通り に行った。
( 1 ) 2— （ 5— t 一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二 ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— { ( 1 R， 2 S ) - 2—ァ セチルォキシ一 3—ォキソ一 6—フ エ二ルー 1 —フ エ二ルメ チル} へキシルァセ トア ミ ド （化合物番号 3 4 ) 。
2— （ 5 _ t—ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 ， 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { ( 1 R， 2 S ) _ 2—ヒ ドロ キシ一 3—ォキソ一 6—フ エ二ルー 1 一フ エ二ルメチル} へキシルァセ ト ア ミ ド (化合物番号 2 ) ( 2. 6 5 g、 4. 3 4 m m o 1 ) をピ リ ジン （ 5. 5 m l ) に溶解し、 氷冷下に無水酢酸 （ 0. 8 2 m l、 8. 6 8 m m o 1 ) を滴下した。 滴下終了後、 室温で 6時間撹拌を行った。 反応溶液に酢酸ェチルを加えて希釈し た後、 1 0 %クェン酸、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ口ホルム/酢酸ェチル = 3 / 1から 1 / 1 ) で精製し、 目的化合物 （ 2. 7 0 g、 収率 9 5 %) を得た。 1 H - NMR ( C D C 13 ) : 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 1 . 7 4 - 1 . 9 3 ( 2 H , m) 、 2. 1 9 ( 3 H , s ) 、 2. 2 6 - 2. 5 9 ( 4 Η , c o m p l e χ ) 、 2. 8 1 ( 1 H , d d , J = 8. 8 , 1 3 . 5 Η ζ ) 、 3. 1 2 ( 1 Η , d d , J = 6. 4 5 , 1 3. 5 Η ζ ) 、 4. 3 8 ( 1 Η , d , J = 1 5 . 3 Η ζ ) 、 4. 4 8 ( 1 Η , d , J = 1 5. 3 Η ζ ) 、 4. 7 5 ( l H, m) 、 4. 9 1 ( 1 H , d , J = 2. 0 H z ) 、 6. 3 4 ( 1 H , d , J = 9. 2 H z ) 、 7. 0 9 - 7. 3 5 ( 1 1 H, o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k) 、 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 5 H , c o m p l e ) , 8. 7 5 ( 1 H s )
( 2 ) 2— { 5 - ( 3—テ ト ラ ヒ ドロ フロイ ル） ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ ニル一 1 , 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 ーィ ル } - N - { ( 1 R , 2 S ) — 2 — ァセチルォキシー 3—ォキソー 6—フ エ二ルー 1 一フ エ二ルメチル} へキシルァ セ トアミ ド （化合物番号 3 2 ) 。
2 一 ( 5 - t一ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 6—才キソ一 2—フェニルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { ( 1 R , 2 S ) 一 2—ァセチ ルォキシ一 3—ォキソ一 6—フ エ二ルー 1 一フ エ二ルメチル} へキシルァセ ト ァ ミ ド （ 2. 6 9 g、 4. 1 2 mm o l ) を 4規定塩化水素 / 1 ， 4—ジォキサン 溶液 （ 3 1 m 1 ) に溶解し、 室温で 3時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して得 られた残渣にへキサンを加え、 析出した固体 （ 2. 3 9 g ) を濾取した。 この固 体は更に精製する事無く、 次の反応に供した。 3—テ トラ ヒ ドロ フランカルボン 酸 （ 0. 5 7 m l、 6. 0 m m o 1 ) を塩化メチレ ン （ 9 m l ) に溶解し、 アル ゴン雰囲気下に塩化チォニル （ 4. 3 8 m l , 6 0. O mm o l ) を室温で滴下 した。 滴下終了後、 3時間室温で撹拌した後反応溶液を減圧濃縮した。 得られた 残渣に塩化メチレン （ 1 0 m l ) を加えて氷冷した後、 先に得られた固体 （ 2. 3 9 g) および ト リェチルァミ ン （ 3. 1 2 m l、 2 2. 4 m m o 1 ) を順次加 え、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液を塩化メチレ ンで希釈した後、 蒸留水および 5 %クェン酸で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 乾燥剤を 濾別し、 濾液を減圧港縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフ ィ一 （クロ口ホルム/メタノール - 3 0/ 1 ) で精製する事によ り、 目的化合物
( 2. 1 5 g、 収率 8 6 %) を得た。
1 H -NMR ( C D C 13 ) : 1 . 7 4 - 1 . 9 3 ( 2 H , m) 、 2. 1 9 ( 3 H, s , o v e r l a p p e d w i t h 2 H) 、 ( 2. 3 5 - 2. 6 0 ( 4 H， c o m l e x ) , 2. 8 2 ( 2 H , d d , J = 9. 2 , 1 3. 6 H z ) 、 2. 9 3 - 3. 1 4 ( 2 H , c o mp l e x ) 、 3. 7 8 - 4. 0 5 ( 4 H , c o ra p 1 e x ) , 4. 4 6 ( 2 H , s ) 、 4. 7 0 - 4. 8 4 ( l H , m) 、 4 9 0 ( 1 H， d , J = 1 . 5 H z ) 、 6. 2 5 ( 1 H , d， J = 9. 4 H z ) 、 7. 0 9 - 7 . 3 2 ( 1 1 H , c o m l e , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k) N 7. 3 2 - 7 . 5 1 ( 5 H , c o m 1 e x ) 、 8. 1 3 ( 1 H , s )
( 3 ) 2— { 5 - ( 3—テ ト ラ ヒ ドロフ ロイル） ア ミ ノ ー 6—才キソー 2—フ エ ニル一 1 ， 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 ーィ ル } - N - { ( 1 R , 2 S ) 一 2— ヒ ド ロキシ一 3—ォキソ一 6—フ エニル一 1 一フ エ二ルメチル} へキシルァセ ト アミ ド （化合物番号 3 3 ) 。
2 - { 5 - ( 3—テ ト ラ ヒ ドロ フ ロイ ル） ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エニル — 1 ， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル } — N— { ( 1 R , 2 S ) — 2—ァセ チルォキシー 3—ォキソ一 6—フ エ二ルー 1 一 フ エ二ルメチル} へキシルァセ ト アミ ド （ 2. 1 5 g , 3. 4 9 mm o l ) をメ タノール （ 9 m l ) および蒸留水
( l m l ) の混合溶媒に溶解し、 室温で炭酸力 リ ウム （ 2. 4 1 g、 1 7. 5 m m o 1 ) を加えて 1 日撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮した後、 齚酸ェチルを加え 蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口ホルム/メ タ ノ ール = 3 0 / 1 ) で精製し、 目的化合物
( 5 5 5. 6 m g、 収率 2 8 %) を得た。
1 H - NMR ( C D C 13 ) ： 1 . 8 6 ( 2 H , q u i n t , J = 7. 5 H z ) 2. 1 2 - 2. 7 5 ( 7 H , c o m p l e x) , 2. 9 5 ( 2 H , d , o v e r l a p p e d w i t h 1 H) , 3. 8 0 - 4. 0 5 ( 6 H, c o m p l e x) 、 4. 2 8 - 4. 5 1 ( 2 H， m) 、 4. 6 1 — 4. 7 8 ( l H， m) 、 6 2 3 ( 1 H , b r . d ) 、 7. 0 1 - 7. 2 7 ( 1 1 H , c o m p l e , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t e a k) ^ 7. 2 8 - 7. 4 5 ( 5 H , c o m p l e ) , 8. 1 2 ( 1 H , b r . s ) ( 4 ) 2— { 5 - ( 3—テ ト ラ ヒ ドロフ ロイルァ ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエ二 ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル } — N— ( 2 , 3 — ジォキソ ー 6— フ エ二ルー 1 一フ エニルメチル） へキシルァセ ト ア ミ ド （化合物番号 8 1 ) 。 上記で得られた 2— { 5 - ( 3 -テ トラ ヒ ドロフ ロイ ル） ア ミ ノ ー 6—ォキソ — 2—フエ二ルー 1 ， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 ーィル } - N - { ( 1 R , 2 S ) 一 2— ヒ ドロキシ一 3—才キソー 6—フエ二ルー 1 一フ エ二ルメチル} へキ シルァセ トア ミ ドを実施例 1の （ 3 ) に記載した方法と同様の操作を行って、 化 学式 2の対応するアルコールの酸化反応によ り 目的化合物を得た。
1 H— NMR ( C D C 1 3 ) ； 1 . 9 1 ( 1 H , q u i n t , J = 7. 5 H z ) . 2. 2 4 ( l H , m) 、 2. 5 4 - 3. 2 8 ( 7 H , c o m p l e x ) , 3. 8 5 ( 2 H , m) 、 3 . 9 9 ( 2 H , d， J = 6. 6 H z ) 、 4. 4 5 ( 2 H , s ) 、 5. 3 0 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z ) 、 6. 4 0 ( 1 H , d , J = 6 . 6 H z ) 、 6. 9 5 - 7. 0 8 ( 2 H , c o m p l e x) , 7. 0 8 - 7. 3 4
( 8 H , c o m p l e x ) 、 7. 4 6 ( 5 H , s ) 、 8. 1 2 ( 1 H， s ) 、 9 0 8 ( 1 H , s ) 実施例 6
化学式 5の化合物、 3 _ t —ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 1 , 2—ジヒ ド ロー 2—ォキソ一 6—フエニル— 1 一ビラジニル酢酸の合成は以下の通り に行つ た。
( 1 ) 1 —ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 2 , 2—ジメチルォキシー 1ー フ ェニルエタ ン。
Ν—べンジルォキシカルポニルフ エニルグリ シナール （ 1 . 3 8 g、 5. 1 2 m m 0 1 ) をメタノ ール （ 2. 6 m l ) に溶解し、 オル 卜 ギ酸 ト リ メチル （ 1 . 1 2 m l、 1 0. 2 4 mmo l ) およびカンフ ァースルホン酸 （ 5 9. 5 m g、 0. 2 5 6 mm o 1 ) を加え、 室温で一夜撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して得 られた残渣をアルミ ナを用いたカラムク ロマ トグラフ ィ ー （アル ミナ 5 0 g、 へ キサン/酢酸ェチル = 2/ 1 ) で精製し、 目的化合物 （ 1 . 2 1 g、 収率 7 7 %) を得た。 1 H -NMR ( C D C 13 ) : 3 . 3 5 ( 3 H , s ) 、 3. 4 1 ( 3 H , s ) ,
4. 4 0 ( 1 H , d , J = 4. 4 H z ) 、
4. 8 0 - 4. 9 6 ( l H , m) 、 5. 0 7 ( 1 H , d , J = l . l H z ) 、 5.
5 3 - 5. 7 4 ( 1 H , m ) ； M S : m/ z = 3 1 6 (M+ l )
( 2 ) 2， 2—ジメチルォキシー 1 —フ エニルェチルァ ミ ン塩酸塩。
1 一べンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 2 , 2—ジメ チルォキシー 1 一フ エ二 ルェタ ン （ 1 . 2 1 g、 3. 8 4 mm o l ) をメ タ ノール （ 3 8. 4 m l ) に溶 解し、 4規定塩化水素/ジォキサン溶液 （ 0 , 9 6 m l、 3. 8 4 mm o l ) お よびパラジウム黒 （ 1 2 1 m ) を加えた後、 水^雰囲気下に室温で一夜加水素 分解を行った。 パラ ジウム黒を濾別 した後、 濾液を減圧濃縮 して得られた残^に 塩化メチレ ンおよびジェチルェ一テルを加えた。 析出した M体を漉取する によ り R的化合物 （ 7 6 0. 3 m g、 収率 9 1 %) を得た。
1 H - N M R ( C D C 13 ) : 3 , 2 5 ( 3 H , s ) 、 3. 4 0 ( 3 H , s ) 、 4. 1 7 - 4. 3 4 ( 1 H , m ) , 4. 7 8 ( 1 Η， d , J = 6 . 4 Η ζ ) 、 7 , 2 7 - 7. 5 7 ( 5 Η , m) 、 8. 8 6 ( 2 Η , b r . s )
( 3 ) Ν— { (Ν— t 一ブチルォキシカルボニル— 2—エ ト キシカルボニル） グ リ シル } — 2， 2—ジメ チルォキシー 1 _フ エニルェチルァ ミ ン。
( N— t一ブチルォキシカルボ二ルー 2—エ ト キシカルボニル） グリ シン （ 7 , 1 9 g、 2 9. l mm o l ) および 2 , 2—ジメチルォキシ一 1 一フ ニ二ルェチ ルァ ミ ン塩酸塩 （ 6 . 3 3 g、 2 9. l mmo l ) をジメチルホルムア ミ ド （ 7 2 m l ) およびテ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン （ 7 2 m l ) の混合溶媒に溶解し、 室温で 1 ーヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾ一ル 1水和物 （ 5. l l g、 3 7. 8 mm o l ) 、 1一 （ 3—ジメチルァ ミ ノ プロ ビル） 一 3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 7. 2 5 g、 3 7. 8 mm o l ) および 4—メチルモルホ リ ン （ 4. 5 2 m l、 4 4 8 mm o 1 ) をこの順に加えて一夜撹拌した。 反応溶液を舴酸ェチルで希釈し、 蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後 乾燥剤を濂別 し、 濾液を減圧濃縮した。 トルエンを加えて共沸を行った後、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1 ) で精製し、 目的化合物 （ 1 0 . 6 g、 収率 9 3 % ) を得た。
1 H -NMR ( C D C 13 ) : 1 . 2 0 - 1 . 3 7 ( 3 H， m) 、 1 . 4 3— 1 4 8 ( 9 H , m) 、 3. 3 4 - 3. 4 3 ( 6 H , m) 、 4. 0 6— 4. 3 5 ( 2 Η , m) 、 4. 4 3 ( 1 Η , d , J = 3. 4 Η ζ ) 、 4. 8 1 - 4. 9 3 ( 1 Η m) 、 5. 0 3 - 5. 1 4 ( l H， m) 、 5. 6 8 - 5. 8 2 ( l H , m) 、 7 2 4 - 7. 3 8 ( 5 Η , c o m p l e x) ； Μ S : m/ ζ = 4 1 1 ( Μ + 1 )
( 4 ) 3—ェチルォキシカルボ二ルー 2— ヒ ドロキシー 6—フ エ二ルビラジン。
Ν— { ( Ν— t一ブチルォキシカルボ二ルー 2—エ トキシカルボニル） グリ シ ル} 一 2 , 2—ジメチルォキシー 1 一フ エニルェチルァ ミ ン （ 1 0. 6 g、 2 5
7 m m o 1 ) を ト リ フルォロ酢酸 （ 1 0 0 m l ) に溶解し、 室温で一夜撹拌した 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をァセ トニ ト リル （ 1 3 0 m 1 ) に溶解し 室温で更に一夜撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲル力 ラムクロマ トグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル /メタノール = 1 0 / 1 0 / 1 ) で精製し、 Ώ的化合物 （ 1 . 9 3 g、 収率 3 1 %) を得た。
1 H -NMR ( C D C 13 ) : 1 . 5 1 ( 3 H , t , J = 7. 1 Η ζ ) 、 4. 5
8 ( 2 H, q， J = 7. 1 Η ζ ) 、 7. 4 8 - 7 . 5 8 ( 3 H , m) 、 8. 0 8 一 8. 1 9 ( 2 H , m) 、 8. 7 8 ( 1 H , s ) ； M S : m/z = 2 4 5 ( M + 1 )
( 5 ) 1 ーァリル一 3—ェチルォキシカルボ二ルー 2—ォキソ一 6—フエ二ルー 1 , 2—ジヒ ドロビラジン。
3—ェチルォキシ力ルポニル一 2—ヒ ドロキシー 6—フエ二ルビラジン （ 2 1 4. 4 m g、 0. 8 8 m m o 1 ) をジメチルホルムアミ ド （ 2. l m l ) に溶解 し、 氷冷下に水素化ナ ト リ ウム （ 6 0 %、 油性、 4 2. l m g、 1 . 0 5 m m o 1 ) を加え、 3 0分間撹拌した。 臭化ァリル （ 0 . l l m l、 1 . 3 2 m m o 1 ) を加えた後、 室温で 1時間、 次いで 8 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応溶液を室 温まで放冷した後、 蒸留水を加えて反応を停止し、 齚酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ ト グラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル = 2 / 1 ) で精製し、 的化合物 （ 2 4 m g、 収率 9. 6 %) を得た。
1 H - NMR ( C D C 13 ) ： 1 . 4 4 ( 3 H , t , J = 7. 1 Η ζ ) 、 4. 4 6 ( 2 H , d , J = 7. 1 Η ζ ) 、 4. 4 9 - 4. 5 6 ( 2 H , m) 、 4. 8 8 - 5. 0 1 ( l H , m) 、 5. 1 5 - 5. 2 4 ( l H， m) 、 5 . 7 6 - 5. 9 6 ( l H， m) 、 7. 3 5 - 7. 6 1 ( 6 H , c o mp l e x )
( 6 ) 1 ーァ リル一 3— t —ブチルォキシカルボニルァミ ノ 一 2—ォキソ一 6— フ エ二ルー 1 , 2—ジヒ ド ロ ビラ ジン。
1 ーァリル一 3 _ェチルォキシカルボ二ルー 2 —ォキソ一 6—フエ二ルー 1 , 2—ジヒ ドロ ビラジン （ 1 . 0 9 g、 3. 8 5 mm o l ) をメタ ノール （ 2 5 m 1 ) およびテ トラヒ ドロフラ ン （ 1 0 m l ) の混合溶媒に溶解し、 氷冷下に 1規 定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 4. 2 m l、 4. 2 0 mm o l ) を加えて室温で 2 時間撹拌した。 塩酸を加えて中和 した後、 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣 に蒸留水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮する事によ り、 1 . 0 2 gの固体を 得た。
得られた固体 （ 1 . 0 2 g ) を t 一ブチルアルコール （ 1 0. 2 m 1 ) 、 1 ， 4一ジォキサン （ 2. 6 m l ) および 卜 リエチルァ ミ ン （ 1 . 1 1 m l ) に溶解 し、 アルゴン雰囲気下に室温でジフエ二ルリ ン酸アジ ド （ 0. 8 6 m 1、 3. 9 8 mm 0 1 ) を加え、 9 0 °Cで 8時間加熱撹拌した。 室温まで放冷した後、 反応 溶液に蒸留水を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1 ) で精製し、 的化合物 ( 8 5 0 m g、 2段階 ； 収率 6 8 %) を得た。
1 H - N M R ( C D C 13 ) ： 1 . 5 4 ( 9 H , s ) 、 4. 4 5 - 4. 5 2 ( 2 H , m) 、 4. 8 3 - 4. 9 7 ( l H , m) 、 5 . 1 3 - 5. 2 2 ( 1 H , m ) . 5. 6 7 - 5. 8 8 ( 1 H , m) 、 7 . 2 7 ( l H， m) 、 7. 3 0 - 7. 5 5 ( 5 H , c o m p l e x ) 、 8. 3 2 ( 1 H , s ) ; M S ： m/ z = 3 2 8 ( M + 1 )
( 7 ) 3— t一ブチルォキシカルポニルア ミ ノ ー 2—ォキソ一 6—フ エ二ルー 1 一 （ 2 , 3—ジヒ ド ロキシ） プロ ビル一 1 , 2—ジヒ ドロ ビラ ジン。
1 ーァリル一 3— t —ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 2—ォキソ一 6—フ エ 二ルー 1， 2—ジヒ ドロ ビラ ジン （ 8 5 0 m g、 2. 6 0 m m o 1 ) をテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 1 0. 4 m l ) に溶解し、 4—メチルモルホ リ ン N—才キシ ド （ 1 2 2 m l、 5. 1 9 mm o l ) および 4 %四酸化オス ミ ウム水溶液 （ 0. 8 3 m 1、 0. 1 3 m m o 1 ) を加え、 室温で一夜撹拌 した。 反応溶液に酢酸ェチルを 加えて希釈し、 飽和チォ硫酸ナ ト リ ウム水溶液、 蒸留水および飽和食塩水で順次 洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別 し、 濾液を減 圧濃縮した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ口ホル ム /メタ ノール = 5 0 / 1 ) で精製し、 目的化合物 （ 7 5 0 m g、 収率 8 0 %) を得た。
1 H - NMR ( C D C 13 ) : 1 . 5 5 ( 9 H , s ) 、 2. 6 6 ( 1 H , d d , J = 5. 7 , 7. 7 Η ζ ) 、 3. 2 6 - 3. 4 2 ( 1 Η , m , ο ν e r 1 a ρ ρ e d w i t h 1 H) , 3. 6 8 - 3. 8 5 ( l H , m) , 4. 0 6 ( 2 H , d , J = 6. 2 H z ) 、 7. 1 4 ( 1 H , s ) 、 7. 2 9 - 7. 5 3 ( 5 H , c o m 1 e x ) , 8. 2 9 ( 1 H , s ) ； M S : m/z = 3 6 2 ( M + 1 )
( 8 ) 3— t一ブチルォキシカルポニルアミ ノ ー 1 , 2—ジヒ ド ロー 2—ォキソ 一 6—フエ二ルー 1 一ビラジニル齚酸。
3 一 t一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 2—ォキソ一 6—フ エ二ルー 1 一
( 2， 3—ジヒ ドロキシ） ブロ ビル一 1 , 2—ジヒ ドロ ービラ ジン （ 7 5 0 m g 2. 0 1 mm o 1 ) をテ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン （ 1 0 m l ) に溶解し、 過ヨウ素酸ナ ト リ ウム水溶液 （ 5 3 3 m gを 6. 7 m lの蒸留水に溶解したもの、 2. 4 9 m m o l ) を加えて、 室温で 4時間撹拌した。 テ ト ラ ヒ ドロフラ ンを減圧下に溜去 した後、 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮 して無色の泡状物質 （ 7 1 0. 7 m g ) を得た。
得られた物質 （ 7 1 0 m g) を t ーブタノール （ 1 0. 8 m l ) に溶解し、 2 ーメチルー 2—ブテン （ 1 . 0 1 m l、 9. 5 0 mm o l ) 、 リ ン酸水素 2ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 0 6. 3 m gを蒸留水 3 m lに溶解したもの、 2. 1 6 m m o 1 ) 、 および亜塩素酸ナ ト リ ウム水溶液 （ 6 8 3 . l m gを 6. 8 m lの蒸留水 に溶解したもの、 7. 5 6 mm o 1 ) を順次加え、 室温で一夜撹拌した。 反応溶 液にジェチルェ一テルを加えて希釈した後、 飽和重曹水で 3回抽出した。 水屑に 無水クェン酸を加えて酸性と し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮する事によ り、 目的化合 物 （ 5 0 2. 5 m g、 2段階 ； 収率 7 0 %) を得た。
1 H - NMR ( C D C 13 ) : 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 4. 5 3 ( 2 H , s ) 、 7. 1 5 ( 1 H , s ) 、 7. 3 0 - 7. 5 4 ( 5 Η , c o m p l e x ) , 8. 1 4— 8. 3 4 ( 1 Η , m ) ； M S ： m/ z = 3 4 6 ( M + 1 ) 実施例 7 ~ 1 8
実施例 1の （ 1 ) 〜 （ 2 ) に記載した方法と同様の操作を行って、 化学式（V)に 対応する化合物と して 5— t一ブチルォキシ力ルポニルァミ ノ — 6 _ォキソ一 2 一フエ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ— 1 一ビリ ミ ジニル酢酸を用い、 化学式（ I II )に対 応する化合物と して R 3 ' が t 一ブチルォキシカルボニル、 Zがメチ レ ン、 R 0 と R 2が以下に記載された基であるような化合物を用い、 両者を縮合させ、 R 1 がフエニル、 R 3が t一ブチルォキシ力ルポニル、 Xが炭素、 Yが窒素、 Zがメ チレ ン、 R 0 と R 2が以下に記載された基であるような化学式（Π)の化合物を合 成した。
尚、 化学式（III)の化合物は、 対応するォキサゾリ ジ ン体から、 反応系において 生成される。
目的物である化学式（ II )の化合物の物性値を以下に示す。
実施例 7 ： R °=フエニル、 R2=ブチル （化合物番号 4 ) ： 1 H - N M R ( C D C 13 ) ; 0. 8 5 ( 3 H， t , J = 7. 1 Η ζ ) 、 1 . 1 4 - 1 . 3 5 ( 2 Η , m) 、 1 . 4 2 - 1 . 5 8 ( 2 H， m) 、 1 . 5 3 ( 9 H， s ) 、 2. 3 3 ( l H , d t ， J = 7. 4 , 1 7 . 4 H z ) 、 2. 5 8 ( 1 H , d t , J = 7. 4 , 1 7 , 4 H z ) 、 2. 9 5 ( 2 H， d , J = 8. 0 H z ) 、 3. 8 7 ( 1 H , d J = 3. 6 H z ) 、 4. 0 3 ( 1 H , d d , J = 1 . 1 , 3. 5 H z ) 、 4. 3 1 ( 1 H , d , J = 1 5. 3 H z ) 、 4. 4 7 ( 1 H , d， J = 1 5. 3 H z ) 4. 7 0 ( 1 H , d d t， J = 1 . 4 , 8. 1 ， 8. 4 H z ) 、 6. 4 0 ( 1 H d , J = 9. 5 H z ) 、 7. 1 5 - 7. 5 5 ( 1 1 H , c o m p l e x ) 、 8.
7 2 ( 1 H , s ) 。
実施例 8 ： R °= R 2 =フエニル （化合物番号 5 ) : 1 H— NMR ( C D C 13 ) ； 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 2. 9 8 ( 1 H , d d , J = 9. 5 , 1 3. 1 H z ) 3. 0 8 ( 1 H , d d , J = 6. 0 , 1 3. l H z ) 、 3. 9 5 ( 1 H , d , J = 4. 8 H z ) 、 4. 3 2一 4. 8 9 ( 3 H , c o m l e x) , 4. 9 7 ( 1 H , d , J = 3. 7 H z ) 、 6. 3 6 ( 1 H , d， J = 9. 2 H z ) 、 6. 8 0 一 6. 9 1 ( 1 H , m) 、 7. 0 3 - 7. 1 3 ( 1 H， m) 、 7 . 1 8 - 7. 6 9 ( 1 4 H , c o m p 1 e x ) 、 7 . 9 8 - 8. 0 7 ( 1 H , m) 、 8. 6 5 -
8. 7 7 ( 1 H , m ) 。
実施例 9 ； R。二フ エニル、 R 2 = 3—エ ト キシカルボ二ルブロ ビル （化合物番号 6 ) ： 1 H - N M R ( CD C 1 3 ) ； 1 . 2 1 ( 3 H , t , J = 7. 1 Η ζ ) 、 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 1 . 8 7 ( 2 H q u i n t , J = 7. 0 H z ) 、 2. 2 8 ( 1 Η , t , J = 7. 0 H z ) , 2 2 9 ( 1 H , t , J = 7. 4 H z ) 、 2. 4 0 - 2. 4 9 ( 1 Η ， t、 J = 7 4 H z ) 、 2. 6 7 - 2. 7 6 ( 1 H t , J = 7. 1 Η ζ ) 、 2 . 9 6 ( 2 H d , J = 7. 8 H z ) , 3. 7 0 - 4 2 0 ( 1 Η , b r , s ) 、 4. 0 4 ( 1 H， b r . s ) 、 4. 0 8 ( 2 H , q , J = 7. 1 Η ζ ) 、 4. 3 4 ( 1 H， d , J = 1 5. 3 H z ) 、 4. 4 4 ( 1 H d , J = 1 5. 3 Η ζ ) 、 4. 6 0 - 4. 7 6 ( l H， m) 、 6. 4 2 ( 1 H , d , J = 9. 4 Η ζ ) 、 6. 8 7 - 7. 0 7 ( 3 H , m) , 7. 1 9— 7 . 3 3
( 2 H, m) 、 7. 3 9 - 7. 5 0 ( 5 H , c o m p l e ) , 8. 7 2 ( 1 H s ) 実施例 1 0 ： R ° = 3—フルオロ フ ェニル、 R 2 = 3 _エ ト キシカルボニルプロ ビ ル （化合物番号 9 ) : 1 H— NMR ( C D C 13 ) ； 1 . 2 1 ( 3 H , t , J = 7. 1 Η ζ ) 、 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 1 . 8 7 ( 2 H , q u i n t , J = 7 . l H z ) 、 2. 2 8 ( 1 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 2. 2 9 ( 1 H , t , J = 7. 4 H z ) 、 2. 4 9 ( 1 H , t , J = 7. 4 H z ) 、 2. 6 7 ( 1 H , t , J = 7. 0 H z ) 、 2. 9 6 ( 2 H , d， J = 7. 8 H z ) 、 3. 7 0 - 4. 2 0 ( 1 H , b r . s ) 、 4. 0 4 ( 1 H , b r . s ) 、 4. 0 8 ( 2 H , q , J = 7. l H z ) 、 4. 3 4 ( 1 H , D， J = 1 5. 3 H z ) 、 4. 44 ( 1 H , d , J = 1 5. 3 H z ) 、 4. 6 0 - 4. 7 6 ( l H , m) 、 6. 4 2 ( 1 H , d， J = 9. 4 H z ) 、 6. 8 7 - 7. 0 7 ( 3 H , m) 、 7. 1 9 - 7. 3 3 ( 2 H , m) 、 7. 3 9 - 7. 5 0 ( 2 H , c o mp l e x ) , 8. 7 2 ( 1 H , s ) ： I R ( K B r ) ; 3 7 0 0— 2 8 0 0、 1 7 2 0、 1 6 7 7、 1 5 1 2、 1 4 9 2、 1 3 7 0、 1 2 5 2、 1 2 2 1、 1 1 5 4、 1 0 8 7 c m-l。
実施例 1 1 ; R 0 =フ ェニル、 R 2 = 2—フ ェニルェチル （化合物番 3 ) ： M
5 ； m/ z = 5 4 8 ( M + 1 ) 実施例 1 2
2— （ 5— t 一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—才キソー 2—フ エ二ルー 1 ,
6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジ ン一 1 —ィ ル） 一 N— { 2— ヒ ドロキシー 3—ォキソ一 6 一 （ 2—才キソ一 1、 2—ジヒ ド ロ ビリ ジン一 1 一ィル） 一 1 —フ エ二ルメチ ル} へキシルァセ ト ア ミ ド （化合物番号 1 2 ) の合成
( 1 ) ( 4 R , 5 S ) - 3 - (N— t—ブチルォキシ力ルポニル） 一 2 , 2—ジ メチルー 5—メ トキシカルボ二ルー 4一フ エニルメチルォキサゾ リ ジン。
( 2 S , 3 R ) 一 3— t一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 2—ヒ ドロキシー 4—フ エニル酪酸メチルエステル （ 4 3 g、 0. 1 4 m o l ) を 2 , 2—ジメ ト キシプロパン （ 5 1 0 m l ) に懸濁し、 p— トルエンスルホン酸 1水和物 （ 2. 6 g、 0 . 0 1 5 m 0 1 ) を加えた後、 アルゴン雰囲気下に加熱し、 反応溶媒を 徐々に留去した。 6時間後、 留去される溶媒が無くなつたため加熱を止め、 室温 まで放冷した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （=へキサン/酢酸ェチル =9/ 1 ) で精製する ことによ り、 目的化合物 （ 4 3 g、 収率 8 8 %) を得た。
1 H -NMR ( C D C 1 3 ) ; 1 . 2 8 - 1 . 8 0 ( 1 5 H , c o m l e x ) , 2. 7 2 - 3. 0 8 ( l H， m) 、 2. 8 6 ( 1 H, b r . s ) 、 3. 2 5 ( 2 H , b r . d , J = 6. 3 H z ) 、 3. 6 7 ( 3 H , s ) 、 4. 3 7 ( 1 H , d : J = 4. 0 H z ) 、 4. 5 0 ( 1 H , b r . d , J = 1 3. 5 H z ) 、 7. 1 0 一 7 . 4 0 ( 5 H , m )
( 2 ) ( 4 R , 5 S ) 一 3— （N— t一ブチルォキシカルボニル） — 2， 2— ジ メチルー 5—ヒ ドロキシメチルォキサゾ リ ジン。
( 4 R , 5 S ) 一 3— （N— t —ブチルォキシカルボニル） 一 2， 2—ジメチ ルー 5—メ ト キシカルボ二ルー 4—フ エニルメチルォキサゾ リ ジン （ 4 3 g , 0 1 2 m o 1 ) をテ トラヒ ドロフラ ン （ 6 1 0 m l ) に溶解し、 氷冷下に水素化リ チウムアルミニウム （ 7. 0 g , 0. 1 8 m o 1 ) を加えて 3 0分間攪拌した。 蒸留水 （ 1 0 m 1 ) 、 3規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 1 0 m l ) および蒸留水
( 3 0 m l ) をこの順に滴下した後、 析出固体をセライ トを用いて濾別し、 固体 を塩化メチ レ ンで洗浄した。 有機層を集めて蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシ リ力ゲ ルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 4/ 1 ) で精製するこ と によ り、 目的化合物 （ 3 5 g、 収率 8 8 %) を得た。
1 H— NMR ( C D C 1 3 ) ; 1 . 2 1 - 1 . 7 3 ( 1 5 H , c o mp l e x ) . 1 . 8 0 ( 1 H , t , J = 6. 3 H z ) 、 2 7 8 ( 1 H , b r . s ) 、 3. 1 4— 3. 4 3 ( 2 H , c o mp l e x) 、 3 3 3 ( 1 H , d d， J = 3. 2， 1 3. 0 H z ) 、 3. 8 3 - 4. 0 8 ( 2 H c o m p l e x) 、 7. 1 4 - 7 3 6 ( 5 H , m )
( 3 ) ( 4 R , 5 S ) — 3— (N— t一ブチルォキシカルボニル） 一 2 , 2— ジ メチルー 5—ホルミル一 4一フ エニルメチルォキサゾリ ジン。
( 4 R , 5 S ) 一 3— （N— t 一ブチルォキシカルボニル） 一 2， 2—ジメチ ルー 5—ヒ ドロキシメチルォキサゾリ ジン （ 3 5 g， 0. l l m o l ) 、 2， 2 6 , 6—テ ト ラメチルー 1ービペリ ジニルォキシフ リ ーラジカル （ 1 8 5 m g , 0. O l mm o l ) 、 臭化ナ ト リ ウム （ 1 2 g , 0. 1 2 m o l ) および炭酸水 素ナ ト リ ウム （ 2 6 g， 0. 3 1 m o 1 ) に塩化メチレン （ 5 3 0 m l ) および 蒸留水 （ 5 3 m l ) を加えて 2相系と した。 反応系を氷冷した後、 激しく攪拌し ながら 0. 6 2 m o lの次亜塩素酸ナ ト リ ゥム水溶液 （ 2 0 0 m l、 0. 1 2 m o 1 ) を滴下した。 滴下終了後、 1 0分間攪拌を続けた後、 反応溶液を 0. 6 % ヨウ化カ リ ウム水溶液を含む 1 0 %硫酸水素カ リ ウム水溶液、 1 0 %チォ硫酸ナ ト リ ゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ 卜グラフィー
(へキサン/酢酸ェチル = 4/ 1 ) で精製するこ とによ り、 的化合物 （ 2 1 g、 収率 6 2 % ) を得た。
1 H -NMR ( C D C 1 3 ) ; 1 . 1 0 - 1 . 8 0 ( 1 5 H , c o mp l e ) , 2. 6 2 - 3. 4 5 ( 2 H， m) 、 4. 0 5 - 4. 2 8 ( 1 H , m) 、 4. 2 8 一 4. 6 0 ( 1 H , b r . d， J = 4. l H z ) 、 6. 9 5 - 7. 4 8 ( 5 H , m) 、 9. 6 4 ( 1 H , s )
( 4 ) ( 4 R , 5 S ) ー 3— （N— t一ブチルォキシカルボニル） 一 5— ( 1 - ヒ ドロキシー 4一フ エニルメチルォキシブチル） 一 4一フエニルメチルォキサゾ リ ジン。
( 4 R , 5 S ) 一 3— (N— t 一ブチルォキシカルボニル） 一 2 , 2—ジメチ ル一 5—ホルミル一 4—フエニルメチルォキサゾリ ジン （ 1 9 g , 0. 6 m o 1 ) のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ンに溶解し、 一 3 0°Cに冷却した後、 0. 6 3モル濃度 の 3—フエ二ルメチルォキシブロ ビル臭化マグネシウムのテ トラ ヒ ドロフラン溶 液 （ 1 4 0 m l， 0 . 8 m 0 1 ) を滴下した。 滴下終了後、 冷浴を外して室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 析出固体 をセライ トで濾別した。 濾液に酢酸ェチルを加えた後、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （へキサン/舴酸ェチル = 4/ 1 ) で精製するこ とに よ り、 目的化合物 （ 2 8 g、 収率 9 0 %) を得た。 なお本化合物には水酸基の立 体異性体が混在しており、 スペク トルデータは混合物の状態で測定し、 主生成物 (m a j o r i s o m e r ) のシグナルのみを記載した。
1 H— NMR ( CD C 1 3、 主生成物） ； 0. 9 7— 1 . 8 0 ( 1 7 H , c o m p l e x ) 、 2. 5 1 ( 1 H , d， J = 4. 8 H z ) 、 2. 6 0 - 3. 0 0 ( 1 H , b r . s ) 、 3. 1 5 ( 1 H， d d , J = 3. 0 , 1 3. l H z ) 、 3. 2 3 一 3 . 5 6 ( 4 H, c o mp l e x) 、 3. 6 6 - 3. 8 5 ( l H， m) 、 4. 1 2 - 4. 2 6 ( 1 H , m) 、 4. 4 6 ( 2 H , s ) 、 7. 1 2 - 7. 4 0 ( 1 0 H, c o m p l e x ) ： M S ; m/z = 4 7 0 ( M + 1 )
( 5 ) ( 4 R, 5 S ) - 5 - ( 1 一 t一プチルジメチルシ リルォキシ— 4一フエ ニルメチルォキシブチル） 一 3— （N— t 一ブチルォキシ力ルポニル） — 2， 2 ージメチル一 4一フエニルメチルォキサゾリ ジン。
( 4 R , 5 S ) 一 3— （N— t —ブチルォキシカルボニル） 一 5— （ 1 一ヒ ド 口キシー 4一フエニルメチルォキシブチル） 一 4—フエニルメチルォキサゾリ ジ ン （ 2 8 g、 0. 0 6 m o l ) およびイ ミダゾ一ル （ 1 0 g、 0. 1 5 m o 1 ) を N , N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 2 0 m l ) に溶解し、 氷冷下、 塩化一 t一 プチルジメチルシラ ン （ 1 2 g , 0. 0 8 m o 1 ) を加えた後、 室温で一晩攪拌 した。 反応溶液にジェチルエーテルを加え、 蒸留水及び飽和食塩水で順次洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 9 / 1 ) で精製するこ とによ り、 目的化合物 （ 2 6 g、 収率 7 2 % ) を得た。 なお本化合物には tーブ チルジメチルシリルォキシ基の立体異性体が混在しており、 スぺク トルデータは 混合物の状態で測定し、 主生成物 （ma j o r i s o m e r ) のシグナルのみ を記載した。
1 H— NMR ( CD C 1 3、 主生成物） ； 0. 0 2 ( 6 H , s ) 、 0. 7 7 ( 9 H , s ) 、 1 . 3 5 - 1 . 8 0 ( 1 9 H , c o， p l e x ) 、 2. 8 8 ( 1 H , d d， J = 9. 4 , 1 2. 8 H z ) 、 3. 0 4 ( 1 H , d d , J = 3. 6 , 1 2 8 H z ) , 3. 4 5 ( 1 H , t , J = 6. 2 H z ) 、 3. 6 3 - 3. 7 6 ( 1 H m) 、 3. 7 6 - 3. 9 4 ( l H , m) 、 4. 1 1 - 4. 2 2 ( l H , m) 、 4 5 2 ( 2 H , s ) 、 7. 1 6 - 7 . 4 0 ( 1 0 H , c o m p l e x )
( 6 ) ( 4 R， 5 S ) - 5 - ( 1 — t _プチルジメチルシ リルォキシ一 4ー ヒ ド 口キシブチル） 一 3— （N— t一ブチルォキシカルボニル） — 2 , 2—ジメチル 一 4— フ エニルメチルォキサゾリ ジン。
( 4 R , 5 S ) - 5 - ( 1 — t —プチルジメチルシ リルォキシ一 4一フ エニル メチルォキシプチル） 一 3— （ N— t 一ブチルォキシカルボニル） 一 2 , 2—ジ メチルー 4一フエニルメチルォキサゾ リ ジン （ 3 2 g, 0. 5 4 m o 1 ) をメ タ ノール （ 2 7 0 m l ) に溶解し、 パラ ジウム黒 ( 1 . 6 g ) を加えた後、 水素雰 囲気化に室温で 4時間攪拌した。 パラジウム黒を濾別 した後、 濾液を減圧濃縮 し て得られた残渣をシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （へキサン/舴酸ェチル = 1 4/ 1 ) で精製するこ とによ り、 目的化合物 （ 2 6 g、 収率 9 8 % ) を得た, なお本化合物には t 一プチルジメ チルシ リ ルォキシ某の立体異性体が混在 してお り 、 スぺク トルデータは混合物の状態で測定し、 ： 生成物 （m a j o r i s o m e r ) のシグナルのみを記載した。
1 H— NMR ( C D C 1 3、 主生成物） ； 0. 0 2 ( 6 H , s ) 、 0. 7 6 ( 9 H , s ) 、 1 . 3 8 - 1 . 8 5 ( 1 9 H , c o m p l e x) , 2 . 8 6 ( 1 Η , d d , J = 9. 3， 1 2. 9 Η ζ ) 、 3. 0 4 ( 1 Η , d d , J = 3. 9 , 1 2 9 Η ζ ) 、 3. 2 5 - 3. 7 8 ( 3 Η , c o mp l e x) 、 3. 8 5 - 4. 0 0 ( l H , m) 、 4. 0 8 - 4. 2 1 ( l H , m) 、 7. 1 5 - 7 . 3 4 ( 5 Η , m)
( 7 ) ( 4 R , 5 S ) - 5 - { 4一プロモー 1 — ( t一プチルジメチルシ リルォ キシ） ブチル } 一 3— （ N— t —ブチルォキシカルボニル） 一 2 , 2—ジメチル — 4— フヱニルメチルォキサゾ リ ジン。
( 4 R , 5 S ) 一 5— ( 1 — t 一プチルジメチルシ リルォキシ一 4ー ヒ ドロキ シブチル） 一 3— (N— t 一ブチルォキシ力ルポニル） — 2， 2—ジメチルー 4 一フ エニルメチルォキサゾリ ジン （ 2 6 g， 0 . 0 5 2 m o 1 ) を トルエン （ 5 0 m l ) に溶解し、 氷冷下、 ト リ フエニルホスフ ィ ン （ 1 4 g， 0. 0 5 2 m o 1 ) および N—プロモコハク酸イ ミ ド （ 9. 3 g , 0. 0 5 2 m o l ) を加えた 後に昇温し、 室温で 2時間攪拌した。 析出固体をセライ トで濾別した後、 歸を 5 %チォ硫酸ナ ト リ ウム水溶液、 1規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液および飽和食塩 水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られ た残渣にへキサンを加えて析出固体を濾別した後、 濾液を再度減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （へキサン/酔酸ェチル = 1 4 / 1 ) で精製することによ り、 目的化合物 （ 2 4 g、 収率 8 2 %) を得た。 な お本化合物には t一プチルジメチルシリルォキシ基の立体異性体が混在しており， スぺク トルデ一夕は混合物の状態で測定し、 主生成物 （m a j o r i s o m e r ) のシグナルのみを記載した。
1 H - N M R ( C D C 1 3、 主生成物） ： 0. 0 2 ( 6 H , s ) 、 0. 7 6 ( 9 H , s ) 、 1 . 4 0 - 2. 0 0 ( 1 9 H , c o m p l e x ) , 2. 8 5 ( 1 Η， d d , J = 9. 1 , 1 3. 0 H z ) 、 3. 0 5 ( 1 Η , d d , J = 3. 9， 1 3 , 0 H z ) 、 3. 3 8 ( 2 H, m) 、 3. 7 8 ( 1 Η , b r - d , J = 8. 5 H z ) 、 4. 0 7 - 4. 2 1 ( l H , m) 、 7. 1 1 - 7. 4 1 ( 5 H , m ) ； M s ： m/ z = 5 5 6 (M + 1 )
( 8 ) ( 4 R , 5 S ) - 5 - { 1 一 t—プチルジメチルシ リルォキシ一 4— ( 2 —ォキソー 1， 2—ジヒ ドロビリ ジン一 1 一ィル） ブチル } 一 3 — （N— tーブ チル才キシカルポニル） 一 2 , 2 _ジメチルー 4一フエニルメチルォキサゾリ ジ ン。
水素化ナ ト リ ウム （ 0. 7 2 g， 0. 0 1 8 m 0 1 ) を N , N—ジメチルホル ムア ミ ド （4 5 m l ) に想濁し、 氷冷下に 2—ヒ ドロキシビリ ジン （ 1 . 7 g , 0 , 0 1 81^ 0 1 ) の1^， N—ジメチルホルムア ミ ド （ 1 5 m l ) 溶液を滴 ドし た。 滴下終了後、 室温で 1時間攪拌し、 再度反応系を氷冷した。 この溶液に （ 4 R , 5 S ) - 5 - { 4一プロモー 1 一 （ t—プチルジメチルシリルォキジ） プチ ル} — 3— (N— t一ブチルォキシ力ルポニル） 一 2， 2—ジメチル— 4一フエ ニルメチルォキサゾリ ジン （ 5 g， 9 m m o 1 ) の N, N—ジメチルホルムア ミ ド （ 3 0 m l ) 溶液を滴下した後、 室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチルで反応溶液 を希釈した後、 蒸留水、 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した, 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシ リ力ゲル カラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 7 / 1 ) で精製することに より、 目的化合物 （ 3. 7 g , 収率 7 1 %) を得た。
1 H - NMR ( CD C 1 3 ) ; 0. 04 ( 6 H , s ) 、 0. 7 1 ( 9 H , b r . s ) 、 1 . 3 4 - 1 . 8 9 ( 1 9 H , c o mp l e x ) 、 2. 7 3 - 2. 9 2 ( l H , m) 、 3. 0 1 ( 1 H , d d , J = 3. 6 , 1 2. 9 H z ) 、 3. 5 5 — 3 , 9 7 ( 3 H , c o mp l e x ) , 4. 0 1 - 4. 1 6 ( 1 H , m) 、 6. 1 3 ( 1 H , d t， J = 1 . 3 , 6. 7 H z ) 、 6. 5 0 - 6. 5 9 ( 1 H , m) 、 7. 1 0 - 7 . 3 5 ( 7 H , c o m p l e ) ： I R ( K B r ) ; 2 9 3 0 , 1 6 9 0， 1 6 6 0 , 1 5 9 0 , 1 5 3 5 , 1 4 5 5 , 1 3 8 0 , 1 2 5 0 1 1 7 0 , 1 0 8 0 , 1 0 3 0 c m - 1 また副生成物と して、 （ 4 R , 5 S ) 一 5— { 1一 t一プチルジメチルシリル ォキシ一 4一 （ 2—ピリ ジルォキシ） ブチル } — 3— （ N— t —ブチルォキシ力 ルポニル） 一 2 , 2—ジメチルー 4一フエニルメチルォキサゾリ ジン （ 1 . 3 g 収率 2 4 %) が得られた。
1 H - N M R ( CD C 1 3 ) ; 0. 0 0 ( 6 H , s , o v e r l a p p e d w i t h i n t e r n a l s t a n d a r d p e a k) 0 . 6 4 - 0. 9 7 ( 9 H , m) 、 1 . 3 8 - 1 . 9 0 ( 1 9 H , c o mp l e ) , 2. 7 7 - 3. 1 6 ( 2 H， m) 、 3. 6 6— 4. 3 4 ( 5 H , c o m l e x) , 6 . 7 0 ( 1 H , d , J = 8. 4 H z ) 、 6. 8 3 ( 1 H , d d d , J = 1 . 9 , 5. 1， 8. 4 H z ) , 7. 0 9 - 7. 3 4 ( 5 H， m) 、 7. 5 4 ( 1 H , d d d J = 0. 9， 7. 0， 8. 4 H z ) 、 8. 1 3 ( 1 H , d d d , J = 0. 9 , 1 9， 5. 1 H z ) ( 9 ) ( 4 R , 5 S ) — 5 — { 1一ォキソ一 4一 （ 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ド ロビリ ジン一 1 —ィル） ブチル } 一 3 — （ N— t一ブチルォキシカルボニル） 一 2 , 2—ジメチルー 4一フエニルメチルォキサゾ リ ジン （中間体番号 1 2 ) 。
( 4 R , 5 S ) 一 5 — { 1 — t—プチルジメチルシリルォキシ一 4一 （ 2 —才 キソ一 1 , 2 —ジヒ ドロ ビリ ジン一 1一ィル） ブチル } 一 3 — （ N— t一ブチル ォキシカルボニル） 一 2 , 2 —ジメチルー 4一フエニルメチルォキサゾリ ジン
( 3 . 8 g , 6 . 6 m m o 1 ) を氷冷下、 1 . 0モル濃度のテ ト ラプチルアンモ ニゥムフルオ リ ド テ トラヒ ドロフラ ン溶液 （ 1 0 m l ) に溶解し、 4時間攪拌 した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩水 で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィーで粗精製した。
アルゴン雰囲気下、 塩化メチレ ン （ 2 . 4 m l ) に塩化ォキサリル （ 1 . 5 m 1， 1 7 m m o 1 ) を加え、 一 6 0 °Cに冷却した。 この溶液にジメチルスルホキ シ ド （ 2 . 4 m l、 3 4 mm o 1 ) と塩化メチレン （ 2 . 4 m l ) の混合溶液を 滴下した。 滴下終了後 1 5分間攪拌した後、 先の粗精製物の塩化メチレ ン （ 2 0 m l ) 溶液を滴下した。 滴下終了後、 1 時間攪拌し、 反応温度を一 4 0 °Cに昇温 してから ト リェチルァミ ン （ 9 . 5 m l、 6 8 m m o 1 ) を加えた。 反応溶液を 塩化メチレ ンで希釈し、 蒸留水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口 ホルム/メタ ノール = 3 0 / 1 ) で精製することにより、 目的化合物 （ 2 . 6 g- 収率 8 9 % ) を得た。
1 H - NM R ( C D C 1 3 ) ; 1 . 1 7 - 1 . 6 5 ( 1 5 H , c o m l e ) , 1 . 9 2 ( 2 H , d q , J— 2 . 2， 7 . 3 Η ζ ) , 2 . 2 5 - 2 . 7 1 ( 2 Η : m) 、 2 . 7 3 - 3 . 1 2 ( l H , m) 、 3 . 2 1 ( 1 Η , d d， J = 3 . 0 ， 1 3 . 3 Η ζ ) ， 3 . 8 5 ( 2 Η , d t , J = 2 . 2 , 7 . 3 Η ζ ) 、 4 . 2 1 ( 1 Η , b r . s ) 、 4 . 3 0 - 4. 5 0 ( l H， m) 、 6 . 1 3 ( 1 H , d t ; J = 1 . 3 , 6 . 7 H z ) 、 6 . 5 2 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z ) 、 7 . 1 3 - 7 - 4 5 ( 7 H , c o m p l e x ) ( 1 0 ) 2 - ( 5— t—ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 6—才キソー 2—フ エ 二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1—ィル） 一N— { 2— ヒ ド ロキシー 3— ォキソ一 6— ( 2—ォキソ一 1、 2—ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 一ィ ル） 一 1 一フ エ 二ルメチル} へキシルァセ トア ミ ド （化合物番号 1 2 ) 。
( 4 R , 5 S ) - 5 - { 1 —ォキソ一 4一 （ 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロ ピ リ ジン— 1 一ィル） ブチル } - 3 - (N— t 一ブチルォキシカルボニル） — 2 , 2—ジメチル一 4—フ エニルメチルォキサゾリ ジン （ 2. 6 g、 5. 8 m m 0 1 ) をメ タ ノール （ 2 8 m l ) に溶解 し、 p— トルエンスルホン酸 1水和物 （ 2 4 g、 1 3 mm o 1 ) を加えて 1 . 5時間加熱還流した。 反応溶液を減圧漉縮し て得られた残渣を N , N—ジメチルホルムア ミ ド （ 8 m l ) およびテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 8 m l ) の混合溶液に溶解し、 氷冷下に 5— t—ブチルォキシカルボ二 ルァ ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ド D— 1 一ビ リ ミ ジニル舴 酸 （ 2. 4 g , 7. 0 mm o l ) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾ一ル 1水和物
( 1 . 3 g、 8. 2 mm o l ) 、 1 一 （ 3—ジメチルア ミ ノ ブ口 ビル） 一 3—ェ チルカルボジイ ミ ド塩酸塩 （ 1 . 6 g、 8. 3 mm o l ) および N—メチルモル ホリ ン （ 1 . 5 m l、 1 4 mm o 1 ) を順次加えた後、 室温に昇温して一晩攪拌 した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 蒸留水、 飽和重曹水、 1 0 %クェン酸水 溶液および飽和食塩水で順次洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧漉縮して得られた残渣にシェチルエーテルを加えて固体を析出させた。 析出 固体を濾取した後、 クロ 口ホルム /メ タ ノール/ジェチルエーテルから再結晶す る こ とによ り、 目的化合物 （ 2. 3 g、 収率 5 6 %) を得た。
1 H -NMR ( CD C 13 ) ; 1 . 6 0 ( 9 H , s ) 、 1 . 9 9 ( 2 H , q u i n t , J = 7. 0 H z ) 、 2. 4 3 ( 1 H , d t , J = 7. 0 , 1 8. 1 H z ) 2. 7 4 ( 1 H , d t , J = 7. 0， 1 8. l H z ) 、 2. 9 7 ( 1 H , d , J = 7 . 8 H z ) 、 3. 8 8 ( 1 H , q , J = 7. 0 H z ) 、 4. 0 3 - 4. 1 8
( 2 H , c o m p l e x) 、 4. 4 1 ( 2 H , d， J = 3. 3 H z ) 、 4. 6 2
( 1 H , q , J = 7. 8 H z ) 、 6. 1 6 ( 1 H , d t , J = 1 . 4， 6. 7 H z ) 、 6. 4 5 - 6. 5 4 ( 1 H , m) 、 6. 7 0 ( 1 H , d , J = 9. 5 H z ) 、 7. 1 3 - 7. 5 3 ( 1 2 H , c o mp l e x) 、 8. 6 8 ( 1 H , s ) 実施例 1 3
2— （ 5— t一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— { 2 — ヒ ドロキシー 3—ォキソ一 1 —フ エ二ルメ チルー 6— ( 2—ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド （化合 物番号 1 3 ) の合成
( 1 ) ( 4 R , 5 S ) — 5— { 1 一ォキソ一 4一 （ 2—ピリ ジルォキシ） プチ ル} 一 3— （N— t 一ブチルォキシ力ルポニル） 一 2 , 2—ジメ チルー 4—フ エ ニルメチルォキサゾ リ ジン （中間体番号 1 3 ) 。
実施例 1 2 ( 8 ) において副生成物と して得られた （ 4 R , 5 S ) 一 5— { 1 一 t 一プチルジメチルシ リルォキシ一 4一 （ 2—ピ リ ジルォキシ） ブチル } 一 3 一 （N— t一ブチルォキシカルボニル） 一 2 , 2—ジメチルー 4一フ エ二ルメ チ ルォキサゾ リ ジン （ 1 . 3 g、 2 . 2 mm o 1 ) を氷冷下に 1 . 0モル濃度のテ トラ プチルアンモニゥムフルオ リ ド テ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン溶液 （ 6. 3 m l、 6
3 mm o 1 ) に溶解 し、 室温で一晩攪拌した。 反応溶液を舴酸ェチルで希釈し、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシ リ 力ゲルカラムク 口マ ト グラフ ィ ー （へキサン/齚酸ェチル = 3 / 1から 2 / 1 ) で粗精製した。 アルゴン雰囲気下、 塩化メチレ ン （ 1 0 m l ) に塩化ォキサリル （ 0. 3 8 m l :
4. 4 m m o 1 ) を加え、 一 6 0 °Cに冷却した。 この溶液にジメ チルスルホキシ ド （ 0. 6 2 m l、 8. 7 mm o 1 ) と塩化メチ レ ン （ 0. 6 2 m l ) の混合溶 液を滴下 した。 滴下終了後 1 5分間撹拌した後、 先の粗精製物の塩化メチレ ン
( 2 0 m l ) 溶液を滴下した。 滴下終了後、 3 5分間攪拌し、 反応温度を一 4 0 °Cに昇温してから ト リェチルァ ミ ン （ 9. 5 m l、 6 8 mm o l ) を加えた。 反 応溶液を塩化メチレ ンで希釈し、 蒸留水で洗浄した。 冇機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー
(ク ロ 口ホルム/酢酸ェチル = 1 / 1から 1 / 1 . 5 ) で精製するこ とによ り 、 S的化合物 （ 8 7 4 m g、 収率 8 8 %) を得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) ; 1 . 0 9 - 1 . 8 0 ( 1 5 H , c o m p l e x ) , 1 . 8 8 - 2. 0 9 ( 2 H , m) 、 2. 3 8 - 3 . 3 4 ( 4 H， c o m p 1 e x ) 、 4. 1 4 - 4. 3 4 ( 3 H , c o m l e ) , 4. 3 4 - 4. 5 7 ( 1 H , m) 、 6. 5 3 - 6. 7 2 ( 1 H , m) 、 6 . 7 7 - 6. 9 3 ( 1 H , m) 、 7. 1 1 - 7. 3 8 ( 5 H , m) 、 7. 4 5 - 7 . 6 2 ( 1 H， m) 、 8. 0 4 一 8. 1 6 ( 1 H , m )
( 2 ) 2— （ 5— t —ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二 ルー 1 , 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { 2 -ヒ ドロキシー 3—才 キソー 1 一フ エ二ルメチルー 6— ( 2—ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ ト ア ミ ド （化合物番号 1 3 ) 。
( 4 R， 5 S ) - 5 - { 1 —ォキソ一 4— ( 2—ビリ ジルォキシ） プチル} 一
3— （N— t 一ブチルォキシ力ルポニル） 一 2， 2—ジメチルー 4一フ エニルメ チルォキサゾ リ ジン （ 8 6 7 m g、 1 . 9 m m o 1 ) をメ タ ノ ール （ 9 m l ) に 溶解し、 p— トルエンスルホン酸 1水和物 （ 7 6 2 m g、 4. 2 mm o l ) を加 えて 1 . 5時問加熱還流した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を N, N— ジメチルホルムア ミ ド （ 2. 5 m l ) およびテ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン （ 2. 5 m l ) の混合溶液に溶解し、 氷冷下に 5— t一ブチルォキシカルボニルアミ ノ ー 6—才 キソ一 2—フエ二ルー 1 ， 6—ジ ヒ ドロ一 1 -ピ リ ミ ジニル醉酸 （ 7 6 3 m g， 2. 2 m m o 1 ) 、 1 ー ヒ ド ロキシベンゾ 卜 リ ア V—ル 1水和物 （ 4 0 2 m g、 2. 6 m m o 1 ) 、 1 — ( 3—ジメチルア ミ ノ ブ口 ビル） 一 3—ェチルカルポジ イ ミ ド塩酸塩 （ 5 0 3 m g、 2. 6 mm o l ) および N—メチルモルホリ ン （ 0.
4 9 m l , 4. 4 mm 0 1 ) を順次加えた後、 室温に昇温して一晩攪拌した。 反 応溶液を齚酸ェチルで希釈し、 蒸留水、 飽和重曹水、 1 0 %クェン酸水溶液およ び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮 して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム/メタ ノール = 4 0 / 1から 3 0 / 1 ) で精製した。 この精製物にジェチルェ一テルお よびへキサンを加えて固体を析出させた。 析出固体を濾取するこ とにより、 目的 化合物 （ 2. 3 g、 収率 5 6 % ) を得た。
1H - N M R ( C D C 13 ) ； 1 . 5 2 ( 9 H , s ) 、 1 . 9 1 - 2. 1 6 ( 2 H m) 、 2. 5 4 ( 1 H , d t， J = 7. 2 , 1 7 . 8 H z ) 、 2 . 7 9 ( 1 H , d t , J = 7. 2， 1 7. 8 H z ) 、 2. 9 7 ( 2 H , d , J = 8. 0 H z ) 、
3. 9 0 ( 1 H , d， J = 3. 4 H z ) 、 4. 0 4 - 4. 1 2 ( l H , m) 、 4
1 3 - 4. 3 7 ( 3 H , c o m p l e ) , 4. 4 8 ( 1 H , d , J = 1 5. 3
H z ) , 6. 4 0 ( 1 H , d , J = 9. 4 H z ) 、 6. 6 4 ( 1 H , d t , J =
0. 9 , 8. 4 H z ) 、 6. 8 2 ( 1 H , d d d , J = 0. 9 , 5. 1 , 7. 1
H z ) 、 7. 1 3— 7. 5 9 ( 1 2 H , c o m p l e x ) , 8. 0 7 ( 1 H , d d d , J = 0. 9， 2. 2 , 5. l H z ) 、 8. 7 2 ( 1 H , s )
( 3 ) この実施例において （ 4 R , 5 S ) - 5 - { 1 —ォキソ一 4一 （ 2—ピ リ ジルォキシ） ブチル } 一 3— （ N— t—ブチルォキシカルボニル） 一 2 , 2— ジ メチルー 4—フ エニルメチルォキサゾリ ジンおよび p— トルエンスルホン酸をメ タノ 一ル中で加熱処理 した際に、 2種類の生成物を生じる こ とを確認した。 この ため加熱処理を終了 した後に反応溶液の一部を用いて、 定法に従い t 一プチルォ キシカルボ二ル化を試みた。 その結果これら 2種類の生成物は、 以下の化合物で ある と推定された （ 2 S , 3 R ) — 2 - t -ブチルォキシ力ルポニルァ ミ ノ — 3 ー ヒ ドロキシー 4一才キソー 1 一フ エ二ルー 7— ( 2—ビ リ ジルォキシ） ヘプタ ン
1 H -NMR ( C D C 1 3 ) ; 1 . 3 8 ( 9 H , s ) 、 1 . 7 9 - 2. 1 2 ( 2 H , c o m p l e x ) 、 2. 3 8 - 2. 8 1 ( 4 H , c o m p l e x ) 、 4. 1 0 ( 1 Η , b r . s ) 、 4. 1 8 - 4. 3 9 ( 4 H , c o m p l e x ) 、 5. 0 3 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z ) 、 6. 6 9 ( 1 H , d t , J = 0. 8 , 8. 4 H z ) 、 6. 8 5 ( 1 H、 m) 、 7. 1 0 - 7. 2 9 ( 5 H , c o m p l e ) . 7. 5 5 ( 1 H , d d d， J = 2. 1 , 7. 2 , 8. 4 H z ) 、 8. 1 2 ( 1 H m ) 。
( 2 S , 3 S ) 一 2— t—ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3—ヒ ド ロキシー 4一ォキソ一 1 一フ エ二ルー 7— （ 2—ピ リ ジルォキシ） へブタ ン。
1 H -N R ( C D C 1 3 ) ; 1 . 3 5 ( 9 H , s ) 、 1 . 9 6 - 2. 1 2 ( 2 H , c o m p l e x ) , 2. 44 - 2. 6 7 ( l H , m) 、 2. 7 3 - 2. 9 8 ( 3 H , c o m p l e ) , 3. 8 3 ( 1 H , b r . d ) 、 4. 0 3 ( 1 H , b r . s ) 、 4. 1 9 - 4. 4 3 ( 3 H , c o m p l e x ) 、 4. 7 6 ( 1 H , d
J = 9. 9 H z ) 、 6. 6 5 ( 1 H , b r . d , J = 8. 3 H z ) 、 6. 8 3
( l H , m) 、 7. 2 4 - 7. 5 3 ( 5 H , c o m p l e ) , 7. 5 3 ( 1 H d d d , J = 2. 0 , 7. 1 , 8. 7 H z ) 、 8. 0 9 ( 1 H , m ) 実施例 1 4 : R°= 3—メチルフ エニル、 R 2 =メ チル （化合物番号 1 7 ) ； 1 H -NMR ( C D C 13 ) : 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 2. 2 0 ( 3 H , s ) 、 2 . 3 2 ( 3 H , s ) 、 2. 9 2 ( 2 Η , d , J = 8. 0 Η ζ ) 、 3 . 8 2 ( 1 Η , d , J = 3. 5 Η ζ ) 、 4. 0 5 ( 1 Η , d d , J = 1 . 3， 3 . 5 Η ζ ) 、 4 3 1 ( 1 Η , d , J = 1 5. 4 Η ζ ) , 4. 4 9 ( 1 Η , d , J = 1 5 . 4 Η ζ ) 、 4. 6 5 - 4. 8 1 ( l H , m) 、 6. 2 9 ( 1 Η , d , J = 9. 5 Η ζ ) 、 7. 0 1 - 7. 1 2 ( 2 Η , c o m p l e ) , 7. 1 6 ( 1 Η , d , J = 7 . 3 Η ζ ) 、 7 . 2 5 - 7. 3 2 ( 1 Η , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k) ^ 7. 3 6— 7 . 5 0 ( 6 H , c o m l e x ) 8. 7 3 ( 1 H , s ) 実施例 1 5 : R。= 3 -クロ 口フ エニル、 R2 =メ チル （化^物番号 1 8 ) ； 1 H -NMR ( C D C 13 ) : 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 2. 1 3 ( 3 H , s ) 、 2. 5 7 ( 1 H , d d , J = 6. 1 , 1 4. 4 H z ) 、 2. 7 1 ( 1 H , d d , J = 8. 6 , 1 4. 4 H z ) 、 4. 1 3 ( 1 H , d , J = 4. 5 H z ) 、 4. 3 1 — 4. 3 7 ( l H， m) 、 4. 4 7 ( 2 H , d , J = 2. 3 , 1 5 . 3 H z ) 、 4 6 3 - 4. 7 8 ( 1 H , m) 、 6 . 7 9 ( 1 H , d， J = 8. 8 H z ) 、 6. 9 4— 7. 0 0 ( l H， m) 、 7. 1 2 - 7. 5 0 ( 9 H , c o m p l e x , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k) 7. 4 3 ( 1 H , s ) 実施例 1 6 ； H。 = 4—フルオロ フ 工ニル、 R 2 =メチル （化合物番号 1 5 ) ： 1 H - NMR ( C D C 13 ) ; 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 2. 1 9 ( 3 H , s ) 、 2 9 3 ( 2 H， d , J = 8. 0 H z ) 、 3. 8 5 ( 1 H , b r . s ) 、 4. 0 2
( 1 H , d d , J = 1 . 2 H z ) 、 4. 3 3 ( 1 H , d， J = 1 5. 4 H z ) 、
4. 4 6 ( 1 H , d， J = 1 5. 4 H z ) 、 4. 6 2 - 4. 8 0 ( l H , m) 、
6. 2 6 ( 1 H , d , J = 9. 5 H z ) 、 6. 9 3 - 7. 0 6 ( 2 H , m) 、 7
2 0— 7. 3 2 ( 5 H , c o m l e x ) , 7. 3 9 - 7. 4 8 ( 5 H , c o m p l e x ) 、 8. 7 1 ( 1 H , s ) ： M S ; m/ z = 5 3 9 ( M + 1 ) 実施例 1 7 ； R °= 4—ク ロ 口 フ エニル、 R 2 =メ チル （化合物番号 1 6 ) ： 1 H 一 NMR ( C D C 13) ； 1 . 5 2 ( 9 H , s ) 、 2. 1 9 ( 3 H , s ) 、 2 . 9 3 ( 2 H , d , J = 7. 8 H z ) 、 3. 8 7 ( 1 H , b r . s ) 、 4. 0 2 ( 1 H , d， J = 1 5. 4 H z ) 、 4. 4 6 ( 1 H , d , J = 1 5. 4 H z ) , 4. 6 4 - 4. 7 9 ( l H， m) 、 6. 2 9 ( 1 H , d , J = 9 . 4 H z ) 、 7 1 7 - 7. 3 2 ( 5 H , c o m p l e x ) 、 7 . 3 9 - 7. 5 6 ( 5 H , c o m p l e x ) 、 8. 7 2 ( 1 H , s ) ： MS ； m/ z = 5 5 6 ( M + 1 ) 実施例 1 8 ; R。= 3—フルオロ フ ェニル、 R2= { 4 - ( 4ーメ チルビペラ ジン ー 1 一ィル） 一 4—ォキソ } プロ ビル （化合物番号 1 0 ) : 1 H— NMR ( C D
C 13 ) ; 1 . 5 3 ( 9 H， s ) 、 1 . 8 1 - 1 . 9 7 ( 3 H , c o m p l e x ) 、 2 , 2 6 - 2 , 8 0 ( 1 1 H , c o mp l e x) , 2. 9 5 ( 2 H , d ,
J = 7. 6 H z ) 、 3. 4 1 ( 2 H , b r . d d ) 、 3. 5 7 ( 2 H , b r , d d ) 、 4. 0 8 ( 1 H , b r , d ) 、 4. 3 5 ( 1 H , d , J = 1 5. 4 H z ) ,
4. 4 5 ( 1 H , d , J = 1 5. 4 H z ) 、 4. 6 5 ( 1 H , m ) , 6. 5 9
( 1 H , b r . d ) 、 6. 8 7 - 7. 5 1 ( 3 H , c o mp l e x) 、 8. 7 2
( 1 H， s ) 実施例 1 9 ; R °= 2—フルオロ フ ェニル、 R2 =メ チル （化合物番号 2 0 ) ； 1
H - NMR (C D C 1 3 ) ; 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 2. 2 5 ( 3 H , s ) 、 2.
5 3 ( 1 H， d d , J = 4. 7 , 1 4. 3 H z ) 、 3. 2 0 ( l H， m) 、 3 . 9 3 ( 1 H , d d , J = 4. 6 , 6. 3 H z ) 、 4. 1 0 - 4. 5 8 ( 3 H , c o m p l e x ) 、 4. 7 0 - 4. 9 0 ( 1 H , m) 、 6. 4 7 ( 0. 5 H , d , J = 9. 5 H z ) 、 6. 7 5 ( 0 . 5 H , d , J = 7. 9 H z ) , 6. 9 7 - 7 4 3 ( 9 H , c o m p l e ) 実施例 2 0 ； R °= 3—フルォロ 一 4ーヒ ド ロキシフ エニル、 R 2 =メチル （化合 物番号 1 9 ) ： 1 H— NMR ( C D C 1 3 ) ； 1 . 5 3 ( 9 H , m) 、 2. 2 0
( 3 H , s ) 、 2. 8 6 ( 2 H， d , J = 7. 8 H z ) , 3. 9 3 ( 1 H , b r s ) 、 4. 0 5 ( 1 H , b r . s ) 、 4. 3 1 ( 1 H , d , J = 1 5. 4 H z ) .
4. 4 1 ( 1 H , d , J = 1 5. 2 H z ) 、 4. 6 2 - 4. 7 6 ( 1 H , m) 、
6. 4 5 - 7. 0 0 ( 5 H , c o m p l e x ) 、 7. 3 8 - 7. 5 0 ( 6 H , c o m p 1 e x ) s 8. 6 8 ( 1 H , b r . s ) ： M S ； m/z = 5 5 5 ( M + 1 ) 実施例 2 1 ; R° =フヱニル、 R 2 =メ トキシ （化合物番号 1 4 )
実施例 1の （ 1 ) 〜 （ 2 ) に記載した方法と同様の操作を行って、 化学式（V)に 対応する化合物と して 3— t—ブチルォキシカルボニルアミ ノ ー 1 , 2—ジヒ ド ロー 6—フエ二ルー 1 _ビラジニル酢酸を用い、 化学式（ I II )に対応する化合物と して R 3'がァ ミ ノ基、 Zがメチレ ン、 R。がフエニル基、 R 2がメ トキシ基である 化合物を用い、 両者を縮合させ、 R 'がフエニル、 R3が t _ブチルォキシカルボ ニル、 Xが窒素、 Yが炭素、 Zがメチレ ン、 R。と R 2が以下に記載された基であ る化学式（II)の化合物を合成した。 尚、 化学式（III)の化合物は、 対応するォキサ ゾリ ジン体から、 反応系において生成される。
目的物である化学式（II)の化合物の物性値を以下に示す。
R° =フ エニル、 R2 =メ トキシ （化合物番号 1 4 ) ； 1 H - N M R ( C D C 13 ) ； 1 . 5 4 ( 9 H , s ) 、 2. 9 2 ( 2 H , d , J = 8. 1 Η ζ ) 、 3. 3 4 ( 1 H , d , J = 4. 5 H z ) 、 3. 7 2 ( 3 H , s ) 、 4. 0 7 - 4. 1 4 ( l H， m) 、 4. 2 6 ( 1 H， d , J = 1 5. l H z ) 、 4. 3 9 ( 1 H , d , J = 1 5. l H z ) 、 4. 5 3 - 4. 6 8 ( 1 H , m) 、 6. 5 2 ( 1 H , d , J = 9. 2 H z ) 、 7. 1 3 ( 1 H , s ) 、 7 . 1 4 - 7. 5 3 ( 1 1 H , c o m p l e x ) 、 8 . 2 3 ( 1 H , s ) ： M S ; m/ z = 5 3 7 ( M + 1 ) 実施例 2 2〜 3 4
実施例 1 の （ 3 ) に記載した方法と同様の操作を行って、 化学式（Π)で示され る、 対応するアルコールの酸化反応によ り R 1がフエニル、 R 3が t 一プチルォキ シカルボニル、 Xが炭素、 Yが窒素、 Zがメチレ ン、 R。および R 2が以下に示す 基である化学式（I)の化合物を合成した。 化学式（I)の化合物の物性値を以下に示 した。 実施例 2 2 ( 1 ) ： R ° =フ エニル、 R 2= 3 —フ エニルプロ ビル （化合物番号 3 9 ) ; 1 H - N M R ( C D C 13 ) : 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 1 . 8 3 - 2 . 0 0 ( 2 H , m ) s 2 . 5 9 - 2 . 8 2 ( 4 H , c o m p l e x ) 、 2 . 9 1 - 3 0 2 ( 1 H， d d , J = 7 . 8 , 1 4 . l H z ) 、 3 . 1 3 - 3 . 2 5 ( 1 H , d d , J = 7 . 8 , 1 4 . 1 H z ) , 4 . 4 7 ( 2 H , b r . d ) 、 5 . 2 2 - 5 . 3 3 ( l H , m) 、 6 . 4 7 ( 1 H， b r . d , J = 6 . 6 H z ) 、 7 . 0 0 — 7 . 5 0 ( 1 6 H , c o m p l e x , o v e r l a p p e d w i t h s o 1 e n t p e a k ) , 8 . 7 2 ( 1 H , s )
実施例 2 2 ( 2 ) : R ° =フ エニル、 R 2= 2 —フ ヱニルェチル （化合物番号 4 1 ) ； 1 H - N M R ( C D C 13 ) : 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 2 . 8 5 - 3 . 2 0 ( 4 H , c o m p l e x ) , 4 . 4 7 ( 2 Η , b r . d ) 、 5 . 2 7 ( 1 H , m) 、 6 . 4 7 ( 1 H , b r . d , J = 6 . 2 H z ) 、 6 . 9 5 - 7 . 5 0 ( 1 6 H， c o m p l e x ) 、 8 . 7 2 ( 1 H , s ) 実施例 2 3 : R。 =フエニル、 R 2 =ブチル （化合物番号 4 3 ) ； 1H - N M R ( C
D C 13 ) : 0 . 9 2 ( 3 H , t ， J = 7 . 1 Η ζ ) 、 1 . 2 2〜 1 . 4 3 ( 2 H , m) 、 1 . 4 7〜 1 . 6 5 ( 2 H , m) 、 1 . 5 4 ( 9 H , s ) 、 2 . 6 1
〜 2 . 8 3 ( 2 H , m) 、 2 . 9 9 ( 1 H , d d , J = 7 . 8 , 1 4 . 0 H z ) 、 3 . 2 1 ( 1 H , d d， J = 5 . 3 , 1 4 . l H z ) 、 4 . 4 8 ( 2 H , d， J
= 1 . 3 H z ) 5 . 2 1 〜 5 . 3 4 ( 1 H , m) 、 6 . 5 0 ( 1 H， d , J = 6 . 5 H z ) 、 7 . 0 1 〜 7 . 5 4 ( 1 1 H , c o m p l e x ) 、 8 . 7 1 ( 1 H , s ) 。 M S : m/ z = 5 6 1 ( M + 1 ) 実施例 2 4 : R。= R 2 =フ エニル （化合物番号 4 5 ) ； 1 H— N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 5 5 ( 9 H , s ) 、 3 . 1 6 ( 1 H , d d , J = 8 . 7 ， 1 4 . 2 H z ) 、 3 . 3 8 ( 1 H , d d , J = 5 . 1 ， 1 4 . 2 H z ) 、 4 . 4 2 ( 2 H , s ) 、 5 . 1 3 ( 1 H , d d d , J = 5 . 1 , 6 . 4 , 8 . 7 H z ) 、 6 . 7 2 ( 1 H， d， J = 6 . 4 H z ) , 7 . 0 0 - 7 . 7 0 ( 1 4 H , c o m p l e x ) 、 7 . 9 3 - 8 . 0 3 ( 2 H， m ) 、 8 . 6 7 ( 1 H , s ) ； M S ： m/ z = 5 8 1 (M + 1 ) 実施例 2 5 : R。 =フ エニル、 R 2 = 3 _カルポキシプロ ビル （化合物番号 4 7 ) ; 1 H - N M R ( C D 3 O D ) : 1 . 3 4 ( 1 . 5 H , s ) 、 1 . 3 6 ( 1 . 5 H , s ) 、 1 . 4 9 ( 3 H , s ) 、 1 . 5 1 ( 3 Η , s ) 、 1 . 6 0 - 2 . 0 0
( 2 Η , m) 、 2 . 2 4 - 3 . 2 4 ( 6 Η , c o m p l e x ) , 4 . 1 0 - 4 . 2 9 ( l H , m) 、 4 . 3 8 - 4 . 6 8 ( 2 Η , c o m p l e x ) , 6 . 8 0 - 7 . 5 6 ( 1 0 Η , c o m p l e x ) , 8 . 4 3 - 8 . 6 3 ( 1 Η , m ) ； M S
： m/ ζ = 5 8 9 ( Μ - Η ) 実施例 2 6 ： R。 = 3 —フルオロ フ ェニル、 R 2 = 3 —エ トキシカルボニルプロ ビ ル （化合物番号 5 3 ) ; 1 H - N M R ( C D C 13 ) : 1 . 2 5 ( 3 H , t , J = 7 . 1 Η ζ ) 、 1 . 5 4 ( 9 H， s ) 、 1 . 9 2 ( 2 H , q u i n t , J = 7 l H z ) 、 2 . 3 4 ( 2 H , t ， J = 7 . l H z ) 、 2 . 8 1 ( 1 H , t ， J = 7 . 1 H z ) , 2 . 8 2 ( 1 H , t ， J = 7 . 3 H z ) , 2 . 9 7 ( 1 H , d d J = 9 . 1 , 1 4 . 0 H z ) , 3 . 2 2 ( 1 H , d d , J = 5 . 3 , 1 4 . 1 H z ) 、 4 . 1 2 ( 2 H , q， J = 7 . 2 H z ) 、 4 . 4 9 ( 2 H , s ) 、 5 . 1 6 - 5 . 2 8 ( l H , m) 、 6 . 6 2 ( 1 H , d , J = 6 . 2 H z ) 、 6 . 7 8 - 6 . 9 9 ( 3 H , m) 、 7 . 1 6 - 7 . 2 9 ( 2 H , m) 、 7 . 4 3 - 7 . 5 0 ( 5 H , m) 、 8 . 7 1 ( 1 H , s ) ； I R ( K B r ) : 3 4 1 0 , 2 9 9 0 1 7 2 7 , 1 6 5 5 , 1 5 1 0 ， 1 4 9 0 , 1 3 6 9 , 1 2 5 0 , 1 1 5 2 c m -l ; M S : m/ z = 5 8 1 (M + H— 5 6 ) 実施例 2 7 ； 2 — ( 5 — t—ブチルォキシカルポニルア ミ ノ ー 6—ォキソ— 2 — フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソー 6 — ( 2—ォキソ一 1 、 2 —ジヒ ド ロ ビ リ ジン一 1 一ィル） 一 1 一フエ二ルメチ ル} へキシルァセ トア ミ ド （化合物番号 7 2 ) 。 アルゴン雰囲気下に 2 — ( 5 — t 一ブチルォキシカルポニルア ミ ノ ー 6 —ォキ ソー 2—フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 -ィル） 一 N— { 2 — ヒ ド 口キシー 3—ォキソ一 6 — （ 2—ォキソ一 1 、 2 —ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 ーィ ル） 一 1 — フ エ二ルメチル} へキシルァセ トア ミ ド （ 1 1 5 m g、 0 . 1 8 m m o 1 ) をジメチルスルホキシ ド （ 2 m l ) に溶解 し、 1 — ( 3 — ジメチルァ ミ ノ プロ ビル） - 3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 1 0 3 m g、 0 . 5 4 mm o 1 ) および ト リ フルォロ酢酸ビ リ ジニゥム （ 1 7 m g、 0 . 1 mm o 1 ) を加え て 3 . 5 時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 蒸留水および飽和食塩 水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られ た残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （ク ロ 口ホルム/メ タ ノール二 3 0 / 1 ) で精製した後、 へキサンを加えて固体を析出させた。 析出固体を濾取す るこ とによ り、 目的化合物 （ 9 6 m g、 収率 8 3 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D C 13 ) ; 1 . 6 0 ( 9 H , s ) 、 1 . 9 9 ( 2 H , q u i n t , J = 7 . 0 H z ) 、 2 . 4 3 ( 1 H， d t , J = 7 0 , 1 8 . 1 H z ) 2 . 7 4 ( 1 H , d t , J = 7 . 0 ， 1 8 . l H z ) 、 2 9 7 ( 1 H , d , J = 7 . 8 H z ) 、 3 . 8 8 ( 1 H , q , J = 7 . 0 H z ) 4 . 0 3 - 4 . 1 8
( 2 H , c o m p l e x ) 、 4 . 4 1 ( 2 H , d , J = 3 3 H z ) 、 4 . 6 2
( 1 H , q , J = 7 . 8 H z ) 、 6 . 1 6 ( 1 H ， d t ， J = 1 . 4 ， 6 . 7 H z ) 、 6 . 4 5 - 6 . 5 4 ( 1 H， m) 、 6 . 7 0 ( 1 H , d ， J = 9 . 5 H z ) 、 7 . 1 3 - 7 . 5 3 ( 1 2 H , c o m p l e x ) 、 8 . 6 8 ( 1 H , s ) 実施例 2 8 ； 2 - ( 5— t —ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ — 6 -ォキソ— 2— フ エ二ルー 1， 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソー ( 2— ピ リ ジルォキシ） 一 1 —フ エ二ルメチル} へキシルァセ ト ア ミ ド （化合物 番号 7 4 ) の合成。
2— （ 5 _ t—ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2— フ エ二ルー 1， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2—ヒ ドロキシー 3 —ォキソ 一 1 一フ エニルメチル一 （ 2—ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ 卜ア ミ ド （ 8 2 3 m g、 1 . 2 8 m m o 1 ) をジメチルスルホキシ ド （ 0. 4 6 m l ) に溶解し、 1 - ( 3—ジメチルア ミ ノ ブ口 ビル） 一 3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 7 4 0 m g、 3. 8 5 mm o l ) および ト リ フルォロ酢酸ビリ ジニゥム （ 1 2 3. 6 m g、 0. 6 4 mm o 1 ) を加えて 1 . 5時間攪拌した。 反応溶液を舴酸ェチル で希釈し、 蒸留水および飽和食塩水で順次洗净した。 有機肩を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フィー
(ク ロ 口ホルム/酢酸ェチル = 2 / 1から 1 / 1 ) で精製した後、 ジェチルエー テルを加えて固体を析出させた。 析出固体を濾取するこ とによ り 、 （≡i的化合物
( 4 0 1 m g、 収率 4 9 %) を得た。
1 H -NMR ( C D C 13 ) : 1 . 5 2 ( 9 H , s ) 、 2. 0 7 ( 2 H , q u i n t , J = 6. 5 H z ) 、 2 . 7 5 - 3. 2 9 ( 4 H , c o mp l e x) 、 4. 3 0 ( 2 H , t， J = 6. 5 H z ) 、 4. 4 1 - 4. 5 3 ( 2 H , m) 、 5 . 2 2— 5. 3 8 ( l H , m) 、 6. 6 3 ( 1 H , d , J = 6. 6 H z ) 、 6. 6 9
( 1 H , d t , J = 1 . 0 , 8. 4 H z ) 、 6. 8 4 ( 1 H , d d d , J = 1 . 0， 5. 1， 7 . l H z ) 、 6. 9 4 - 7. 5 0 ( 1 1 H , c o m p l e x ) 、 7. 5 5 ( 1 H , d d d , J = 2. 0 , 7. 1 , 8. 4 H z ) , 8. 1 0 ( 1 H , d d d , J = 1 . 0 , 2. 0 , 5 . l H z ) 、 8. 7 1 ( 1 H , s ) ； M S : m / z = 6 4 0 (M+ l ) 実施例 2 9 ; R。= 3—メチルフ エニル、 R 2 =メチル （化合物番号 5 9 ) ： 1 H -NMR ( C D C 13 ) : 1 . 5 4 ( 9 H , s ) 、 2. 2 9 ( 3 H , s ) 、 2. 3 3 ( 3 H , s ) 、 2. 9 4 ( 1 Η , d d , J = 8. 1 , 1 4. 0 H z ) 、 3. 1 6 ( 1 H , d d , J = 5. 4 , 1 4. 0 H z ) 、 4. 4 9 ( 2 H , s ) 、 5. 2 1 ( 1 H , d d d , J = 5. 4 , 6. 1 , 8. l H z ) 、 6. 4 8 ( 1 H , d
J = 6. l H z ) 、 6. 7 9— 7. 6 3 ( 1 0 H , c o m p l e x) , 8. 7 1 ( 1 H , s ) 実施例 3 0 ; R °= 3—クロ 口フエニル、 R2 =メチル （化合物番号 6 1 ) ： 1 H -NMR ( C D C 13 ) ; 1 . 5 4 ( 9 H , s ) 、 2. 3 5 ( 3 H , s ) 、 2. 9 4 ( 1 H , d d , J = 8. 2 , 1 4. 1 Η ζ ) 、 3. 2 1 ( 1 H , d d， J = 5. 1 , 1 4. l H z ) 、 4. 4 7 ( 2 H， s ) 、 5. 1 7 ( 1 H , d d d , J = 5. 1 , 6. 3 , 8. 2 H z ) 、 6. 6 3 ( 1 H , d , J = 6. 3 H z ) 、 6
8 9 - 7. 0 5 ( l H , m) 、 7 . 1 1 ( 1 H , s ) 、 7. 1 5 - 7. 2 4 ( 3 H， m) 、 7 . 2 4 - 7. 5 9 ( 5 H , m) 、 8. 7 2 ( 1 H , s ) 実施例 3 1 ： Ru= 4—フルオロ フ ヱニル、 R 2 =メチル （化合物番号 5 5 ) 1 H -NMR ( C D C 13 ) ; 1 . 5 4 ( 9 H , s ) 、 2. 3 4 ( 3 H , s ) , 2. 9 6 ( 1 Η , d d , J = 7. 8 , 1 4. 1 Η ζ ) 、 3. 1 3 - 3. 3 7 ( 1 Η , m) 、 4. 4 8 ( 2 Η , s ) 、 5 . 1 5 - 5. 2 7 ( 1 Η , m) 、 6. 5 0 ( 1 Η， d , J = 6. 6 Η ζ ) 、 6. 8 3 - 7. 5 8 ( 1 0 Η , c o mp l e x ) 、 8. 7 2 ( 1 Η , b r , s ) : Μ S ; m/ z = 5 3 6 (M+ l ) 実施例 3 2 ; R °= 4—クロ口フエニル、 R2 =メチル （化合物番号 5 7 ) : 1 H 一 NMR ( C D C 13 ) ； 1 . 5 4 ( 9 H , s ) 、 2. 3 4 ( 3 H , s ) 、 2.
9 4 ( 1 H， d d， J = 7. 9 , 1 4. 1 Η ζ ) 、 3. 2 1 ( 1 H , d d , J = 5. 3 , 1 4. l H z ) 、 4. 4 8 ( 2 H , s ) 、 5. 1 3 - 5. 2 5 ( 1 H , m) 、 6. 5 5 ( 1 H , d , J = 6. 6 H z ) 、 6. 9 7 - 7. 2 7 ( 5 H , c o m p l e x) 、 7 . 3 1 - 7. 5 6 ( 5 H , c o mp l e x) 、 8. 7 2 ( 1 H , b r . s ) ： I R ( K B r ) ; 3 4 0 0、 1 7 1 8、 1 6 5 8、 1 5 0 9、 1 4 9 0、 1 4 1 4、 1 3 8 9、 1 3 6 5、 1 2 5 0、 1 2 1 9、 1 1 5 0、 1 0 8 2 c m-l ; MS : m/z = 5 5 4 (M+ l ) 実施例 3 3 ; R °= 3 _フルオロ フ ェニル、 R 2= { 4 - ( 4 ーメチルビペラジン 一 1 —ィ ル） _ 4—ォキソ } プロ ビル （化合物番号 6 8 ) : 1 H - N M R ( C D C 13 ) ; 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 1 . 8 5 — 2 . 0 5 ( 2 H , c ο m ρ 1 e χ ) 、 2 . 2 7 - 2 . 5 0 ( 9 Η , c o m p l e x ) 、 2 . 7 5 — 3 . 2 7 ( 4 Η , c o m p l e x ) 、 3 . 4 3 - 3 . 6 5 ( 4 Η , c o m p l e ) , 4 . 5 0 ( 2 Η , s ) 、 5 . 1 0 ( 1 Η , m) 、 6 . 7 8 - 7 . 0 2 ( 4 Η , c ο m ρ l e ) , 7 . 1 6 - 7 . 3 5 ( 2 Η , o v e r l a p p e d w i t h s o 1 v e n t e a k ) , 7 . 4 0 - 7 . 5 4 ( 5 H , c o m p l e x ) , 8 . 7 0 ( 1 H , s ) 実施例 3 4 ; R °= 2—フルオロ フ ェニル、 R 2 =メチル （化合物番号 6 3 ) ： 1 H - NM R ( C D C 1 3 ) ; 1 . 5 4 ( 9 H , s ) 、 2 , 3 8 ( ( 3 H , s ) 、 3 . 2 1 ( 2 H , b r . d ) 、 4 . 5 0 ( 2 H , s ) 、 5 . 4 1 ( 1 H , d d , J = 5 . 8 , 7 . 0 H z ) 、 6 . 4 6 ( 1 H , d , J = 7 . 0 H z ) 、 6 . 9 0 - 7 . 2 7 ( 4 H , c o m p l e ) , 7 . 4 8 ( 1 H , s ) 突施例 3 5 ； 化合物番号 6 6の合成
実施例 1 の （ 3 ) に記載した方法と同様の操作を行って、 化学式（II)で示され る、 対応するアルコールの酸化反応によ り R 1がフ エニル、 R 3が t —プチルォキ シカルボニル、 Xが窒素、 Yが炭素、 Zがメチレ ン、 R。がフエニル基、 R 2がメ トキシ基であるような化学式（I)の化合物 （化合物番号 6 6 ) を合成した。
1 H - NMR ( C D C 13 ) ; 1 . 5 6 ( 9 H , s ) 、 2 . 5 1 - 3 . 3 3 ( 2 H , m) 、 3 . 6 5 - 3 . 8 9 ( 3 H , m) 、 4 . 2 1 — 5 . 5 0 ( 3 Η , c c o m p l e x ) 、 6 . 3 6 - 6 . 6 0 ( 1 H , m ) 、 6 . 9 8 - 7 . 5 2 ( 1 1 H , c o m p l e x ) 、 8 . 1 2 - 8 . 2 7 ( 1 H , m ) ； M S ： m/ z = 5 3 5 (M + 1 ) 実施例 3 6〜 4 9 実施例 1 の （ 4 ) に記載した方法と同様の操作を行って、 化学式（I)で示される 対応する R 3が t —プチルォキシカルボニル基の化合物を脱保護する事により、 R 3が水素、 R 1がフエニル、 Xが炭素、 Yが窒素、 Zがメチレン、 R。と R 2が以下 に記載された基であるような化学式（I)の化合物の対応する塩酸塩を合成した。 実施例 3 6 ： R °= 3 —フルオロー 4 —ヒ ドロキシフエニル、 R 2 =メチル （化合 物番号 5 0 ) ; 1 H - N MR ( C D 3 O D ) : 2 . 2 3 - 2 . 3 9 ( 3 H , m ) .
3 . 1 2 - 3 . 6 5 ( 2 H， m) 、 4 . 4 8 - 5 . 1 2 ( 3 H , c ο m ρ 1 e χ ) 、 6 . 6 8 - 7 . 0 4 ( 3 Η , m) 、 7 . 2 2 - 7 . 9 0 ( 6 Η , c ο m ρ l e x ) 実施例 3 7 ; R 0 =フ エニル、 R 2 =ブチル （化合物番号 4 4 ) ： 1 H - N M R
( C D C 13 ) ; 0 . 8 6 ( 3 H , t , J = 6 . 9 H z ) 、 1 . 1 7 — 1 . 5 8
( 4 H , m) 、 2 . 4 0 - 2 . 7 8 ( 2 H , m) 、 2 . 8 0 - 3 . 1 8 ( 2 H , m) 、 4 . 3 0 - 4 . 8 0 ( 2 H , m) 、 5 . 1 2 - 5 . 5 3 ( 1 H , m) 、 6 .
8 4 - 7 . 8 2 ( 1 1 H , c o m p l e x ) ： M S ; m/ z = 4 6 1 (M+ l ) 実施例 3 8 ; R 0 = R 2 =フエニル （化合物番号 4 6 ) : 1 H - NM R ( C D C
13 ) ; 3 . 1 6 ( 1 H , d d , J = 8 . 5 ， 1 4 . 2 H z ) 、 3 . 3 8 ( 1 H , d d , J = 5 . 1 ， 1 4. 2 H z ) 、 3 . 9 8 ( 2 H , b r . s ) 、 4. 4 2
( 2 H , s ) 、 5 . 1 7 ( 1 H , d d d , J = 5 . 1 ， 6 . 3 , 8 . 5 H z ) 、
6 . 8 8 ( 1 H , d , J = 6 . 3 H z ) 、 7 . 0 8 - 7 . 7 2 ( 1 4 H , c o m p l e x ) 、 7 . 9 4 - 8 . 0 5 ( 2 H , m ) ： M S ; m/ z = 4 8 1 ( M + 1 ) 実施例 3 9 ; R ° =フ エニル、 R 2= 3 —フ エ二ルブロ ビル （化合物番号 4 0 ) ： M S ; m/ z = 5 6 0 (M + l ) 実施例 4 0 ; R ° =フ ヱニル、 R 2= 2 —フエニルェチル （化合物番号 4 2 ) ： M S ; m/ z = 5 4 6 ( M + 1 ) 実施例 4 1 ： R ° =フ エニル、 R 2 = 3 —カルボキシブ口 ビル （化合物番号 4 8 ) ; 1 H - N M R ( C D 3 O D ) : 1 . 7 3 - 2 . 0 5 ( 1 1 H , c o m p l e x ) 、 2 . 1 5 - 3 . 2 5 ( 6 H , c o m p l e x ) , 3 . 9 5 - 4 . 7 2 ( 3 Η , c o m p l e x ) 、 7 . 0 5 - 7 . 6 5 ( 1 1 Η , c o m p l e ) ； M S ： m/ ζ = 4 9 1 (Μ + 1 ) 実施例 4 2 : R °= 3 —フルオロ フ ェニル、 R 2= 3 —エ ト キシカルボニルブロ ビ ル （化合物番号 5 4 ) ; 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) ) : 1 . 1 7 ( 3 H , t , J = 7 . 1 Η ζ ) 、 1 . 7 2 ( 2 H , q u i n t , J = 7 . 2 H z ) 、 2 . 3 1 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) 、 2 , 6 2 - 2 . 9 0 ( 3 H , m ) 、 3 . 1 0 ( 1 H , d d， J = 4 . 5 , 1 3 . 9 H z ) 、 4 . 0 5 ( 2 H , q , J = 7 . l H z ) 、 4 . 3 6 ( 1 H , d , J = 1 6 . 5 H z ) 、 4 . 4 2 ( 1 H , d , J = 1 6 . 5 H z ) 、 4 . 8 2 - 4 . 9 3 ( 1 H , m) 、 6 . 8 6 - 7 . 1 0 ( 3 H , m) 、 7 . 2 1 - 7 . 6 5 ( 7 H , m) 、 9 . 0 1 ( 1 H , d , J = 6 . 6 H z ) ； I ( K B r ) : 3 7 0 0 - 2 4 0 0、 1 6 8 3、 1 6 4 6、 1 5 4 0. 1 3 7 3、 1 2 5 0、 1 1 8 0 c m-l ; M S : m/ z = 5 3 7 ( + 1 ) 実施例 4 3 : R。 =フ エニル、 R 2 = 3 — （ 2 — ピ リ ジルォキシ） プロ ビル （化合 物番号 7 5 ) ; 1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) : 1 . 9 4 ( 2 H , q u i n t
J = 6 . 7 H z ) 、 2 . 5 8 - 3 . 2 0 ( 4 H , c o m p l e x ) 、 4 . 2 7
( 2 H , t , J = 6 . 7 H z ) 、 4 . 4 4 ( 1 H , b r . s ) 、 4 . 4 5 ( 1 H b r . s ) 、 4 . 8 8 - 5 . 0 1 ( l H , m ) 、 6 . 7 8 - 6 . 9 4 ( 1 H , m) 、 6 . 9 6 - 7 . 0 8 ( l H， m) 、 7 . 0 8 - 7 . 7 0 ( 1 1 H , c o m p l e x ) 、 7 . 7 0 - 7 . 8 6 ( l H , m) 、 8 . 1 0 — 8 . 2 0 ( 1 H , m) 、 8 . 9 0 - 9 . 0 5 ( 1 H , m ) ; M S : m/ z = 5 4 0 ( M + 1 ) 実施例 4 4 : R 3 —メチルフ エニル、 R 2 =メチル （化合物番号 6 0 ) ； 1 H - NMR (DM S O - d 6 ) ： 2 . 0 9 - 2. 3 6 ( 6 H， c o mp l e ) , 2. 7 2 ( 1 H , d d , J = 9. 0 , 1 3. 8 H z ) , 3. 0 2 ( 1 H , d d， J = 4. 8， 1 3. 8 H z ) 、 4. 4 1 ( 2 H , s , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k) , 4. 7 3 - 4. 9 4 ( l H , m) , 6 . 8 2 - 7. 2 4 ( 4 H , m) 、 7. 2 5 - 7. 6 8 ( 5 H , m) 、 8. 9 4 ( 1 H , d , J = 6. 2 H z ) 実施例 4 5 ： R。= 3—ク ロ ロ フ ェニル、 R 2=メチル （化合物番号 6 2 ) ； 1 H -NMR (D M S O - d 6 ) : 2. 0 7 - 2. 3 4 ( 3 H， m) 、 2. 7 5 ( 1 H , d d , J = 9. 3 , 1 4. 0 H z ) 、 3. 0 9 ( 1 H , d d , J = 4. 7 , 1 4. 0 H z ) 、 3 . 8 0 - 5. 3 0 ( 3 H , c o m p l e x , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k) , 6. 9 6 - 7 . 8 0 ( 9 H , c o m p l e x) 、 9. 0 4 ( 1 H， d , J = 6. 3 H z ) 実施例 4 6 : R°= 4—ク ロ 口 フ エニル、 R 2 =メチル （化合物番号 5 8 ) ； 1 H -NMR (D M S O - d 6 ) : 2 . 24 ( 3 H , s ) 、 2. 7 4 ( 1 H , d d , J = 9. 2 , 1 3. 9 H z ) 、 3. 0 7 ( 1 H , d d , J = 4. 7 , 1 3. 9 H z ) 、 4. 4 0 ( 2 H , s ) 、 4. 1 0 - 5. 2 0 ( 4 H， c o m p l e x ) 、 7. 1 0 - 7. 6 4 ( 1 0 H , c o m p l e x ) 、 8. 9 7 ( 1 H , d， J = 6 , 6 H z ) ； M S ： m/ z = 4 5 4 ( M + 1 ) 実施例 4 7 : R°= 4—フルオロ フニニル、 R2 =メチル （化合物番号 5 6 ) ; 1 H - NMR (D M S O - d 6 ) ： 2. 2 3 ( 3 H , s ) 、 2. 7 4 ( 1 H , d d : J = 9. 0， 1 3. 9 H z ) 、 3. 0 6 ( 1 H , d d , J = 4. 9 , 1 3. 9 H z ) 4. 4 0 ( 2 H , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k) 、 4. 7 4 - 4. 9 0 ( 1 H , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k) , 6. 8 8 - 7. 6 6 ( 1 0 H , c o mp l e x ) 、 8. 9 5 ( 1 H , d， J = 6. 4 H z ) ； M S ： m/ z = 4 3 7 ( M + 1 ) 実施例 4 8 ： R。= 3 —フルオロ フ ェニル、 R 2= { 4 - ( 4 —メチルビペラ ジ ン
— 1 一ィル） 一 4 一ォキソ } プロ ビル （化合物番号 6 9 ) ； M S ： m/ z = 6 9 1 ( M + 1 ) 実施例 4 9 ; R。= 2 —フルオロ フェニル、 R 2 =メチル （化合物番号 6 4 ) ： 1 H - NM R ( C D C 1 3 ) ; 2 . 2 3 ( 3 H , s ) 、 2 . 8 6 ( 1 H , d d , J = 8 . 2 , 1 3 . 8 Η ζ ) 、 4 . 4 2 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 8 - 4 . 9 5 ( 1 Η , m) 、 7 . 0 1 - 7 . 6 2 ( 9 Η , c o m p l e x ) 、 8 . 9 6 ( 1 Η , d , J
= 6 . 5 Η ζ ) 実施例 5 0
尖施例 1 の （ 4 ) に記載した方法と同様の操作を行って、 化学式（i)で示される. 対応する R 3が t 一ブチルォキシカルボニル基の化合物を脱保護する事によ り、 R 3が水素、 R 1がフ エニル、 Xが窒素、 Yが炭素、 Zがメチ レ ン、 R。がフ エニル基 R 2がメ トキシ基であるような化学式（ I )の化合物 （化合物番号 6 7 ) の対応する 塩酸塩を合成した。
1 H - N M R ( C D C 13 ) ： 2 . 9 5 ( 1 H , d d , J = 8 . 2 , 1 4 . 1 H z ) , 3 . 1 6 ( 1 H , d d , J = 5 . 7 , 1 4 . l H z ) 、 3 . 8 4 ( 3 H , s ) 、 4 . 4 3 ( 2 H , s ) 、 5 . 1 8 - 5 . 3 5 ( 1 H , m) 、 6 . 4 7 - 6 . 6 0 ( l H， m) 、 7 . 0 8 - 7 . 5 3 ( 1 1 H , c o m p l e x ) , 8 . 5 9 ( 1 H , d , J = 7 . l H z ) 、 9 . 1 7 ( 2 H , b r . s ) ； M S : m / z = 4 3 5 ( M + 1 ) 実施例 5 1
2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソ一 1 一 （ 3 —フルオロ フ ェニル） メチル } プチルァセ トアミ ド （化合物番号 5 2 ) 塩酸塩の合成は、 以下の通り に行った。
( 1 ) 2 — （ 5 — t 一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フエ二 ルー 1， 6 —ジヒ ド ロビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 1 - ( 3 —フルオロフェ ニル） メチルー 2 — ヒ ドロキシー 3 —才キソ） ブチルァセ トアミ ド （化合物番号 8 ) 0
3 — t 一ブチルォキシカルボ二ルー 2， 2 —ジメチルー 5 — （ 1 ーォキソェチ ル） 一 4 一 （ 3 —フルオロフェニル） メチルォキサゾリ ジン （ 1 7 . 9 4 g、 5 1 . l mm o l ) をエタ ノール （ 1 8 0 m l ) に溶解し、 p— トルエンスルホン 酸 · 1水和物 （ 1 0 . 7 g、 5 6 , 2 mm o l ) を加えて 2時間撹拌下に加熱還 流した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を 5 0 °Cにおいて真空ポンプ （ 2 mm H g ) で乾燥する事によ り、 2 —アミ ノ ー 1 _ ( 3 —フルオロフェニル） ― 3 —ヒ ドロキシー 4 —ォキソペンタ ン ' p— トルエンスルホン酸塩の粗成品 （ 2 1 . 5 g ) を固体と して得た。 この固体は更に精製する事無く次の縮合反応に供 した。
先の反応で得られた固体 ( 2 1 . 5 ) および 5 — t —ブチルォキシカルボニル アミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フエ二ルー 1， 6 —ジヒ ドロ一 1 一ビリ ミ ジニル酢酸
( 1 . 4 2 g、 4 . 1 4 m m o 1 ) をジメチルホルムア ミ ド （ 3 1 1 m l ) に溶 解し、 1 一 （ 3 —ジメチルア ミ ノ ブ口ビル） 一 3 —ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩
( 1 2 . 7 g、 6 6 . 4 mm o l ) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾ ト リアゾ一ル 1 水和 物 （ 1 0 . 2 g、 6 6 . 4 mm o l ) および 4—メチルモルホリ ン （ 7 . 6 m l - 6 6 . 4 mm 0 1 ) を氷冷下にこの順に加えた後、 室温でー晚撹拌した。 反応溶 液に酢酸ェチルを加えて希釈し、 5 %クェン酸水溶液、 飽和重曹水、 蒸留水およ び飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層に無水硫酸ナ ト リ ウムを加えて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム/メタノール = 8 0 / 2 0 ~ 6 5 / 3 5 ) で精製し、 目的化合物 （ 1 8 . 7 g、 収率 6 8 %) を得た。
1 H - N M R ； 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 2 . 2 1 ( 3 H , s ) 、 2 . 9 7 ( 2 H : d , J = 8 . 0 H z ) 、 4. 0 4 ( 1 H , d , J = 1 . 4 H z ) 、 4 . 3 2 ( 1 H , d , J = 1 5 . 4 H z ) 、 4 . 4 8 ( 1 H , d， J = 1 5 . 4 H z ) 、 4 . 6 7 - 4 . 8 2 ( l H , m) 、 6 . 3 5 1 H , d , J = 9 . 4 H z ) 、 6 . 8 8 - 7 . 0 8 ( 3 H , c o m p l e x ) , 7 , 2 4 - 7 , 4 8 ( 7 H , o v e r l a p p e d w i t h s o l v e n t p e a k) % 8. 7 2 ( 1 H , s ) 尚、 上記で用いた 3— t —ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2—ジメチルー 5—
( 1 —ォキソェチル） 一 4一 （ 3 —フルオロ フ ェニル） メチルォキサゾ リ ジン
(中間体番号 8 ) は次の方法によって得られた。
R . N i s h i z aw aらによ り J . Me d . C h e m. ， 2 0 ( 4 ) , 5 1 0 - 5 1 5. に報告された方法に従い、 ァセ 卜ア ミ ドマロ ン酸エステルおよび 3 一フルォ口べンジルク ロ ライ ド との縮合反応を行った後、 エステルの加水分解と それに引き続 く脱炭酸反応、 およびァ ミ ノ基の脱保護反応を行う こ とによ り得た 3—フルオロ フ ェニルァラニンを原料と して 3—ァ ミ ノ 一 2—ヒ ドロキシー 4—
( 3—フルオロ フ ェニル） 酪酸を得、 その 3—ア ミ ノ基を t一ブチルォキシカル ボニル基で保護した後、 N , 0— ジメチルヒ ドロ キシルァ ミ ンと通常の縮合反応 を用いて縮合する こ とによ り 、 3 — t—ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ _ 2— ヒ ド ロキシー 4一 （ 3—フルオロ フ ェニル） 酪酸一 N, 0—ジメチルヒ ド ロキシル ア ミ ドへ導いた。
得られたア ミ ドを 2 , 2—ジメ ト キシプロパン中、 触媒 *の p— トルエンスル ホン酸処理をするこ とによ り、 3 _ t—ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2—ジメ チルー 5— （N—メ ト キシ一 N—メチル） 一 4— ( 3—フルオロ フ ェニル） ォキ サゾ リ ジンが容易に得られた。
得られたォキサゾ リ ジンを前記実施例 1の （ 1 ) 記載の方法に準 じて、 ァルゴ ン雰囲気下、 不活性溶媒中でのグリ ニャール試薬処理を行う こ とによ り 目的の 3 — t 一ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2—ジメチルー 5— （ 1 —ォキソェチル） 一 4一 （ 3—フルオロ フ ェニル） メ チルォキサゾ リ ジンを合成する こ とができた <
( 2 ) 2 - ( 5— t 一ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エ二 ルー 1 , 6—ジヒ ド ロ ビリ ミ ジン一 1一ィル） 一 N— { 2 , 3— ジォキソー 1 一
( 3—フルオロフ ェニル） メチル } ブチルァセ ト ア ミ ド （化合物番号 5 1 ) 。 塩化メチレ ン （ 5 6 6 m l ) に窒素雰囲気下、 室温で塩化ォキサリル （ 5. 0 6 m 1、 5 8. 0 m m o 1 ) を加えて一 7 5 °Cに冷却した。 この溶液にジメチル スルホキシ ド （ 5. 4 9 m l、 7 7 . 4 m m o 1 ) を滴下 した後、 2— （ 5— t 一ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2 _フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ド 口ビリ ミジン一 1一ィル） 一 N— { 1 - ( 3—フルオロ フェニル） メチルー 2— ヒ ド ロキシー 3—ォキソ } ブチルァセ ト ア ミ ド （ 2 0. 8 g、 3 8. 7 m m 0 1 ) の塩化メチレン溶液 （ 9 0 0 m l ) をさ らに滴下した。 2 0分後、 ト リェチ ルァ ミ ン （ 2 1 . 6 m 1、 1 5 5 m m 0 1 ) を反応系内に滴下した後、 反応溶液 を室温まで自然昇温した。 反応溶液を 1 0 %クェン酸水溶液および蒸留水で順次 洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を 減圧濃縮して得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一 （ク ロ 口ホル ム /舴酸ェチル = 2 0 / 1〜 9 / 1 ) で精製し、 目的化合物 （ 2 4. 0 g、 収率 5 8 %) を得た。
1H - N M R ( C D C 13 ) ; 1 . 5 4 ( 9 H , s ) 、 2. 3 4 ( 3 H , s ) 、 2 9 6 ( 1 H , d d , J = 7. 8 , 1 4. 1 Η ζ ) 、 3. 1 3— 3. 3 7 ( 1 H , m) 、 4. 4 8 ( 2 H， s ) 、 5. 1 5 - 5. 2 7 ( l H， m) 、 6 . 5 0 ( 1 H， d , J = 6. 6 H z ) 、 6. 8 3 - 7. 5 5 ( 1 1 H , c o mp l e x ) 、 8. 6 7 - 8. 7 7 ( 1 H , m ) ： M S ; m/ z = 5 3 7 ( M + 1 )
( 3 ) 2 - ( 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2— フ エ二ルー 1 ， 6—ジヒ ド ロ ピ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 1 - ( 3—フルオロ フ ェニル） メチルー 2， 3— ジ ォキソ } ブチルァセ トアミ ド （化合物番号 5 2 ) 塩酸塩。
2— （ 5— t 一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロビリ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { 1 - ( 3—フルオロ フ ェニ ル） メチルー 2 , 3—ジォキソ } ブチルァセ トアミ ド （ 2 4. 0 g、 4 4. 7 m m o 1 ) を 4規定塩化水素 / 1 , 4一ジォキサン溶液 （ 9 m l、 3 6. 2 m m o
1 ) に溶解し、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応溶液を減圧港縮して得られた残 渣にジェチルエーテルを加え、 析出した固体を濂取する事によ り、 目的化合物
( 2 1 . l g、 収率 9 9 %) を得た。
1H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) ; 2. 2 4 ( 3 H， s ) 、 2. 7 8 ( 1 H , d d J = 9. 1 , 1 3. 9 H z ) 、 3. 1 1 ( 1 H , d d , J = 4. 7 , 1 3. 9 H z ) 、 4. 4 0 ( 2 H， b r . s ) 、 4. 7 9 - 4. 9 2 ( 1 H , m) 、 6. 9 3 -7. 0 9 ( 3 H , c o m p l e x , o v e r l a p p e d w i t h 1 H ) 7. 2 0— 7. 6 5 ( 7 H , c o m p l e , o v e r l a p p e d w i t h
1 H ) 、 9. 0 6 ( 1 H , d , J = 6. 5 ) ： M S ; m/ z = 4 3 7 (M + 1 ) 実施例 5 2
2— （ 5—ア ミ ノ ー 6 _ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソ一 6— （ 4一モルホ リ ン一 4一ィル） 一 1 一 フ エ二ルメチル} へキシルァセ ト ア ミ ド （化合物番号 7 1 ) 2塩酸塩の合成は、 以下の通 り に行った。
( 1 ) 2 - ( 5— t 一ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エ二 ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— ( 2 R , 3 S ) 一 { 2— ヒ ド ロキシー 3—ォキソ一 6— （ 4—モルホ リ ン一 4一ィ ル） 一 1 一フ エ二ルメチ ル） へキシルァセ トア ミ ド · ト リ フルォロ酢酸塩 （化合物番号 1 1 ) 。
( 4 S , 5 R ) 一 3— t—ブチルォキシカルボ二ルー 2 , 2 — ジメチルー 5 _
{ 4 - ( 4一モルホ リ ン一 4—ィ ル） _ 1 ーォキソブチルー 4—フ エニルメチルォ キサゾ リ ジン （ 1 3 0. 3 g、 2 7 0 mm o l ) をメ 夕 ノ 一ル （ 6 7 4 m l ) に 溶解し、 p— トルエンスルホン酸 · 1水和物 （ 5 1 . 3 g、 2 7 0 mm o l ) を 加えて 6時間撹拌下に加熱還流した。 反応溶液を減圧濃縮して得 られた残渣 ( 2 一ア ミ ノ ー 3—ヒ ド ロキシー 7— （ 4一モルホ リ ン一 4一ィル） 一 4—ォキソ一 1 — フ ヱニルへブタ ン . 一塩酸塩、 一 p— トルエンスルホン酸塩） を単離 ' 精製す る事無 く 次の縮合反応に供 した。
先の反応残渣および 5— t 一ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 6—ォキソ— 2 一フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ー 1 —ビ リ ミ ジニル酢酸 （ 6 0. l g、 1 7 4 m m o 1 ) をジメチルホルムア ミ ド （ 1 4 5 m l ) およびテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 2
9 0 m l ) の混合溶媒に溶解し、 1 一 （ 3—ジメ チルア ミ ノ ブ口 ビル） 一 3—ェ チルカルボジイ ミ ド塩酸塩 （ 3 7. 4 g、 1 9 1 mm o l ) 、 1 ー ヒ ドロキシべ ンゾ ト リ アゾ一ル 1水和物 （ 2 6. 6 g、 1 7 4 m m 0 1 ) および 4ーメチルモ ルホ リ ン （ 1 9. 1 m l、 1 7 4 mm o l ) を氷冷下にこの順に加えた後、 室温 で一晩撹拌した。 反応溶液に齚酸ェチルを加えて希釈し、 5 %クェン酸水溶液、 飽和重曹水、 蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層に無水硫酸ナ ト リ ゥムを加えて乾燥した後、 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残濟 を齚酸ェチル （ 1 5 0 0 m l ) に溶解し、 氷冷下に ト リ フルォロ酢酸 （ 1 3. 4 m l、 1 7 4 mm o 1 ) を滴下した。 析出した固体を濾取する事によ り 的化合 物 （ 7 2. 7 g、 収率 5 6 %) を得た。
1 H - NMR ( C D C 13 ) : 1 . 5 3 ( 9 H , s ) 、 1 . 6 0 - 1 . 7 6 ( 1 H , m) 、 1 . 7 7 - 1 . 9 2 ( l H , m) 、 2. 1 0— 2. 6 0 ( 8 H , c o mp l e x) 、 2. 9 3 - 2. 9 9 ( 2 H , c o m p l e x) 、 3. 5 5 ( 4 H t , J = 4. 6 H z ) 、 4. 1 1 ( 1 H , s ) 、 4. 3 3 ( 1 H , d , J = 1 5 3 H z ) 、 4. 4 8 ( 1 H , d , J = 1 5. 3 H z ) 、 4. 6 3 - 4. 7 7 ( 1 H , m) 、 6. 2 8 ( 1 H , d , J = 9. 5 H z ) 、 7. 2 2 - 7. 3 4 ( 6 H ; c o mp l e x) 、 7. 3 5 - 7 . 4 9 ( 5 H , c o m p l e x ) 、 8. 2 5 ( 1 H， s ) 尚、 上記で用いられた （ 4 S , 5 R ) — 3— t 一ブチルォキシカルボ二ルー 2 : 2—ジメチルー 5— { 4一 （ 4—モルホリ ン一 4一ィル） 一 1 一ォキソブチル } - 4一フエニルメチルォキサゾリ ジン中間体番号 1 1 ) は次の方法によって得られ た。
R . N i s h i z awaらによ り J . M e d . C h e m. , 2 0 ( 4 ) ， 5 1 0 - 5 1 5. に報告された方法に従い、 L一フエ二ルァラニンを原料に （ 2 R , 3 S ) — 3—アミ ノ ー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニル酪酸を得、 その 3 -ァミ ノ 基を t 一ブチルォキシカルポニル基で保護した後、 N, 〇ージメチルヒ ドロキシ ルァ ミ ンと通常の縮合反応を用いて縮合することによ り、 対応する （ 2 R , 3 S ) - 3 - t 一ブチルォキシカルポニルアミ ノ ー 2—ヒ ドロキシ一 4—フエニル 酪酸一 N, 0—ジメチルヒ ドロキシルアミ ドへ導いた。
得られたアミ ドを常法、 例えば 2， 2—ジメ トキシプロパン中、 触媒量の p— トルエンスルホン酸処理をするこ とにより、 （ 4 S , 5 R ) 一 3— t—ブチルォ キシカルポ二ルー 2 , 2—ジメチル _ 5— （N—メ トキシー N—メチル） 一 4— フエニルメチルォキサゾリ ジンが容易に得られた。
得られたォキサゾリ ジンを前記実施例 1の （ 1 ) 記載の方法に準じて、 ァルゴ ン雰囲気下、 不活性溶媒中でのグリ ニャール試薬処理を行うこ とによ り 目的の
( 4 S , 5 R ) 一 3 — t—ブチルォキシカルボニル一 2 , 2—ジメチル一 5— { 4 - ( 4一モルホ リ ン一 4一ィル） 一 1 —ォキソブチルー 4一フ エニルメチルォ キサゾリ ジンを合成するこ とができた。
( 2 ) 2 - ( 5— t 一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二 ルー 1 ， 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— ( 2， 3—ジォキソ一 6—
( 4—モルホ リ ン一 4一ィ ル） 一 1 一フ エニルメチル） へキシルァセ トア ミ ド （化 合物番号 7 0 ) 。
2 - ( 5— t —ブチルォキシカルポニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— ( 2 R , 3 S ) 一 { 2 — ヒ ド ロ キシー 3—ォキソ一 6— （ 4—モルホリ ン一 4一ィ ル） 一 1 一フ エ二ルメチル} へ キシルァセ トア ミ ド ' ト リ フルォロ酢酸塩 （ 7 0. 3 m g、 9 4. l mm o l ) を塩化メチレ ン （ 4 7 0 m l ) およびジメチルスルホキシ ド （ 3 3. 4 m l ) の 混合溶媒に溶解し、 室温で ト リ フルォロ酢酸 （ 3. 6 m l、 4 7 . 0 m m o 1 ) 、 ビリ ジン （ 3. 8 m l、 4 7. O mm o l ) および 1 一 （ 3—ジメチルア ミ ノ ブ 口 ビル） 一 3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 5 5. 2 g、 2 8 2 mm o l ) を この順に加え、 5 0分撹拌した。 反応溶液に塩化メチレンを加えて希釈した後、 蒸留水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し減圧 濃縮し、 目的化合物を得た。
この化合物は、 単離 · 精製する事無く次の脱保護反応に用いた。
M S ： m/ z = 6 3 2 (M + 1 )
( 3 ) 2 - ( 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ド ロ ピ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソ一 6— （ 4一モルホ リ ン一 4一ィル） 一 1 一フ エ二ルメチル} へキシルァセ ト ア ミ ド （化合物番号 7 1 ) 2塩酸塩。 先の実験で得られた 2— ( 5— t一ブチルォキシカルポニルア ミ ノ ー 6—ォキ ソー 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— （ 2， 3 - ジォキソー 6— （ 4—モルホリ ン一 1一ィル） 一 1 —フエ二ルメチル} へキシル ァセ トアミ ドを酢酸ェチル （ 2 3 5 m l ) および 4規定塩化水素 / 1 , 4ージォ キサン溶液 （ 2 3 5 m l ) の混合溶媒に溶解し、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液 から析出した固体を濾取する事によ り、 W的物 （ 5 6. 8 g、 収率 9 9 %) を得 た。
R。=フエニル、 R 2= 3— ( 4—モルホリ ン一 4一ィル） プロビル （化合物番号 7 1 ) ； M S ： m/ z = 5 3 2 (M + 1 ) 以下にスキーム 1 に記載した合成経路によ り、 化学式（XIII)に相当する化合物 である 2— （ 5— t—ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエ二 ルー 1 ， 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 _ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ヒ ドロキシー 3—ォキソ一 1 一フエ二ルメチルー 6— （ 2—ピリ ジルォキシ） } へ キシルァセ トアミ ドから化学式 1 に相当する化合物を合成する方法に関して記載 する。 実施例 5 3
以下に共通中間体である 2— （ 5—ァミ ノ— 6 _ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロビリ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ァセチルォ キシー 3—ォキソ一 1 一フエ二ルメチルー 6— （ 2—ピリ ジルォキシ） } へキシ ルァセ トアミ ド 2塩酸塩 （化合物番号 2 3 ) の合成法に関して記載する。
( 1 ) 2— （ 5— t 一ブチルォキシカルポニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエ二 ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) — 2—ァ セチルォキシ一 3—ォキソ一 1 一フエニルメチル一 6— （ 2—ビリ ジルォキ シ） } へキシルァセ トアミ ド （化合物番号 2 2 ) 。
2 - ( 5— t—ブチルォキシカルポニルアミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエニル一
1 , 6—ジヒ ドロビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { ( I S , 2 R ) — 2—ヒ ドロ キシー 3—ォキソ一 1 —フエ二ルメチルー 6— （ 2—ピリ ジルォキシ） } へキ ジ ルァセ トア ミ ド （ l g， 1 . 5 6 m ra 0 1 ) をビ リ ジン （ 1 . 6 m l ) に溶解し、 氷冷下無水酢酸 （ 0 . 1 7 6 m l ， 1 . 8 7 mm o l ) を加え、 0 °Cで 3 0分、 室温で 2時間撹拌した。 反応溶液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 飽 和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮して 得られる残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサン/酢酸ェチル / メ タ ノール = 1 0 / 1 0 / 1 ) で精製するこ とによ り、 目的化合物 （ 1 . 0 8 g， q u a n t . ) を白色固体と して得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ； 1 . 5 2 ( 9 H , S ) ， 1 . 9 2 - 2 . 0 8 ( 2 H , m ) ， 2 . 1 9 ( 3 H , S ) , 2 . 4 5 - 3 . 3 0 ( 4 H , c o m p l e X ) , 4 . 2 4 ( 2 H , t , J = 6 . 5 H z ) ， 4 . 4 4 ( 2 H , d， J = 7 .
6 H z ) , 4 . 7 2 - 4 . 8 9 ( 1 H , m ) ， 4 . 9 7 ( 1 H , d , J = 2 . 2 H z ) , 6 . 4 4 ( 1 H , d , J = 9 . 4 H z ) , 6 . 6 8 ( 1 H , d , J 8 .
3 H z ) , 6 . 8 2 ( 1 H , d d d , J = 0 . 9 3 , 4. 0 , 7 . l H z ) 、 7 . 1 1 - 7 . 3 5 ( 7 H , c o m p l e x ) , 7 . 3 6 - 7 . 5 8 ( 5 H , c o m p 1 e x ) , 8 . 0 8 ( 1 H , d d d , J = 1 . 0 , 1 . 8 , 4 . 0 H z ) , 8 .
7 2 ( 1 H , b r . S ) ： M S ; m/ z = 6 8 4 (M + l ) 、 1 3 6 7 ( 2 M + 1 )
( 2 ) 2 - ( 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エニル一 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2 —ァセチルォキシ一 3 —ォキソ一 1 —フ エニルメチル一 6 — （ 2 — ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド 2塩 酸塩 （化合物番号 2 3 ) 。
2 — （ 5 — t 一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 ， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2 —ァセチ ルォキシ一 3 —ォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6 — （ 2 —ビ リ ジルォキシ） } へ キシルァセ トア ミ ド （ 1 . 0 8 g , 1 . 5 8 m m o 1 ) をジォキサン 2 m l に溶 解し、 氷冷下 4規定塩化水素 / 1 ， 4 一ジォキサン （ 7 . 9 m l , 3 1 . 6 mm o 1 ) を加え、 0 °Cで 3 0分、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮する こ とによ り、 目的化合物 （ 1 . 0 8 g， q u a n t . ) を 白色固体と して得た。 1 H - N M R ( C D 30 D ) ； 2 . 0 9 - 2. 2 3 ( 2 H , m) ， 2. 2 0 ( 3
H， s ) ， 2. 6 1 — 3. 5 0 ( 4 H , c o m p l e x ) , 4. 3 4 - 4. 8 5 ( 5 H， c o m p l e x ) , 5. 0 4 ( 1 H , d ) ， 7 . 1 5— 7. 3 1 ( 5 H c o m p l e x) , 7. 4 3 - 7. 6 7 ( 7 H , c o m p l e x ) , 7. 6 9—
7. 7 9 ( 1 H , m ) , 8. 3 2 - 8. 3 8 ( 1 H , m ) ， 8. 4 6 ( 1 H , d d d， J = 1 . 7 , 7. 3 , 1 0 H z ) ： MS ; m/z = 5 8 4 (M + 1 ) 実施例 5 4
2 - ( 5—べンジルスルホニルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジ ヒ ド ロビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソ一 1 —フ エニルメチル 一 6— ( 2—ピリ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド （化合物番号 7 7 ) の合 成は、 以下の方法で行った。
( 1 ) 2 - ( 5—べンジルスルホニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒ ド ロ ビリ ミ ジン一 1 _ィ ル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ァセチルォ キシー 3—ォキソ一 1 一フエ二ルメ チルー 6— （ 2— ピリ ジルォキシ） } へキシ ルァセ トアミ ド （化合物番号 2 4 ) 。
共通中間体である 2— （ 5—ァ ミ ノ 一 6—ォキソ _ 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジ ヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 _ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ァセチルォキシー 3—ォキソ一 1 —フ エ二ルメチルー 6— （ 2—ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ドニ塩酸塩 （ 7 6 0 m g , 1 . 1 6 mm o l ) をビリ ジン （ 1 . 2 m l ) に溶解し、 氷冷下、 ベンジルスルホニルク ロ リ ド （ 2 2 l m g， 1 . 1 6 m m 0 1 ) を加え 0 °Cで 1時間、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液に飽和重層水を加え 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ
― (へキサン/舴酸ェチル /メタノール = 1 0 / 2 0 / 1 ) で精製するこ とによ り、 目的化合物 （ 5 9 0 m g, 収率 6 9 %) を白色固体と して得た。
1 H - NMR ( CD C 1 3 ) ； 1 . 8 5 - 2. 0 2 ( 2 H , m ) , 2. 2 9 ( 3
H , s ) ， 2. 4 2 - 2. 7 5 ( 2 H , m) ， 2. 8 2 - 3. 0 7 ( 2 H , m) 4 . 0 7 ( 2 H , d , J = 4 . 1 H z ) , 4 . 1 6 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z ) , 4 . 7 5 - 4 . 9 2 ( 1 H , m ) , 4 . 9 6 ( 1 H , d , J = 1 . 9 H z ) , 6 . 6 4 ( 1 H , d , J = 8 . 4 H z ) , 6 . 7 2 - 6 . 8 6 ( 2 H , c o m 1 e ) , 7 . 0 2 - 7 . 6 2 ( 1 6 H , c o m p l e x ) , 8 . 0 2 -
8 . 0 7 ( 1 H , m ) , 8 . 0 4 ( 1 H , m ) , 8 . 1 5 — 8 . 3 5 ( 1 H , m) ： M S ; m/ z = 7 3 8 ( M + l )
( 2 ) 2 - ( 5 —べンジルスルホニルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 ， 6 — ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1一ィ ル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) — 2 — ヒ ドロキシ — 3 —ォキソ一 1一フ エ二ルメチルー 6 — （ 2 — ピ リ ジルォキシ） } へキシルァ セ トアミ ド （化合物番号 2 5 ) 。
2 — （ 5 —ベンジルスルホニルァ ミ ノ 一 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 ， 6 — ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1一ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) — 2 —ァセチルォキシ 一 3 —ォキソ一 1 —フ エニルメチル一 6 — ( 2 — ピ リ ジルォキシ） } へキシルァ セ トア ミ ド （ 5 9 0 . 4 m g , 0 . 8 ra m o 1 ) をメ タ ノール （ 3 . 2 m l ) に 溶解し、 氷冷下炭酸カ リ ウム （ 3 3 2 m g ) の水溶液 （ 1 m l ) を加え 0 °Cで 3 0分、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 後、 有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシ リカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 (へキサン/酢酸ェチル /メタノール = 5 / 5 / 1 ) で精製するこ とによ り、 目 的化合物 （ 5 7 2 m g， q u a n t . ) を淡黄色固体と して得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ； 1 . 8 5 - 2 . 0 7 ( 2 H , m ) , 2 . 5 0 ( 1 H , d t ， J = 7 . 2 , 1 7 . 9 H z ) , 2 . 7 8 ( 1 H , d t ， J = 7 . 1 ， 1 7 . 9 H z ) , 2 . 9 6 - 3 . 0 8 ( 2 H , m ) , 3 . 9 0 ( 1 H , d , J = 4 . 6 H z ) , 4 . 0 4 - 4 . 2 8 ( 5 H , c o m p l e ) , 4 . 3 8 ( 2 H s ) ， 4 . 5 8 - 4 . 7 5 ( 1 H , m ) , 6 . 5 8 ( 1 H , d , J = 9 . 5 H z ) , 6 , 6 0 ( 1 H , d ， J = 8 . 4 H z ) , 6 . 8 1 ( 1 H , d d d , J = 0 . 9 , 5 . 0 , 7 . 1 H z ) , 7 . 1 0 - 7 . 5 9 ( 1 6 H , c o m p l e x ) , 7 . 8 2 - 8 . 0 0 ( 1 H , b r , s ) , 8 . 0 9 - 8 . 0 7 ( 1 H , m) , 8 . 1 8 ( 1 H， s ) ： M S ; m/ z = 6 9 6 ( M + 1 )
( 3 ) 2 — （ 5 —べンジルスルホニルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 ,
6 —ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソー 1 —フ エニル メチルー 6 — （ 2 —ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド （化合物番号 7
7 ) 。
2 — （ 5 —べンジルスルホニルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エニル— 1 ， 6 — ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2 — ヒ ド ロキシー 3 —ォキソー 1 一フエ二ルメチルー 6 — （ 2 — ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ ト ア ミ ド （ 5 7 1 . 9 m g , 0 . 8 2 2 m m o 1 ) を塩化メチレ ン （ l m l ) 、 ジ メチルスルホキシ ド （ 0 . 8 7 m l ) に溶解し、 ト リ フルォロ酢酸ビ リ ジニゥム ( 7 9 . 4 m g , 0 . 4 1 m m o l ) 、 および 1 一 （ 3 —ジメチルア ミ ノ ブロ ビ ル） 一 3 —ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 4 7 4 m g , 2 . 4 7 m m o l ) を加 え、 0 °Cで 3 0分、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮して得られる残渣を、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （塩化メチ レ ン /酢酸ェチル = 1 / 1 ) で精 製する こ とによ り、 目的化合物 （ 8 0 m g , 収率 1 4 %) を淡黄色固体と して得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ； 1 . 9 2 - 2 . 0 9 ( m , 2 H ) , 2 . 6 6 - 3 2 6 ( 4 H , c o m p l e ) , 4 . 0 5 - 4 . 4 2 ( 6 Η , c o m p l e ) 5 . 3 0 - 5 . 4 5 ( 1 Η , m) ， 6 . 6 3 ( 1 Η , d , J = 6 . 6 Η ζ ) , 6
7 7 - 6 . 9 0 ( 1 Η , m ) , 6 . 9 6 ( 1 Η , d , J = 7 . Ο Η ζ ) , 7 . 0
8 - 7 . 6 3 ( 1 6 Η , c o m p l e x ) , 8 . 0 1 - 8 . 1 3 ( 2 Η , c o m ρ 1 e χ ) , 8 . 1 8 ( 1 Η , s ) ： M S ; m/ z = 6 9 4 (M + l ) 。 実施例 5 5
2 — ( 5 —ホル ミ ルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 Ν— { 2 , 3 —ジォキソ ー 1 一フ エ二ルメチルー 6 — ( 2 —ビリ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド （化合物番号 7 9 ) は以下の方 法で合成した。
( 1 ) 2— （ 5—ホル ミルア ミ ノ ー 6—ォキソ _ 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒ ド 口 ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) — 2—ァセチルォキシ— 3— ォキソ一 1一フ エ二ルメチルー 6— （ 2— ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ ト ァ ミ ド （化合物赉号 2 8 ) 。
無水酢酸 （ 0. 2 5 m l , 2. 6 mm o l ) 中に氷冷下、 蟻酸 （ 0. 1 2 m l 3. 2 mm 0 1 ) を加え、 6 0 °Cで 2時間撹拌した。 その後一 2 0 °Cまで冷却し 共通中間体である 2— （ 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ 一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ァセチルォキシ一 3 一ォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6— ( 2—ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ ト ア ミ ドニ塩酸塩 （ 6 5 6 m g , 1 . 0 m m 0 1 ) のテ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン （ 2 m 1 ) ト リェチルァミ ン （ 0. 2 9 m l , 2. l mm o l ) 溶液を加え、 0°Cまで 昇温しながら 1時間撹拌した。 反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣をシ リ カゲルカラ ムクロマ ト グラ フ ィ ー （へキサン/酢酸ェチル /メ タ ノ ール = 1 0 / 1 0 / 1で精製するこ とによ り、 目的化合物 （ 5 7 0 m g , 収率 9 3 % ) を tl 色固体と して得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) ； 1 . 9 2 - 2 . 0 9 ( 2 H , m) , 2. 1 8 ( 3 H , s ) , 2. 4 9 - 2. 7 1 ( 2 H , m ) , 2 . 8 5 ( 1 Η , d d , J = 8. 8 , 1 3. 5 Η ζ ) , 3. 0 0 ( 1 Η , d d , J = 6. 5 , 1 3. 5 Η ζ ) , 4 1 5 - 4. 3 6 ( 2 Η , m) ， 4. 4 8 ( 2 Η， d d , J = 8. 4， 1 5. 3 Η ζ ) , 4. 7 0 - 4. 9 0 ( 1 Η , m ) , 4. 9 8 ( 1 Η， d , J = 2. 2 Η ζ ) ， 6. 5 2 ( 1 Η , d , J = 9. 2 Η ζ ) , 6. 6 9 ( 1 Η , d t , J = 1 0 , 8. 3 H z ) , 6. 8 4 ( 1 Η , d d d , J = 0. 9 , 5. 1， 7 . 2 H z ) , 7. 1 0 - 7 . 6 1 ( 1 1 H , c o mp l e ) , 8. 0 8 ( 1 H , d d d , J = 0. 8 , 2. 0， 5. 1 H z ) , 8. 3 3 ( 1 H , s ) ， 8. 4 9 ( 1 H , s ) , 9. 1 1 ( 1 H , s ) ： M S ; m/z = 6 1 2 ( M + 1 )
2 ) 2 - ( 5—ホル ミルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1， 6—ジヒ ド 口 ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2 —ヒ ドロキシ一 3 —ォキ ソ一 1 一フ エニルメチル一 6 — （ 2 —ピリ ジルォキシ） } へキシルァセ トアミ ド
(化合物番号 2 9 ) 。
2 — ( 5 —ホル ミ ルァ ミ ノ 一 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2 —ァセチルォキシ一 3 —ォキ ソ ー 1 一フ エ二ルメチルー 6 — （ 2 —ビリ ジルォキシ） } へキシルァセ ト ア ミ ド
( 5 7 0 . 4 m g , 0 . 9 3 mm o l ) をメ タ ノール （ 3 . 7 m l ) に溶解し、 氷冷下炭酸力 リ ウム （ 3 8 7 m g ) の水溶液 （ 1 m l ) を加え 0 °Cで 3 0分、 室 温で 3時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 有機 層を減圧濃縮するこ とによ り、 目的化合物 （ 3 7 9 m g， 収率 7 1 o/0 ) を得た。 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ； 1 . 9 6 - 2 . 1 2 ( 2 H , m ) ， 2 . 5 5 ( 1 H , d t , J = 7 . 1， 1 8 . 0 H z ) , 2 . 7 7 ( 1 H , d t , J = 7 . 0 , 1 7 . 8 H z ) , 2 . 9 7 ( 2 H , d , J = 7 . 9 H z ) , 3 . 9 2 ( d , J = 3 . 7 H z ) , 4 . 0 5 - 4 . 1 2 ( 1 H , m ) , 4 . 1 4 - 4 . 4 8 ( 4 H , c o m p l e x ) , 4 . 6 4— 4 . 8 2 ( 1 H , m ) , 6 . 2 1 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z ) , 6 . 6 4 ( 1 H , d , J = 8 . 4 H z ) , 6 . 7 9 - 6 . 8 8
( 1 H , m ) , 7 . 1 5 - 7 . 5 8 ( 1 1 H , c o m p l e ) , 8 . 0 7 ( 1 H , d d , J = 1 . 8 , 5 . 2 H z ) , 8 . 2 7 ( 1 H , s ) , 8 . 4 4 ( 1 H : s ) , 9 . 0 9 ( 1 H , s ) ： M S ； m/ z = 5 7 0 (M + l )
( 3 ) 2 - ( 5 —ホル ミ ルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フエ二ルー 1 , 6 —ジヒ ド 口ビリ ミジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソー 1 一フ エ二ルメチルー 6 一 （ 2 — ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド （化合物番号 7 9 ) 。
2 — （ 5 —ホルミルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) — 2 —ヒ ド ロキシー 3 —ォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6 — （ 2 —ビ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド （ 3 7 4 m g , 0 . 6 6 m m o 1 ) を塩化メチレ ン （ 0 . 7 m l ) 、 ジメチルスルホ キシ ド （ 0 . 7 m l ) に溶解し、 ト リ フルォロ酢酸ピリ ジニゥム （ 6 4 m g , 0 . 3 3 mm o 1 ) 、 および 1 — ( 3 —ジメチルア ミ ノ ブ口 ビル） 一 3—ェチルカル ポジィ ミ ド塩酸塩 （ 3 7 8 mg , 1 . 9 7 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応液に水を加え舴酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮して得られる残渣を、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 (塩化メチレン/酢酸ェチル = 1 / 2 ) で精製するこ とによ り、 目的化合物 （ 2 5 7 m g , 収率 6 9 %) を得た。
1 H -NMR ( C D C 1 3 ) ; 2 . 0 0— 2. 1 6 ( 2 H , m ) , 2. 7 6 - 3 0 9 ( 3 H , c o m p l e ) , 3. 2 3 ( 1 Η , d d , 5. 4 , 1 4. 1 Η ζ ) , 4. 3 2 ( 2 Η , t , J = 6 4 Η ζ ) , 4. 5 0 ( 2 Η , d， J = 1 .
3 Η ζ ) 5. 2 1 - 5. 3 3 ( 1 Η m) ， 6. 5 0 ( 1 Η , d , J = 6. 6 Η ζ ) , 6. 7 0 ( 1 Η , d , J = 8 3 Η ζ ) , 6. 8 5 ( 1 Η , d d d , J =
0. 9 , 5 . 1， 7 . 1 Η ζ ) , 7 0 0 - 7. 1 1 ( 2 Η , m ) ， 7. 1 4一 7. 6 5 ( 9 Η , c o m l e ) 8. 1 0 ( 1 H , d d d， J = 0. 7， 2 0 , 5. 0 Η ζ ) , 8. 2 4 ( 1 Η b r , s ) ， 9. 1 0 ( 1 H， s ) ： M S
； m/ ζ = 5 6 8 ( Μ + 1 ) 実施例 5 6
2 - ( 5—べンジルア ミ ノ スルホニルア ミ ノ ー 6—才キソー 2—フ エ二ルー 1 : 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソー 1 一フエニル メチルー 6— ( 2—ピリ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド （化合物番号 8 2 ) の合成は以下の方法で行った。
( 1 ) 2 - ( 5—べンジルア ミ ノ スルホニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエニル — 1 , 6—ジヒ ドロ ビリ ミジン一 1 —ィル） 一 N— { ( I S , 2 R) — 2—ァセ チルォキシ一 3—ォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6— （ 2—ビ リ ジルォキシ） へ キシル } ァセ トア ミ ド （化合物番号 3 5 ) 。
2 - ( 5—ア ミ ノ ー 6—ォキゾ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン 一 1 一ィル） 一 N— { ( I S , 2 R ) — 2—ァセチルォキシー 3—ォキソ一 1 一 フエ二ルメチルー 6— （ 2—ビリ ジルォキシ） ） へキシルァセ トア ミ ド二塩酸塩 ( 1 . 0 g , 1 . 5 2 mm o l ) のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 3 m l ) 溶液に氷冷下 2 , 6—ルチジン （ 0. 6 2 m l , 5. 3 2 mm o l ) 、 1モル濃度のベンジル ア ミ ノ スルホニルク ロ リ ド /テ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン溶液 （ 1 . 5 2 m l， 1 . 5 2 mm o 1 ) を加え、 0 °Cで 1時間、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水 を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 後、 有機層を減圧濃縮して得られる残渣をへキサン/酢酸ェチル = 1 / 1〜 0 / 1 ) で精製して、 2 - ( 5—ベンジルア ミ ノ スルホニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1， 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { ( I S , 2 R ) 一 2—ァセチルォキシー 3 _ォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6— （ 2—ビ リ ジル ォキシ） } へキシルァセ トアミ ド （ 6 0 2 m g, 収率 5 3 %) を得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) ； 1 . 9 1 - 2. 0 2 ( 2 H , m ) , 2. 0 5 ( 3 H , s ) , 2. 44 - 2. 7 1 ( 2 H， m) , 2 . 7 5 - 3. 0 3 ( 2 H , m ) 4. 1 4 - 4. 2 9 ( 4 Η , c o m p l e ) , 4. 4 1 ( 2 Η , s ) , 4. 7 1 - 4. 8 8 ( 1 Η , m) , 4. 9 7 ( 1 Η , d , J = 2. 1 Η ζ ) , 5. 5 0
( 1 Η , t , J = 5. 9 Η ζ ) , 6. 4 7 ( 1 Η , d , J = 9. 4 Η ζ ) , 6. 6 6 ( 1 Η , d , J = 8. 4 Η ζ ) ， 6. 7 8 - 6. 8 6 ( 1 Η， m ) , 7. 0 8 - 7. 6 2 ( 1 7 Η , c o mp l e x ) , 8. 0 6 ( 1 Η , d d , J = 1 . 5 ; 5. 1 Η ζ ) , 8. 1 5 ( 1 Η , s ) : M S ; m/ z = 7 5 3 ( Μ + 1 )
( 2 ) 2— （ 5—べンジルア ミ ノ スルホニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エニル 一 1， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1一ィル） 一 Ν— { ( I S , 2 R) — 2—ヒ ド 口キシー 3—ォキソ一 1—フエ二ルメチルー 6— ( 2—ピリ ジルォキ） } へキシ ルァセ トアミ ド （化合物番号 3 6 ) 。
2— （ 5—べンジルア ミ ノ スルホニルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 : 6— ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 Ν— { ( 1 S , 2 R ) — 2—ァセチルォ キシー 3—ォキソ一 1一フ エ二ルメチルー 6— （ 2—ピ リ ジルォキシ） へキシ ル} ァセ ト ア ミ ド （ 6 0 1 m g， 0. 8 0 mm o l ) をメタ ノール （ 3. 2 m 1 ) に溶解し、 氷冷下炭酸カ リ ウム （ 3 3 2 m g) の水溶液 （ 1 m l ) を加え 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 有機 層を減圧濃縮するこ とによ り、 H的化合物 （ 4 0 5 m g， 収率 7 1 % ) を得た。 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ； 1 . 8 4 - 2 . 0 2 ( 2 H , m ) , 2 . 4 6 ( 1 H , d t , J = 7 . 2 , 1 8 . 0 Η ζ ) , 2 . 7 8 ( 1 Η , d t , J = 7 . 0 , 1 7 . 9 Η ζ ) , 2 . 9 5 ( 2 Η , d , J = 3 . 0 Η ζ ) , 4 . 0 2 - 4 . 1 8 ( 4 Η , m ) ， 4 . 2 7 ( 2 Η , s ) , 4 . 3 4 - 4 . 4 3 ( 1 Η , b r , s ) 4. 5 0 - 4. 7 5 ( 1 Η , m ) , 6 . 5 8 ( 1 Η , d , J = 8 . 3 Η ζ ) , 6 7 3〜 6 . 8 7 ( 2 Η , c o m l e x ) , 7 . 1 2 - 7 . 5 4 ( 1 6 Η , c ο m ρ 1 e χ ) , 8 . 0 1 ( 1 Η , d d d， J = 0 . 7 , 1 . 5 ， 5 . 1 Η ζ ) , 8. 1 6 ( 1 Η , s ) ： Μ S ； m/ ζ = 7 1 1 ( Μ + 1 )
( 3 ) 2 — （ 5 —べンジルア ミ ノ スルホニルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エニル — 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 Ν— { 2 , 3 —ジォキソ ー 1 ー フ ェニルメチルー 6 — （ 2 — ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド （化合物番 ^ 8 2 ) 。
2 — （ 5 —ベンジルア ミ ノ スルホニルァ ミ ノ 一 6 —ォキソ一 2 —フ ニ二ルー 1 6 — ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 Ν— { ( 1 S , 2 R ) 一 2 —ヒ ド ロキシ 一 3 —ォキソ一 1 —フ エ二ルメチルー 6 — （ 2 — ピ リ ジルォキシ） } へキシルァ セ ト ア ミ ド （ 4 0 5 m g， 0 . 5 7 m m o 1 ) を ¾化メチレ ン （ 0 . 6 m l ) 、 ジメチルスルホキシ ド （ 0 . 6 m l ) に溶解し、 ト リ フルォロ酢酸ビ リ ジニゥム ( 5 5 m g , 0 . 2 9 m m o 1 ) 、 および 1 一 （ 3 —ジメチルア ミ ノ ブ口 ビル） — 3 —ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 3 2 8 m g， 1 . 7 1 mm o l ) を加え、 室温で 1 . 5時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮して得られる残渣を、 シ リカゲルカラム ク ロマ ト グラフ ィ ー （塩化メチ レ ン/酢酸ェチル = 1 / 1 ) で精製する こ とによ り、 H的化合物 （ 1 8 0 m g， 収率 4 5 %) を得た。
1 H - NM R ( C D C 1 3 ) ； 1 . 9 5 - 2 . 1 0 ( 2 H , m ) ， 2 . 6 8 - 2 9 2 ( 2 H , m ) ， 2 . 9 9 ( 1 H , d d , J = 7 . 7 , 1 4 . 0 H z ) , 3 . 1 8 ( 1 H , d d , J = 5 . 6 ， 1 4 . 1 H z ) , 4 . 2 1 - 4 . 2 9 ( 4 H , c o m p l e x ) , 4 . 4 6 ( 2 h , s ) , 5 . 2 4 - 5 . 3 4 ( 1 H , m ) ,
5 . 4 7 ( 1 H , t , J = 6 . 1 H z ) , 6 . 6 4 - 6 . 7 2 ( 2 H , c o m p l e ) , 6 . 8 3 ( 1 H , d d d , J = 0 . 9 ， 5 . 1 ， 7 . 2 H z ) , 7 .
0 2 - 7 . 0 9 ( 1 H , m) , 7 . 1 4 - 7 . 6 6 ( 1 6 H , c o m p l e )
8. 0 6 - 8 . 1 1 ( 1 H , m ) , 8 . 1 5 ( 1 H , s ) ： M S ; m/ z = 7 0 9 ( M + 1 ) 実施例 5 7
2 — { 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 5— （ 4 ー ビリ ジルメチルォキシカルボ二 ルァ ミ ノ ） 一 1 ， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 ーィル } - N - { 2 , 3 _ジォキ ソ 一 1 一フ エ二ルメチルー 6 — （ 2—ビ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド (化合物番号 7 8 ) の合成は以下の方法で行った。
( 1 ) 2 - { 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 5 — ( 4 —ピ リ ジルメチルォキジカル ボニルァ ミ ノ ） 一 1 ， 6 —ジヒ ド ロ ビリ ミ ジン一 1 ーィ ル } — N— { ( I S , 2 R ) 一 2 —ァセチルォキシー 3—ォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6— （ 2—ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トアミ ド （化合物番号 2 6 ) 。
共通中間体である 2 — ( 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジ ヒ ドロビリ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ァセチルォキシー 3—ォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6 — （ 2 —ビリ ジルォキシ） } へキシルァセ トアミ ド 2塩酸塩 （ 6 5 6 . 5 m g , 1 . O mm o l ) の塩化メチレ ン （ 1 0 m 1 ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 ト リホスゲン （ 4 4 5 m g , 1 . 5 mm o l ) の 塩化メチレ ン溶液 （ 1 m l ) を氷冷下ゆっ く り加え、 4 5分間撹拌した。 更に、 4ー ビ リ ジンメ タ ノール （ 3 4 9 m g , 3， 2 m m o 1 ) を加え、 0 °Cで 1 時間. 室温で終夜撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 醉酸ェチルで抽出し、 飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後有機層を減圧濃縮し得られる残渣 をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル /メタノール = 2 0 / 1 ) で精製し、 2 — { 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 5 — （ 4—ビリ ジルメチル） ォキ シカルポニルア ミ ノ ー 1， 6—ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 —ィル } — N— { ( 1 S : 2 R ) — 2—ァセチルォキシ一 3—ォキソ一 1 —フ エ二ルメチルー 6— （ 2 ビ リ ジルォキシ） } へキシルァセ ト ア ミ ド （ 5 4 4 m g , 収率 7 6 %) を 白色固体 と して得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ； 1 . 9 2— 2. 1 0 ( 2 H , m ) , 2. 1 9 ( 3 H , s ) , 2. 4 6 - 2. 6 7 ( 2 H , m) , 2. 8 4 ( 1 Η , d d , J = 8. 5， 1 3. 7 Η ζ ) , 2. 9 8 ( 1 Η , d d , J = 6. 6 , 1 3 . 6 Η ζ ) , 4 2 5 ( 2 Η , d t , J = 1 . 1 , 6. 2 Η ζ ) , 4. 4 7 ( 2 Η , d , J = 3 .
3 Η ζ ) , 4. 7 4 - 4. 8 9 ( 1 Η , m ) ， 4. 9 8 ( 1 Η , d , J = 2. 1 H z ) , 5. 2 3 ( 2 Η , s ) , 6. 3 5 ( 1 Η , d , J = 9. 2 Η ζ ) , 6. 6 7 ( 1 Η , d , J = 8. 4 Η ζ ) ， 6. 8 2 ( 1 Η , d d d， J = 0. 9 , 5 2， 7. 1 H z ) , 7. 1 1 — 7 . 6 3 ( 1 3 Η , c o mp l e x ) , 8. 0 4 一 8. 1 1 ( 1 Η , m ) , 8. 6 2 ( 1 Η , d d , J = 1 . 6 , 4. 5 Η ζ ) , 8. 7 6 ( 1 Η , b r， s ) ： Μ S ; m/ z = 7 1 9 (M+ l ) 。
( 2 ) 2 - { 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 5— （ 4一ピ リ ジルメチルォキシカル ポニルァ ミ ノ ） 一 1 , 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル } — N— { ( 1 S， 2 R ) _ 2—ヒ ドロキシー 3—ォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6— （ 2—ピ リ ジル ォキシ） } へキシルァセ 卜ア ミ ド （化合物番号 2 7 ) 。
2— { 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 5— （ 4一ピ リ ジルメチルォキシカルポ二 ルァ ミ ノ ） 一 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 ーィ ル } - N - { ( 1 S , 2 R ) — 2—ァセチルォキシー 3—ォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6 _ ( 2—ピ リ ジル ォキシ） } へキシルァセ トア ミ ドを原料と し、 実施例 5 6 ( 2 ) と同様の方法に よ り 目的化合物を合成した。
1 H - N M R ( CD C 1 3 ) ； 1 . 9 1 - 2. 1 6 ( 2 H , m ) , 2. 4 0 - 2 9 1 ( 2 H , m ) ， 2. 9 7 ( 2 H , d， J = 8. 1 H z ) , 3. 8 8 ( 1 H , d， J = 3 . 7 H z ) , 4. 0 3 - 4. 1 1 ( 1 H , b r , s ) , 4. 1 8 - 4 3 2 ( 2 H， m ) , 4. 3 3 ( 1 H， d , J = 1 5. 5 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H d , J = 1 5. 3 H z ) , 4. 6 4 - 4. 8 2 ( 1 H , m ) , 5. 2 3 ( 2 H , s ) , 6. 2 4 ( 1 H , d , J = 9. 4 H z ) , 6. 6 2 ( 1 H , d , J = 8. 3 H z ) , 6 . 7 7 - 6 . 8 9 ( 1 H , m ) , 7 . 1 5 - 7 . 6 5 ( 1 4 H , c o m p 1 Θ x ) , 8 . 0 6 ( 1 H , d d , J = 1 . 8， 5 . 1 H z ) , 8 . 6 2 ( 1 H , d d , J = 1 . 6 , 4. 5 H z ) , 8 . 7 6 ( 1 H , s ) ： M S ; m / z = 6 7 7 (M + 1 ) 。
2 - { 6 —ォキソ一 2 —フエ二ルー 5 — （ 4 —ビ リ ジルメチルォキシカルボニル ァ ミ ノ ） 一 1， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル } — N— { 2， 3 —ジォキソ 一 1 一フ エ二ルメチルー 6 — （ 2 —ビリ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド (化合物番号 7 8 ) 。
( 3 ) 2 — { 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 5 — （ 4 — ピ リ ジルメチルォキシカル ボニルァ ミ ノ） 一 1 , 6 —ジヒ ド ロ ビリ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) _ 2 —ヒ ド ロキシ一 3 —ォキゾ一 1 _フ エ二ルメ チルー 6 — （ 2 —ビ リ ジル ォキシ） } へキシルァセ トア ミ ドを原料と し、 突施例 5 6 ( 3 ) と同様の方法に よ り 目的化合物を合成した。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) ; 2 . 0 1 - 2 . 1 6 ( 2 H , m ) , 2 . 7 4 - 3 0 9 ( 3 H , c o m l e ) , 3 . 2 2 ( 1 Η , d d , J = 5 . 5， 1 4 . 0 H z ) , 4. 3 1 ( 2 H , t， J = 6 . 2 H z ) ， 4 . 5 0 ( 2 H , s ) , 5 . 2 4 ( 2 H , s ) , 5 - 2 6— 5 . 3 8 ( 1 H , m ) ， 6 . 5 9 ( 1 H , d , J = 6 . 8 H z ) , 6 . 6 4 - 6 . 7 4 ( 1 H , m ) , 6 . 8 4 ( 1 H , d d d , J = 0 . 9 , 6 . 0， 7 . 2 H z ) ， 7 . 0 0 - 7 . 6 9 ( 1 4 H , c o m p 1 e x ) , 8 . 0 6〜 8 . 1 4 ( 1 H , m) , 8 . 6 2 ( 1 H , d d , J = 1 . 6 4 . 5 H z ) , 8 . 7 5 ( 1 H , s ) ： M S ; m/ z = 6 7 5 (M + H ) 実施例 5 8
2 - ( 5 —ァセチルア ミ ノ ー 6 _ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1， 6 —ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキツ ー 1 —フ エ二ルメチルー 6 — ( 2 — ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ ト ア ミ ド （化合物番号 8 0 ) の合成は以 下の方法で行った。 ( 1 ) 2 - ( 5—ァセチルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエニル一 1 , 6—ジヒ ド 口 ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ァセチルォキシー 3— ォキソ一 1 一フ エ二ルメチルー 6 — （ 2—ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トァ ミ ド （化合物番号 3 0 ) 。
共通中間体である 2— （ 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 ， 6— ジ ヒ ド ロ ビリ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ァセチルォキシ ー 3—ォキソ一 1 —フ エ二ルメチルー 6— （ 2— ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド 2塩酸塩 （ 0. 6 2 g , 1 . O mm o l ) をテ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン （ 3 m 1 ) および塩化メ チレ ン （ 2 m l ) の混合溶媒に ¾濁し、 氷冷 ドに ト リェチルァ ミ ン （ 0. 4 4 m l、 3. 2 mm o l ) および塩化ァセチル （ 0. 0 8 m l、 1 , 1 m m 0 1 ) を加えて室温で 2時間攪拌した。 塩化ァセチル （ 0 . 0 3 m l ) を 加えてさ らに 1時間攪拌 した後、 反応溶液を齚酸ェチルで希釈し、 蒸留水および 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮 し て得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサン/酢酸ェチル /メ タ ノール = 1 0 / 1 0 / 1 ) で精製するこ とによ り 目的化合物 （ 5 0 6 m g- 収率 8 1 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ； 1 . 9 3 - 2. 1 0 ( 2 H , m ) ， 2. 1 9 ( 3 H , s ) , 2. 2 1 ( 3 H , s ) , 2. 4 9 - 2 . 6 9 ( 2 H , m ) , 2. 7 7 一 3 . 0 4 ( 2 H , m ) , 4. 2 4 ( 2 H , t , J = 6. 3 H z ) ， 4. 4 6
( 2 H , d , J = 4. 5 H z ) , 4. 7 4 - 4. 8 9 ( 1 H , m ) , 4. 9 8
( 1 H , d , J = 2. 2 H z ) , 6. 3 4 ( 1 H , d， J = 9. 2 H z ) , 6. 6 8 ( 1 H , d , J = 8. 3 H z ) , 6. 8 2 ( 1 H、 d d d , J = 1 . 0 , 5 1 ， 6. 0 H z ) , 7. 1 2 - 7 . 5 8 ( 1 1 H , c o mp l e x) , 8. 0 1
( 1 H , b r . s ) ， 8. 0 5 - 8. 1 0 ( 1 H , m) , 9. 0 9 ( 1 H , m )
： M S : m/ z = 6 2 6 ( M + 1 )
( 2 ) 2 - ( 5—ァセチルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ド 口 ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2— ヒ ドロキシー 3—ォキ ソー 1 一フ エ二ルメ チルー 6— （ 2— ピリ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド
(化合物悉号 3 1 ) 。
2— （ 5—ァセチルァ ミ ノ 一 6 —ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 ， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ァセチルォキシー 3—ォキ ソー 1 一フ エ二ルメチルー 6— （ 2—ビリ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド を原料と し、 実施例 5 6 ( 2 ) と同様の方法によ り 目的化合物を合成した。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ； 1 . 9 6 - 2 . 1 3 ( 2 H , m ) , 2. 2 1 ( 3 H , s ) , 2. 4 5 - 2. 8 9 ( 2 H , m ) , 2. 9 8 ( 2 Η , d , J = 8. 1 H z ) ， 3. 8 9 ( 1 H， d , J = 3. 8 H z ) , 4. 0 9 ( 1 H , d , J = 3 4 H z ) , 4. 1 8 - 4. 5 2 ( 4 H , c o mp l e x ) , 4. 6 5 - 4. 8 0
( 1 H , m ) , 6. 2 4 ( 1 H , d , J = 9. 5 H z ) , 6. 6 3 ( 1 H , d , J = 8. 3 H z ) ， 6. 8 3 ( 1 H , d d d , J = 0. 9 8， 5. 1 , 6. O H z ) , 7. 0 6 - 7 . 6 0 ( 1 1 H , c o m p l e x) , 8. 0 1 ( 1 H , b r s ) , 8. 0 4 - 8. 1 0 ( 1 H , m) , 9. 0 9 ( 1 H , s ) ： MS ( F A B ) m/ z = 5 8 4 ( M + 1 )
( 3 ) 2— （ 5—ァセチルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒ ド 口 ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソ一 1 —フ エニルメチル一 6 一 （ 2—ピリ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ド （化合物番号 8 0 ) 。
2 — （ 5—ァセチルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ヒ ドロキシ一 3—才キソー 1 _フ エニルメチル一 6— （ 2—ピ リ ジルォキシ） } へキシルァセ トア ミ ドを原 料と し、 実施例 X 4 ( 3 ) と同様の方法によ り 目的化合物を合成した。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ； 2. 0 0 - 2. 1 8 ( 2 H , m ) , 2. 2 1 ( 3 H , s ) , 2. 7 5 - 3. 2 8 ( 4 H , c o m p l e x) , 4. 3 1 ( 2 Η , t , J = 6. 2 Η ζ ) , 4. 5 0 ( 2 Η , s ) , 5. 2 7 - 5. 3 9 ( 1 Η , m) , 6. 5 7 ( 1 Η， d , J = 6. 5 Η ζ ) , 6. 6 9 ( 1 Η , d , J = 8. 4 Η ζ ) , 6. 8 5 ( 1 Η , d d d , J = 0. 9 3， 4. 0 , 7. 1 Η ζ ) ， 7. 0 1 一 7. 0 9 ( 2 Η , c o mp l e ) , 7. 1 5 - 7. 3 0 ( 3 Η , c ο m ρ /03132 l e x) , 7. 3 5〜 7 . 6 1 ( 6 H , c o m l e ) , 7 . 9 8 ( 1 H , b r . s ) , 8. 1 0 ( 1 H , d d d , J = 0. 7 7， 2. 0 , 6. 0 H z ) 9 ,
0 8 ( 1 H , s ) ： M S ; m/ z = 5 8 2 (M + 1 ) 実施例 5 9
2— ( 5—ァセチルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1， 6—ジ ヒ ド ロ ピ リ ミ ジ ン一 1 一ィル） 一 N— { ( 2， 3—ジォキソ ー 6— （ 2—才キソー 1， 2— ジヒ ド ロ ビ リ ジン一 1 —ィ ル） 一 1 一フ エ二ルメチル} へキシルァセ トア ミ ド (化合物番号 7 6 ) の合成は以下の方法で行った。
( 1 ) 1 ーァ リ ル一 5—ァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2 -フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン。
1 ーァ リル一 5— t —ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2 _フ エ 二ルー 1 ， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジ ン （ 2 g , 6. l l mm o l ) のメ タ ノール ( 1 2 m l ) 溶液に氷冷下 4規定塩化水素/ジォキサン （ 3 1 m l , 1 2 2. 2 mm o 1 ) を加え、 0 °Cで 3 0分、 室温で終夜撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮す るこ とによ り 目的化合部 （ 1 . 4 9 g , 9 3 %) を白色固体と して得た。
1 H— NMR ( C D 30 D ) ; 4. 6 2 ( 2 H , d t , J = 1 . 6， 3 . 5 H z ) , 4. 9 0— 5 . 0 6 ( 1 H , m ) , 5. 1 8 - 5. 2 7 ( 1 H , m ) , 5 7 7 - 5. 9 7 ( 1 H , m ) , 7 . 6 8 ( 1 H , s ) , 7 . 5 7 - 7. 8 2 ( 5 H , m )
( 2 ) 5—ァセチルァ ミ ノ 一 1 ーァ リル一 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1， 6— ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン。
1 ーァ リ ル一 5—ァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン塩酸塩をテ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン （ 2 7 m l ) 、 ト リェチルァ ミ ン （ 1 . 1 6 m l , 8. 3 3 m m 0 1 ) に溶解し、 氷冷下塩化ァセチル （ 0. 2 8 4 m 1， 3 9 9 mm o 1 ) を加え 0 °Cで 3 0分、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に飽和重曹 水を加え舴酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ― (へキサン/齚酸ェチル = 1 / 2 ) で精製する こ とによ り 目的化合物 （ 6 1 7 m g , 6 9 %) を得た。
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) ; 2 . 2 4 ( 3 Η , s ) , 4. 5 9 ( 2 H , d t ,
J = 1 . 6， 5. 2 H z ) , 4. 8 8 - 5. 0 2 ( 1 H， m) , 5. 1 8 - 5.
2 7 ( 1 H , m) ， 5. 8 6 ( 1 H , d d t , J = 5. 2 , 1 0. 3， 1 7. 2
H z ) , 7. 4 8 ( 5 H , s ) , 8. 0 5 ( 1 H , b r , s ) ， 9. 0 7 ( 1 H s ) ： MS ; m/z = 2 7 0 (M + H) 、 5 3 9 ( 2 M + H )
( 3 ) 3 - ( 5—ァセチルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ド 口 ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 1 ， 2—ブロノ ンジ才一ル。
5—ァセチルア ミ ノ ー 1 ーァ リ ノレー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 ， 6— ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン （ 8 8 8. 6 m g , 3. 3 mm o l ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 1 3 m l ) 溶液に N—メチルモルホ リ ン— N—才キシ ドの 5 0 %水溶液 （ 1 . 5 5 m l , 6. 6 mm o l ) 、 0. 1 5 7 N—四酸化オス ミ ウム水溶液 （ 1 . 0 6 m 1 , 0. 1 6 5 mm o l ) を加え、 室温で 2日間撹拌した。 反応液に飽和チォ硫 酸ナ ト リ ウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出 した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 有機層を減圧濃縮する事で得られる残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （塩化メチ レ ン/メ タノール = 1 0/ 1 ) で精製するこ とによ り 目的化合物 1 . 0 6 g， q u a n t ) を白色固体と して得 た。
1 H -NMR ( CD C 1 3 ) ; 2. 2 5 ( 3 H , s ) , 2. 4 0 - 2. 5 8 ( 1 H , m ) , 3. 2 9 - 3. 6 3 ( 3 Η , c o m p l e x ) , 3. 7 8 - 3. 9 5 ( 1 Η , m ) , 4. 0 8 - 4. 2 6 ( 2 Η , m) , 7. 4 1 - 7 . 5 4 ( 5 Η , s ) ， 8. 0 4 ( 1 Η , m ) ， 9. 0 0 ( 1 Η , s ) ； M S ( F AB) m/ z = 3 0 4 (M+ 1 )
4 ) ( 5—ァセチルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2— フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） ァセ トアルデヒ ド
3— （ 5—ァセチルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 1 , 2—ブロノ ンジオール （ 1 . 0 6 g , 3. 5 0 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン溶液 （ 1 0 0 m l ) に過沃素酸ナ ト リ ウム （ 8 9 7 m g , 4. 1 9 mm ο 1 ) の水溶液 （ 1 1 . 2 m l ) を加え、 室温で終夜撹拌し た。 反応液をそのまま濃縮したのち水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 有機層を減圧濃縮するこ とによ り 目的化合物 （ 8 0 0 m g, 8 4 %) を白色固体と して得た。
1 H - NMR ( C D C 1 3 ) ; 2. 2 3 ( 3 H , s ) , 4. 8 0 ( 2 H , s ) , 7 . 3 8〜 7. 5 7 ( 5 Η , m ) ， 7. 9 5 ( 1 H , b r , s ) , 9. 1 1 ( 1 H , s ) , 9. 6 1 ( 1 H , s ) : M S ; m/ z = 2 7 2 (M+ l ) 。
( 5 ) ( 5—ァセチルア ミ ノ ー 6 —ォキソ _ 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジ ヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 齚酸。
( 5—ァセチルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） ァセ トアルデヒ ド （ 8 0 0 m g , 2. 9 5 m m o 1 ) の 2—メ チル _ 2—ブロパノ ール （ 1 4. 8 m 1 ) 溶液に、 2—メチルー 2—ブテン （ 1 3 8 m l , 1 2. 9 8 mm o l ) 、 2水素燐酸ナ ト リ ウム 1水和物 （ 4 1 9 m g 2. 9 5 m m o 1 ) の水溶液 （ 4. 2 m l ) および亜塩素酸ナ ト リ ウム （ 9 3 4 m g , 1 0. 3 2 mm ο 1 ) の水溶液 （ 9. 3 m l ) を加え室温で終夜撹拌した' 反応液をジェチルエーテルで洗浄した後水層をクェン酸で P H = 4に調製し、 塩 化メチレ ンで 6问抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 有機層を減圧濃縮し 5—ァセチルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エニル一 1 , 6—ジヒ ドロ ー 1 ービ リ ミ ジニル酢酸 （ 5 3 7 m g, 6 3 %) を白色固体と して得た。
1 H -NMR ( C D C 1 3 ) ; 2. 2 3 ( 3 H , s ) , 4. 2 0 - 4. 8 0 ( 1 H , b r , s ) ， 4. 6 4 ( 2 H , s ) , 7 . 4 5 - 7. 5 5 ( 5 Η , b r , s ) , 8. 1 6 ( 1 Η , s ) , 9 . 1 1 ( 1 Η , s ) ： M S ; m/z = 2 8 8
(M+ l ) 、 5 7 5 ( 2 Μ + 1 ) ( 6 ) 2— （ 5—ァセチルァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エニル一 1， 6—ジヒ ド 口ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ヒ ドロキシー 3—ォキ ソー 6— ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 _ィル） 一 1 —フ エニル メチル } へキシルァセ トアミ ド （化合物番号 2 1 ) の合成は以下の方法で行つた,
( 4 R , 5 S ) - 5 - { 1 —ォキソ一 4一 （ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 一ィル） ブチル } 一 3— （ N— t —ブチルォキシカルボニル） 一 2， 2—ジメチルー 4一フ エニルメチルォキサゾ リ ジン （中間体番号 1 2 ) ( 6 8 4 m g、 1 . 5 m m o 1 ) をメタノール （ 7. 5 m l ) に溶解し、 p— トルエンス ルホン酸 1水和物 （ 5 7 3 m g、 3. O mm o l ) を加えて 1 . 5時間加熱還流 した。 反 ifc溶液を減圧濃縮して得られた残渣を N , N—ジメチルホルムアミ ド
( 7 . 5 m l ) およびテ トラヒ ドロフラ ン （ 7. 5 m l ) の混合溶液に溶解し、 氷冷下に （ 5—ァセチルアミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジンー 1 一ィ ル） 酢酸 （ 4 0 0 m g， 1 . 4 mm o l ) 、 1 —ヒ ドロキシ ベンゾ ト リアゾ一ル 1水和物 （ 2 4 5 m g、 1 . 8 mmo l ) 、 1 — ( 3—ジメ チルアミ ノブ口 ビル） 一 3—ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 3 4 7 m g、 1 . 8 mm o l ) および N—メチルモルホリ ン （ 0. 4 6 m l、 4. 5 m m o 1 ) を順 次加えた後、 室温に昇温して一晩攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和重曹水、 蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。 有 機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣に舴酸ェチル / メタノール/ジェチルェ一テルを加えて固体を析出させた。 析出固体を濾取する こ とによ り 目的化合物 （ 5 3 6 m g、 収率 6 6 %) を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ； 1 . 8 8 - 2. 0 7 ( 2 H , m ) , 2. 2 2 ( 3 H , s ) , 2. 4 6 ( 1 H , d t , J = 7. 0， 1 8. 6 Η ζ ) , 2. 7 7 ( 1 Η , d t , J = 6. 8， 1 8. 4 Η ζ ) , 2. 9 8 ( 2 Η , d , J = 7. 7 Η ζ ) ， 3. 7 8 - 4. 0 2 ( 2 Η , m ) , 4. 0 2 - 4. 0 6 ( 1 Η , m ) , 4.
1 7 ( 1 Η , d , J = 4. 8 Η ζ ) , 4. 4 6 ( 2 Η , s ) , 4. 5 5 - 4. 7 2 ( l H， m) , 6 . 1 6 ( 1 Η , d t， J = 1 . 3， 6. 7 H z ) , 6. 4 8 ( 1 H , d , J = 8. 5 H z ) , 6. 5 6 ( 1 H , d , J = 9. 2 H z ) , 7 . 1 6— 7. 5 5 ( 1 2 H , c o m p l e x ) ， 8. 2 9 ( 1 H , s ) ， 9. 0 6 ( 1 H , s ) ： MS ； m/ z = 5 8 4 (M+ l ) 、 1 1 6 7 ( 2 M + 1 )
( 7 ) 2 - ( 5—ァセチルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6— ジヒ ド 口 ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { ( 2， 3—ジォキソー 6— （ 2—ォキソ一 1 2—ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 —ィル） _ 1 一フ エ二ルメチル} へキシルァセ ト ア ミ ド （化合物番号 7 6 ) 。
2 - ( 5—ァセチルァ ミ ノ 一 6 _ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { ( 1 S , 2 R ) 一 2—ァセチルォキシー 3—ォキ ソー 6— （ 2—ォキソ一 1 , 2— ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 —ィ ル） 一 1 一フ エニル メチル } へキシルァセ トア ミ ド {化学式（II)において、 R。=フ エニル、 R '= 7 ェニル、 R 2 = ( 2—ォキソ 一 1 , 2—ジヒ ドロ ビリ ジン一 1 一ィル） プロ ビル、 R 3 =ァセチル、 X =炭素、 Y =窒素、 ∑ =メチレン） を原料と し、 実施例 5 6
( 3 ) と同様の方法によ り 目的化合物を合成した。
1 H -NMR( CD C 1 3 ) ; 1 . 8 8 - 2. 1 4 ( 2 H , m ) , 2. 2 1 ( 3 Η s ) ， 2. 6 0 - 2. 9 1 ( 2 H , m) , 3 . 0 0 ( 1 Η , d d , J = 8. 1 , 1 3. 9 Η ζ ) , 3 . 2 1 ( 1 Η , d d， J = 5 . 9 , 1 4. 1 Η ζ ) ， 3 . 8 9 ( 2 Η， t , J = 7. 1 Η ζ ) ， 4. 5 1 ( 2 Η , d , J = l . 9 Η ζ ) , 5 0 2 - 5. 1 5 ( 1 Η , m ) , 6 . 1 7 ( 1 Η , d t , J = 1 . 3， 6. 6 Η ζ ) , 6. 4 6 ( 1 Η , d , J = 8. 9 Η ζ ) ， 7. 1 0 - 7. 5 3 ( 1 2 Η , c o mp l e x ) ， 7. 8 3 ( 1 Η , d , J = 6. 6 Η ζ ) , 8. 3 5 ( 1 Η , s ) , 9. 0 2 ( 1 Η , s ) ： M S ； m/ z = 5 8 2 ( M + 1 ) 実施例 6 0
以下の化合物を実施例 1 またはこれまで記載のその他の実施例に準 じて以 卜の 化合物を合成した。
即ち実施例 1の （ 3 ) に記載した方法と同様の操作を行って、 化学式（II)で示 される、 対応するアルコールの酸化反応によ り R 'がフ エニル、 R 3が t一ブチル ォキシカルボニル、 Xが炭素、 Yが窒素、 Zがメチレン、 R°および R 2が以下に 示す基である化学式（I)の化合物を合成した。
化学式（I)の化合物の物性値を以下に示した。
( 1 ) R° =フ エニル、 R2 =ベンジルァ ミ ノ （化合物番号 M l ) ; 1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) : 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 2. 8 6 ( 1 Η， d d , J = 8.
5， 1 3. 9 H z ) , 3. 1 0 ( 1 H , d d , J = 4. 1 , 1 3 . 9 H z ) 、 4. 3 5 ( 1 H , d , J = 6. 4 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H , d , J = 3. 3 H z ) 、 5. 2 6 ( 1 H , d d d , J = 4. 1 H z , 6. 9 , 8. 5 H z ) 、 6. 9 8 - 7. 5 7 ( 1 5 H , c o m l e ) , 8. 0 2 ( 1 H , s ) 、 8. 4 0 ( 1 H , s ) 、 8. 6 7 ( 1 H， d , J = 6. 9 H z ) 、 9. 2 8 ( 1 H , t， J = 6 . 4 H z ) ； MS : m/z = 6 1 0 (M+ l ) 。
( 2 ) ： R 0 = 4—メ ト キシフ エ二ル、 R 2 =メ 卜 キシ （化合物番号 M 2 ) ； 1 H -NMR ( CD C 13 ) : 1 . 5 4 ( 9 H , s ) 、 3. 0 2 ( 1 H , d d , J = 6. 4 , 1 4. 2 H z 3. 2 0 ( 1 H , d d , J = 5. 9 ， 1 4. 2 H z ) 、 3. 7 5 ( 3 H , s ) 、 3 . 8 9 ( 3 H , s ) 、 4. 5 0 ( 2 H , d , J = 2. 2 H z ) 、 5. 4 3 ( 1 H , d d , J = 6. 4 , 1 3. 3 H z ) 、 6. 4
9 ( 1 H , d， J = 7. 0 H z ) 、 6 - 7 7 ( 2 H , d， J = 8. 8 H z ) 、 6. 9 7 ( 2 H , d , J = 8. 8 H z ) 、 7. 2 7 ( s o l v e n t p e a k , o v e r l a p p e d w i t h l H) 、 7. 4 6 ( 5 H， s ) 、 8. 7 2 ( l H， s ) 。 実施例 6 1
以下の化合物を実施例 1またはこれまで記載のその他の実施例に準じて以下の化 合物を合成した。
即ち、 実施例 1の （ 4 ) に記載した方法と同様の操作を行って、 化学式（I)で示 される、 対応する R 3が t一プチルォキシカルポニル基の化合物を脱保護する事に より、 R 3が水素、 R 1がフエニル、 Xが炭素、 Yが窒素、 Zがメチレン、 R。と R 2が以下に記載された基であるような化学式（ I )の化合物に対応する塩酸塩を合成 した。
( 1 ) : R ° =フエニル、 R 2 =ベンジルァ ミ ノ （化合物番号 M 3 ) ； 1 H - N M R ( C D C 13 ) : 2. 7 3 - 2 . 9 0 ( 1 H , m) 、 3. 0 4 - 3. 1 6 ( 1 H , m) 、 4. 2 8 - 4. 5 0 ( 4 H , m) 、 5. 2 0 - 5. 3 5 ( 1 Η , m ) 7. 0 1 - 7. 5 1 ( 1 6 Η , c o m l e ) , 8. 6 1 ( 1 Η , d , J = 7 0 Η ζ ) 、 9. 2 8 ( 1 Η , t , J = 6 . 3 Η ζ ) ; M S : m/ z = 5 1 0 (Μ + 1 )
( 2 ) ： R。= 4ーメ 卜キシフエニル、 R 2 =メ トキシ （化合物番号 M 4 ) ; 1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) : 2. 7 7 ( 1 H , d d , J = 8. 6 , 1 4. 1 Η ζ ) 、 3. 0 2 ( 1 Η , d d , J = 5. 4 , 1 4. 1 Η ζ ) 3 . 5 7 ( 3 Η , s ) 、 4. 3 5— 4. 9 7 ( s o l v e n t p e a k , o v e r l a p p e d w i t h 3 H) 、 6. 8 0 ( 2 H , d , J = 8. 6 H z ) , 7. 5 0 ( 2 H d , J = 8. 6 H z ) 、 7 . 3 4 - 7. 6 2 ( 5 H , c o mp l e , o v e r l a p e d w i t h l H) 、 9. 0 6 ( l H , d , J = 6. 5 H z ) 。 実施例 6 2 製剤例 （注射剤）
本化合物 3 0重量部、 食塩 1 8重量部 （グルコース 1 0 0重量部） に精製水を 加え全量を 2 0 0 0重量部と してこれを溶解後、 ミ リポアフ ィルター G Sタイ プ
(登録商標） を用いて除菌ろ過した。 このろ液 2 gをバイアル瓶に分注、 打栓、 巻蹄し、 3 0 m gの本化合物を含む注射剤を得た。 実施例 6 3 製剤例 （錠剤）
本化合物を 1 0重量部、 馬れい しょでんぷん 3 0重量部、 結晶乳糖 1 5 0重量 部、 結晶セルロース 1 0 8重量部及びステアり ン酸マグネシウム 2重量部を V型 混合機で混合し、 1錠 6 0 m gで打錠し、 1 錠あたり 2 m gの本化合物を含有す る錠剤と した。 以下に試験例を挙げて、 本化合物の生理活性について具体的に説明する。 試験例 1
( 1 ) キマ一ゼ阻害活性
キマーゼは種々の動物の組織に存在するこ とが知られており、 その単離、 精製 法は A n a l . B i o c h e m. , 1 3 7 , 4 4 9 ( 1 9 8 4 ) 及び F E B S L e t t e r s , 3 2 3 , 1 1 9 ( 1 9 9 3 ) に記載されている。 本発明では、 該文献の方法に準じてキマ一ゼを精製してキマーゼに対する阻害活性を、 また、 肥満細胞及び好酸球に対する活性化抑制作用および動物での薬理作用を調べた。 尚、 具体的方法を以下に述べる。
( A ) ラ ッ ト ' キマーゼの調製
ラ ッ ト舌 5 O gをはさみ及びメスで細切して 0.1 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 8. 0 ) に!！濁し、 ポリ ト ロ ンホモジナイザーによって 5分間破砕してキマ一ゼ粗酵 素液を調製した。 2 3 5 0 O x gにて 2 0分間遠心分離を行い沈殿をキマ一ゼ酵 素画分と した。 上記操作を 2回繰り返すこ とによ り沈殿を洗浄した後、 2 M塩化 ナ ト リ ウム及び 5 %硫酸アンモニゥムを含む 0.1 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 8. 0 ) に懸濁し、 1 0 0 0 0 0 x gにて 4 5分間遠心分離を行い上清をキマ一ゼ画分と した。 上清をあらかじめ 2 M塩化ナ ト リ ウム及び 5 %硫酸アンモニゥムを含む 0. 1 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 8. 0 ) にて平衡化したォクチル ' セファ□—ス · 4 Β カラム （ 4 0 x 1 0 0 mm) に添加して 2 Mから 0 Mの塩化ナ ト リ ウムの直線濃 度勾配にて溶出した。 サクシ二ル ' ロイシル · ロイ シル · ノヽ'リル · チロシル · メ チルクマリルア ミ ド （ペプチ ド研究所製、 以降合成キマ一ゼ基質と記載する） を 分解する活性画分を回収し、 濃縮したものを精製ラッ ト ' キマ一ゼと し以降の活 性測定に用いた。
( B ) ヒ ト ' キマ一ゼの調製
ヒ ト扁桃腺 6 0 gをはさみ及びメスで細切して 0.1 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 8. 0 ) に 濁し、 ポリ ト ロ ンホモジナイザーによって 5分間破砕してキマーゼ粗酵 素液を調製した。 2 2 0 0 0 X gにて 3 0分問遠心分離を行い沈殿をキマーゼ酵 素画分と した。 上記操作を 2回繰り返すこ とによ り沈殿を洗浄した後、 2 M塩化 ナ ト リ ウム及び 5 %硫酸アンモニゥムを含む 0.1 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 8. 0 ) に !i濁し、 2 7 0 0 0 X gにて 2 0分間遠心分離を行い上清をキマ一ゼ画分と し た。 上清を限外濾過膜にて濃縮した後、 G 2 0 0 0 SW— X Lカラム （ 6.0 x 3 0 0 mm) に添加して 0.1 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 8. 0 ) にて溶出した。 合成キ マーゼ基質を分解する活性画分を回収し、 濃縮したものを精製ヒ 卜 · キマーゼと し以降の活性測定に用いた。
( C ) ィ ヌ · キマ一ゼの調製
ィ ヌ心臓 6 0 gをはさみ及びメスで細切して 0. 1 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 8. 0 ) に懸濁し、 ポリ ト ロ ンホモジナイザーによって 5分間破砕してキマ一ゼ粗酵 素液を調製した。 2 2 0 0 0 gにて 1 5分問遠心分離を行い沈殿をキマーゼ酵 素画分と した。 上記操作を 2回繰り返すこ とによ り沈殿を洗浄した後、 2 M塩化 ナ ト リ ウム及び 5 %硫酸アンモニゥムを含む 0. 1 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 8. 0 ) に !S濁し、 2 7 0 0 0 X gにて 4 0分間遠心分離を行い上清をキマ一ゼ画分と し た。 キマーゼ画分を限外濾過膜にて高分子除去および濃縮した後、 S u p e r d e x 2 0 0 H R 1 0/ 3 0 カラム （ 1 0 x 3 0 0 mm) に添加して 0.1 Mリ ン酸緩衝液 （ p H 8. 0 ) にて溶出した。 合成キマ一ゼ基質を分解する活性 画分を回収し、 濃縮したものを精製ィ ヌ ' キマ一ゼとし以降の活性測定に用いた。
(D ) キマ一ゼ阻害活性の測定
( a ) 合成基質を用いた測定
ラ ッ トのキマ一ゼ阻害活性は合成キマーゼ基質を基質と して用い， 反応後生成 したア ミ ノ メチルクマ リ ンの蛍光を分光茧光光度計で測定した。 すなわち 0. 5 m l測定用セルに 0. 1 mM合成キマーゼ基質を含む 0. 1 5 Mト リス塩酸緩衝 液 （ P H 8. 0 ) を 2 0 0 1ラ ヅ トのキマ一ゼ溶液を 0. 0 0 0 2 ^ 1及び本 化合物のジメチルスルフォキシ ド溶液 2〃 1を加え 3 7 °Cで 1 5分間ィ ンキュベ — トする。 反応終了後ただちに励起波長 3 7 0 n m検出波長 4 6 0 n mにて産生 されたアミ ノ メチルクマリ ンを定量しキマ一ゼの活性を測定するこ とによ り 5 0 % 害濃度 （ I C 50： n M) を算出した。
( b ) アンジォテンシン · I を基質に用いた測定
ヒ ト · キマ一ゼ及びィヌ · キマ一ゼ阻害活性は上記の合成基質とは別にアンジ ォテンシン ' I (ペプチ ド研究所製） を基質と して用いて測定した。 すなわち 1 5 m l試験管に 0. 1 mMアンジォテンシン · I を含む 0. 1 5 Mト リス塩酸緩 衝液 （ p H 8. 0 ) を 2 0 0 1 ヒ ト ' キマーゼ溶液あるいはィ ヌ · キマーゼ溶 液を 0. 0 0 0 2 l及び本化合物のジメチルスルフ ォキシ ド溶液 2〃 1を加え 3 7 °Cで 6 0分間ィ ンキュベ一 トする。 反応終了後ただちに高速液体クロマ ト グ ラフ ィ一にて産生されたアンジォテンシン ' I I を定量し、 キマーゼの活性を測 定するこ とによ り 5 0 % Pfl害濃度 （ I C50 : nM) を算出した。 .
( E ) キマーゼ以外のプロテア一ゼ阻害活性の測定
ヒ ト · エラスターゼ、 ヒ ト · カテブシン G、 ヒ ト ' ゥ口キナーゼ、 ヒ ト ' ト ロ ンビン、 ヒ 卜 · ブラス ミ ン及びヒ ト · ファクタ一 X aに対する本化合物の阻害活 性は各々のプロテア一ゼに対する合成基質を用いてキマーゼと同様に測定した。 上記のプロテアーゼはすべてべ一リ ンガー ' マンハイム社よ り購入製あるいは既 知の方法を組み合わせて精製した。 合成基質はペプチ ド研究所製を使用した。 ブ 口テアーゼに対する合成基質の組み合わせは以下の通りである。 プロテアーゼ 合成基質 ヒ ト ' ェラスタ一ゼ サクシニル · ァラニル · プロ リ ル ' ァラニル メチルクマリルアミ ド
ヒ ト · カテブシン G サク シニル · ァラニル · ァラニル · プロ リル フエニルメチルクマリルアミ ト'
ヒ ト · ゥロキナーゼ ビリ ジル · グリ シル · アルギニル · メチルクマ リ ルア ミ ド
ヒ 卜 ， 卜 ロ ンビン ベンジルォキシカルボニル · ァスパラギニル · ブロ リル · アルギニル · メチルクマ リ ルア ミ ド ヒ ト ' プラス ミ ン ベンジルォキシカルボニル · ノ、' リ ル · ロイ シル • リ ジル · メチルクマ リ ルア ミ ド
ヒ 卜 ' ファクタ一 X a フエニルメチルォキシカルポニル · ピ リ ジル - グリ シル · アルギニル · メチルクマ リルア ミ ド 尚、 試験は複数回行った。 各試験で用いたキマーゼは前述の通りの方法で各試 験ごとに調製したものである。 また、 被検化合物と しては前述の実施例で製造さ れた化合物を用いた。 各化合物のキマーゼ及びその他のプロテア一ゼに対する 5 0 %阻害濃度 （ I C 5 0 ： n M ) を算出し、 その結果を表 1 3及び表 1 4 に示 した。 表 1 3 ラ ヅ 卜 · キマ一ゼ、 ィ ヌ · キマーゼ及びおよびヒ 卜 · キマーゼに対する各化合物 の 5 0 %阻害濃度 （ I C 5 0 ： n M ) 基質 ： サク シニル · ロ イ シル · ロ イ シル · ノ リ ル · チロ シル · メチルクマ リ ルア ミ ド （ラ ヅ ト ' キマ一ゼ） 及びアンジォテンシン ■ I ( ヒ ト - キマ一ゼぉ よびィ ヌ · キマ一ゼ） 化合物番号 ラ ヅ ト ' キマーゼ ィ ヌ . キマ一ゼ ヒ ト · キマーゼ
( I C 50 ： n M ) ( I C 50 ： n M ) ( I C 50： n M )
3 7 2900 22 673
4 0 46 13 190
4 1 740 13 148
4 4 79 16 146 4 6 2800 494 1587
4 8 33 314
5 0 690 19 73
5 2 190 27 120
5 4 45 3.6 36
6 9 54 24 302
7 2 2100 1.6 90
7 3 550 2.9 46
7 4 510 0.92 11
7 5 220 1.0 2.6 5 5 920 98
5 8 340 71 2851
6 0 450 9.1 101
6 2 200 5.0 131
7 6 190 0.19 122
7 7 48 1.4 7.0 7 8 42 0.32 1.6
7 9 19 0.32 2.4
8 0 52 0.35 9.0 8 1 150 0.29 114
8 2 19 0.14 0.74
(一は 5 0 %阻害濾度 （ I C50 : n M) が 1 0 0 0 O nM以上であるこ とを 示す。 ） 表 1 4 キマ一ゼ以外のプロテアーゼに対する各化合物の 5 0 % Pfl害濃度 （ I C 5 0 ： n M) 化合物番号 4 0 5 2 7 2 7 4 7 9 8 0 8 2 プロテアーゼ
ヒ 卜 カテブシン G — 350 540 90 420 18 19 ヒ ト エラスタ一ゼ 1900 一 5500 6000 - 2100 4000 ヒ 卜 ゥ ロキナーゼ 一
ヒ 卜 ト ロ ンビン 一
ヒ 卜 プラス ミ ン 一
ヒ 卜 フ ァ クタ一 X a -
(一は 5 0 %阻害瀵度 （ I C50 : n M ) が 1 0 0 0 0 nM以上であることを示 す。 ）
表 1 3及び表 1 4から明らかなように本発明による化合物は低濃度でラ ッ ト · キマーゼ、 ィ ヌ ' キマ一ゼ及びヒ ト ' キマーゼを阻害し、 キマーゼ以外のプロテ ァ一ゼに対する選択性も示した。 また、 ヒ ト ' キマ一ゼ及びィ ヌ ' キマーゼにお いてはキマ一ゼの生体内での基質のひとつであるアンジォテンシン · I を基質と して用いた場合でも同様に低濃度でキマーゼの活性を ffl害した。 さ らに、 化合物 5 0、 化合物 5 4、 化合物 Ί 2、 化合物 Ί 3、 化合物 7 4、 化合物 7 5、 化合物 7 7、 化合物 7 8、 化合物 7 9、 化合物 8 0及び化合物 8 2はヒ ト ' キマ一ゼに 対して阻害活性が強く、 かつその他のヒ ト · プロテア一ゼに対しては阻害活性が ないこ とから、 血栓溶解及び血液凝固等に副作用を及ぼさない治療薬と して期待 される。 特に表 1 4の化合物はキマ一ゼ阻害活性が特に強力であるこ とから、 最 も好ま しい化合物である と考えられる。 試験例 2
肥満細胞脱顆粒抑制作用
( A ) 肥満細胞の調製法
ラ ッ ト （ S D系、 ォス、 8〜 1 0週齢） の腹腔に 3 0 m lの肥満細胞緩衝液
(塩化ナ ト リ ウム 1 5 0 mM、 塩化カリ ウム 3. 7 mM、 リ ン酸水素ニナ ト リ ウム 3. O mM、 リ ン酸二水素ナ ト リ ウム 3. 5 mM、 デキス ト ロース 5. 6 mM、 p H 7. 0 ) を注入し、 腹腔細胞を回収し、 8 0 0回転/分、 5分間遠 心した後、 腹腔浸潤細胞を沈澱と して集めた。 沈澱細胞を更に肥満細胞緩衝液に て 2回洗浄し、 一定の細胞濃度に再? g滞後、 目的の実験に使用した。
( B ) 肥満細胞の脱顆粒抑制作用 （ラ ッ ト肥満細胞のヒ スタ ミ ン遊離抑制作用） 上記 （A) の操作で得られた肥満細胞を l x l O 5 個となるように肥満細胞緩 衝液に懸濁し、 3 7 °Cに保温した。 あらかじめ 3 7 °Cに保温しておいた 1.5 m 1 試験管に各薬物の溶液を 2 1 と細胞 ¾濁液 2 0 0 1を加え、 3 7 ° (：、 1 0分 間保温した。 保温後、 抗 I g E抗体 （B E T HY L L a b . I n c . 製） 2〃 1を加え、 更に 3 7 °Cで 1 5分間保温した。 反応終了後、 ただちに氷冷し、 4 、 4 0 0 0回転/分、 5分間遠心した後、 上清を保存した。 上清のヒス タ ミ ンはォ ルト · フタルアルデヒ ドで修飾した後に高速液体クロマ トグラフィーにて測定し、 5 0 %阻害濾度 （ I C 5 0 uU) を算出した。 結果を表 1 5に示した。
表 1 5 肥満細胞のヒスタ ミ ン遊離に対する各化合物の 5 0 %阻害濃度 （ I C 5 0 ： u M) 化合物 ヒスタ ミ ン遊離抑制活性 （ C 5 0 ： JUL M
4 0 1 . 8
4 4 1 4
5 2 5 0
5 4 3 5
7 1 1 3
試験例 3
好酸球活性化抑制活性
( A) 好酸球の調製法
モルモッ ト （ハー ト レ一系、 ォス、 6週齢） にポリ ミキシン B (シグマ社製） を 1週間に 1回、 6 ~ 8週間、 1 m g腹腔投与した。 ポミキシン B最終投与後モ ルモッ トの腹腔に 5 0 m lの P B S (リ ン酸緩衝生理食塩水） を注入し、 細胞を 回収した。 8 0 0回転/分、 5分間遠心して腹腔浸潤細胞を沈澱と して集めた後. l m lの 4 0 %フィ コール溶液 （ 4 0 %フイ コール （フアルマシァ社製） 、 H B S S (ハンクスの調整塩溶液） ） に懸濁させ、 フ イ コール不連続密度勾配 （ 4 0 ~ 9 0 %) 上に重層した。 1 5 0 0回転/分、 4 0分間遠心し、 好酸球画分を回 収した。 通常この操作で 9 9 %以上の純度の好酸球が得られた。 さ らに、 R P M
I 1 6 4 0培地 （ 1 0 %B S A (ゥシ血清アルブミ ン ' ベ一リ ンガーマンハイ ム 社） にて細胞を 2问洗浄し、 一定の細胞濃度に再懸濁後、 目的の実験に使用した,
( B ) 好酸球の抑制作用 （モルモ ッ ト好酸球の活性酸素放出抑制作用）
上記 （ A ) のフ イ コール密度勾配法で得られた好酸球 （純度 9 9 %以上） を 4 x 1 0 5 個となるように緩衝液 （塩化ナ ト リ ウム 0 . 1 3 6 M、 塩化カ リ ウム 2 . 7 mM、 塩化カルシウム 1 . 8 mM、 塩化マグネシウム 1 . 0 mM、 炭酸水素ナ ト リ ウム 1 1 . 9 mM、 D—グルコース 5 . 5 mM H E P E S 5 . O mM、 リ ン酸二水素ナ ト リ ウム 0 . 3 6 mM p H 7 . 2 ) に懸濁した, あらかじめ 3 7 °Cに保温しておいた 9 6穴マルチウエルプレー ト （化学発光測定 用、 白色タイプ） に各薬物 と細胞 濁液を 1 8 0 〃 1 を加え、 3 7 °C、 1 0分間保温した。 保温後、 P A F (血小板活性化因子） （ 5 X 1 0 βΜ ) 2 0 〃 1 とル ミ ノール溶液 2 0〃 1 を加え、 直ちに化学発光を測定 （ L u m i n o s k a n L a b o s y s t e m社製） した。 5分間の化学発光 fiを測定し、 測定値 と し、 5 0 %阻害濃度 （ I C 5 0 ： uM) を算出した。 結果を表 1 6 に示した。 表 1 6 好酸球の活性酸素放出に対する各化合物の 5 0 %阻害濃度 （ I C 5 0 ： / M ) 化合物 活性酸素放出抑制活性 （ C 5 0 ： j M )
4 0 5 ， 6
4 4 1 8
5 2 2 6
5 4 6 2
6 9 2 . 5
7 1 2 . 6
7 3 3 . 0 表 1 5及び表 1 6からわかるように、 キマーゼ阳害活性を有する本化合物は肥 満細胞及び好酸球の活性化を低濃度で抑制し、 肥満細胞と好酸球を同時に抑制 し た。 産業上の利用の可能性 上記の通り、 キマーゼ阻害活性を有する本化合物はラ ッ ト ' キマ一ゼのみなら ずヒ ト · キマ一ゼも低濃度で抑制し、 かつ、 その他のプロテアーゼに対しては抑 制を示さなかった。 また本化合物はキマーゼによるアンジォテンシン ' I からァ ンジォテンシン ♦ I Iへの変換も低濃度で抑制し、 かつ肥満細胞活性化抑制作用 および好酸球抑制活性化抑制作用をも有するので、 例えば喘息、 アレルギー、 炎 症、 リ ュウマチ、 高血圧、 心不全、 心筋梗塞、 心肥大、 血管形成ゃァテロームを 合併する血管損傷、 腎炎及び腎不全を治療又は予防する薬剤と して使用するこ と が期待される。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記の化学式（ I )で表される新規ァセ トア ミ ド誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
Figure imgf000141_0001
[式中、 R °はフエニル基であり、 その環上には下記に定義される基 Aから選択さ れる 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある （基 A ； 基 Aはハロゲン、 ニ ト ロ、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基またはハロゲノ置換低級ァ ルキル基を示す。 ） 。
R 'は U)ァリール、 （ii)ヘテロァリールまたは（iii)C , の直鎖、 分岐鎖ある いは環状のアルキル基であ り、 それぞれ独立に、 基 Aについて定義された置換基 を 1 つまたはそれ以上有することがある ； または R 1は前記 （ i ) 〜 （ ί i i ) の基上 に 0 R。、 C O O R。、 C 0 N R bR c, N R bR N R b C H 0 , N RbC〇 R S 020 R。、 S 02 R a C O N RbS 02R aおよび P (0) (O R .) 2よ り なる基 Bから選択される 1つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある （この中で、 R4〜RCは独立に水素、 低級アルキルまたは匿換低級アルキル ； または Ra〜！ 1 ,: は独立にァリール （ 1 — 7 C ) アルキル、 ヘテロァリール （ 1一 7 C ) アルキル、 ァリールおよびへテロアリールであり、 これらの内、 ァリールまたはへテロァリ 一ルの環上には前記に定義された基 Aから選択される 1つまたはそれ以上、 通常 1ないし 3個の置換基を有する事がある。 また置換低級アルキルは置換基と して ハロゲン、 ニ ト ロ、 水酸基から選ばれる原子または基を 1ないし 3個有する。 ） ； あるいは R 'は前記（i)〜（iii)の基上に下記に定義される環状基 Gを、 置換基と して一つまたはそれ以上有する場合がある （環状基 G ； 環状基 Gは酸素原子また は窒素原子を 1ない し 3の範囲で含む 5または 6員環からなる複素環基を示し、 置換基を有しても良い。 ） 。
R 2は （ 1〜 8 C ) アルキル、 ァリール （ 1 ~ 7 C ) アルキル、 ヘテロァリール ( 1〜 7 C ) アルキル、 ァリール、 ； または R 2は前記に定義された基 Bも し くは 基 Bを匿換基と して有する （ 1〜 8 C ) アルキル ； あるいは前記に定義された環 状基 Gを置換基と して有する （ 1〜 8 C) アルキルを示す。
R3は水素 ； または R3は（i)D ( C H 2) 。— 3 · C O、 (ii)D · C O · E · C Oあ るぃは（^01) ' 3〇 2 ' £ ' 〇 0でぁるァシル基、 ； または R3は D ( C H 2) - S 02あるレ、は D · C O · E · S 02であるスルホニル基 （ここで基 Dは水素、 C l〜 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 ァリ一ル基、 ハロゲノ低級 アルキル、 ハロゲノ低級アルコキシ、 ァ ミ ノ、 低級アルコキシァ ミ ノ、 ハロゲノ 低級アルキルァミ ノ、 RbR cN、 R bR N - 0 , Ra0、 R»、 Ra0 C〇、 RhR N C 0 , RaS 02N Rb、 RaS、 および前記に定義された環状基 Gを示す。 また 基 Eは炭素数 1ない し 6の 2価の架橋基を示す。 ） ； または R 3は基 RbReN C O で されるウレァ基 ； または R 3は、 R b R c N · C Sで示されるチォゥレア ； また は R 3は R aである。
Xおよび Yは、 それそれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、 Ra~R。で表 される基で置換されていてもよい。
Zはポリ メチレン基を示し、 ポリ メチレ ン基上の水素原子は独立に R a、 R bで 置換されてもよい。
2. 化学式（I)において R 2が下記のものを示す請求の範囲第 1項記載の新規ァセ トア ミ ド誘導体またはその薬理学的に許容される塩 [R 2は （ 1〜 8 C ) アルキル ァリール （ 1 ~ 7 C ) アルキル、 ヘテロァリール （ 1〜 7 C ) アルキル、 ァリー ル、 ； または R 2は前記に定義された基 B (但し化学式（ I )において Yが窒素原子 を示し、 Xが炭素原子を示すとき、 R2は 0 Raまたは N RbRc以外の基を示 す。 ） も しくは基 Bを置換基と して有する （ 1〜 8 C) アルキル ； あるいは前記 に定義された環状基 Gを置換基と して有する （ 1〜 8 C) アルキルを示す。 ] 。
3. 環状基 Gが，ピリ ジルォキシ、 2—ォキソ一 1、 2—ジヒ ドロ一ビリ ジン一 1 一ィル、 ピリ ミ ジルォキシ、 ビラジルォキシ、 ビリダジルォキシまたは 4位に低 級アルキル基またはァリール低級アルキル基を有する事があるビぺラジン一 1 一 ィル、 ビロ リ ジン一 —ィル、 ビペリ ジン一 1 一ィ ル、 —モルホリ ン一 —ィ ル、 ピロ一ルー 1 —ィルよ りなるグループから選択される基を示す請求の範囲第 1項または第 2項記載の新規ァセ トアミ ド誘導体またはその薬理学的に許容され る塩。
4. 化学式（I)において各記号が下記のものを示す請求の範囲第 1項記載の新規ァ セ トアミ ド誘導体またはその薬理学的に許容される塩 [R。はフヱニル基であり、 その環上には基 Aと してハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ト リ フルォロメチル基から選択される 1つから つまでの置換基を有する場合が ある。
R 1はフエニル、 チェニル、 フ リル、 ピリジル、 ピロ リルまたは C 1〜 6の直鎖. 分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、 それそれ独立に、 基 Aについて前記に 定義された置換基を 1つまたはそれ以上有するこ とがある ； または R 1は前記の フエニル、 チェニル、 フ リル、 ピリ ジル、 ピロ リルまたは C 1〜 6の直鎖、 分岐 鎖あるいは環状のアルキル基の基上に 0 R " C 00 Ra、 C O N RbR c、 N RbR c、 NRbC H O、 N RbC〇 Ra、 S 02O Ra、 S 02R a、 C〇 N RbS 02Raお よび P (0) ( 0 R よ りなる基 Bから選択される 1つまたはそれ以上の置換 基を有する場合がある （この中で、 R ,〜 R は独立に水素、 低級アルキル ； また は R a〜 R は独立にァリール （ 1 — 7 C ) アルキル、 ヘテロァリ一ル （ 1 —
C ) アルキル、 ァリールおよびへテロアリールであり、 これらの場合、 ァリール またはへテロアリールの環上には基 Aから選択される 1つまたはそれ以上の置換 基を有する事がある） ； あるいは R 1は前記のフエニル、 チェニル、 フ リル、 ピリ ジル、 ビ リルまたは C 1〜 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基の基上 に、 ビリ ジルォキシ、 2 -ォキソ一 1、 2—ジヒ ドロビリ ジン一 1 一ィル、 ビリ ミ ジルォキシ、 ビラジルォキシ、 ビリダジルォキシまたは 4位に低級アルキル基 またはァリール低級アルキル基を有する事があるビぺラジン一 1 一ィル、 または ビロ リジン一 1 一ィル、 ビぺリ ジン一 1 —ィル、 4—モルホリ ン一 -ィル、 2 一ォキソ一 1、 2—ジヒ ドロビリ ジン一 1 一ィル、 ビロ一ルー 1 —ィルよ りなる グループから選択される環状基 Gを置換基と して一つまたはそれ以上有する場合 がある。
R 2は （ 1 〜 4 C ) アルキル、 ァ リール （ 1 〜 3 C ) アルキル、 ヘテロァ リール ( 1 〜 3 C ) アルキル、 ァリール、 ； または R 2は、 前記に定義された基 Bも し く は基 Bを置換基と して有する （ 1 〜 3 C ) アルキル ； あるいは前記に定義された 環状基 Gを置換基と して有する （ 1 〜 3 C ) アルキルを示す。
R 3は水素 ； または R 3は（i)D ( C H 2) 。― 3 · C 0、 (ii)D · C O · E · C Oあ るいは（ i i i ) D · S 0 · E · C 0であるァシル基、 ； または R 3は、 D ( C H 2) ο-3 · S 02および D · C O · E · S 02であるスルホニル基 ； または R 3は、 R bR CN · C Sで示されるチォゥ レア ； または R 3は R。である。 （ここで Dは水素、 C 1 ~ 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 ト リ フルォロメチル、 2 ， 2 ， 2 — ト リ フルォロエ トキシ、 ァ ミ ノ、 メ トキシァ ミ ノ、 2 , 2 , 2 — ト リ フルォ ロェチルァ ミ ノ、 R bl N R bR cN - 0 , R a〇、 R a、 R «0 C 0 , R bR CN C 0、 R nS 0 N R b、 R ,S、 または前記に定義された基 Gを示す。 また基 Eは、 2価のベンゼン核、 2価のへテロ ア リール核、 1 , 4 — ビぺラ ジンー ジーィル、 および C l ~ 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状の 2価の脂肪族架橋基を示す）
Xおよび Yは、 それそれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、 R a~ R。で表 される基で置換されていてもよい。
Zは— C H 2—を示し、 2つの水素原子は独立に R tt、 R bで置換されてもよ い。 ] 。
5 . 化学式（ I )において下記の各記号が下記のものを示す請求の範囲第 1 ないし 第 4項記載の新規ァセ トアミ ド誘導体またはその薬理学的に許容される塩 [R °は フエニル基であり、 その環上には基 Aと してハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ 基、 低級アルキル基、 ト リ フルォロメチル基から選択される 1 つから 3つまでの 置換基を有する場合がある。
R 1はフヱニル基であり、 その環上には前記に定義された基 Aを独立に一つ以上 有する事がある。 ； または R 1は 0 R a、 C 00 R。、 C 0 N R bR c, N R bR c、 N R bC H 0、 N R bC O R ,ヽ S 020 R a、 S 〇 2R n、 C 0 N R b S 〇 2 R aおよび P ( 0 ) ( O R .) 2よ りなる基 Bから選択される 1 つまたはそれ以上の置換基を有 する場合がある。 R 2は （ 1 4 C ) アルキル、 ァリール （ 1 3 C ) アルキル、 ヘテロァリール ( 1 3 C ) アルキル、 ァリール、 ； または R 2は前記に定義された基 Bも しく は 基 Bを !換基と して有する （ 1 3 C ) アルキル ； あるいは下記に定義された環 状基 Gを置換基と して有する （ 1 3 C) アルキルを示す。 ここで基 Gはビリ ジ ルォキシ、 2—ォキソ一 1 2—ジヒ ドロ ビリ ジン一 1 一ィル、 ピリ ミ ジルォキ シ、 ビラジルォキシ、 ビリダジルォキシまたは 4位に低級アルキル基またはァ リ —ル （ 1 — 7 C ) アルキル基を有する事があるビぺラジン一 1 一ィル、 またはビ 口 リ ジン一 1 一ィル、 ビぺリ ジン一 1 _ィル、 4—モルホリ ン一 4—ィル、 ビロ —ルー 1 ーィルよ りなるグループから選択される環状基 Gを示す。
R 3は水素 ； または R 3は（i)D · ( C H 2) · C〇、 (ii)D · C O · E * C 0あるいは（iii)D ' S 02 · Ε · C Oであるァシル基、 あるいは D ' ( C H 2) · S 0 および D · C O · E · S 02であるスルホニル基、 （ここで基 Dは水素, C 1 6の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基、 ト リ フルォロメチル、 2 , 2 2— ト リ フルォロエトキシ、 2 , 2 , 2— ト リ フルォロェチルァミ ノ、 C O O Ra C 0 N R bR NRbRcまたは上記に定義された基 Gを示す。 ） ； または R3は、 RbR N ' C Sで示されるチォゥレア ； また基 Eは独立に、 2価のベンゼ ン核、 2価のへテコアリール核、 1 , 4ービペラ ジンージーィル、 2価のシクロ へキシル基、 2価の 1 4ーシクロへキサジェニル基） ； または R 3は R aである。
Xおよび Yは、 それそれ独立に窒素原子または無置換炭素原子を示す。
Zは一 C H2—を示し、 2つの水素原子は独立に R Rbで置換されてもよ い。 ] 。
6. 化学式（ I )において下記の各記号が下記のものを示す請求の範囲第 1項ないし 第 4項記載の新規ァセ トアミ ド誘導体または薬理学的に許容される塩 [R。は無置 換フエ二ル基または置換基としてハロゲン、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級ァ ルコキシ、 低級ァシルォキシから選ばれる 1ない し 2個の置換基で置換された置 換フヱニル、 R 1は無置換フエニル基、 H 2は無置換フエニル基、 無置換の （ 1 8 C ) アルキルまたは置換基と してカルポキシル、 低級ァシルォキシ、 フエニル、 ピロ リジン一 1 一ィル、 ピリ ジル、 ピリ ジルォキシ、 2—ォキソ一 1 2—ジヒ ドロ ビリジン一 1 一ィル、 ピリ ミ ジルォキシ、 ビラジルォキシ、 ビリダジルォキ シまたは低級アルキル置換ビぺラジン一 1 ーィルまたは低級アルキル置換ビペラ ジン一 1 —ィルカルポニル、 モルホリ ノから選ばれる基を有する置換 （ 1〜 8
C ) アルキル基、 R 3は水素、 低級ァシル基、 ホルミル、 スルファモイル、 低級ァ ルキルスルホニル、 ァリール低級アルキルスルホニル、 ヘテロァ リ一ルスルホニ ル、 ト リ フルォロメチルスルホニルまたはテ トラ ヒ ドロフロイル、 Xは無置換炭 素原子、 Yは窒素原子、 Zは— C H 2—を示す。 ] 。
7 . 化学式（ I )において下記の各記号が下 dのものを示す請求の範囲第 1 fiない し 第 4項記載の新規ァセ トアミ ド誘導体または薬理学的に許容される塩 [R。は無 S 換フエ二ル基、 R 1は無置換フエニル基、 R2は無置換の （ 1〜 8 C ) アルキルま たは置換基と してピロ リ ジン一 1 —ィル、 ピリ ジルォキシ、 2—ォキソ一 1、 2 ージヒ ドロ ビリ ジン一 1 一ィル、 ビリ ミ ジルォキシ、 ビラジルォキシ、 ビリダジ ルォキシまたは低級アルキル置換ビぺラジン— 1 ーィルまたは低級アルキル置換 ビべラジン一 1 ーィルカルボニルから選ばれる基を有する （ 1〜 8 C ) アルキル 基、 Xは無置換炭素原子、 Yは窒素^子を しめす。 Zは一 C H2—を示す。 ] 。
8. 化学式（I)において R 3は水素、 低級アルキルカルボニル、 低級アルコキシ力 ルポニル、 ァシル、 スルホニル、 スルファモイルよ り選ばれる基である請求の範 囲第 1項ないし第 4項の新規ァセ トアミ ド誘導体またはその薬理学的に許容され る塩。
9. 化学式（ I )において下記の各記 が下記のものを示す請求の範囲第 1項記載の 新規ァセ トア ミ ド誘導体または薬理学的に許容される塩。
R °は無置換フェニル基または低級アルコキシ置換フェニル基、 R !は無置換フ ェニル基、 R 2は低級アルコキシ、 R3は水素、 低級アルコキシカルボニル、 Xは 無置換炭素原子、 Yは窒素原子を しめす。 Zは一 C H2—を示す。
1 0 . 化学式（ I )において下記の各記号が下記のものを示す新規ァセ トア ミ ド誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
R。は無置換フエニル基、 R 1は無置換フエニル基、 R2は 3— ( 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロビリ ジン一 1 —ィル） プロビル、 R 3は水素、 t一ブチルォキシ カルボニル、 ホルミル、 ァセチル、 低級アルキルスルホニル、 ァリール低級アル キルスルホニル、 ヘテロァリールスルホニル、 ト リ フルォロメチルスルホニル、 低級アルキルア ミ ノ スルホニル、 ァリール低級アルキルア ミ ノ スルホニル、 へテ ロア リール低級アルキルア ミ ノ スルホニル、 ヘテロァ リ ールア ミ ノ スルホニルか ら選ばれる基、 Xは無置換炭素原子、 Yは窒素原子、 Zは一 C H 2—を示す。
1 1 . 化学式（I)において下記の各記号が下記のものを示す新規ァセ トア ミ ド誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
R。は無置換フエニル基、 R 'は無置換フエニル基、 R2は 3— （ 2 —ピ リ ジル ォキシ） プロ ビル、 R3は水素、 t —ブチルォキシ力ルポニル、 ホル ミル、 ァセチ ル、 低級アルキルスルホニル、 ァ リール低級アルキルスルホニル、 ヘテロァ リ 一 ルスルホニル、 ト リ フルォロメチルスルホニル、 低級アルキルア ミ ノ スルホニル、 ァ リール低級アルキルア ミ ノ スルホニル、 ヘテロァ リール低級アルキルア ミ ノ ス ルホニル、 ヘテロァ リールア ミ ノ スルホニルから選ばれる基、 Xは無置換炭素原 子、 Yは窒素原子、 Zは一 C H 2—を示す。
1 2. 2— ( 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1， 6—ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソ一 1 一 （ 3 -フルオロ フェニル） メ チル } ブチルァセ ト ア ミ ドまたはその薬理学的に許容される塩。
1 3. 2 - ( 5—ァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2 _フ エ二ルー 1， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） — N— { 2 , 3—ジォキソ一 6— （ 4一モルホ リ ン— 4ーィ ル） 一 1 _フ エ二ルメチル} へキシルァセ トア ミ ドまたはその薬理学的に許容さ れる ¾。
1 4. 2— ( 5—ァ ミ ノ または t 一ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ またはァセチ ルァ ミ ノ ー 6—ォキソ一 2—フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 ーィ ル） 一 N— {2 , 3—ジォキソー 1一フ エ二ルメチルー 6— （ 2 —ォキソ一 1 ,
2—ジヒ ドロ ビ リ ジン一 1 一ィル） } へキシルァセ トア ミ ドまたはその薬理学的 に許容される塩。
1 5. 2— （ 5—ァ ミ ノ または t 一ブチルォキシ力ルポニルァ ミ ノ またはべンジ ルスルホニルァ ミ ノ またはホル ミ ルア ミ ノ またはべンジルア ミ ノ スルホニルア ミ ノ または 4一ピリ ジルメチルォキシカルポニルァ ミ ノ またはァセチルア ミ ノ ー 6 一ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N_ { 2 ,
3—ジォキソー 6— （ 2—ピリ ジルォキシ） 一 1 一フ エニルスチル } へキシルァ セ ト ア ミ ドまたはその薬理学的に許容される塩。
1 6 . ( A ) 2 — （ 5 — t 一ブチルォキシカルボニルァ ミ ノ — 6—ォキソ一 2 — フ エ二ルー 1， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— { 2 —メ トキシカル ボニルー 1 一 （ 4 ー ヒ ド ロキシフ エニル） メチルー 2 —ォキソ } ェチルァセ ト ァ ミ ド、 （ B ) 2 — （ 5 — t —ブチルォキシカルポニルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 — フ エ二ルー 1， 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— { 2 —メ トキシカル ポニルー 1一 （3—フルオロ ー 4 ー ヒ ドロキシフ エニル） メ チル一 2 —ォキソ } ェチルァセ トア ミ ド、 （ C ) 2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N _ ( 2 —ォキソ一 2 —フ エ二ルカルバ モイル一 1 一フエニルメチル） ェチルァセ ト ア ミ ド、 （D ) 2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6—才キソ一 2 —フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N—
( 2—ベンジルカルバモイ ルー 2 —ォキソ一 1 一フ エニルメチル） ェチルァセ ト ア ミ ド、 （ E ) 2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エニル一 1 , 6 —ジヒ ド 口 ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— ( 2 —ォキソ一 2 _フ エ二ルェチルカルバモイ ル— 1 一フ エニルメ チル） ェチルァセ トア ミ ド、 （ F ) 2 — （ 5 — t 一プチルォ キシカルポニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 , 6—ジヒ ドロ ピ リ ミ ジ ン一 ； 1 一ィル） 一 N— { 2 —メ ト キシカルポ二ルー 1 一 （ 4 一メチルォキシフ エ ニル） メチルー 2 —才キソ } ェチルァセ トア ミ ド、 （ G ) 2 - ( 5 — t一ブチル ォキシカルボニルァ ミ ノ 一 6 —ォキソ一 2—フ エニル一 1 , 6—ジヒ ドロ ピ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— （ 2 —ォキソ一 2 —フ エ二ルェチルカルバモイルー 1 一 フ エニルメチル） ェチルァセ トア ミ ド、 （ H ) 2 — （ 5— t一ブチルォキシカル ポニルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1， 6 —ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一 ィル） 一 N— { 2 —メ ト キシカルボ二ルー 1 一 （ 4一メチルォキシフ エニル） メ チルー 2 —ォキソ } ェチルァセ ト ア ミ ド、 あるいはそれらの薬理学的に許容され る塩。
1 7 . ( A ) 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2—フ エニル一 1， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— （ 2 , 3 —ジォキソ _ 1 一フ エニルメチル） プチ ルァセ トア ミ ド、 （ B ) 2 - ( 5 —ァ ミ ノ 一 6—ォキソ一 2 —フ エニル一 1 , 6 ージヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— （ 2 , 3 —ジォキソー 6 —フ エ二ルー 1 一フ エニルメチル） へキシルァセ トア ミ ド、 （ C ) 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 6 —ォ キソ ー 2 —フ エ二ルー 1， 6 —ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— ( 2 , 3 ージォキソー 6 —フエ二ルー 1 一フ エニルメチル） ペンチルァセ トア ミ ド、
( D ) 2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— （ 2 , 3 —ジォキソー 1 一フ エニルメチル） ヘプチルァ セ ト ア ミ ド、 （ E ) 2 — ( 5 —ァ ミ ノ 一 6 —ォキソ一 2 —フエ二ルー 1， 6 —ジ ヒ ド ロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— （ 2 , 3 —ジォキソー 2 —フ エ二ルー 1 一 フ エニルメチル） ブロ ビルァセ ト ア ミ ド、 （ F ) 2 - ( 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ 一 2 —フエ二ルー 1， 6 —ジヒ ド ロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— （ 6 —カルボ キシルー 2 , 3 —ジォキソ一 1 一フ エニルメチル） へキシルァセ トア ミ ド、
( G ) 2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1， 6 — ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 —ィ ル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソ一 1 — ( 3 —フルオロ ー 4 —ヒ ドロ キシフエニル） メチル } ブチルァセ トア ミ ド、 （ H ) 2 — （ 5 —ア ミ ノ ー 6 —才 キソー 2 —フ エニル一 1， 6 —ジ ヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 -ィル） 一 N— { 2 , 3 ージォキソー 1 一 （ 3 —フルオロ フ ェニル） メチル } ブチルァセ ト ア ミ ド、
( I ) 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1 , 6 — ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソ一 1 一 （ 3 —ク ロ 口 フエニル） メチ ル} ブチルァセ ト ア ミ ド、 （ J ) 2 - ( 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エニル 一 1 , 6 —ジヒ ドロ ビリ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソ一 1 一
( 3 —メチルフヱニル） メチル } ブチルァセ トア ミ ド、 （ K ) 2 — （ 5 —ァ ミ ノ — 6 —ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N—
{ 2 , 3 —ジォキソ一 1 一 （ 4 一フルオロフ ェニル） メチル } ブチルァセ トア ミ ド、 （ L ) 2 - ( 5 —アミ ノ ー 6 —才キソー 2 —フ エ二ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソ一 1 一 （ 4一ク ロ 口 フエニル） メチル } ブチルァセ トアミ ド、 （M) 2 — （ 5 —ァ ミ ノ 一 6 —ォキソ一 2 —フ エ ニル一 1， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジ ン一 1 —ィル） 一 N— { 2 , 3 ， ージォキソ一 6 —エ トキシカルポ二ルー 1 一 （ 3 —フルオロ フ ェニル） メチル } へキシルァセ トア ミ ド、 （ N) 2 — ( 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 1 - ( 3 -フルォ 0フ エニル） メチルー 7 — ( 4 —メチルビペラジン一 1 一ィル） 一 2， 3， 7 — ト リ オキソ } ヘプチルァ セ ト ア ミ ド、 （〇） 2 — （ 5—ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1， 6—ジ ヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 —ィル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソ一 6 — （ 4 一モルホ リ ン一 4一ィル） 一 1 一フ エ二ルメチル} へキシルァセ ト ア ミ ド、 （ P ) 2 — （ 5 — ア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 -ィル） 一 N— { 2 , 3 , —ジォキソ一一 6 — （ 2 —ォキソ一 1， 2 —ジ ヒ ド ロ ビ リ ジン — 1 一ィ ル） 1 一フ エ二ルメチル} へキシルァセ 卜 ア ミ ド、 （ Q ) 2 - ( 5—ァ ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1， 6 —ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— { 2 , 3 , —ジォキソー 1 —フ エ二ルメチルー 6 — （ 2—ビ リ ジルォキ シ） } へキシルァセ トア ミ ド、 （ R ) 2 - ( 3 —ァ ミ ノ 一 2 —ォキソ一 6 —フ エ 二ルー 1 , 2 —ジヒ ドロ ビラジン一 1—ィル） 一 N— （ 2 —メ ト キシカルボニル 一 2—才キソー 1 一フ エニルメチル） ェチルァセ ト ア ミ ド、 （ S ) 2 — （ 5—ァ ミ ノ ー 1， 6 —ジヒ ドロ ー 6—ォキソ一 1 , 3， 4 一 ト リ アジニル） 一 N— （ 2 ーメ トキシカルボ二ルー 2 —ォキソ一 1 一フ エニルメチル） ェチルァセ トア ミ ド、
( T ) 2 — （ 5 — t 一ブチルォキシカルボニルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エ二 ルー 1， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— ( 2 , 3 —ジォキソ ー 1 一 フ エニルメチル） ブチルァセ トア ミ ド、 （ U ) 2 — （ 5 — t 一ブチルォキシカル ボニルア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エニル一 1， 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一 ィ ル） 一 N— （ 2， 3—ジォキソ ー 1 一フ エニルメチル） へキシルァセ トア ミ ド、
(V ) 2 — ( 5 — t 一ブチルォキシカルポニルア ミ ノ ー 6—ォキソ一 2 —フ エ二 ルー 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィル） 一 N— （ 2 , 3 —ジォキソー 1 一 フ ヱニルメチル） へブチルァセ トア ミ ド、 （W) 2 — { 5 - ( 3 —テ ト ラ ヒ ド ロ フ ロイルァ ミ ノ ） 一 6 —ォキソ一 2 —フ エ二ルー 1， 6 —ジヒ ド ロ ビ リ ミ ジン一
1 ーィル } - N - ( 2 , 3 —ジォキソー 6 —フ エ二ルー 1 —フ エニルメチル） へ キシルァセ トア ミ ド、 （ X) 2 - ( 5 —ア ミ ノ ー 6 —ォキソ一 2 —フ エニル一 1 , 6 —ジヒ ドロ ビ リ ミ ジン一 1 一ィ ル） 一 N— { 2 , 3 —ジォキソ 一 1 一 （ 2—フ ルオロ フ ェニル） メチル } ブチルァセ トア ミ ドあるいはその薬理学的に許容され る塩。
1 8. (A) 化学式（I)の新規ァセ トアミ ド誘導体が酸性化合物である とき、 その 薬理学的に許容される塩がアルカ リ金属塩、 アルカ リ土類金属塩、 アルミニウム 塩、 アンモニゥム塩または薬剤学的に許容されるカチオンを生じる有機塩基から 得られる塩 ； （ B ) 化学式（I )の新規ァセ トアミ ド誘導体が塩基性化合物であると き、 その薬理学的に許容される塩が薬剤学的に許容されるァニオンを生じる酸を 用いる事によ り生成する酸付加塩から選択される請求の範囲第 1項記載の新規ァ セ トアミ ド誘導体の塩。
1 9 . 請求の範囲第 1項ないし第 1 8項に記載の新規ァセ トアミ ド誘導体または その薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
2 0 . 請求の範囲第 1項ないし第 1 9項に記載の新規ァセ トアミ ド誘導体または その薬理学的に許容される塩を有効成分とする新規プロテア一ゼ阻害剤。
2 1 . 請求の範囲第 1項ないし第 2 0項に記載の新規ァセ トァミ ド誘導体または その薬剤学的に許容される塩を有効成分とする新規キマ一ゼ阻害剤。
2 2 . 請求の範囲第 1項〜第 1 8項に Ϊ3載の新規ァセ 卜ァミ ド誘導体またはその 薬剤学的に許容される塩を有効成分とする新規肥満細胞脱顆粒抑制剤または肥満 細胞ヒスタ ミ ン遊離抑制剤。
2 3 . 請求の範囲第 1項〜第 1 8項に記載の新規ァセ トアミ ド誘導体またはその 薬剤学的に許容される塩を有効成分とする新規好酸球活性化抑制剤または好酸球 活性酸素放出抑制剤。
2 4 . 以下の （Α ) または （Β ) にあげる工程を有することを特徴とする、 請求 の範囲第 1項ないし第 1 8項記載の新規ァセ トア ミ ド誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の製法。
( Α ) 化学式（I )の新規ァセ トア ミ ド誘導体の合成に際し、 化学式 （Π )
Figure imgf000151_0001
に示されるアルコール体の化合物をアルコール保護基がある場合にはそれを除去 した後、 酸化し、 化学式 U)の新規ァセ トア ミ ド誘導体とする工程 （式中 Rdは水 素またはヒ ドロキシ基の保護基を示す。 ） 、 または、
( B ) 化学式（III)
Figure imgf000152_0001
あるいは、 化学式 （IV)
Figure imgf000152_0002
(化学式（ II I )または（ I V )における R 3 ' は請求の範囲第 1項で定義された R 3と同 じ意味を示す。 ) における R3' が水素である化合物と、
化学式 （V)
Figure imgf000152_0003
あるいは、 化学式 （VI)
Figure imgf000153_0001
のいずれかの化合物とを縮合する工程（上記式中における R ° R R X Υ および Ζは上記 （ 1 ) で定義された基を示す） 。
2 5. R R R 2 R \ X Yおよび Zが請求の範囲第 1項で定義された基 である請求の範囲第 2 4項記載の化学式 （II) の化合物およびその塩。
2 6. R° R および Zが請求の範囲第 1項で定義された基であり、 R3' が請 求の範囲第 1項に定義された基である、 請求の範囲第 2 4項記載の化学式 （III) の化合物およびその塩。
2 7. R R および Zが請求の範囲第 1項で定義された基であり、 R 3' が請 求の範囲第 2 4項に定義された基である、 請求の範囲第 2 2項記載の化学式 （I V) の化合物およびその塩。
2 8. R l R Xおよび Yが請求の範囲第 1項で定義された基である請求の範 囲第 2 4項記載の化学式 （V) の化合物およびその塩。
2 9. R 1および R3が請求の範囲第 1項で定義された基である請求の範囲第 2 4 項記載の化学式 （VI) の化合物およびその塩。
3 0 . 3— R3 - 5 - ( R C 0 ) 一 2 , 2—ジ低級アルキル一 4 - ( R °- Z ) ォキサゾリ ジン （ォキサゾリ ジンのケ 卜 ン誘導体） またはその塩 （式中 R° R 2 および Zが請求項 1で定義された基であり、 R3' は請求の範囲第 1項で定義され た R 3と同じ意味を示す。 ） 。
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