WO1997011954A1

WO1997011954A1 - Procede de preparation de derives d'acide 1-aminophosphonique optiquement actif et de nouveaux composes de phosphonate

Info

Publication number: WO1997011954A1
Application number: PCT/JP1996/002794
Authority: WO
Inventors: Masakatsu Shibasaki; Hiroaki Sasai; Yoshihiro Tahara
Original assignee: Hokko Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date: 1995-09-26
Filing date: 1996-09-26
Publication date: 1997-04-03
Also published as: DE69633252T2; EP0877028A1; EP0877028A4; US6084123A; DE69633252D1; EP0877028B1

Description

明細書

光学活性 1 -ァミノホスホン酸誘導体の製造法ならびに新規なホスホネート化合物

技術分野

本発明は、不斉合成用触媒を用いる光学活性な 1 _ ァミノホスホン酸誘導体の製造法に関し、またこの方法に用いる新しい不斉合成用触媒の製造法に関する。さらに本発明は前記の方法で中間体として得られた新規な 1 -アミノホスホネート誘導体も包含する。

背景技術

1 -ァミノアルキルホスホン酸またはそのべプチド類縁誘導体は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌作用を有し、かつ抗生物質（例えば、ぺニシリン、セファロスポリンおよび D -シクロセリン）の活性を高めること、そして L -ァラニンと L -アミノエチルホスホン酸と力ら得られたジペプチドであるァラホスフアリンが特に重要であること、さらに一般に光学活性な 1 -了ミノァノレキノレホスホン酸誘導体および特にそれの L 体（ R 体）からの誘導体は大きな生物学的活性を示すことが知られている（特開昭 6 1 - 88895 号公報）。

酵素的不斉合成法により光学活性 1 -アミノアルキノレホスホン酸を得る方法としては、「テトラへドロンァシンメトリ一」第 4 卷第 1965頁（1993年）および特開昭 6 1 - 88895号公報等に記載されているものが挙げられる。

例えば、特開昭 6 1 - 8 8 8 9 5号公報には、 1 -アミノ - ァノレキノレホスホン酸または 1 -ァミノ -アルキルホスホン酸のラセミ体の N -ァシル誘導体を酵素で光学分割し、次いで、脱アシノレ化することにより、その立体異性体を製造する方法であって、その酵素的な光学分割をぺニシリン— G -ァミダ一ゼを用いて、次式 H₂ 0

。 I II (A)

R - CH— P (0H) ₂

〔式中 R ²は、例えば、ノヽロゲン、ヒドロキシ基、炭素原子 1 〜 3 個のアルコキシ基、フエ二ノレ基およびノまたはフエノキシ基により場合により置換されていてもよい炭素原子 1 〜 6 個、特に 1 〜 4 個を有する分枝鎖状または有利には直鎖状のアルキル基を表す力またはフエ二ノレ基を表す〕の 1 -アミノ -ァノレキノレホスホン酸の光学活性な立体異性体を得る製造法が記載されている。しかしながら、上記の酵素的不斉合成法では、原料として用いられ得る基質の範囲が限定されてしまうとの問題点がある。

また、非酵素的不斉合成法としては、従来で下記の文献に示される種々の方法（1 )〜（4 )が知られている _c

(】）ラミセ体の 1 -ァミノァノレキルホスホン酸を、無水ジベンゾィル - L -酒石酸によって分割する方法が知られ、目的の光学活性ひ -アミノアルキルホスホン酸が収率 7 0〜 8 7 % で得られる（カナディアン ' ジャーナル . ォブ · ケミカノレ · エンジニアリング第 61卷第 24 25頁、 1983年） c

(2) 光学活性アミノアノレキルホスホン酸エステルへの不斉アルキル化反応によって合成する方法が知られ、目的物質が収率 50〜 86 %、光学純度 25〜 76 %で得られる（テトラへドロン ' レターズ第 33卷第 6127頁、 1992 年）。

(3) 光学活性ィミンに対してホスホン酸エステルをジァステレオ選択的付加反応させることによって合成する方法が知られ、目的物質が収率 30〜 90%、光学純度 71〜 99 % で得られた（ジャーナル · ォブ · ァメリ力ン · ケミカノレ · ソサエティ一第 116卷第 9377頁、 1994 年）。

(4) 不斉触媒を用いたォレフィン体の不斉水素化反応によって光学活性 α -ァミノアノレキノレホスホン酸を合成する方法が知られ、目的物質が収率 92%、光学純度 63〜 96% で得られる（シンセティック · コミュニケ一ションズ第 26卷第 777頁、 1996年）。

しかしながら上記文献（ 1 )に記載の方法は、反応ェ程数が多く、操作が煩雑であるとの問題点があり、上記文献（2)および文献（3)に記載の方法は、光学活性な原料を化学量論量で必要とするなどの問題点があり、また、上記文献（ 4 )に記載の方法は、原料であるォレブイン体を合成するのに工程数が多く、また原料も限定されてしまうなどの問題点があり、上記の従来の方法は工業的に有利な方法ではなレ、。

このため、従来技術による光学活性な 1 -アミノホスホン酸誘導体の合成法に比べて、小量の不斉化合物源を用いて大量の光学活性体を得ることが可能であり、しかも短い工程で上記光学活性体が得られることを可能にする光学活性な 1 -ァミノホスホン酸誘導体の新しい製造方法の出現が求められ、またこれに有用な新しい不斉合成用触媒と新規な 1 -ァミノホスホネ一ト系化合物の出現が求められている。

また、「リービッヒ ' アナ一レン ' デノレ ' ケミ一」第 1153頁〜第 1155頁（1990年）には、不斉合成法に関するものではなレ、力；、一般式： R ' C H (N H C O R ²) ₂ 〔式中、 R 'はスチリノレ基などを示し、 R ²はァノレキリデン基を示す〕で表される Ν , Ν ' -アルキリデンビスアミドと PC 1 3と酢酸とを 60〜 80°Cで 1 時間反応させた後、その反応生成物を加水分解して、一般式：

R ' C H N H 2 P (0 ) (O H ) 2 〔式中、 R 'は、スチリノレ基などを示す〕で表される化合物を収率 39〜 99 % で製造する方法が記載されている。

また、特開平 6 - 154618号公報には、アルデヒド化合物と二トロメタンを反応させる不斉二トロアルド一ル反応用の触媒として下記の 2 種の触媒が記載されている。

( 1 ) 次式（ A , もしくは次式（ A s) ：

(式中、 M は L i 、 K もしくは N a である）で表される光学活性 2 ， 2 ' -ジヒドロキシ - 1 , 1 ' -ビナフチルすなわち 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトールのジァノレカリ金属塩、式 L a X ₃ ( X は F、 C l 、 B r、 I 、 N 0 ₃もしくは C H ₃ C 0 ₂である）で表されるランタン化合物、および式 M O R もしくは M O H ( M は L i 、 K もしくは N a であり、 R はイソプロピノレもしくは t -ブチノレ基である）で表されるアル力リ金属アルコキシドもしくは水酸化アル力リ金属から、含水溶媒の存在下で調製された不斉合成用触媒。

(2) 次式（ B κ) もしくは次式（ B _s) ：

で表される光学活性 2 , 2 ' -ジヒドロキシ - 1 , 1 ' -ビナフチルすなわち 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトールと式 L a ( O R ) , ( R はィソプロピノレ基もしくは t -ブチル基である）で表されるランタンァノレコキシドとをエーテル系有機溶媒中で反応させて得られる活性種を含み、これを塩化リチウムと含水溶媒の存在下で用いることを特徴とする不斉合成用触媒。

発明の開示

本発明は、上記のような従来技術に伴う問題点を解決しようとするものであって、光学活性な原料を少量で用いて、少ない反応工程数で簡単な操作で、収率よく光学活性な 1 -アミノホスホン酸誘導体を製造しうるような光学活性な 1 -ァミノホスホン酸誘導体の新しい製造法を提供することを目的としてレ、る。

また、本発明は、このような光学活性な 1 -ァミノホスホン酸誘導体の製造に使用しうるような新しい不斉合成用の触媒の製造方法を提供することを目的としている。

さらに、本発明は、光学活性な 1 -ァミノホスホン酸誘導体を製造する際に好適に使用され得る新規な光学活性 1 -ァミノホスホネ一ト誘導体を提供することを目的としてレヽる。

本発明者らは、前記の目的を達成するために種々な研究を行った。その結果として、後記に詳述するような方法により不活性ガス雰囲気下にランタンのような希土類元素（希土類金属とも言う）のアルコキシドに (R) -2, 2' -ジヒドロキシ - 1， 1 ' -ビナフチル、すなわち（ R )— ( + ) _ 1 ， 1 ' —ビ— 2 —ナフトーノレ、あるいは ( S ) - 2 , 2 ' -ジヒドロキシ - 1 ， 1 ' -ビナフチルすなわち（ S )— (― )— 1 ， 1 ' —ビ— 2 —ナフト一ノレ（これら 2 つのビナフチル化合物は本明細書では単にビナフトールと略称されることもある）と、アルキル化リチウムまたはビス（トリメチノレシリノレ）カリウムアミドまたはァノレカリ金属（ N a， K， L i ) ァノレコキシドであるァノレカリ金属化合物とを、テトラヒドロフランまたはェチルエーテルのような有機溶媒（含水してもよい）中で該ビナフトールと該希土類元素アルコキシドとァルカリ金属化合物とのモノレ比が 1 〜 10 : 1 ： 1 〜 10、好ましくは 1 〜 3 ： 1 ：：! 〜 3 である範囲であるようにして反応させて調製された反応生成物として得られて、しかも希土類元素とビナフトーノレまたはアル力リ金属とカゝら成る錯体化合物は、式 R ' — N = C H R ² (式中、 R 'はジフエニノレメチノレ基など、 R ²はアルキル基などを示す）のィミンにホスホン酸のァノレキルェステルまたは他のエステルを反応させて次式（ IV) 0

* II

R¹— HN— CH— P (0R³) ₂ (IV) R²

(式中、 R ¹および R ²は前記と同じ意味をもち、 R ³ はアルキル基などのエステル形成基を示し、 * は不斉炭素原子を示す）で表される 1 位に（置換）アミノ基を有するホスホン酸エステルを生成する反応において触媒として用いる場合には、不斉触媒として作用できること、そしてそれにより、式（ I V )の化合物の（ R ) - ェナンチォマーまたは（ S ) -ェナンチォマ一の何れか一方を他方の生成率よりも著るしく高い生成率で優先的に生成できることが今回新しく本発明者らによって知見された。

上記のような希土類元素アルコキシドと、ビナフト — ノレと、ァノレキノレイ匕リチウム、ビス（トリメチノレシリノレ）カリウムアミドまたはァノレカリ金属ァノレコキシドであるアル力リ金属化合物とを前記モル比で前記の調製法で有機溶媒中で不活性ガス雰囲気下で反応させて調製された反応生成物として得られて、しかも希土類元素とビナフトールとァノレ力リ金属とから成る錯体化合物は、それの化学構造が後述されたものとほぼ確実に推定されたものであるけれども、本明細書においては、「希土類元素— アル力リ金属ービナフトール錯体」と略称する。

従って、第 1 の本発明においては、希土類元素ーァルカリ金属 — ビナフトール錯体よりなる不斉触媒の存在下に一般式（ I I ) ：

R ¹ - N = C H R ² (II)

〔式中、 R 'はジフエ二ノレメチル基またはァノレコキシフエ二ノレ基を示し、 R ²はァノレキノレ基、シクロアノレキル基、またはァリール基含有炭化水素を示す力あるいはハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいァリール基を示す〕で表されるィミンと一般式

( III) ：

0

II

(R³0)₂P-H (ΠΙ)

〔式中、 R ³はァノレキノレ基、シクロアノレキノレ基、ァリル基、ァリール基またはァリール基含有炭化水素基を示す〕で表されるホスホン酸エステルとを反応させて、次の一般式（ IVa) または一般式（ IVb) ：

〔式中、 R ' R ²および R ·''は、前記に同じ意味をもつ〕で表される（ R ) または（ S ) - N -保護 - 1 -ァミノ - ホスホネート化合物を生成する工程と、次いで式（IVa) の化合物または式（ IVb) の化合物を水素による接触還元にかけてァミノ保護基 R 'を脱離させ、これによつて次式（ la' ) または次式（ I b ' ) ：

〔式中、 R ³は前記に同じ意味をもつ〕で表される（R ) または（ S )- l -ァミノホスホン酸エステノレを生成する δ 工程と、さらに式（ la' ) の化合物または式（ lb' ) の化合物を酸による加水分解にかけてエステル形成基 R ³を脱離させる工程とカゝら成ることを特徴とする、一般式（ la) または一般式（ lb) : 0

δ

〔式中、 R ²は前記と同じ意味をもつ〕で表される光学活性な ( R )または（ S ) - 1 -アミノホスホン酸誘導体の製造法が提供される。

次に、第 1 の本発明方法について詳しく説明する。第 1 の本発明方法で不斉触媒として用いられる希土類元素一ァノレ力リ金属一ビナフト一ル錯体に含有される希土類元素は、スカンジウム、イットリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチゥム、サマリゥム、ユーロピウム、ガドリニゥム、テノレビゥム . ジスプロシウム、ホノレミゥム、エノレビゥム、ツリウム、イツテノレビゥムおよびルテチゥムのうち力ら選ばれる。また、該錯体に含まれるァルカリ金属はナトリウム、カリウムまたはリチウムであるのが好ましい。

前記の不斉触媒として用いられる希土類元素一アルカリ金属 — ビナフトール錯体は、それに含まれるビナフト — ル成分力；（ R ) - (+ ) - 1 ， 1 ' -ビ - 2 -ナフトールである場合には、次式

X で示される構造を有すると、ほぼ確定に推定されており、また該ビナフト一ノレ力；（ S )— (— ) - 1 , 1 ' —ビ— 2 - ナフトールである場合には次式（ b )

X を有すると、ほぼ確実に推定されてレ、る。但し、式 ( a) と式（ b) において L nは希土類元素（または希土類金属）原子を示し、 X はアルカリ金属原子を示す。

第 1 の本発明方法で出発化合物として用いられる式 ( II) のィミン化合物は公知の化合物であり、従来より公知の方法により合成することができる。例えば式 ( II) で R '力；ジフエニノレメチノレ基、ァノレコキシフエニル基の場合には、特開昭 62 - 289558号公報などに示される方法によって、それぞれジフユニルメチルアミン、ァノレコキシフエニノレアミンを原料として用いて合成できる。

式（ II) のィミンにおいて、 R ¹力 -アルコキシフェニル基の場合、この基のベンゼン環のパラ位に置換基として結合しているァノレコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、 n-プロポキシ基、イソプロボキシ基、 n -ブトキシ基、 s e c -ブトキシ基、 t -ブトキシ基、イソブトキシ基、イソへキシルォキシ基などが挙げられる。

式（ II) のィミンにぉレ、て、 R ²がァノレキノレ基である場合、このようなァノレキル基としては、炭素数 1 〜 13のアルキル基が挙げられ、直鎖状または分岐状であつてもよく、このようなアルキル基として具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、 n -プロピル基、イソプロピノレ基、 n ブチノレ基、イソブチノレ基、 t e r t ブチル基、 n -ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ドデシル基、トリデシル基等が挙げられる。式（ I I) のィミンで R ²がシクロアノレキノレ基である場合、このようなシクロアルキル基としては、具体的には、例えば、シクロペンチノレ基、シクロへキシノレ基などが挙げられる。

R ²がァリール基である場合、このようなァリール基としては、具体的には、例えば、フエ二ノレ基、 p - クロ口フエ二ノレ基、 p フノレオロフェニノレ基、 p メトキシフエ二ノレ基、トリノレ基、キシリノレ基、ナフチノレ基などが挙げられる。ァリール基の環上には、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素のノヽロゲン原子、メトキシ基、ェトキシ基、 n -プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n - ブトキシ基、 s e c -ブトキシ基、 t -ブトキシ基、イソへキシルォキシ基などのァノレコキシ基が置換してもよレ、。

式（ II) のィミンで R ²がァリール基含有炭化水素基である場合、このようなァリール基含有炭化水素基としては、具体的には、ベンジル基、フヱネチル基などのァリ一ノレアノレキノレ基；（ E ) スチリノレ基、 p メチノレフェ二ノレビニノレ基（CH₃— C₆H₄— CH = CH ) などのァリ一ノレビニノレ基力；あげられる。

このような R ²の内では、アルキノレ基が好ましく、その内ではェチノレ基、 n -プロピノレ基、イソプロピノレ基、 n -ブチル基が好ましレ、。

このような式（ II) のィミンとしては、具体的には、例えば、次のものが用レ、られる _c すなわち、式（ I I ) のィミンとして、 N -ェチリデンジフエニノレメチルァミンが用られる。また、この化合物のェチリデン基をプロピリデン基、ブチリデン基、 2 -メチルプロピリデン基、ペンチリデン基、 3 -メチルブチリデン基、ネオペンチリデン基、へキシリデン基、 4 -メチルペンチリデン基、ネオへキシリデン基、トリデシリデン基、テトラデシリデン基、シクロペンチルメチリデン基、シクロへキシルメチリデン基、フェニノレメチリデン基、 p .クロ口フエニノレメチリデン基、 p -フノレオロフェニルメチリデン基、 p —メトキシフエニノレメチリデン基、 ₂ —フエニノレエチリデン基あるレ、は（E ) - 3 -フエ二ノレ - 2 -プロぺニリデン基にそれぞれ置換した化合物が用いられる。

また、前記の N -ェチリデンジフエ二ノレメチルアミンのジフエニノレメチノレ基を P -メトキシフエ二ノレ基に置換し、ェチリデン基をプロピリデン基、ブチリデン基、 2 -メチノレプロピリデン基、ペンチリデン基、 ₃ 一メチルブチリデン基、ネオペンチリデン基、へキシリデン基、 4 -メチルペンチリデン基、ネオへキシリデン基、トリデシリデン基、テトラデシリデン基、シクロペンチルメチリデン基、シク口へキシルメチリデン基、フエニルメチリデン基、 p -クロ口フエニルメチリデン基、 p -フノレオロフェニルメチリデン基、 p -メトキシフエニルメチリデン基、 2 -フエニノレエチリデン基あるレ、は（ E )— 3 -フエ二ノレ - 2 -プロぺニリデン基に ^ W 7/11

16 れぞれ置換した化合物も用いられる。

これら前記ィミンの内では、 N -ェチリデンジフエニノレメチノレアミン、 N -プロピリデンジフエニノレメチノレアミン'、 N -ブチリデンジフエニノレメチノレアミン、 5 N - 2 -メチノレプロピリデンジフエニノレメチノレアミンが好ましく用レ、られる。

第 1 の本発明方法で反応剤として用いられ式（ III) のホスホン酸エステルは従来より公知の化合物であり、従来より公知の方法によって得られる。

10 式（ III) のホスホン酸エステノレにぉレ、て、 R ³であるァノレキル基としては、炭素数 1 〜 5 のァノレキノレ基が挙げられ、直鎖状または分岐状であってもよく、このようなァノレキル基として具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、 n -プロピル基、イソプロピノレ基、 n -

15 ブチノレ基、イソブチノレ基、 s e c -ブチル基、 t e r t -ブチノレ基、 n -ペンチノレ基、イソペンチノレ基、ネオペンチノレ基等が挙げられ、これらの内では、メチル基が好ましい。

式（ III) で R ³がシクロアノレキノレ基である場合、こ 20 のようなシクロアノレキノレ基としては、具体的には、例えば、シクロペンチノレ基、シクロへキシル基などが挙げられる。

式（ III) で R ·' 'がァリール基である場合、このようなァリ一ル基としては、具体的には、例えば、フエ二 25 ル基、 p トリノレ基、パラクロルフヱニル基など力；挙げられる。

式（ III) で R ³がァリール基含有炭化水素基である場合、このようなァリール基含有炭化水素基としては、前記 R ²の場合と同様に、具体的には、ベンジル基、フエネチル基などのァリールァノレキル基；スチリル基、 p メチノレフエニノレビ二ノレ基（ CH₃— C₆H₄— CH = CH ) などのァリ一ルビニル基が挙げられる。

このような式（ I II) のホスホン酸エステノレは、具体的には、例えば、ジメチノレホスファイト、ジェチルホスファイト、ジ - n -プロピノレホスフアイト、ジ - n - ブチノレホスフアイト、ジ - n -ペンチノレホスフアイト、ジフエニノレホスフアイト、ジベンジノレホスフアイト、ジ— p - トリノレホスフアイト、ジ - p —クロノレフエニノレホスフアイト、ジシクロへキシノレホスファイト、ジァリルホスフアイトなどであることができる。

これらのホスホン酸エステノレの内では、ジメチノレホスフアイ卜が好ましく用レ、られる。

第 1 の本発明方法における反応工程の経路は次の反応式で図式的に例示できる。

0

, ₉ , II 不斉反応

R¹N = CHR² + (R 0)₂PH

(不斉触媒）

(ID (III)

H

H o:

P(0R^J); または R¹— N P(0R°)₂

R²

(IVa) (IVb) 水素還元

または

H

IT 、2 H:

o =

Qa') (1 ）

酸加水分解

►

(la) (lb) 第 1 の本発明方法において、その第 1 工程では、式 ( II) のィミンと式（ III) のホスホン酸エステノレとを前記した錯体の不斉合成用触媒の存在下で不斉反応させて式（ IVa)および / または式（ IVb) の化合物を生成する。

このような不斉反応にぉレヽて、式（ II) のィミンと、式（ III) のホスホン酸エステルと不斉合成用触媒（A ) とは、ィミン：ホスホン酸エステノレ：不斉触媒のモノレ比力； 1 ： 1 ： 0.01- 1 ： 5 ： 1の範囲であり、好ましくは 1 ： 1 : 0.01〜 1 ： 5 : 0.2の範囲の量で用いられるのが好ましい。

このような不斉反応は、通常、一 80〜 80°C、好ましくは 20〜 50°C の温度で、通常、 0. 1〜 100時間、好ましくは 60〜 80時間行うことが望ましレ、。

また反応の際には、通常、溶媒が用レヽられ、このような反応溶媒として、具体的には、例えば、テトラヒドロフラン（T H F )、トノレェン、エーテル、ジォキサン、ジメチノレスノレホキシド（ D M S O )、ジメチノレホノレムアミド（D M F )、へキサメチルホスホノレアミド（H M P A )などが挙げられ、 T H F、トノレェン、エーテノレが好ましく用レ、られる。

また、この不斉反応においては、これらの溶媒を 1 種単独で用いてもよく、また 2 種以上組み合わせて混合溶媒として用いてもよレ、。混合溶媒として、具体的には、例えば、トノレェン一 T H F 混合溶媒、 T H F _ ジォキサン混合溶媒などが挙げられ、トノレェン _ T H F 混合溶媒が好ましく、特に T H F 1 容に対して通常トノレェンを 1 〜 10容、好ましくは 6 〜 8 容で混合してなるトノレェンー T H F 混合溶媒が好ましレヽ。

上記の不斉反応は、通常、反応溶液の 1 〜 10倍量の水を反応溶液に力 Q えることにより、停止させることができる。

引続き、得られた反応液（式（ IVa) または式（ IVb) で示される化合物を含有）に通常、食塩水を加えて洗浄し、水層と有機層とに層分離させ、次いでこのように洗浄して得られた有機層から溶媒を留去することにより粗生成物を得る。このようにして得られた粗生成物を例えば、シリカゲノレカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、式（ IVa) または式（ IVb) の化合物が得られる。

得られた式（ IVa) または式（ IVb) の化合物の具体例としては、（ R )または（ S ) - 1 -ジフエ二ノレメチルァミノエチノレホスホン酸ジメチノレエステノレがある。

さらに、上記の 1 —ジフエニノレメチノレアミノェチルホスホン酸ジメチノレエステノレのジメチノレ基をジェチル基、ジ - n -プロピノレ基、ジイソプロピノレ基、ジ - n -ブチノレ基、ジ—イソブチノレ基、ジ— s e c ブチノレ基、ジ t e r t -ブチノレ基、ジ - n -ペンチノレ基、ジイソペンチル基、ジネオペンチノレ基、ジシクロペンチル基、ジシクロへキシル基、ジフエ二ル基、ジベンジル基、ジ - p - トリノレ基またはジ - p -ク口口フヱニル基に置換した化合物が例示される。また、 1 -ジフエニノレメチノレアミノエチノレホスホン酸ジメチノレエステノレのジフエニルメチル基を P -メトキシフエニル基に置換し且つェチル基をプロピル基、ブチノレ基、 2 -メチノレプロピノレ基、ペンチノレ基、 3 -メチノレブチル基、ネオペンチル基、へキシノレ基、 4 -メチノレペンチノレ基、ネオへキシル基、トリデシル基、テトラデシル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシノレメチノレ基、フエニノレメチノレ基、 p -ク口口フエニノレメチノレ基、 p フノレオ口フエニノレメチノレ基、 p -メトキシフエ二ノレメチル基、 2 -フエニノレエチノレ基あるレヽは（E )— 3 -フエ二ノレ - 2 プロぺニノレ基にそれぞれ置換した化合物が挙げられる。

第 1 の本発方法においては、その第 2 工程として、式（ IVa) または式（ IVb) の化合物を水素で還元してァミノ基の脱保護反応を行い、これにより上記式 ( la' ) または式（ lb' ) の化合物が得られ、引き続き第 3 工程として、式（ la' ) または式（ lb' ) の化合物に酸を加えて加水分解反応を行うことによりエステル形成基 R ³を脱離させる。

第 2 工程でァミノ基の脱保護反応は、接触水添による方法で行レ、、水酸化ノ《ラジウムオン力一ボンもしくはパラジウム黒を式（ IVa) または式（ IVb) の化合物の重量に対して通常、 0. 1〜 10倍量で、好ましくは 0. 1 〜 1 倍量で用レ、ることが望ましい。このような接触水添の際には、反応溶媒を用レ、ることができ、このような反応溶媒としては、具体的には、例えば、酢酸、メタノール、エタノーノレなど力；挙げられ、メタノールが好ましく用いられる。反応温度は通常、 20〜 100°C、好ましくは 20〜 50°C であることが望ましレ、 _c 反応時間は通常、 1 〜 50時間、好ましくは 3 〜 10時間であることが望ましい：通常、反応終了後に、反応液から水酸ィ匕ノラジウムオンカーボンもしくはパラジウム黒を除去し、溶媒留去後に水を加え目的物を溶解させ、これにへキサンを力!] え洗浄し、水層を減圧下に留去することにより式（ la' ) または式（ lb' ) の化合物が得られる。

また、第 3 工程での加水分解反応は酸を用いるが酸は、式（ la' ) または式（ lb' ) の化合物 1 モルに対して 5 〜 100モルの量で、好ましくは 5 〜 10モルの量で用いられる。このような酸としては、具体的には、例えば、澳度 35% の濃塩酸あるいは腠硫酸、澳度 100 % の酢酸などが挙げられ、濃塩酸、齚酸が好ましく用いられる。

このような反応は、溶媒の非存在下に行うこともでき（無溶媒）、また溶媒中で行うこともできる。溶媒としては、具体的には、例えば、メタノール、クロ口ホルム、酢酸、アセトンなどが挙げられ、メタノール、酢酸が好ましく用いられる。無溶媒の条件下で反応を行う場合には、通常、 20〜 100°C、好ましくは 80〜 100 °Cで、溶媒中で反応を行う場合には、通常 20〜 100°C、好ましくはその還流温度で行うことが望ましい。反応時間は、無溶媒の条件下では、 1 〜 10時間、好ましくは 8 〜 10時間であり、溶媒中では 1 〜 50時間、好ましくは 10〜 20時間であることが望ましい _c 通常、反応終了後に、反応液から溶媒を减圧下に留去することにより、式（ la) または式（ lb) の化合物が得られる。

また、式（ IVa) または式（ IVb) の化合物に酸を接触させて式（ IVa) または式（ IVb) の化合物のァミノ基の脱保護と O R ³基の加水分解を行レ、、式（ la) または式（ lb) の化合物が得られる。この反応条件は式 ( la' ) または式（ lb' ) の化合物を式（ IVa) または式（ IVb) の化合物に代えた以外は、上記の第 3 ェ程での加水分解反応と同じである。

このようにして得られた式（ la) または式（ lb) の化合物の一例としては、（R )または（ S ) - 1 -ァミノエチルホスホン酸がある。

この他に、（ R ) または（ S ) - 1 -アミノエチノレホスホン酸のェチル基をプロピル基、ブチノレ基、 2 -メチルプロピル基、ペンチル基、 3 -メチルブチル基、ネオペンチノレ基、へキシノレ基、 4 -メチノレペンチノレ基、ネォへキシル基、トリデシノレ基、テトラデシル基、シク口ペンチノレメチノレ基、シクロへキシノレメチノレ基、フエニノレメチノレ基、 p —クロ口フエニノレメチノレ基、 p — フノレオロフェニノレメチノレ基、 p —メトキシフエニノレメチノレ基、 2 -フエニノレエチノレ基あるレ、は（E )- 3 —フエ二ル— 2 -プロぺニル基に置換した化合物が式（ la) または式（ lb) の化合物の別例である。

なお、第 1 の本発明方法において、不斉触媒として用いた希土類元素一アル力リ金属一ビナフトール錯体に含有されるビナフトール成分が（ R ) -(+ ) - 1 , 1 ' - ビ - 2 -ナフトールである場合には、最終の目的生成物として得られる式（ la) の化合物が（ R ) _ェナンチォマーとして優先的に生成されて主要生成物をなし且つ式（ lb) の化合物、（ S ) -ェナンチォマ一が少量生成されて混在する。他方、用いた不斉触媒である前記錯体に含有されるビナフトール成分力；（ S ) - (— ） - 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトーノレである場合には、式（ lb) の化合物が（ S ) -ェナンチォマーとして優先的に生成されて主要生成物をなし且つ式（ la) の化合物、（R ) -ェナンチォマーが少量生成されて混在する。式（ la) の化合物と式（ lb) の化合物との混合物は、これを適当な展開溶媒を用レヽるクロマトグラフィ一または高速液体クロマトグラフィ一（HP LC) に力ナることにより、式 ( la) の化合物を式（ lb) の化合物から分離することが可能である。

本発明においては、更に、第 1 の本発明方法に用いられる不斉合成用の触媒の製造法が提供される。

すなわち、第 2 の本発明においては、不活性ガスの雰囲気下に無水の有機溶媒または含水の有機溶媒中で次式（ V _Κ ) _:

で表される（ R ) - 2 ， 2 ' -ジヒドロキシ _ 1 , 1 ' -ビナフチル、すなわち（R ) _ ( + ) - 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトール、または次式（ V s ) ：

で表される（ S ) - 2 ， 2 ' -ジヒドロキシ - 1 , 1 ' -ビナフチル、すなわち（ S ) - (_ ) - 1 ， 1 ' -ビ -ナフトーノレと、次の一般式（ V I ) _:

L n ( O R ) (VI) 〔式中、 L n は希土類元素を示し、 R はァノレキル基を示す〕で表される希土類元素アルコキシドと、次の一般式（ VII) :

L i R (VII) 〔式中、 R はァノレキル基を示す〕で表されるァノレキノレリチウム、および次の式（ VI II) :

[ ( C H ₃) ₃ S i ] ₂ N K (VIII) で表されるトリメチルシリノレ ·カリゥムアミド、および次の一般式（ IX) :

Z (O R ) (IX) 〔式中、 Z はアルカリ金属を示し、 R はアルキノレ基を示す〕で表されるアルカリ金属ァノレコキシドのうちから選ばれる 1 種のアルカリ金属化合物とを、式（ ν _κ) または式（ V _s) の化合物と式（ VI) の希土類金属ァルコキシドと式（ V I I )、式（ VI II) または式（ IX) のァノレカリ金属化合物とのモノレ比が 1 〜 10 ： 1 ：：！〜 10 の範囲、特に：！〜 3 ： 1 ： 1 〜 3 の範囲である量で 0 〜 50°Cの温度で但し使用溶媒の沸点以下で 0. 1〜 100時間反応させることにより、反応生成物として希土類元素とァノレ力リ金属と（ R ) - (+ )- 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフト一ノレまたは（ S )— (_ )— 1 ， 1 ' -ビ— 2 —ナフトール力ら成る錯体を生成し、さらにその反応溶液から該錯体を不斉合成用の触媒として採取することから成ることを特徴とする、ィミンとホスホン酸エステルとの縮合反応による（R )または（ S )- l -ァミノホスホン酸エステル誘導体の不斉合成に用いられる前記の錯体よりなる不斉触媒の製造方法が提供される。

第 2 の本発明による不斉触媒の製造方法において原料として用いられる式（ V _R) の（R )- 2 , 2 ' -ジヒド口キシ - 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトールすなわち（R ) - (+ ) 一 1 , 1 ' —ビ— 2 —ナフト一ノレ、ならびに（ S )— 2 , 2 ' - ジヒドロキシ - 1 ， 1 ' -ビ- 2 -ナフトールすなわち（ S ) - （一） - 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトーノレは、何れも、公知物質であり、従来より公知の方法（ジャーナルォブオーガニックケミストリ一（ j. org. Chem. 7317頁、

1993年参照）により合成される。

第 2 の原料として用いられる式（ VI) の希土類元素アルコキシドは公知物質であり、公知の方法により合成されるここで希土類元素は、第 1 の本発明と同じに、スカンジウム、イットリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリゥム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシゥム、ホノレミゥム、エノレビゥム、ツリウム、ィッテルビウムまたはルテチウムであることができる。式（ IV) の希土類元素アルコキシドの好ましい例は、ランタントリイソプロポキシド、ランタントリ - 1 - ブトキシド、ガドリニウムトリイソプロボキシドまたはプラセオジムトリイソプロボキシドである。

式（ VI I) のァノレキノレ化リチウムィヒ合物中の R は、ァノレキノレ基を示し、このアルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、 n-ブチル基、 t-ブチル基などが挙げられ、 n -ブチル基が好ましレ、。式（ VI I) のィヒ合物の例は、具体的には、 CH₃Li、 CH₃ (CH ₃Li、 ( C H ₃ ) C L iなどが挙げられ、 n -ブチルリチゥム

CH₃ (CH₂) ₃Li力；好ましく用レヽられる。

式（ VII I) のトリメチノレシリノレ .カリウムアミドは公知物質である。

また式（ IX) のァノレカリ金属ァノレコキシドは公知のィ匕合物であり、公知の方法（ジャーナルォブァメリカンケミカノレソサイエティ JACS 4364頁、 1956年）により合成できる。

式（ IX) のァノレカリ金属アルコキシドにおレ、て、 Z で示されるァノレカリ金属としては、具体的には、例えば L i、 N a、 K、 R b、 C sが挙げられ、 N a、 K が好ましく用レヽられる：式（ IX) のァノレカリ金属ァノレコキシドの例に ίま、具体的に ii LiOC (CH 3 ) :,、 NaOC (CH, ) ₃,

K 0 C ( C H , ) ：,, R b 0 C ( C H _:i )：,、 C s 0 C ( C H ) ；., し i 0 C H ( C H ) NaOCH (CH₃) 0 C H ( C H a ) , R b 0 C H ( C H ₃ ) CsOCH (CH ₂等力 S挙げられ、 LiOC (CH₃) NaOC(CH₃) _:,、 K0C(CH₃) ₃、 RbOC (CH₃) ₃、 CsOC(CH 3 ) ₃ 子ましく用レヽられる。

第 2 の本発明方法においては、相互に反応させられる式（ V_R)または（V_s) の 1 ， 1 ' —ビ— 2 -ナフト一ノレと、式（ VI) の希土類元素アルコキシドと、式（ VII)、式 ( VIII)または（IX) のァノレカリ金属化合物とは、それらのモノレ比が通常 1〜 10 : 1 : 1〜 10の範囲であり、好ましくは 1〜 3 ： 1 ： 1〜 3の範囲の量で用いられることが望ましレ、。また、このような錯体生成反応は通常 0 〜 50°C、好ましくは 0〜 20°Cの温度で、通常は 0. 1〜 10 0時間、好ましくは 0. 1〜 24時間行うのが望ましい。

第 2 の本発明方法においては、上記の反応は、非水の有機溶媒または含水の有機溶媒中で行われる。有機溶媒としては、具体的には、例えばテトラヒドロフラン（以下「丁 H F 」という）、エーテルなどが挙げられ、 T H F が好ましく用レ、られる。

含水の有機溶媒としては、具体的には、例えば含水 T H F、含水エーテル、含水ジォキサン、含水ジェチノレエーテルなどが挙げられ、含水 T H F、含水ェ一テノレが好ましく用レ、られる。

第 2 の本発明方法で反応用の溶媒として含水の有機溶媒を使用する場合には、水は式（ VI) の希土類元素化合物 1 モルに対して、通常、 0. 1〜 10モルの量で、好ましくは 0. 1〜モルの量で存在させるのがよレ、 _c 第 2 の本発明方法においては、式（ V _R ) または式 ( V_s) のビナフトール化合物と、式（ VI) の希土類元素アルコキシドと、式（ V 11 )、式（ V I I I )または式 ( IX) のアルカリ金属化合物との反応は不活性ガス雰囲気下で、好ましくはチッ素ガスまたはアルゴンガスの雰囲気下で 0〜 50 °C の温度で行われる力出来るだけ低い温度で行われるのがよレ、。

上記の反応によって、希土類元素の 1 個の原子と、ァノレ力リ金属の 3 個の原子と、使用したビナフトール化合物の 3分子とが相互に結合してなる錯化合物が形成される力この錯化合物は、第 1 の本発明方法で使用される不斉触媒をなす錯体について本明細書で先に説明した式（ a) または式（ b) を有することが大いに確実である。

第 2 の本発明方法においては、式（ V _R ) または式 ( Vs) のビナフトール化合物と、式（ VI) の希土類元素ァノレコキシドと、式（ VII)〜式（ IX) のァノレカリ金属化合物との反応により生成された錯体化合物（すなわち、希土類元素 — アルカリ金属ービナフトール錯体と略記させる物質）は、それの生成反応後に、その反応液カゝら採取される。この採取のためには、その反応液から使用溶媒を反応副生物と共に減圧下に 3(TC以下、好ましくは 10〜 20°Cの温度で留去させ、次いで得られた残渣または濃縮溶液に新しい有機溶媒、例えば第 1 の本発明方法の第 1 工程に用いられる予定の有機溶媒、例えば T H F、トノレェン、 T H F — トノレェン混合溶媒、 T H F — ジォキサン混合溶媒を加えて転溶することによって行われるのがよレ、。このように新しい有機溶媒中に移された上記の錯体化合物は、それの触媒活性を長時間保持できる。

第 2 の本発明方法により反応生成物として得られた希土類元素含有の錯体の例には、 1 個のランタン原子に 3 分子の（ R )-(+ )- 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトールが結合し且つビナフトール部分の計 6 個の酸素原子に 3 個のリチウム原子が錯結合してなると認められる錯体〔以下、「（ R ) -La- Li- B -錯体」と略記される〕、および 1 個のランタン原子に 3 分子の（ R ) - (+ ) _ l , 1 ' -ビ - 2 -ナフトーノレが結合し且つビナフトール部分の計 6 個の酸素原子に 3 個の力リゥム原子が錯結合してなると認められる錯体〔以下では、（R ) - La- K - B - 錯体」と略記される」、および 1 個のランタン原子に 3 分子の（ R ) - (+ )- 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトールが結合し且つビナフトール部分の計 6 個の酸素原子に 3 個のナトリゥム原子が錯結合してなると認められる錯体〔以下では、（ R ) - La_Na_ B -錯体」と略記される〕、および 1 個のランタン原子に 3 分子の（ R )- ( + ) - 1 ， 1 ' - ビ - 2 -ナフトーノレが結合し且つビナフトール部分の計 6 個の酸素原子に 3 個のルビジウムまたはセシゥム原子が錯結合してなると認められる錯体〔以下では、（ R )— La— Rbまたは Cs- B -錯体」と略記される〕、および 1 個のランタン原子に 3 分子の（ S )- (— ) - l , 1 ' -ビ - 2 -ナフトーノレが結合し且つビナフトール部分の計 6 個の酸素原子に 3 個のリチウム原子が錯結合してなると認められる錯体〔以下では、「（ S ) -La-Li - B -錯体」と略記される〕、ならびにそれらの他の同類物がある。前記に例示された各種の錯体、例えば ( R ) - La-L i - B -錯体、 Γ ( R ) - La- K _ B -錯体」、「（ R ) - La- Na- B -錯体」の化学構造内でランタン原子は Sc、 Y、 Ce、 Pr、 Nd、 Pm、 Sm、 Eu、 Gd、 Tb、 Dy、 Ho、 Er、 Tm、 Y bまたは L u原子と交換可能であり、また（R ) — (+ )— 1 , 1 ' —ビ— 2 —ナフトーノレ分子を（ S )— (― )— 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトールと交換可能であり、また、 Li、 K または Na原子は、それぞれにルビジゥム Rbまたはセシゥム Csと交換可能である。

第 2 の本発明方法により製造された触媒である上記の例示された各種の錯体のうちで、本発明の不斉反応には、不斉触媒としての触媒活性は「（ R )または（ S ) - La-K -B -錯体」が最も高く、次レ、で「（ R ) または ( S ) _La- Na- B -金昔体」力；高く、またこれらに比べて「（ R )または（ S ) -La-Li - B -錯体」、「（ R ) または ( S ) -La-Rb- B -錯体」および「（ R )または ( S ト La- Cs- B -錯体」力 S低いと認められてレ、る。

さらに、第 1 の本発明方法の第 1 工程で中間体として得られた式（ IVa)または式（ IVb) の N -保護 - 1 -ァミノホスホン酸エステル誘導体のうちの一部のものは新規な化合物であること、および第 1 の本発明方法で式（ la)または式（ lb) の化合物の製造に有用であることが認められた。

従って、第 3 の本発明においては、一般式（ IVa-1) または一般式（ IVb- 1) ：

• (IVa-1)

0

P(OR^3a)₂ (IVb - 1)

C

1

2a

R

〔式中、 R 'はジフエニノレメチル基またはァノレコキシフエ二ル基を示し、 R ^{2 a}はァノレキノレ基、シクロアノレキル基またはァリール基を示す力あるいはハロゲン原子またはァノレコキシ基で置換されてもよいァリ一ル基を示し、 R ^{3 8}はアルキル基を示す〕で表される新規な

( R )または（ S ) -N -保護 - 1 -ァミノ -ホスホン酸アルキノレエステルが新規物質として提供される。

第 3 の本発明による式（ IVa-1)または式（ IVb- 1) の 1 -ァミノホスホン酸エステル誘導体の好適な具体例には、次に示す（ 1 )〜（ 17 ) の化合物が包含される。

(1) 式（ IVa-1) または式（ I V b - 1 ) で R '力；ジフエ二ゾレメチル基であり、 R ² -がイソプロピル基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 - ジフエニノレメチノレアミノ - 2 -メチルプロピノレホスホン酸ジメチルエステル。

(2) 式（ IVa- 1) または式（ IVb- 1) で R ¹力；ジフエ二ノレメチル基であり、 R ² 'が n -ペンチル基であり、

R ³。がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 - ジフエニノレメチノレアミノへキシルホスホン酸ジメチルエステノレ。

(3) 式（ IVa-1) または式（ IVb-1) で R '力；ジフエ二ノレメチル基であり、 R ²。がェチル基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 -ジフエ二ノレメチルアミノプロピノレホスホン酸ジメチノレエステノレ。

(4) 式（ IVa-1) または式（ IVb- 1) で R ¹力；ジフヱニルメチル基であり、 R ² '力；（E ) -スチリル基であり、

R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - ( E ) - 1 —ジフエニノレメチノレアミノ — 3 フエニル— 2 プロぺ二ノレホスホン酸ジメチノレエステル。

(5) 式 ( IVa-1 ) または式 ( IVb-1) で R ¹力 ρ メトキシフエ二ノレ基であり、 R ¹ "がシクロへキシル基であり、 R ^:' ^aがメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 - p -メトキシフエニノレアミノシクロへキシノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ。

(6) 式（ IVa- 1) または式（ IVb- 1) で R ¹力；ジフエ二ノレメチル基であり、 R 。がメチル基であり、 R ^{:i a}がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 -ジフエニノレメチノレアミノェチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ。

(7) 式（ I V a - 1 ) または式（ I V b - 1 ) で R ¹力；ジフヱ二ノレメチル基であり、 R ² 'が n -プロピノレ基であり、 R ³ 'がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 - ジフエニノレメチルァミノブチルホスホン酸ジメチルェステル。

(8) 式（ IVa- 1) または式（ IVb- 1) で R '力 S ジフェ二ノレメチル基であり、 R ^{2 a}が n -ブチル基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（R )または（ S ) - 1 - ジフエニノレメチノレアミノペンチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ。

(9) 式（ IVa- 1) または式（ IVb-1) で R ¹力 S ジフェニルメチル基であり、 R ² 'がドデシル基であり、 R ^{3 a} がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 -ジフェニルメチノレアミノトリデシノレホスホン酸ジメチノレエステル。

(10) 式（ I V a - 1 ) または式（ I V b - 1 ) で R ¹力；ジフエニルメチル基であり、 R ² 'がィソブチル基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（R )または（ S ) - 1 - ジフエニノレメチノレアミノ - 3 -メチノレブチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ。

(11) 式（ I V a - 1 ) または式（ I V b - 1 ) で R '力；ジフエ二ルメチノレ基であり、 R 。がフエニル基であり、 R ^:' ^a がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) -ジフエニノレメチノレアミノフエ二ノレメチルホスホン酸ジメチノレエステノレ。

(12) 式（ IVa- 1) または式（ IVb- 1) で R '力；ジフエ二ノレメチル基であり、 R ^{2 a}力 S p クロロフエ二ノレ基であり、 R ³ 'がメチル基である光学活性な（ R )または ( S ) ジフエニノレメチノレアミノ p クロ口フエニノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ。

(13) 式（ IVa-Ι) または式（ IVb-1) で R ¹がジフエニノレメチノレ基であり、 R ^{2 a}力 ρ -フノレオロフェニノレ基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（ R )または ( S ) ジフエニノレメチノレアミノ p -フゾレオ口フエニノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ。

(14) 式（ IVa-1) または式（ IVb-1) で R ¹がジフエニノレメチノレ基であり、 R ² '力 S p -メトキシフエ二ノレ基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（ R )または ( S ) ジフエニノレメチノレアミノ p -メトキシフエニノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ。

(15) 式（ IVa- 1) または式（ IVb- 1) で R ¹力；ジフエニルメチル基であり、 R ^{2 a}がベンジル基であり、 R ^{3 a} がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 -ジフェニノレメチノレアミノ - 2 -フエニノレエチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ。

(16) 式（ IVa— 1) または式 ( IVb-1 ) で R '力； p -メトキシフエニル基であり、 R ^{2 a}がシク口へキシル基であり、 R ³がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 一 p -メトキシフエニノレアミノ — 1 —シクロへキシノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ。

なお、第 1 の本発明方法で得られた光学活性な式 ( la) または式（ lb) の化合物の光学純度は、該化合物をクロマトグラフィーに力け、クロマトグラム上の (R) -ェナンチォマーの吸収ピークと（ S ) -ェナンチォマ一の吸収ピークの面積比を計算し、さらにこの面積！：匕力らェナンチォ一過乗 J率 (enantiometri c excess； ee. ) を計算する慣用の測定法により測定できる。

本発明においても、第 1 の本発明の方法の実施例では、得られた式（ la) または式（ lb) の化合物のェナンチォマ一過剰率（ e e . )が常法で測定された。すなわち、第 1 の本発明の実施例で得られた最終目的生成物を高速液体クロマトグラフィー（ HPLC) にかけ、保持時間（分）の経過に伴う（ R ) -ェナンチォマ一の吸収ピークの変化の曲線と（ S ) -ェナンチォマーの吸収ピ — クの変化の曲線をクロマトグラム上に画く。添付図面の図 1 は、そのようにして画かれたクロマトグラムの一例を示す。

このように作成されたクロマトグラム力ら、（ R ) - ェナンチォマーのピーク面積（ A値）と（ S ) -ェナンチォマーのピーク面積（ B 値）と力ゝら、これら面積の比（ Α / Β = γ ) を算出し、さらに Β 値カゝら Α値を差引いた差の絶対値と、 B 値および A 値の和の値も計算して次の計算式によりェナンチォマ一過剰率を算定することにより、目的生成物の光学純度が評価できる。ェナンチォマー過剰率（ e e . )， ( % ) =

I B - A I I 1 - y I

X 100 = X 100

( B + A ) ( 1 + 7 )

図面の簡単な説明

添付図面の図 1 は、第 1 の本発明方法の実施例で得られた（R )- 1 -ァミノホスホン酸誘導体の一例のェナンチォマ一過剰率（ e e . ) を測定するために作成されたクロマトグラムを示す。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を実施例について具体的に説明する力本発明はかかる実施例により何等制限されるものではない。

先づ、次の実施例 1 〜 4 によって、第 2 の本発明方法による不斉触媒としての希土類元素一アル力リ金属 — ビナフトール錯体の製造例を例示する。

実施例 1

(R )- La- K -ビナフトール錯体の調製

窒素雰囲気下、（R )- (+ ) - 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトーノレ 4.29g (5 X 3mmol)に、 0.2M のランタン，トリィソプ口ポキシド La [OCH (CH ） ] _:iの THF溶液 25ml (ランタン - トリプロポキシドの換算量は 5ミリモノレ）および 0.5 Mのビス（トリメチノレシリノレ）力リゥムアミドのトノレェン溶液 30 m 1 ( ビス（トリメチノレシリノレ）力リゥムアミドの換算量は 5 X 3ミリモノレ）と、 7 90mg(5mmol)および T H F W 7/11

38

45m 1を加え、得られた反応混合物を 20°C (室温）で 1 時間攪拌して反応を行った。この反応により、 1個の La 原子に 3 分子の（ R ) - (+ ) - 1 ， 1 ' -ビ - 2 -ナフトーノレが結合し且つさらに 3 個の K原子が錯結合してなる錯体〔（ R ) _La- K -ビナフト一ノレ錯体または（ R ) - La- K - B -錯体と略称される〕が生成され、該錯体は反応液中に約 0.05モル /リットノレの濃度で含有されており、収率は 100% であつた。

上記のように生成された（ R ) - La- K - B -錯体を含有

10 した反応液力ゝら、 5tnmHgの減圧下に 15 20 °C の温度で溶媒の T H F、トルエン、水ならぴに副生物を留去して、残留物として該錯体を得た。次いで、この残留物に T H F - トルエン（1： 7容量比）混合溶媒 100mlを加えて溶解して該錯体の約 0.05モル /リットルを含む溶液を得

15 た。

ここに得られた溶液は、室温で 2 週間貯蔵後でも第 1 の本発明方法によるィミンと N -保護 - 1 -アミノホスホン酸エステルとの不斉反応に使用できる不斉触媒を含む溶液として利用できた。

20 本例で得られた（ R ) -La-K - B -錯体は、それの推定された化学構造として次式（ a-1)を有する錯体である _c

25

但し、 Laはランタン原子を、 K はカリウム原子を示す。

実施例 2

( S )- La- K -ビナフトール錯体の調製

窒素雰囲気下、（ S )- (— ）- 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトーノレ 4.29g (5 X 3mmol)に、 0.2Mのランタン ' トリィソプロポキシドの T H F 溶液 25mlおよび 0. 5Mのビス（トリメチノレシリノレ）力リゥムアミドのトノレェン溶液 30ml (5 X 3 ミリモノレ）および水 90mg(5mmol)および T H F 45mlをカロえ、得られた反応混合物を 20°C (室温）で 1 時間攪拌して反応を行った。この反応により、 1個の La原子に 3 分子の（ S )- (— ） - 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトールが結合し且つさらに 3 個の K原子が錯結合してなる錯体〔（ S ) - La- K -ビナフト一ル錯体または ( S ) -La- K - B -錯体と略称される〕が生成され、該錯体は反応液中に約 0. 05モル /リットルの溏度で含有されており、収率は 100

% であつた。

( S ) -La-K - B —錯体を含有する反応液力ら 5mmHgの減圧下に 15 20°C の温度で溶媒およびその他を留去して、残留物として該錯体を得た。次いで、この残留物に T H F - トノレエン（1 : 7容量比）混合溶媒の 100mlを加えて溶解して該錯体の約 0.05モル /リットルを含む触媒溶液を得た。

本例で得られた（ S ) -La-K - B -錯体は、それの推定された化学構造として次式（ b-1)を有する錯体である。

K

但し、 Laはランタン原子を、 K はカリウム原子を示す。

実施例 3

( R ) - G d - K -ビナフトール錯体の調製実施例 1 における反応で用レヽた 0.2Mのランタン ' トリイソプロポキシドの T H F 溶液 25mlに代えて、 0.2M のガドリニゥム · トリイソプロポキシド

Gd[0- CH (CH の T H F 溶液 25ml (ガドリ二ゥム ·トリプロボキシドの換算量は 5ミリモル）を用いた以外は実施例 1 と全く同じ要領で実施例 1 の方法を反復した。

反応生成物として、 1 個の Gd原子に 3 分子の（R ) - (+ ) - 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトールが結合し且つさらに 3 個の K 原子が錯結合してなる錯体〔（ R ) - G d - K -ビナフトール錯体または（ R ) -Gd- K - B -錯体と略称される〕の約 0.05モル /リットルを含む反応液が得られた (収率 100%

また、その反応液から減圧下に溶媒を留去し、そして残留物に T H F - トルエン（1 : 7)混合溶媒を加えて溶解すると、（R ) - Gd-K - B -錯体の約 0.05モノレ /リットルを含む触媒溶液が得られた。

実施例 4

(R ) - Pr- K -ビナフトール錯体の調製

実施例 1 における反応で用いた 0.2Mのランタン ' 卜リイソプロポキシドの T H F 溶液 25mlに代えて、 0.2M のプラセオジム · トリイソプロポキシド

Pr[0— CH (CH の T H F 溶液 25tnl (プラセオジム · トリィソプロポキシドの換算量は 5ミリモル）を用いた以外は実施例 1 と全く同じ要領で実施例 1 の方法を反復した。反応生成物として、 1 個の Pr原子に 3 分子の（R ) - (+ ) - 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフトールが結合し且つさらに 3 個の K 原子が錯結合してなる錯体〔（ R ) -Pr-K -ビナフトール錯体または（ R ) - Pr-K - B -錯体と略称される〕の約 0.05モル /リットルを含む反応液が得られた (収率 100% )。

また、その反応液から減圧下に溶媒を留去し、そして残留物に T H F - トルエン（1 : 7)混合溶媒を加えて溶解すると、（ R )— Pr— K — B —錯体の約 0.05モノレ / リットルを含む触媒溶液が得られた。

さらに、次の実施例 5 〜 22には、第 1 の本発明方法による（R )または（ S )- l -ァミノホスホン酸誘導体の製造例を例示する。

実施例 5

(R )- 1 -ァミノ - 2 -メチノレプロピノレホスホン酸〔式

( la) の化合物の一例〕の合成

(1) ( R ) - La- K - B -錯体の存在下の不斉反応による ( R ) - 1 —ジフエニノレアミノ — 2 メチノレプロピノレホスホン酸ジメチルエステル [式（ IVa) の化合物の一例 ] の合成

N - 2 -メチノレプロピリデンジフエニノレメチノレアミン [式（ I I) の化合物の一例）の 0. 30g (1.25ミリモル）とホスホン酸ジメチノレエステノレ、すなわちジメチノレホスファイト（（Η.', CO) (0) Η〕 ί式（ I I I) の化合物の一例）の 0.21g (1.25 X I.5ミリモノレ）との混合物に対して、前記の実施例 1 で得られた（ R ) -La-K - B _錯体を 0. 05モノレ /リットルの濃度で含む T H F - トノレェン（1 : 7)溶液 5 ml 〔（ 1¾ ) -し3-1： - 8 -錯体の換算量は 1. 25 0. 2 ミリモノレであり、前記ァミン化合物に対する割合が 20モル ⁰ /₀ である〕を力 D えて、良く混合した。

得られた反応混合物を 20°Cで 56時間攪拌して不斉反応を行った後、その反応液に 10mlの水を力 [] えて反応を停止させた。

次いで、反応液に対して、後処理として、食塩水を加えて反応液を洗浄し、その後に水層と有機層とに相分離させ、得られた有機層から減圧下に溶媒を留去した。その残留物として目的化合物の粗生成物が得られた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（カラムの長さ 30cm X 直径 2cm; 酢酸ェチノレ -へキサン（1 : 1容）混合溶媒で展開）にかけて精製した。これにより、 400mg (収率 92% ) の（ R )— 1 —ジフエニノレメチノレアミノ - 2 -メチノレプロピルホスホン酸ジメチノレエステルを表題化合物として得た。ここで得られた（ R ) - ェナンチォマーは下記の物性を示した。

[ ひ — 59. 8° (c=1. 4、 CHC1₃)。

( R ) - 1 -ジフエニノレメチノレアミノ - 2 -メチルプロピルホスホン酸ジメチノレエステノレの ' H- NMR (CDC 1 ) のピーク値：

6 ： 7. 38〜7. 45 (m, 4H)， 7. 17 - 7. 34 ( m , 6 H ) ,

δ. 22 (d, J-3. 8Hz, 1H) , 3. 77 (d, J = 10. 2Hz, 3H) , 711

44

3.72 (d, J=10.6Hz, 3H) , 2.78 (br d， J=13.5Hz, 1H) , 2.08〜2. 13 (m, 1H)， 1.88 (br s, 1H) , 1.00〜 1.05 (m, 6H)。

ここで得られた上記の（ R ) _ェナンチォマーの光学純度を評価するために、高速液体クロマトグラフィー (HPLC) 〔カラムは DAICEL CHIRALPAK AD (ダイセノレイ匕学工業製）であり、移動相としてィソプロピルァノレコーノレへキサン（ 1 :9)混合溶媒を使用して測定〕にかけ、クロマトグラム力ゝらェナンチォマー過剰率（ee)を算出すると、 e e値が 97 %であると認められた。

(2) 接触的水素添加によるアミノ保護基の脱離を伴なう（ R ) - 1 -ァミノ - 2 -メチノレプロピノレホスホン酸〔式（ I ) の化合物の一例〕の生成

前項（ 1 )で得られた（ R ) - 1 -ジフエニノレメチルァミノ - 2 -メチノレプロピノレホスホン酸ジメチノレエステノレの 1.74g (5ミリモル）に対して、水酸化パラジウムを担持した炭素 174mgとメタノール 10mlを力 Q えて混合した。得られた混合物中に 20°Cで常圧下に水素ガスを 4 時間吹き込みながら攪拌した。これにより、ァミノ保護基であるジフエニルメチル基を脱離させる水添反応を行 0 つた。得られた反応液をメンブランフイノレターにより濾過し、得られた濾液から溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物に水 1 Οπι 1を力 [] え、さらにその水溶液をへキサン 10mlで洗浄し、ここで分離された水層（水溶液）から水を减圧下に留去した。これにより、 906mg5 (収率 100 % ) の（ R ) - 1 ァミノ — 2 メチルブロピノレホスホン酸ジメチルエステノレが得られた。

( 3 )酸加水分解によるエステル形成基の脱離を伴なう（R ) - l -ァミノ - 2 -メチノレプロピノレホスホン酸〔式 ( la) の化合物の一例〕の生成

前項（2)で得られた（ R ) - l -アミノ - 2 -メチノレプロピルホスホン酸ジメチノレエステノレの 906mg(5ミリモノレ）に 35 %塩酸 20 m 1をカ卩え、得られた混合物を 100 °C で 8 時間攪拌した。これにより、酸加水分解を行った。得られた反応液から水を減圧下に留去すると、粗結晶が生成した。得られた粗結晶を水 10m 1から再結晶させると、最終目的物として 689mg (収率 90% )の ( R ) - 1 -ァミノ - 2 -メチノレプロピノレホスホン酸〔式（ la) の化合物の一例〕が得られた。この化合物は比旋光度 [ α ] D - 2.4 °C ( c = 2.4 , 水）を示した。文献によると、該化合物の [ α ]。は一 2. 1° (c = 1.9，水）である。

本例で得られた（ R ) - 1 -ァミノ - 2 -メチノレプロピノレホスホン酸を H P L C 〔使用力ラムは SUMI- CHIRAL OA -5000 (住友化学分析センター製）であり、移動相として 2mM硫酸第 2 銅（II)水溶液 - CH₃CN(9: 1)混液を使用して測定〕にかけ、得られたクムマトグラムカゝら算出すると、それのェナンチォマ一過剰率が 99%以上であると認められた。

実施例 6 〜 22

( 1 ) 実施例 5 ( 1 ) で用レヽて N - 2 -メチルプロピリデンジフエニノレメチルァミンを用いるか又はそれに代えて後記の表 1 に表示した種類の式（ II) の化合物を表 1 に表示した量で用いて、またホスホン酸ジメチルエステル〔式（ II I) の化合物〕を表 1 に表示した量で用いて、しかも表 1 に表示した種類と量の不斉合成用の触媒（実施例 1 〜 4 でそれぞれ調製された（ R ) -La - K - B -錯体、（ S ) -La- K - B -錯体、（ R ) - Gd- K - B -錯体および（ R ) -Pr-K - B -錯体の何れかである）の存在下に、式（ II) の化合物と式（ II I) の化合物との不斉反応を、実施例 1 ( 1 )に記載されたと同じ要領で、但し表 1 に表示した反応温度と反応時間の反応条件下で行つた。それにより、用いた出発化合物に対応する式

( IVa) または式（ IVb) の化合物が不斉反応生成物として、後記の表 1 - (続）に表示した収量、収率およびェナンチォマー過剰率（ee)で得られた。

(2) そのように得られた式（ IVa) または式（ IVb) の化合物を、後記の表 1 - (続）に表示した使用量で用いて、実施例 1 (2)に記載したと同じ要領でパラジウム触媒の存在下に水添反応にかけると、それぞれに対応する式（ la' ) または式（ 1 ) の化合物が得られた _c (3) このように得られた対応の式（ la' ) または式

( lb' ) の化合物を、実施例 1 ( 3 )に記載と同じ要領で 35 %塩酸で酸水加分解すると、それぞれに対応する式 ( la) または式（ lb) の化合物が表 1 - (続）に表示された収量、収率およびェナンチォマー過剰率（ee)で得られた。また表 1 - (続）には、得られた式（ la) または式 ( lb) の化合物の立体酉己置（configuration)は、 ( R ) - ェナンチォマーまたは（ S ) -ェナンチォマーであるかが R または S の記号で表示される。

次に、実施例 5 を含めて実施例 6 〜実施例 23の実施事項と得られた結果を要約して表示する表 1 と表 1 - (続）を記載する。

to

ί癒。

τ3 表 1 一 (続）

式（IVa)又は（IVb)の中間体化合物式（la)又は（lb)の生成物施

な 1タ |¹ J| 収量収率 e e 使用量収量収率 e e configuration (mg) (%) (%) [g, (mmol) J (mg) (%) (%)

5 400 92 97 1.74 (5) 689 90 >99 R

6 356 82 92 1.74 (5) 704 92 >99 R

7 408 87 85 1.88 (5) 815 90 95 R

8 367 88 94 1.67 (5) 632 91 97 R

9 369 85 96 1.74 (5) 689 90 >99 S

10 244 48 69 2.04 (5) 959 90 94 R

11 438 86 86 2.04 (5) 981 92 95 R

12 307 75 66 1.64 (5) 869 90 96 R

13 319 80 82 1.60 (5) 576 92 97 R

14 391 90 92 1.74 (5) 712 93 95 R

15 384 85 90 1.81 (5) 785 94 96 R

16 355 60 70 2.37 (5) 1118 80 96 R

17 397 88 91 1.81 (5) 760 91 97 R

18 262 55 59 1.91 (5) 796 85 95 R

19 302 58 62 2.08 (5) 997 90 95 R

20 300 60 66 2.00 (5) 913 89 95 R

21 319 62 68 2.06 (5) 923 85 95 R

22 346 70 70 1.98 (5) 805 80 95 R なお、実施例 6 では、式（ IVa) の中間体として得られた（ R )- 1 -ジフエニノレメチルァミノ - 2 -メチノレプ口ピノレホスホン酸ジメチノレエステノレの物性値、および式（ la) の最終目的生成物として得られた（R ) - 1 -ァミノ - 2 -メチノレプロピノレホスホン酸の物性値は、実施例 5 で得られたそれぞれ対応の化合物の物性値と一致した。

次に、実施例 7 〜 23の各々の不斉反応工程で中間体として得られた式（ IVa) または式（ IVb) の化合物の化学名と物性値を以下に列挙して記載する。

( 1 ) 実施例 7 の不斉反応工程で得られた中間体：（ R ) - 1 -ジフエニノレメチノレアミノへキシノレホスホン酸ジメチノレエステノレ

[ α ] D — 168.6° (c = 0.7、 CHC1₃ )

' Η - N M R (C D C 1₃) のピーク値

6 ： 7. 17〜7.45 (m, 10H)， δ.23 (s, 1 H) ,

3.79 (d, J=10.2Hz, 3Hz) , 3.74 (d, J= 10.2Hz, 3H) ,

2.80-2.92M, 1H) , 1. 13-1.87 (m, 9H) ,

0.87 (t, J = 6.9Hz, 3H)

(2) 実施例 8 の不斉反応工程で得られた中間体：（ R ) - 1 -ジフエニノレメチノレアミノプロピノレホスホン酸ジメチノレエステノレ

[ α ]„ 一 34.8 (c = 1. 7、 CHC 1 , )

' H - N M R ( C D C l _:i) のピーク値

6 ： 7.38-7. 50 (m, 4H) , 7. 14-7.36 (m, 6H) , 5. 20 (br s, 1H) , 3. 80 (d, J=10. 2Hz, 3H) ,

3. 74 (d, J = 10. 2Hz, 3H) , 2. 84 (dt, J =l 3. 9, 6. 9Hz, 1 H) , 1. 72- 1. 99 (m, 2H) , 1. 60 (br s, 1H) ,

1. 02 (t, J = 6. 9Hz, 3H)

(3) 実施例 9 の不斉反応工程で得られた中間体：（ S ) - 1 -ジフエニノレメチノレアミノ - 2 -プロピノレホスホン酸ジメチノレエステノレ

(4) 実施例 10および実施例 11の不斉反応工程で得られた中間体：（ R ) - (E)— 1 —ジフエニノレメチノレアミノ — 3 - フエ二ノレ - 2 -プロぺニノレホスホン酸ジメチノレエステノレ ' H -N M R ( C D C 1₃) のピーク値

δ ： 7. 12-7. 48 (m, 15H) , 6. 51 (dd, J=15.8, 4. 0Hz, 1 H) , 6. 15 (ddd, J= 15.8 , 9.0 , 5.9Hz, 1H) , 5.03 (s, 1H) , 3. 89 (d, J = 10. 6Hz, 3H) , 3. 76 (d, J = 10. 6Hz, 3H) , 3. 64 (dd, J = 21. 0, 9. 0Hz, 1H) , 2. 17 (br s， lH)

(5) 実施例 12の不斉反応工程で得られた中間体：（R ) - l _ p -メトキシフエニノレアミノシクロへキシノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ

[ α ] + 14. 9° (c = 2. 0、 CHC1

' H -N M R ( C D C 1₃ ) のピーク値

δ ： 6. 76 (d, J = 8. 9, 2H) , 6. 61 (d, J = 8.9Hz, 2H) , 3. 74 (s, 3H) , 3. 71 (d, J = 10. 6Hz, 3H) , 3. 67 (d, J = 10. 6Hz, 3 H) , 3. 53 (dd, J=18. 8, 3. 6Hz, 1H) , 1. 09-2. 02 ( m , 12H)

(6) 実施例 13の不斉反応工程で得られた中間体：（ R ) - 1 -ジフエ二ノレメチルアミノエチルホスホン酸ジメチノレエステノレ

' H -N M R ( C D C 1₃) のピーク値

δ ： 7. 16〜7. 45 (m, 10H) , 5. 23 (d, 1H) , 3. 79 (d, 3Η) , 3. 74 (d, 3Η) , 2. 80-2. 92 (m, 1Η) , 1. 02- 1. 04 (q, 3H) (7) 実施例 14の不斉反応工程で得られた中間体：（ R ) - 1 -ジフエニノレメチノレアミノブチルホスホン酸ジメチノレエステノレ

' H -N M R ( C D C 1₃ ) のピ一ク値

δ ： 7. 10-7. 46 (m, 10H) , 5. 22 (d, 1H) , 3. 78 (d, 3H) , 3. 74 (d, 3Η) , 3. 00-3. 20 (m, 1 Η) , 1. 40-2. 00 (m, 4Η) , 0.95 (t, 3Η)

(8) 実施例 15の不斉反応工程で得られた中間体：（R ) - 1 -ジフエニノレメチルァミノペンチルホスホン酸ジメチノレエステノレ

' H - N M R ( C D C 1₃) のピーク値

δ ： 7. 10-7. 53 (m, 10H) , 5. 20 (d, 1H) , 3. 79 (d, 3Η) , 3. 72 (d, 3Η) , 2. 92〜3. 05 (m, 1Η)， 1. 10 - 1. 90 ( m , 6Η) , 0. 90 (t， 3Η)

(9) 実施例 16の不斉反応工程で得られた中間体：（R ) - 1 -ジフエニノレメチノレアミノトリデシルホスホン酸ジメチノレエステノレ

' H — N M R ( C D C 1 _:!) のピ一ク値

δ 7.05〜7. 50 (m， 10H)， 5. 20 (d, 1H) , 3.80 (d, 3H) , 3. 74 (d, 3Η) , 2. 80-2. 92 (m, lH) , 1. 10-2. 10 (m, 22H) , 0. 88 (t, 3H) (10) 実施例 17の不斉反応工程で得られた中間体：（R ) - 1 -ジフエニノレメチノレアミノ - 3 -メチルブチノレホスホン酸ジメチルエステノレ

' H -N M R ( C D C 1₃) のピーク値

δ ： 7. 17-7. 45 (m, 10H) , 5. 24 (d, 1H) , 3. 78 (d, 3Η) ,

3. 74 (d, 3Η) , 2. 80-2. 92 (m, 1Η) , 2. 05-2. 40 (m, 1H) , 1. 52- 1. 70 (m, 2H) , 1. 00 1.05 ( d , 6 H )

(11) 実施例 18の不斉反応工程で得られた中間体：（ R ) -ジフエニノレメチノレアミノフエニノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ

' H -N M R ( C D C 1₃) のピーク値

δ ： 7. 10-7.60 (m, 15H) , 5. 20 (d, 1H) , 4.50 (s, 1Η) , 3. 79 (d， 3H)， 3. 74 (d, 3H)

(12) 実施例 19の不斉反応工程で得られた中間体：（ R ) —ジフエニノレメチノレアミノ p クロ口フエニノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ

' H -N M R ( C D C 1₃ ) のピーク値

δ ： 7. 10-7. 75 (m, 14H) , 5. 25 (d, 1H) , 4. 30 (s, 1Η) , 3. 75 (d, 3H) , 3. 70 (d, 3H)

(13) 実施例 20の不斉反応工程で得られた中間体：（R ) ージフエ二ノレメチゾレアミノ p フノレオロフェニノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステノレ

' H -N M R ( C D C 1₃ ) のピーク値

δ 7. 05 7. 60 (m, 14H) , 5. 23 (d, 1H) , 4. 50 (s, 1Η) , 3. 75 (d, 3H) , 3. 70 (d, 3H) (14) 実施例 21の不斉反応工程で得られた中間体：（ R ) -ジフエニノレメチノレアミノ p -メトキシフエニノレメチノレホスホン酸ジメチルエステノレ

' H -N M R CC D C l a) のピーク値

δ ： 7. 10-7. 70 (m, 14H) , 5. 20 (d, 1H) , 4.50 (s, 1Η) ,

3. 85 (s, 3H) , 3. 75 (d, 3H) , 3. 68 (d, 3H)

(15) 実施例 22の不斉反応工程で得られた中間体：（ R ) -ジフエニノレメチノレアミノ — 2 -フエニノレエチノレホスホン酸ジメチルエステノレ

' Η — N M R ( C D C 1₃) のピーク値

δ ： 7. 1ト 7. 55 (m, 15H) , 5. 20 (d, 1H) , 3.80 (d, 3Η) , 3. 75 (d, 3Η) , 3. 15-3. 37 (m, 2Η) , 2. 80-2. 92 (m, 1Η) 産業上の利用可能性

第 1 の本発明方法は、不斉触媒の存在下にプロキラルな原料化合物を反応させることにより、短かい工程数で高い収率で高いェナンチォマー過剰率をもつ（ R ) または（ S ) - 1 -ァミノホスホン酸誘導体を合成すること力でき、本法で生成された（ R )または（ S ) - 1 -了ミノホスホン酸誘導体はそれ自体が医薬として有用である力あるいは医薬または農薬の合成に用いられる原料として有用である。また、第 2 の本発明方法は、第 1 の本発明方法で用いられる不斉触媒を製造できる。

Claims

請求の範囲 1. 希土類元素一アルカリ金属 — ビナフトール錯体よりなる不斉触媒の存在下に一般式（ II) ：

R ¹ - N = C H R ² (II) 〔式中、 R ¹はジフエ二ノレメチル基またはァノレコキシフエ二ノレ基を示し、 R ²はァノレキル基、シクロアノレキル基、またはァリール基含有炭化水素を示すかあるいはハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよぃァリール基を示す〕で表されるィミンと一般式（ I 11 ) ：

0

, II

(R°0)₂P— H (III) 〔式中、 R ³はァノレキノレ基、シクロアノレキノレ基、ァリル基、ァリール基またはァリール基含有炭化水素基を示す〕で表されるホスホン酸エステルとを反応させて、次の一般式（ IVa) または一般式（ IVb) :

\

〔式中、 R R ²および R ^:'は、前記に同じ意味をもつ〕で表される（ R )または（ S ) - N -保護 - 1 -ァミノ - ホスホネート化合物を生成する工程と、次いで式（IVa) の化合物または式（ IVb) の化合物を水素による接触還元にかけてァミノ保護基 R 'を脱離させ、これによつて次式（ la' ) または次式（ lb' ) ：

0

H II

H₂N ！ノ P(0R³)₂ da')

ヽ

r

o

H

H₂N ？ノ P(0R³)₂ (ib )

ヽ

1

〔式中、 R ³は前記に同じ意味をもつ〕で表される（R ) または（ S ) - 1 -ァミノホスホン酸エステノレを生成する工程と、さらに式（ la' ) の化合物または式（ lb' ) の化合物を酸による加水分解にかけてエステル形成基 R ³を脱離させる工程とカゝら成ることを特徴とする、一般式（ la) または一般式（ lb) :

〔式中、 R ²は前記と同じ意味をもつ〕で表される光学活性な（ R )または（ S )- l -ァミノホスホン酸誘導体の製造法。

2. 不活性ガスの雰囲気下に無水の有機溶媒または含水の有機溶媒中で次式（ V _R) ：

で表される（ R ) - 2 , 2 ' -ジヒドロキシ - 1 , 1 ' -ピナフチル、すなわち（R )- (+ ) - 1 , 1 ' -ビ - 2 -ナフト一ノレ、または次式（ V _s ) ：

で表される（ S ) - 2 ， 2 ' -ジヒドロキシ - 1 , 1 ' -ビナフチル、すなわち（ S ) - (— ） - 1 , 1 ' ビ -ナフト一ノレと、次の一般式（ VI) ：

L n ( O R ) 3 (VI) 〔式中、 L n は希土類元素を示し、 R はアルキル基を示す〕で表される希土類元素アルコキシドと、次の一般式（ VII) ：

L i R (VII) 〔式中、 R はァノレキル基を示す〕で表されるアルキルリチウム、および次の式（ VIII) :

[ ( C H ₃ ) ₃ S i ] ₂ N H (VIII) で表されるトリメチノレシリノレ 'カリウムアミド、および次の一般式（ IX) ：

Z ( O R ) (IX) 〔式中、 Z はァノレカリ金属を示し、 R はァノレキル基を示す〕で表されるアルカリ金属ァノレコキシドのうちから選ばれる 1 種のアルカリ金属化合物とを、式（ V K) または式（ V _s) の化合物と式（ VI)の希土類金属アルコキシドと式（ VII)、式（ VI II) または式（ IX) のァノレカリ金属化合物とのモノレ比が；！〜 10 : 1 ： 1 〜 10の範囲、特に 1 〜 3 ： 1 ： 1 〜 3 の範囲である量で 0 〜 50 °C の温度で但し使用溶媒の沸点以下で 0. 1〜 100時間反応させることにより、反応生成物として希土類元素とァノレ力リ金属と（ R ) - (+ ) - 1 , 1 ' —ビ— 2 —ナフトールまたは（ S ) (— ）— 1 , 1 ' —ビ— 2 ナフトーノレと力ら成る錯体を生成し、さらにその反応溶液から該錯体を不斉合成用の触媒として採取することから成ることを特徴とする、ィミンとホスホン酸ァノレキルエステノレとの不斉反応による（R )または（ S ) - l -了ミノホスホン酸エステル誘導体の不斉合成に用いられる前記の錯体よりなる不斉触媒の製造方法。

3. —般式（ IVa- 1) または一般式（ IVb- 1) :

0

H H P

R¹ (IVa - 1)

、 R

3

a

2

2a

〔式中、 R ¹はジフエニルメチル基またはァノレコキシフエ二ノレ基を示し、 R ^{2 a}はァノレキル基、シクロアノレキル基またはァリール基を示す力あるいはノ、ロゲン原子またはァノレコキシ基で置換されてもょレ、ァリ一ノレ基を示し、 R ³ 'はアルキル基を示す〕で表される新規な ( R )または（ S )- N -保護 - 1 -ァミノホスホン酸ァゾレキノレエステノレ。

4. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa- 1) または式（ I V b - 1 ) で R 'がジフエ二ノレメチル基であり、 R ^{2 a} がィソプロピル基であり、 R ³。がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 -ジフエニノレメチノレアミノ - 2 -メチノレプロピノレホスホン酸ジメチノレエステノレである請求の範囲 3 の化合物。

5. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa- 1) または式（ I V b - 1 ) で R 'がジフエニルメチル基であり、 R ² ' が n -ペンチル基であり、 R ³ 'がメチル基である光学活性な（R )または（ S )- 1 -ジフエニノレメチノレアミノへキシノレホスホン酸ジメチルエステノレである請求の範囲 3 の化合物。

6. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa- 1) または式（ IVb- 1) で R 'がジフエ二ノレメチル基であり、 R ^{2 a} がェチル基であり、 R ³ 'がメチル基である光学活性な ( R )または（ S ) - 1 —ジフエニノレメチノレアミノプロピノレホスホン酸ジメチノレエステノレである請求の範囲 3 の化合物。

7. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa-1) または式（ I V b - 1 ) で R 'がジフエニルメチル基であり、 R ² " 力 S (E ) -スチリル基であり、 R ^{3 a}力；メチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - ( E ) - 1 -ジフエニノレメチルアミノ - 3 -フエ二ノレ - 2 -プロぺニルホスホン酸ジメチルエステノレである請求の範囲 3 の化合物。

8. 請求の範囲 3 に示された式（ I V a - 1 ) または式（ IVb- 1) で R '力； p -メトキシフエ二ノレ基であり、 R ²。がシク口へキシル基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（ R ) または（ S ) - 1 - p -メトキシフヱニルアミノシクロへキシノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステルである請求の範囲 3 の化合物。

9. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa- 1) または式（ IVb- 1) で R ¹がジフエニルメチル基であり、 R ^{2 a} がメチル基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な ( R )または（ S ) - 1 -ジフエニノレメチノレアミノエチルホスホン酸ジメチルエステルである請求の範囲 3 の化合物。

10. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa- 1) または式（ IVb-1) で R 'がジフエニルメチル基であり、 R ^{2 a} 力 S n -プロピノレ基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 -ジフエニノレメチノレアミノブチルホスホン酸ジメチルエステノレである請求の範囲 3 の化合物。

11. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa_l) または式（ IVb-1) で R ¹がジフエ二ノレメチル基であり、が n -ブチル基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（R )または（ S ) - l -ジフエニノレメチノレアミノペンチノレホスホン酸ジメチルエステルである請求の範囲 3 の化合物。

12. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa- 1) または式（ I Vb - 1 ) で R 'がジフエ二ノレメチル基であり、 R ^{2 a} 力；ドデシル基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) - 1 ジフエニノレメチノレアミノトリデシルホスホン酸ジメチルエステノレである請求の範囲 3 の化合物。

13. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa-1) または式（ IVb- 1) で R 'がジフエニルメチル基であり、 R ^{2 a} がィソブチル基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（R )または（ S )— 1 —ジフエニノレメチノレアミノ - 3 — メチルブチルホスホン酸ジメチルエステルである請求の範囲 3 の化合物。

14. 請求の範囲 3 に示された式（ I Va- 1 ) または式（ I V b - 1 ) で R ¹がジフエ二ノレメチル基であり、 R ^{2 a} がフエニル基であり、 R ³ 'がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) -ジフエニノレメチノレアミノフエ二ノレメチノレホスホン酸ジメチルエステノレである請求の範囲 3 の化合物。

15. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa- 1) または式（ IVb-1) で R ¹がジフエニルメチル基であり、 R ² ' 力 S p -クロ口フエ二ノレ基であり、 R ^{3 a}がメチノレ基である光学活性な（ R )または（ S ) -ジフエニノレメチノレアミノ — p ク口口フエニノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステノレである請求の範囲 3 の化合物。

16. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa- 1) または式（ IVb- 1) で R ¹がジフエニルメチル基であり、 R ^{2 a} 力 S p -フノレオロフェニノレ基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（ R )または（ S ) -ジフエニルメチノレアミノ - p -フノレオロフェニノレメチノレホスホン酸ジメチノレエステルである請求の範囲 3 の化合物。

17. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa- 1) または式（ I V b - 1 ) で R ¹がジフエ二ノレメチル基であり . R ²¹ が p —メトキシフエ二ノレ基であり、 R ³。力；メチル基である光学活性な（ R )または（ S ) -ジフエニルメチノレアミノ - p -メトキシフエニルメチルホスホン酸ジメチルエステルである請求の範囲 3 の化合物。

18. 請求の範囲 3 に示された式（ IVa-1) または式（ I Vb- 1 ) で R ¹がジフエニルメチル基であり， R ² ' がべンジル基であり、 R ^{3 a}がメチル基である光学活性な（ R )または（ S )— 1 —ジフエニノレメチノレアミノ一 2 -フェニノレエチノレホスホン酸ジメチノレエステノレである g青求の範囲 3 の化合物。

19. 式（ IVa) または式（ IVb) の化合物に酸を接触させて式（ IVa) または式（ IVb) の化合物のァミノ基の脱保護と O R ³基の加水分解をさせて式（ la) または式（ lb) の化合物を得ることを特徴とする請求の範囲 1 に記載の式（ la) または式（ lb) の化合物の製造方法。