WO1997041865A1 - Topische penile androgen-applikation zur behandlung der erektilen dysfunktion - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to the use of androgen-containing topical preparations in the treatment of erectile dysfunction by topical penile, preferably glandular-sub-preputial or intraglandular-intraurethral application.
- Erectile dysfunction led to a fundamental change in the perception of genesis and disease value Erectile dysfunction.
- the erection is initiated and maintained by the relaxation of the smooth cavernous muscle cells. Compared to flaccidity, the arterial inflow is significantly increased at the beginning of tumescence. While in the flaccid, flaccid state, in which the majority of the arterial blood is directed past the cavernous sinusoids via a capillary system, the occlusion of these arteriovenous shunts and the arterial filling of the cavernous space lead to tumescence with functional rigidity. In parallel with the
- vasoactive substances such as yohimbine, phenoxybenzamine, terbutaline, Bethanechol, levodopa, verapamil or theophylline was unsuccessful.
- vasoactive substances such as yohimbine, phenoxybenzamine, terbutaline, Bethanechol, levodopa, verapamil or theophylline was unsuccessful.
- an intracavernous injection of papaverine (Virag. Lancet, 2, 938, 1982), the ⁇ -receptor blocker phenoxybenzamine (Brindley. Br. J. Psychiatr. 143, 332. 1983) and a combination of Papaverin and the ⁇ -receptor blocker phentolamine (Stief, Urologe A, 25, 63, 1986) as successful.
- the latter therapy method can be carried out independently by the patient and is also referred to as swelling body auto-injection therapy (SKAT).
- a prerequisite for an individual assignment of the different treatment options for erectile dysfunction to the respective patient is the causal investigation of the erectile dysfunction.
- grades such as double or duplex sonography of the penile arteries, the corpus cavernosum EMG or the cavernosometry and graphics.
- testosterone has a promoting influence on the sensitivity of the neural excitation leads in the central nervous system which are important for the erection process. It is for them
- Dendrite sprouting of the spinal nerves of the erectogenic axis and their synapses are of importance.
- the role of testosterone in the peripheral erection process has not yet been fully clarified, but recent studies have shown that testosterone withdrawal leads to significantly reduced neuronal excitability and apoptosis (cell death) within the cavernous tissue.
- a decrease in testosterone leads to a significant decrease in cavernous nitrogen oxide synthesis (NO synthesis).
- NO is the main neurotransmitter of penile erection (Zvara et al., Int. J. Iirtpot. Res. 7, 209-219, 1995; Thompson, Science 267, 1456, 1995).
- the topical application according to the invention is therefore a significant advance over the standard therapy for erectile dysfunction, namely erectile tissue auto-injection (SKAT), which due to its invasiveness per se with its specific application problems and possible complications negates and rejects many patients in the delicate situation of erotic being together becomes.
- SKAT erectile tissue auto-injection
- hypogonadism is generally uncommon in impotent men. However, it was surprisingly found that hypogonadism per se is associated with a significant reduction in quantity and
- the intramuscular administration of testosterone preferably in In clinical use, the form of the enanthate or propionate ester is used exclusively for substitution in anorexic or highly testosterone-deprived patients.
- the doses used are between 2.5 and 18 mg per day. It is disadvantageous and should therefore be noted that obstructive prostate symptoms can be exacerbated by additive systemic androgenization. These can possibly regress after stopping testosterone. However, it is particularly disadvantageous that with this therapeutic method, even without taking into account the hormonal circadian rhythm, unphysiologically high systemic hormone levels are achieved.
- TTS peripheral transdermal application via testosterone patches
- the object of the invention was therefore to develop a testosterone substitution option which is as simple as possible for the patient to use and has no side effects.
- Ointment A placebo
- B verum
- the invention therefore relates to the use of androgens, namely testosterone or other androgenically active substances, and their active and pharmacologically tolerable metabolites or derivatives (for example 17-beta esters or salts), or of derivatives of its metabolites or of metabolites of the derivatives, as well as all other chemical Physicochemically or biologically-naturally derived descendants of testosterone and other androgenically active substances for the production of topical drugs for penile application, distally, medially, proximally or scrotal, preferably glandularly-sub-preputially or intraglandularly-intraurethrally in topical dosage form for the treatment of erectile dysfunctions in mammals, preferred in humans.
- androgens namely testosterone or other androgenically active substances, and their active and pharmacologically tolerable metabolites or derivatives (for example 17-beta esters or salts), or of derivatives of its metabolites or of metabolites of the derivatives,
- the application to the penis is therefore primarily distal, secondary medial and proximal and, in special cases, also scrotal.
- the preferred area of application is the glans penis and the prepuce (glandular-subpreputial and intraglandular-intraurethral).
- All topical galenic formulations suitable for transdermal use can be used, such as, for. B. ointments, creams, emulsions, foams, pastes, gels, lubricating gels, sprays, solutions, lotions, massage oils, plasters, adhesive films, films,
- Retard liposomes pens, topical powders or suspensions, biodegradable elastomers or gums.
- the active substance can also be incorporated directly into a carrier material or microencapsulated or in the form of liposomes.
- Example 1 Cream / Emulsion testosterone propionate (0.85), emulsifying cetyl stearyl alcohol (16.00), medium chain triglycerides (10,00), sorbic acid (0.10), potassium sorbate (0.10), propylene glycol (4.00) , Perfume oil (0.02), citric acid (0.01), ger. Water (68.92). In sum: 100.00.
- Testosterone propionate (1.00), Arlatone 9835 (5.00), Dimeticon AKF 350 (0.30), cetylstearyl alcohol (1.50), thin paraffin oil (5.00), white petroleum jelly (9.00), propylene glycol (15 , 00), Ger. Water (63.20). In sum: 100.00.
- Testosterone propionate (0.80), polyacrylic acid (1.00), propylene glycol (500), oleyl oleate (2.00), glycerol (15.00), triethanolamine (0.22), Ger. Water (75.98). In sum: 100,000.
- Example 3 Gel testosterone propionate (0.85), poly (O-2-hydroxypropyl) 0-methyl cellulose (2.50), propylene glycol (30.00), Ger. Water (66.65). In sum: 100.00
- Example 4 Ointment / Paste
- Example 5 - ointment / paste testosterone propionate (1.00), propylene glycol (10.00),
- Example 6 ointment / paste testosterone propionate (1.25), cetylstearyl alcohol (0.50),
- Testosterone propionate (0.85), disorbed LCR (3.00), hydroxypropyl cellulose (2, -00), propylene glycol (45.00), PEG 300 (15.00), dipropylene glycol (10.00), Ger. Water (24 , 15). In sum: 100.00
- Testosterone propionate (1.00), propylene glycol (25.00), glycerol (10.00), pHB methyl ester (0.10), pHB propyl ester (0.06), ger. Water (63.84). In sum: 100.00
- Testosterone propionate (0.85), medium chain triglycerides (15.00), oleyl oleate (20.00), isopropyl myristate (5.00), paraffin oil viscous (59.15). In sum: 100.00
- the preferred inventive testosterone formulation for topical application consists in the use of an emulsifier or an ointment.
- the topical formulations used according to the invention contain, in addition to the customary auxiliaries, carriers and additives, an effective dose of an androgen, preferably testosterone or active metabolites or derivatives (eg 17-beta-esters) of testosterone or derivatives of its metabolites or of other androgenic substances (eg anabolic steroids) and their metabolites, salts, esters and other derivatives.
- an androgen preferably testosterone or active metabolites or derivatives (eg 17-beta-esters) of testosterone or derivatives of its metabolites or of other androgenic substances (eg anabolic steroids) and their metabolites, salts, esters and other derivatives.
- Testosterone enanthate 250 mg intramuscularly every 2-3 weeks, for
- Testosterone propionate requires a 2-day injection cycle. It is therefore particularly preferred to use an ester which has a certain depot effect due to delayed metabolization to the effective compound.
- Preferred androgens are testosterone, testosterone acetate, testosterone caproat, testosterone cipionate, testosterone cyclohexane carboxylate, testosterone decanoate, testosterone enantate, testosterone hexahydrobenzyl carbonate, testosterone isobutyrate, testosterone isocaproate, testosterone ketolaurate, testosterone (4) Testosterone phenylacetate, testosterone pivalate, testosterone propionate, testosterone undecanoate, testosterone valerate, testosterone-17-chloral hemiacetal, methyltestosterone, methandrostenolone, 19-hydroxytestosterone, 17-methyltestosterone, 17-alpha-methyltestosterone-3-cyclopentyl-enol ether, 17 -17- methyl-2-oxaandrostan-3-one, dehydroepiandrosterone sulfate, mesterolone, boldenone, danazol, desogestrel, dimethisterone, epiandrosterone, androsterone,
- testosterone propionate is particularly preferred.
- the dose of androgenic substance (here e.g. testosterone propionate) is pharmaceutically determined by the absorption size and the derivative used (e.g.
- Testosterone ester and medically determined by effectiveness.
- the longer-term topical is sufficient Administration of traces of the active substance from ( ⁇ 0.1 mg) to achieve a restoration of cavernous function, in the event that very high local concentrations were required and topical administration, as expected, predominantly to intracavernous drug pooling with a greatly reduced systemic Flooding leads, especially initially, to concentrations that are in the range of the oral range (> 250 mg).
- a dose unit of the topical preparation therefore contains 0.005 to 300 mg per dose unit, preferably 0.1 to 250 mg, particularly preferably 1 to 10 mg.
- the very particularly preferred topical contains 2 mg testosterone propionate per dose unit, e.g. 1 cm ointment strand.
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von androgenhaltigen topischen Zubereitungen bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion durch topische penile, bevorzugt glandulär-subpräputiale oder intraglandulär-intraurethrale Applikation.
Description
Topische penile Androgen-Applikation zur Behandlung der erektilen Dysfunktion
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Androgen-haltigen topischen Zubereitungen bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion durch topische penile, bevorzugt glandulär- subpräputiale oder intraglandulär-intraurethrale Applikation.
Die Prävalenz einer erektilen Dysfunktion wird in Deutschland auf ca. 5 Mio. Männer geschätzt. Durch den Verlust der erektilen Potenz wird das körperliche, seelische und soziale Selbstverständnis des Mannes, insbesondere des jungen Mannes wesentlich im Kern erschüttert. Patienten mit chronischer erektiler Dysfunktion sind in ihrem gesamten Verhalten stark verunsichert. Versagens- und Erwartungsängste spielen bei diesem Phänomen eine mitbedingende und aufrechterhaltende Rolle und potenzieren das subjektive Krankheits- und Insuffizienzerleben, εo daß sekundär relevante Ich-Störungen resultieren.
Im medizinischen Schrifttum findet sich bis zu Anfang der 70-er Jahre unseres Jahrhunderts die Auffassung wieder, daß die erektile Dysfunktion überwiegend psychogen verursacht sei. Diese Auffassung geht auf die Lehrmeinung von Freud zurück, der Erektionsstörungen als Folge von frühkindlichen Entwicklungsstörungen postulierte.
Demzufolge wurden früher bei Patienten mit Erektionsstörungen in über 90% psychogene Verursachungen diagnostiziert. Dabei wurde jedoch übersehen, daß somatische Störungen in sekundären psychischen Alterationen münden.
Die Erfolge der von Masters und Johnson eingeführten paarorientierten Sexualtherapie sowie die Entwicklung der ersten Penisprothesen und die damit erstmals verbunden Behandlungsmöglichkeit von organisch bedingten
Erektionsstörungen führten zu einem grundlegenden Wandel in der Auffassung über Genese und Krankheitswert von
Erektionsstόrungen.
Heute ist davon auszugehen, daß zumindest in 70 % der Fälle organische, d.h. neurogene, vaskulare oder durch Arzneimittel induzierte Störungen zugrunde liegen, wobei diese Größenordnung durch zunehmend verbesserte Diagnostik eher noch im Steigen begriffen ist.
Die Erektion wird durch die Relaxation der glatten kavernösen Muskelzellen eingeleitet und unterhalten. Im Vergleich zur Flakzidität wird der arterielle Einstrom zu Beginn der Tumeszenz erheblich gesteigert. Während im flacciden, erschlafften Stadium, in welchem der Großteil des arteriellen Blutes über ein Kapillarsystem an den kavernösen Sinusoiden vorbeigeleitet wird, fuhrt der Verschluß dieser arteriovenosen Shunts und die arterielle Füllung des kavernösen Raumes zur Tumeszenz mit funktioneller Rigidität. Parallel mit der
Erhöhung des arteriellen Einstromes und der Relaxation der glatten kavernösen Muskulatur geht eine erhebliche Drosselung des venösen Abflusses der Schwellkorper einher.
Aufgrund dieser Erkenntnisse haben alle derzeit relevanten pharmakologischen Therapieansatze die direkte Beeinflussung dieses vaskularen Geschehens durch den Einsatz vasoaktiver Substanzen zum Ziel.
Die orale Therapie dieser organisch bedingten Dysfunktionen mit vasoaktiven Substanzen wie Yohimbin, Phenoxybenzamin, Terbutalin, Bethanechol, Levodopa, Verapamil oder Theophyllin erwies sich als erfolglos. Neben der Anwendung von Prothesenimplantationen oder Revaskularisierungsoperationen erwies sich eine intrakavernose Injektion von Papaverin (Virag. Lancet, 2, 938, 1982), dem α-Rezeptorenblocker Phenoxybenzamin (Brindley. Br. J. Psychiatr. 143, 332. 1983) und eine Kombination von Papaverin und dem α-Rezeptorenblocker Phentolamin (Stief, Urologe A, 25, 63, 1986) als erfolgreich. Letztere Therapiemethode laßt sich vom Patienten selbständig durchführen und wird auch als Schwellkorper- Autoinjektionstherapie (SKAT) bezeichnet.
Nachteilig erwiesen sich jedoch eine teilweise unerwünscht
verlängerte Erektion mit der Gefahr des Priapismus bei der Verwendung von Papaverin, unerwünschte Schmerzhaftigkeit bei der Anwendung von Phenoxybenzamin sowie eine mögliche Cancerogenitat dieser Verbindung, aber auch das Risiko für Patienten, die eine transiente Hypotension nicht tolerieren oder gleichzeitig Antikoagulantien erhalten (NIH Consensus Statement, 1992) .
Neuerdings werden mittels SKAT gute Ergebnisse mit PGE-L allein oder in Kombination mit CGRP erzielt.
Voraussetzung für eine individuelle Zuordnung der verschiedenen Behandlungsoptionen der erektilen Dysfunktion für den jeweiligen Patienten ist die ursachliche Abklärung der Erektionsstorung. Hier sind verschiedene spezifische andrologische Untersuchungen vonnoten, so die Doppier- oder Duplexsonographie der penilen Arterien, das Corpus cavernosum EMG oder die Cavernosometrie und -graphie.
Überraschenderweise wurde nun gefunden daß Testosteron einen fördernden Einfluß auf die Empfindlichkeit der für das Erektionsgeschehen wichtigen neuralen Erregungsuberleitungen im zentralen Nervensystem ausübt. Es ist für die
Dendritenaussprossung der spinalen Nerven der erektogenen Achse und deren Synapsen von Bedeutung. Die Rolle des Testosterons für den peripheren Erektionsvorgang ist noch nicht endgültig geklart, doch konnten Studien der jüngsten Zeit zeigen, daß ein Testosteron-Entzug zu einer signifikanten verringerten neuronalen Erregbarkeit und zu Apoptosis (Zelltod) innerhalb des kavernösen Gewebes fuhrt. Weiterhin fuhrt eine Testosteronabnahme zu einer signifikanten Abnahme der kavernösen Stickoxid-Synthese (NO-Synthese) . NO ist der Haupt- Neurotransmitter der penilen Erektion (Zvara et al. , Int. J. Iirtpot. Res. 7, 209-219, 1995; Thompson, Science 267, 1456, 1995) .
In großen Kollektiven an nicht selektionierten Patienten mit erektiler Dysfunktion finden sich bei 8,5% der Manner signifikant erniedrigte Testosteronspiegel. Hierzu kann wahrscheinlich ein weiterer, erheblicher Prozentsatz gerechnet werden, bei dem der festgestellte Testosteronwert grenzwertig
gegenüber den Labor-Normalwerten erniedrigt ist, bei dem dieser Testosteronspiegel für den individuellen Patienten aber möglicherweise zu niedrig zum Aufrechterhalten der androgenassoziierten Funktionen ist.
Die erfindungsgemäße topische Applikation ist daher ein erheblicher Fortschritt gegenüber der Standardtherapie der erektilen Dysfunktion, namlich der Schwellkörper-Autoinjektion (SKAT) , welche aufgrund ihrer Invasivität per se mit ihren spezifischen Applikationsproblemen und Komplikationsmöglichkeiten in der delikaten Situation des erotischen Zusammenseins von vielen Patienten negiert und abgelehnt wird.
Die orale Verabreichung androgenwirksamer Steroide (Testosteron) erfolgt bislang lediglich bei Männern mit primärem oder sekundärem Hypogonadismus zur Substitution erniedrigter Testosteronwerte. Die verwendeten Dosen liegen hier zwischen 80-250 mg pro Tag. Hypogonadismus ist im allgemeinen bei impotenten Männern ungewöhnlich. Jedoch zeigte sich überraschenderweise, daß Hypogonadismus per se assoziiert ist mit einer deutlichen Verminderung der Quantität und
Qualität der nocturnalen penilen Erektionen, wenngleich dies für die erotisch stimulierten Erektionen nicht im gleichen Maße zutrifft.
Obwohl subnormal hohe Spiegel an Gesarnttestosteron mittels oraler Therapie erreicht werden können, wird in den meisten
Fällen bestenfalls nur eine marginale Verbesserung der Libido und nur selten eine Verbesserung in der Frequenz und der Qualität der erektilen Episoden erreicht. Allgemein wird in der Literatur wie auch im Rahmen der Consensus Konferenz des National Institutes of Health (NIH) , Bethseda, Maryland 1992, zur Impotenz, die orale Administration androgener Steroide wie Testosteron als enttäuschend und ineffektiv bezeichnet und auf die möglichen Nebenwirkungen von systemischer Testosterongabe (hoher Firstpass-effekt) , wie Hepatotoxizität hingewiesen. Das NIH subsumiert, daß orale Androgene, wie derzeit verfügbar, nicht indiziert sind.
Die intramuskuläre Verabreichung von Testosteron, bevorzugt in
Form des Enantat- oder Propionatesters wird in der klinischen Anwendung ausschließlich zur Substitution bei anorchen bzw. stark testosterondeprivierten Patienten eingesetzt. Die verwendeten Dosen liegen zwischen 2,5 - 18 mg pro Tag. Nachteilig und daher zu beachten ist hierbei, daß obstruktive ProstataSymptome durch die additive systemische Androgenisierung verstärkt werden können. Diese können sich nach Absetzen des Testosterons möglicherweise wieder zurückbilden. Nachteilig ist aber insbesondere, daß mit diesem Therapieverfahren, schon ohne Berücksichtigung der hormoneilen circadianen Rhythmik, unphysiologisch hohe systemische Hormonspiegel erreicht werden.
Im weiteren Verlauf der Bemühungen um die Optimierung der Testosteronsubstitution bei hypogonadalen und stark testosterondeprivierten Patienten wurde die periphere transdermale Applikation über Testosteronpflaster (TTS) entwickelt die Übernacht auf Rücken, Abdomen, Armen oder Beinen aufgeklebt werden. Die verwendeten Dosen liegen zwischen 2,5 - 7,5 mg Wirkstoff pro Tag. Diese Pflaster sind ausdrücklich nicht für die skrotale oder penile Applikation geeignet.
Für diese bisher beschriebenen Therapieansätze (oral, i.m., TTS) gilt die alleinige systemisch orientierte Testosteronsubstitution bei ausgeprägt hormondeprivierten, hypogonadalen oder anorchen Patienten (Review: Montorsi, Drugs 50 (3), 465-479, 1995; Cunningham, JAMA, Vol. 261, No. 17,
2525, 1989) . Nachteilig ist hierbei das, mit der ausschließlich systemischen Hormonanflutung korrelierende, umfangreiche Nebenwirkungs- und Risikoprofil u.a. auch durch den hohen First-pass-Effekt und die damit verbundene hepatische Belastung (Dale, Impotence, Vol. 15, No. 1, 62, 1988) .
Aufgabe der Erfindung war es daher, eine für den Patienten möglichst einfach handhabbare und nebenwirkungsfreie Möglichkeit der Testosteron-Substitution zu entwickeln.
Der Versuch mit anderen topischen Formen, wiederum zur ausschließlich systemischen Testosteronsubstitution, ist in der älteren Literatur etwa für eine Salbe beschrieben, die ebenso bei testosterondeprivierten hypogonadalen Patienten zur
Normalisierung der Testosteronspiegel oder aber bei Kindern mit Mikrophallus zur Stimulierung des Peniswachstums eingesetzt wurde (Findlay, J. Clin. Endocr. Metab. Vol. 68, No. 2, 369, 1989; Ben-Galim, Am J Dis Child, Vol. 134, 296, 1980) .
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß geeignete topische pharmazeutische Testosteron-Zubereitungen penil, insbesondere glandular-subpraputial appliziert, zu einer therapeutisch wirksamen Behandlung der erektilen Dysfunktion geeignet sind, und diese Befunde erfindungsgemaß auch für andere Applikationsbereiche am mannlichen Geschlechtsorgan, wie intraglandular-intraurethral oder skrotal gegeben, gelten.
Bereits bei Einsatz einer ersten topischen Salben-Formulierung mit Testosteronpropionat (durchschnittlich ca. 4,8 mg pro Tag) bei dezidiert neuartiger, namlich glandular-subpraputialer oder intraglandular-intraurethraler Applikation, in einem doppelblinden therapeutischen Heilverfahren gegen Placebokontrolle, zeigte sich eine unvermutet hohe Wirksamkeit bei zunächst völlig unselektierten Patienten mit erektiler Dysfunktion variabler Genese. Neben der hohen Wirksamkeit bei 5 von 14 geprüften Patienten war es auch von hervorzuhebender
Bedeutung, daß im doppelblinden Crossover keiner der Patienten auf Placebo ansprach und unter Verum (Testosteron) topisch auch keine Nebenwirkungen beobachtet wurden, wie sie bei systemischer Gabe des Hormons beobachtet werden.
Es wurden folgende erste klinische Versuche durchgeführt:
14 Patienten mit chronischer erektiler Dysfunktion (Dauer mindestens 2 Jahre) wurde die externe Applikation einer Testosteron-haltigen Salbe als Behandlungsform der Erektionsstörung angeboten. Bei allen Patienten war zuvor eine ausfuhrliche Diagnostik bzgl . der Atiologie der erektilen
Dysfunktion erfolgt. Jeder Patient wurde ausführlich aufgeklart und diese wurde schriftlich im Patientenblatt dokumentiert.
Jeder Patient applizierte taglich nach dem Duschen sowie ca. 2 Stunden vor dem Verkehr einen 0,5 bis 1 cm langen Salbenstreifen auf die Glans penis und den distalen Schaft und massierte diese dann ein. Salbe A (Placebo) und B (Verum)
wurden jeweils ca. 14 Tage verwendet. Die Patienten waren informiert, daß sich unter den beiden Salben ein Placebo befinden könnte.
In der Abschlußbewertung zeigte sich bei 5/14 Patienten ein Ansprechen auf Verum und bei keinem ein Ansprechen auf Placebo, Die Response-Patienten unterschieden sich bezüglich der Atiologie hier nicht sehr grundsätzlich von den Nichtrespondern, wiesen jedoch in zwei Fällen einen (z.T. grenzwertig) subnormalen Testosteronspiegel auf.
Die Patientencharakteristik für die Responder auf Testosteronsalbe ist in Tabelle I dargestellt:
Tabelle I
Die Abkürzungen zur Atiologie haben folgende Bedeutung: A = arteriell N = neurogen vL = venöses Leck n = normal p = pathologisch DPVL = dorsale Penisvenenligatur
In Anbetracht der bisher fehlenden Selektionskriterien und der äußerst kurz gewählten Applikationszeit sind diese ersten Ergebnisse als sehr vielversprechend zu werten
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Androgenen, nämlich von Testosteron oder anderen androgen wirksamen Substanzen, sowie deren wirksamen und pharmakologisch verträglichen Metaboliten oder Derivaten (z.B. 17-beta-Ester oder Salze) , oder von Derivaten seiner Metaboliten oder von Metaboliten der Derivate, sowie allen weiteren chemisch,
physikochemisch oder biologisch-natürlich veränderten Abkömmlingen des Testosterons und anderer androgen wirksamer Substanzen zur Herstellung von topischen Arzneimitteln zur penilen Applikation, distal, medial, proximal oder skrotal, bevorzugt glandulär-subpräputial oder intraglandulär- intraurethral in topischer Darreichungsform zur Behandlung erektiler Dysfunktionen bei Säugetieren, bevorzugt beim Menschen.
Sowohl von der dermatologischen Qualität der Resorptionsfläche und der darunterliegenden Strukturanteile der anatomisch unterscheidbaren funktioneilen Einheiten her, als auch von der vasalen Abflußsituation post resorptionem, nach Übertritt des Wirkstoffs vom Extravasalraum nach intravasal, sind drei unterschiedliche topische Bezirke am mannlichen Geschlechtsteil zu unterscheiden. Der mit einer Testosteronsalbe erfindungsgemäß erstmalig zur Applikation verwendet distale Anteil (glandulär-subpräputial und intraglandulär- intraurethral) der Schaftbereich und davon auch wieder deutlich getrennt das Skrotum. Wahrend bei skrotaler Applikation auch eine stärkere systemische Anflutung erwartet werden muß, nimmt diese nach den hier vorliegenden ersten Erkenntnissen nach distal deutlich ab. Erste Plasmaspiegelmessungen nach glandulär-subpräputialer Applikation nach 30 bzw. 60 Minuten zeigten inzwischen auch eine hochsignifikante Wirkstoffanreicherung intracavernös aber nahezu keine
Veränderung des peripher-systemischen Gesamttestosterons. Da bei Topika ganz allgemein unterschiedliche
Resorptionsverhältnisse in unterscheidbaren topischen Bereichen oftmals auch mit veränderter Wirksamkeit und Verträglichkeit verbunden sind, wurde diesem Punkt auch von Seiten der
Zulassungsbehörden national (Topikapapier) wie international (Locally acting products / EC / CPMP / Note for Guidance) Rechnung getragen, indem grundsätzlich separate Belege zu Kinetik, Wirksamkeit und Verträglichkeit gefordert werden.
Die Applikation am Penis erfolgt daher primär distal, sekundär medial und proximal und in besonders gelagerten Fällen auch zusätzlich skrotal. Bevorzugter Applikationsbereich ist der Glans penis und das Präputium (glandulär-subpräputial und
intraglandulär-intraurethral) .
Zur Anwendung können alle transdermal geeignete topische galenische Formulierungen kommen wie z. B. Salben, Cremes, Emulsionen, Schäume, Pasten, Gele, Gleitgele, Sprays, Lösungen, Lotionen, Massageöle, Pflaster, Adhäsionsfolien, Filme,
Retardliposomen, Stifte, topisch anzuwendende Pulver oder Suspensionen, biologisch abbaubare Elastomere oder Gummen. Die Wirksubstanz kann dabei auch direkt in ein Trägermaterial eingearbeitet sein oder aber mikroverkapselt oder in Form von Liposomen.
Beispiele der erfindungsgemäßen Applikationsformen sind die folgenden Zubereitungen, die jedoch nicht als limitierend zu betrachten sind (Mengenangaben jeweils in g) :
Beispiel 1 - Creme/Emulsion Testosteronpropionat (0,85),, Emulgierender Cetylstearylalkohol (16,00) , Mittelkettige Triglyceride (10,00) , Sorbinsäure (0,10) , Kaliumsorbat (0,10) , Propylenglykol (4,00) , Parfümöl (0,02) , Zitronensäure (0,01) , Ger. Wasser (68,92) . In Summa: 100,00.
Beispiel 2 - Creme/Emulsion
Testosteronpropionat (1,00), Arlatone 9835 (5,00) , Dimeticon AKF 350 (0,30) , Cetylstearylalkohol (1,50) , Paraffinöl dünnflüssig (5,00), weißes Vaseline (9,00), Propylenglykol (15,00) , Ger. Wasser (63,20) . In Summa: 100,00.
Beispiel 2 - Gel
Testosteronpropionat (0,80) , Polyacrylsäure (1,00), Propylenglykol (,500) , Oleyloleat (2,00) , Glycerol (15,00), Triethanolamin (0,22) , Ger. Wasser (75,98) . In Summa: 100,000.
Beispiel 3 - Gel Testosteronpropionat (0,85) , Poly (O-2-hydroxy-propyl) 0- methylcellulose (2,50) , Propylenglykol (30,00) , Ger. Wasser (66,65) . In Summa: 100,00
Beispiel 4 - Salbe/Paste
Testosteronpropionat (1,00) , Plastibaser (99,00) In Summa:
100,00
Beispiel 5 - Salbe/Paste Testosteronpropionat (1,00), Propylenglykol (10,00),
Polyoxyethylenstearat (10,00), Glycerolmonostearat (5,00), Sorbitanmonostearat (2,00), Paraffinöl dickflüssig (25,00), weiße Vaseline (30,00), Ger. Wasser (17,00) . In Summa: 100,00
Beispiel 6 - Salbe/Paste Testosteronpropionat (1,25) , Cetylstearylalkohol (0,50),
Wollwachsalkohole (6,00) , weißes Vaseline (92,25) . In Summa: 100,00
Beispiel 7 - Stift
Testosteronpropionat (0,85) , Disorbene LCR (3,00) , Hydroxypropylcellulose (2,-00) , Propylenglykol (45,00) , PEG 300 (15,00) , Dipropylenglykol (10,00) , Ger. Wasser (24,15) . In Summa: 100,00
Beispiel 8 - Spray
Testosteronpropionat (1,00) , Propylenglykol (25,00) , Glycerol (10,00), pHB methylester (0,10), pHB propylester (0,06), Ger. Wasser (63,84) . Im Summa: 100,00
Beispiel 9 - Suspension
Testosteronpropionat (0,85) , Mittelkettige Triglyceride (15,00) , Oleyloleat (20,00) , Isopropylmyristat (5,00) , Paraffinöl dickflüssig (59,15) . In Summa: 100,00
Die bevorzugte erfinderische Testosteronformulierung zur topischen Applikation besteht in der Verwendung eines Emulgels bzw. einer Salbe.
Die erfindungsgemaß eingesetzten topischen Formulierungen enthalten neben den üblichen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksame Dosis eines Androgens, bevorzugt von Testosteron oder von wirksamen Metaboliten oder Derivaten (z.B. 17-beta- Ester) des Testosterons oder von Derivaten seiner Metaboliten
oder von anderen androgen wirksamen Substanzen (z.B. Anabolika) und deren Metaboliten, Salzen, Estern und anderen Derivaten.
Die Veresterung der 17-beta-Hydroxylgruppe verbessert die
Fettlöslichkeit von Testosteron und verzögert dessen Freisetzung. So wird beispielsweise in der klinischen Anwendung
Testosteronenanthat, 250 mg intramuskulär alle 2-3 Wochen, zur
Substitution bei anorchen bzw. testosterondeprivierten
Patienten eingesetzt. Testosteronpropionat erfordert dagegen einen 2-tägigen Injektionsrhythmus. Es ist daher besonders bevorzugt ein Ester der durch verzögerte Metabolisierung zur effektiv wirksamen Verbindung eine gewisse Depotwirkung hat.
Bevorzugte Androgene sind Testosteron, Testosteron acetat, Testosteron caproat, Testosteron cipionat, Testosteron cyclohexancarboxylat, Testosteron decanoat, Testosteron enantat, Testosteron hexahydrobenzylcarbonat, Testosteron isobutyrat, Testosteron isocaproat, Testosteron ketolaurat, Testosteron (4-methylpenta-noat) , Testosteron nicotinat, Testosteron phenpropionat, Testosteron phenylacetat, Testosteron pivalat, Testosteron propionat, Testosteron undecanoat, Testosteron valerat, Testosteron-17-Chloral Hemiacetal, Methyltestosteron, Methandrostenolon, 19- Hydroxytestosteron, 17-Methyltestosterone, 17-alpha- Methyltestosteron-3-cyclopentyl-enol ether, 17-Hydroxy-17- methyl-2-oxaandrostan-3-on, Dehydroepiandrosteronsulfat, Mesterolon, Boldenone, Danazol, Desogestrel, Dimethisteron, Epiandrosteron, Androsteron, Lontanyl, Fluoxymesteron, Mestanolone, Miboleron, Norethandrolon, Normethandron, Oxymesteron, Oxymetholon, Prasteron, Stanolon, Stanozolol, Tiomesteron, Nandrolondecanoat, Clostebolacetat oder Metenolonenantat.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Testosteron propionat.
Die Dosis an androgen wirksamer Substanz (hier z.B. Testosteronpropionat) wird pharmazeutisch durch die Resorptionsgröße und das verwendete Derivat (z.B.
Testosteronester) und medizinisch durch die Wirksamkeit bestimmt. Im günstigen Fall reicht die längerfristige topische
Gabe von Spuren der wirksamen Substanz aus (< 0,1 mg), um eine Wiederherstellung der cavernosen Funktion zu erreichen, wahrend für den Fall, daß sehr hohe lokale Konzentrationen erforderlich waren und die topische Gabe erwartungsgemäß vorwiegend zu einem intracavernosen Wirkstoffpooling bei stark reduzierter systemischer Auflutung fuhrt, vor allem initial, auch Konzentrationen zur Anwendung kommen konnten, die im Bereich der oral zur Anwendung kommenden Größenordnung (> 250 mg) liegen.
Eine Dosiseinheit der topischen Zubereitung enthält daher 0,005 bis 300 mg pro Dosiseinheit, bevorzugt 0,1 bis 250 rag, besonders bevorzugt 1 bis 10 mg.
Das ganz besonders bevorzugte Topikum enthalt 2 mg Testosteron¬ propionat pro Dosiseinheit, z.B. 1 cm Salbenstrang.
Claims
1. Verwendung von Androgenen oder deren pharmakologisch vertraglichen und geeigneten Derivaten oder Metaboliten und Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln zur topischen skrotalen oder penilen, insbesondere glandular-subpraputialen oder intraglandular-intraurethralen Applikation zur Behandlung erektiler Dysfunktion bei Menschen und Saugetieren.
2. Verwendung von Testosteron oder dessen pharmakologisch vertraglichen und geeigneten Derivaten oder Metaboliten und Salzen gema/3 Anspruch 1.
3. Verwendung von Testosteron, Testosteron acetat, Testosteron caproat, Testosteron cipionat, Testosteron cyclohexancarboxylat, Testosteron decanoat, Testosteron enantat, Testosteron hexahydrobenzylcarbonat, Testosteron isobutyrat, Testosteron isocaproat, Testosteron ketolaurat, Testosteron (4-methylpentanoat) , Testosteron nicotinat, Testosteron phenpropionat, Testosteron phenylacetat, Testosteron pivalat, Testosteron propionat, Testosteron undecanoat, Testosteron valerat, Testosteron-17-Chloral Hemiacetal, Methyltestosteron, Methandrostenolon, 19- Hydroxytestosteron, 17-Methyltestosterone, 17-alpha- Methyltestosteron-3-cyclopentyl-enol ether, l7-Hydroxy-17- methyl-2-oxaandrostan-3-on, Dehydroepiandrosteronsulfat, Mesterolon, Boldenone, Danazol, Desogestrel, Dimethisteron, Epiandrosteron, Androsteron, Lontanyl, Fluoxymesteron, Mestanolone, Miboleron, Norethandrolon, Normethandron, Oxymesteron, Oxymetholon, Prasteron, Stanolon, Stanozolol, Tiomesteron, Nandrolondecanoat, Clostebolacetat oder Metenolonenantat gema/3 Anspruch 1.
4. Verwendung von Testosteron propionat gema/3 Anspruch 1.
5. Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln gema/3 der Ansprüche 1 bis 4 enthaltend 0.005 bis 300 mg wirksamer Verbindung pro Dosiseinheit.
6. Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln gemä/3 der Ansprüche l bis 4 enthaltend 0.1 bis 250 mg wirksamer Verbindung pro Dosiseinheit.
7. Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln gemä/3 der Ansprüche 1 bis 4 enthaltend 1 bis 10 mg wirksamer Verbindung pro Dosiseinheit.
8. Verwendung von Testosteron propionat zur Herstellung von Arzneimitteln enthaltend 2 mg pro Dosiseinheit.
9. Topische pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freisetzungsrate einer androgenen Verbindung zur glandulär- subpraputialen oder intraglandular-intraurethralen Applikation.
10. Topische pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein Derivat mit Depot-Wirkung einer androgenen Verbindung zur glandulär- subpräputialen oder intraglandular-intraurethralen Applikation.
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002051421A2 (de) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. | Gelzusammensetzung und transskrotale applikation einer zusammensetzung zur behandlung von hypogonadismus |
EP1317921A1 (de) * | 2001-12-07 | 2003-06-11 | Besins International Belgique | Gel oder Lösung enthaltend Dihydrotestosterone, deren Herstellungsverfahren und Verwendung |
WO2005011705A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Adams Kenneth W | Enhancement of erectile function |
WO2005030159A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-04-07 | Topimed Ltd. | Topical skin preparations for treatment of skin aging comprising a testosterone ester |
WO2006064291A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Stegram Pharmaceuticals Ltd | Topical formulations for use in the treatment of prevention of skin cancers |
US9125816B2 (en) | 2000-08-30 | 2015-09-08 | Besins Healthcare Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US9675698B2 (en) | 2001-12-07 | 2017-06-13 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3148112A (en) * | 1961-10-16 | 1964-09-08 | Upjohn Co | Steroid hormone compositions and method of employing same |
EP0491076A1 (de) * | 1990-12-19 | 1992-06-24 | Theratech, Inc. | Penetrationsförderung mittels eines Mehrkomponentensystems aus N-aliphatischen Pyrrolidonen und niederen Alkoholen |
RU2036644C1 (ru) * | 1994-01-05 | 1995-06-09 | Олег Борисович Лоран | Средство для нормализации половой потенции мужчин |
JPH07328053A (ja) * | 1994-06-03 | 1995-12-19 | Tsuguto Kaieda | 男性器ペニスの勃起力減退及び早漏性射精用薬剤塗布の避妊コンドーム及びその製造方法 |
WO1997006789A2 (en) * | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device having enhanced adhesion |
-
1997
- 1997-04-28 EP EP97923761A patent/EP0952833A1/de not_active Withdrawn
- 1997-04-28 WO PCT/DE1997/000863 patent/WO1997041865A1/de not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3148112A (en) * | 1961-10-16 | 1964-09-08 | Upjohn Co | Steroid hormone compositions and method of employing same |
EP0491076A1 (de) * | 1990-12-19 | 1992-06-24 | Theratech, Inc. | Penetrationsförderung mittels eines Mehrkomponentensystems aus N-aliphatischen Pyrrolidonen und niederen Alkoholen |
RU2036644C1 (ru) * | 1994-01-05 | 1995-06-09 | Олег Борисович Лоран | Средство для нормализации половой потенции мужчин |
JPH07328053A (ja) * | 1994-06-03 | 1995-12-19 | Tsuguto Kaieda | 男性器ペニスの勃起力減退及び早漏性射精用薬剤塗布の避妊コンドーム及びその製造方法 |
WO1997006789A2 (en) * | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device having enhanced adhesion |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DATABASE WPI Derwent World Patents Index; AN 96-072653, XP002038152 * |
DATABASE WPI Derwent World Patents Index; AN 96-096007, XP002038146 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9125816B2 (en) | 2000-08-30 | 2015-09-08 | Besins Healthcare Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US9132089B2 (en) | 2000-08-30 | 2015-09-15 | Besins Healthcare Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
WO2002051421A2 (de) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. | Gelzusammensetzung und transskrotale applikation einer zusammensetzung zur behandlung von hypogonadismus |
WO2002051421A3 (de) * | 2000-12-22 | 2002-11-07 | August Wolff Gmbh & Co Dr | Gelzusammensetzung und transskrotale applikation einer zusammensetzung zur behandlung von hypogonadismus |
EP1317921A1 (de) * | 2001-12-07 | 2003-06-11 | Besins International Belgique | Gel oder Lösung enthaltend Dihydrotestosterone, deren Herstellungsverfahren und Verwendung |
WO2003047548A1 (fr) * | 2001-12-07 | 2003-06-12 | Besins International Belgique | Composition pharmaceutiques sous forme de gel ou de solution a base de dihydrotestosterone, son procede de preparation et ses utilisations |
US9675698B2 (en) | 2001-12-07 | 2017-06-13 | Besins Healthcare Luxembourg Sarl | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof |
WO2005011705A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Adams Kenneth W | Enhancement of erectile function |
WO2005030159A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-04-07 | Topimed Ltd. | Topical skin preparations for treatment of skin aging comprising a testosterone ester |
WO2006064291A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Stegram Pharmaceuticals Ltd | Topical formulations for use in the treatment of prevention of skin cancers |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0952833A1 (de) | 1999-11-03 |
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