WO1997032579A1 - Agent induisant la differenciation neuronale - Google Patents
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- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
Definitions
- the present invention relates to a nerve differentiation inducer containing a pyrrolidone derivative as an active ingredient.
- a compound that specifically induces differentiation of tumor cells may be a new anticancer agent.
- R 1 represents a methylidene group together with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or R 2
- R 2 represents a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, a nitroxy group or a phenyl group.
- a substituted alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms
- R 4 is a cyano group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms,
- the pyrrolidone derivative which is the active ingredient of the agent for inducing neuronal differentiation of the present invention, is a compound described as a compound having a platelet aggregation inhibitory effect in Japanese Patent Application Laid-Open No. 247166/1990, and the method described therein. It can be manufactured according to. Some of the compounds are prepared according to the method described in Journal of the American Chemical Society [J. Am. Chem. Soc. Vol. 81, p. 4355 (1959)]. And 2,3-dioxobutane and the formula
- the compound can be synthesized by treating a compound obtained by condensing a compound represented by the formula with an acid.
- mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, and sulfuric acid
- organic acids such as 10-sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid
- a solvent may be used. Examples include dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, chloroform, acetone, toluene, and benzene.
- the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is a linear or branched alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
- the alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms is a linear or branched alkoxy group, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, and an octadecyloxy group.
- alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms substituted with a nitroxy group or a phenyl group examples include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, and a 3-nitrooxypropoxy group.
- the alkanoyl group having 2 to 10 carbon atoms is, for example, an acetyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group and the like.
- the alkanoyl group having 2 to 10 carbon atoms substituted by a hydroxyl group includes 2-hydroxy, 2-methylheptylcarbonyl and the like.
- the dosage for adult patients is usually 1 to 100 mg for oral administration and 0.01 to 100 mg for parenteral administration once to several times a day. Can be administered. This dosage can be appropriately increased or decreased depending on the type of the disease, the age, weight, and symptoms of the patient. Industrial applicability
- the agent for inducing neuronal differentiation of the present invention is useful as a therapeutic agent for diseases to be treated by inducing neuronal differentiation, for example, an antitumor agent, an anti-dementia agent, an immunosuppressant, an agent for suppressing cell death, an agent for restoring tissue after surgery, and the like. It is. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
- the test was performed in the same manner as described in the literature (J. Antibiot. 48: 733-735: 1995). That is, a suspension containing 3000 neuroblastoma cells suspended in 100 ⁇ L was placed in a 96-well plate coated with collagen, and the cells were cultured at 37 t: for 24 hours. The test compound was added in a concentration of 0.1% as a DMSO solution so as to have the concentration shown in Table 2, and the growth of dendrites after culture for 2 days was observed with a microscope. If the number of cells with dendrites is 5 to 20% of the total cell number, the number is 10; 20% to 40% is ++; if more than 40% are dendrites, ++ The results are shown in Table 2. Table 2
- Mouse breast cancer cells tsFT210 cells in which P34 cdc2 kinase, a cell cycle regulatory protein, was mutated to temperature sensitivity were used.
- the tsFT210 cells are randomly cultured at 32, the cell cycle progresses through one rotation in a cycle of about 14 hours. Therefore, Add the test compound to the ts FT210 cells at the concentrations shown in Table 3 and incubate for 17 hours at 32: using a flow cytometer to determine at what stage of the cell cycle to stop. Considered (method 1).
- test compound had a cell growth arresting activity, which is a condition for cell differentiation.
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Description
明細書
神経分化誘導剤 技術分野
本発明は、 ピロリドン誘導体を有効成分とする神経分化誘導剤に関する。 背景技術
従来、 抗腫瘍剤はその多くが D N Aの構造や機能に作用する核酸合成系を阻害 するものであり、 生体の中でも骨髄細胞など増殖の盛んな正常細胞に対する副作 用が問題となっている。
人体を構成する細胞は、 G 1期、 S期、 G 2期、 M期という一連の過程からな る細胞周期を回転することにより分裂、 増殖を繰り返すことが知られている。 こ の細胞周期の制御機構に異常が起こると恒常性に乱れが生じ、 腫瘍や免疫疾患が 発生する。 最近では、 細胞周期の調節が分子レベルで解明されつつあり、 細胞周 期を調節することにより抗腫瘍作用、 免疫抑制作用などを示すことが解っている。
ここで、 癌細胞の分化を誘導すると細胞周期進行が停止し、 増殖性を喪失し、 アポトーシス （細胞死） が誘発されるとともに、 移植性や造腫瘍性が喪失するこ となどが明らかになりつつある。 そこで、 腫瘍細胞に対して特異的に分化を誘導 させる化合物は、 従来にはない新しい制癌剤になることが考えられる。
一方、 近年の老人人口の増加に伴って老人性痴呆症などの脳疾患における有効 な治療法の確立が急務である。 ここで近年、 神経分化を誘導することが脳疾患の 治療に有効であると提唱されている。 そのため神経分化を誘導する化合物は、 そ れら神経分化が関与する疾患の治療剤として有望である。 しかしながら、 現在ま で、 血球系の腫瘍に対する分化誘導療法の検討は数多くなされているが、 神経系 の腫瘍に対する分化誘導療法については報告されていない。 発明の開示
本発明者らは上記課題の解決のために鋭意検討した結果、 ある種のピロリドン 誘導体が神経分化誘導作用を有することを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、 式
(式中、 R1は炭素数 1〜 3のアルキル基または R 2と一緒になつてメチリデン基 を示し、 R2は水酸基、 炭素数 1〜20のアルコキシ基またはニトロォキシ基も しくはフエニル基で置換された炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基を示し、 R3は水 素原子または炭素数 1〜20のアルキル基を示し、 R4はシァノ基、 炭素数 1〜 3のアルコキシカルポニル基、 炭素数 2〜 1 0のアルカノィル基または水酸基に より置換された炭素数 2〜1 0のアルカノィル基を示す。 ） で示されるピロリド ン誘導体を有効成分とする神経分化誘導剤である。 本発明の神経分化誘導剤の有効成分であるピロリ ドン誘導体は、 特開平 2— 2 47 166号公報に血小板凝集阻害作用を有する化合物として記載されている化 合物であり、 同公報記載の方法に準じて製造することができる。 また一部の化合 物はジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカン ·ケミカル ·ソサイァティ [J . Am. Ch em. S o c . 第 8 1巻、 第 4355頁 （1959年） ] に記載の方法に準 じて、 2， 3—ジォキソブタンと式
R4CH2CO匪 R3
(式中 R3および R4は前述と同義である。 ） で示される化合物を縮合させて得ら れる化合物を、 酸で処理することによって合成することができる。
酸処理に使う酸としては塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸などの鉱酸、 10—力 ンファースルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸などの有機酸 などを使用することができる。 また、 溶媒を用いてもよく、 好ましいものとして
ジォキサン、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 アセトン、 トルエン、 ベ ンゼンなどをあげることができる。
本発明において炭素数 1〜 3のアルキル基とは直鎖状または分岐鎖状のアルキ ル基であり、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基などであ る。
炭素数 1〜2 0のアルコキシ基とは直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であ り、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ォクタデシルォキシ基などである。
ニトロォキシ基もしくはフエニル基で置換された炭素数 1〜 1 0のアルコキシ 基とは、 例えばべンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3—ニトロォキシプロ ポキシ基などである。
炭素数 2〜 1 0のアルカノィル基とは例えばァセチル基、 ェチルカルボニル基、 プロピルカルボニル基などである。
水酸基により置換された炭素数 2〜 1 0のアルカノィル基とは、 2—ヒドロキ シ， 2—メチル へプチルカルポニル基などである。
本発明化合物を神経分化誘導剤として用いるには、 化合物をそのまま、 または 常法に従い製剤化することにより、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 液剤、 乳 剤、 懸濁剤、 注射剤などに調製し、 経口的または非経口的に投与することができ る。
投与量は、 成人の患者に対して、 通常経口投与の場合、 l〜 1 0 0 0 m g、 非 経口投与の場合、 0 . 0 1〜 1 0 O m gを 1日 1回〜数回に分けて投与すること ができる。 この投与量は疾病の種類、 患者の年齢、 体重、 症状などにより適宜増 減することができる。 産業上の利用可能性
本発明の神経分化誘導剤は神経分化誘導により治療される疾患治療剤、 例えば， 抗腫瘍剤、 抗痴呆剤、 免疫抑制剤、 細胞死抑制剤、 手術後などの組織の回復剤な どとして有用である。
発明を実施するための最良の形態
以下、 製造例および試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
製造例 1
3—ァセチルー 1一へキサデシルー 4ーメチルー 5—ビニリデンー 2—ピロリド _
(1) 2, 3—ジォキソブタン （4. 3 g) 、 N—へキサデシルァセトァセトァ ミド （16. 2 g) 、 水 （6ml) 、 エタノール （50ml) とクロ口ホルム
(10m l) の混合物に 10 %水酸化ナ卜リゥム液 （0. 25ml ) を加え反応 混合物を 1. 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和食塩水を加えクロ口ホルムで抽 出した。 クロ口ホルム層を 10%水酸化ナトリウム液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開液： クロ口ホルム） に付した後ェ一テルで再結晶して 3— ァセチルー 1一へキサデシル— 5—ヒドロキシー 4， 5—ジメチルー 2—ピロリ ドン （融点 83. 5〜85 ） を得た。
(2) (1) で得られた化合物 （1. 0 g) および 10—カンフルスルホン酸 (0. 07 g) を塩化メチレン （10m l ) に溶解し室温で 16時間撹拌した。 反応混合物に水を加え分離した塩化メチレン雇を飽和炭酸水素ナトリウム液、 続 いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液クロ口ホルム：メタノール = 95 ： 5) に付して 3—ァセチル— 1—へキサデシルー 4—メチル— 5—ビニリデン— 2—ピロリドン （化合物 3) を得た。
融点 66〜67で。
製造例 1と同様にして得られた化合物を表 1に示した。
化合物 1 化合物 2
化合物 3 化合物 4
化合物 5 化合物 6
化合物 7 化合物 8
試験例 1 (神経分化誘導能試験）
マウス神経芽腫細胞 Ne u r o 2 Aは、 神経分化誘導剤により神経分化特有の 榭状突起を形成することが知られている 0. Antibiotics, 44, 113, 1991) 。 一方、 ヒト神経芽腫細胞 SH— S Y5 Yおよび PC 1 2においても公知の神経分化誘導 剤により神経分化特有の樹状突起を形成した。 そこで、 表 1に示した化合物につ いて、 化合物 1〜 6については SH— S Y 5 Y、 化合物 7および 8については Ρ C 1 2を用い、 神経芽腫細胞に対する樹状突起形成能を測定した。
試験は文献 （J. Antibiot. 48:733-735:1995) 記載の方法と同様に行った。 す なわち、 神経芽腫細胞 3000個が 100 μ L中に懸濁している懇濁液を、 コラ 一ゲン塗布した 96穴プレートにいれ、 細胞を 37t:で 24時間培養した。 被験 化合物を表 2に示した濃度になるように DMSO溶液として 0. 1 %加え、 2日 間培養した後の樹状突起の成長を顕微鏡で観測した。 榭状突起した細胞の数が全 体の細胞数に対して 5〜 20 %のものを十、 20 ~40 %のものを + +、 40% 以上が樹状突起したものを + + +として評価した結果を表 2に示した。 表 2
試験例 2 (細胞周期阻害活性）
細胞周期調節蛋白質である P 34 c d c 2キナーゼが温度感受性に変異したマ ウス乳癌細胞 t s FT 2 10細胞を用いた。 t s FT 2 10細胞は、 32 でラ ンダム培養すると約 14時間サイクルで細胞周期が一回転づっ進行する。 そこで,
t s FT 2 1 0細胞に被験化合物を表 3に示した濃度で添加し、 3 2 :で 1 7時 間培養し、 細胞周期のどの段階で停止するかをフローサイトメ一夕一を用いて検 討した （方法 1) 。
また、 t s FT 2 1 0細胞は、 3 9°Cで培養すると細胞周期が G 2期で停止し、 これをシフトダウンすると再び細胞分裂期を経て G 1期に移行する。 シフ卜ダウ ンと同時に被験化合物を添加して、 フローサイトメ一ターと顕微鏡観察により細 胞周期の進行を解析した （方法 2) 。 これらの結果を表 3にまとめて示した。
表 3
Claims
1 . 式
(式中、 R 1は炭素数 1〜 3のアルキル基または R 2と一緒になつてメチリデン基 を示し、 R 2は水酸基、 炭素数 1〜 2 0のアルコキシ基または二卜口ォキシ基も しくはフヱニル基で置換された炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基を示し、 R 3は水 素原子または炭素数 1〜 2 0のアルキル基を示し、 R 4はシァノ基、 炭素数 1〜 3のアルコキシカルボニル基、 炭素数 2〜 1 0のアルカノィル基または水酸基に より置換された炭素数 2〜 1 0のアルカノィル基を示す。 ） で示されるピロリ ド ン誘導体を有効成分とする神経分化誘導剤。
2 . 3—ァセチル— 1一へキサデシル— 4ーメチル— 5 -ビニリデン— 2 —ピ 口リ ドンを含む医薬組成物。
3 . 請求項 1記載の化合物の神経分化誘導により治療される疾病治療剤の製造 のための使用。
4 . 請求項 1記載の化合物を投与することからなる神経分化誘導により治療さ れる疾患の治療方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU18129/97A AU1812997A (en) | 1996-03-04 | 1997-03-03 | Neural differentiation inducer |
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|---|---|---|---|
| JP4526196 | 1996-03-04 | ||
| JP8/45261 | 1996-03-04 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1997032579A1 true WO1997032579A1 (fr) | 1997-09-12 |
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| PCT/JP1997/000628 WO1997032579A1 (fr) | 1996-03-04 | 1997-03-03 | Agent induisant la differenciation neuronale |
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| Country | Link |
|---|---|
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| WO (1) | WO1997032579A1 (ja) |
Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| JPH01279885A (ja) * | 1988-02-24 | 1989-11-10 | Basf Ag | 多環状化合物及びその用途 |
| JPH02247166A (ja) * | 1989-03-17 | 1990-10-02 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ３―ピロリン―２―オン誘導体 |
| JPH0317057A (ja) * | 1989-06-15 | 1991-01-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規５員環複素環化合物 |
-
1997
- 1997-03-03 AU AU18129/97A patent/AU1812997A/en not_active Abandoned
- 1997-03-03 WO PCT/JP1997/000628 patent/WO1997032579A1/ja active Application Filing
Patent Citations (3)
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| JPH01279885A (ja) * | 1988-02-24 | 1989-11-10 | Basf Ag | 多環状化合物及びその用途 |
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| CHEM. BER., Vol. 108, No. 10, (1975), ROEBER, HUBERT et al., "Zur Reaktion von Biacetyl mit Malononitril unter Alkoholat-Katalyse", p. 3256-3261. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1812997A (en) | 1997-09-22 |
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