WO1997011946A1

WO1997011946A1 - Analgesiques

Info

Publication number: WO1997011946A1
Application number: PCT/JP1996/002759
Authority: WO
Inventors: Makoto Inoue; Takashi Okamura; Yasuo Shoji; Kinji Hashimoto; Masayuki Ohara; Tsuneo Yasuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority date: 1995-09-28
Filing date: 1996-09-24
Publication date: 1997-04-03
Also published as: CA2206080A1; EP0795555A1; CN1169149A; AU7002296A; AU707530B2; US5843951A; KR100260292B1; TW492970B; EP0795555A4

Description

明細書

鎮痛剤

技術分野

本発明は特定のピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン誘導体を有成分とする新規な鎮痛剤に関する。

日月の

本発明は強い鎮痛作用を有し、術後疼痛、偏頭痛、痛風、神経因性疼痛、癌性疼痛、慢性疼痛等の痛みの症状緩和に有用な新しい鎮痛剤を提供することを目的とする _c 上記目的は、下記一般式（ 1 ) 〜（ 3 ) で表される特定のピリミジン誘導体を有効成分とする鎮痛剤により達成される。

一般式（ 1 ) ；

〔式中、 R ^{1 1}は水素原子、低級アルキル基、ピリジル基. フリル基、チェニル基、置換基として低級アルキル基又はフヱニルチオ基を有することのあるフヱニル基、 N— 低級アルキルピロリル基又はビラジニル基を、 R ^{1 2}は水素原子、ハロゲン原子、フエニル基、置換基としてハロゲン原子、フエ二ルチオ基及びトリフルォロメチル基から選ばれる基を有するフエニル基、置換基としてトリフルォロメチル基とニトロ基とを有するフエ二ル基、又は置換基として低級アルコキシ基とフェニルチオ基とを有するフエニル基を、 R ^{1 3}は水素原子、置換基としてォキソ基、エチレンジォキシ基、低級アルカノィルォキシ基. 低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、ハロゲン原子又はチェ二ル基を有することのある低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子及び低級ァノレコキシ基から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフヱニル基、フリル基又はチェニル基を、 R ^{1 4}は水素原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、ハロゲン原子又は置換基として低級アルコキシカルボニル基又はカルボン酸のアル力リ金属塩残基を有する低級アルキル基をそれぞれ示し、また R ^{1 3}と R ^{1 4} は互いに結合して低級アルキレン基を形成してもよく、 R ^{1 5}は水素原子、アルカリ金属原子、低級アルキル基、置換基として低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフエニル基、置換基として低級アルキル基又はハロゲン原子を有することのあるピリジル基、キノリル基、イソキノリル基を Aは単結合又は低級アルキレン基を、それぞれ示す。〕一般式（ 2 ) ；

〔式中、 R ^{2 1}は水素原子、フエニル基、 N—低級アルキルピロリル基又はピリジル基を、 R ²²は水素原子を、 R ²³は水素原子、低級アルキル基又は水酸基を、 R ²⁴は水素原子又はシァノ基をそれぞれ示し、また R ²³と R ²⁴ は互いに結合して低級アルキレン基又は基

一 C ( N H ₂) = N - N ( C H ₃) 一を形成してもよく、 R ²⁶は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、 4 —チオフヱ二ノレべンジル基、 2 — プロピニル、 2 — ピペリジノカノレボニノレーエチノレ基又は 5 — ジメチノレアミノカルボ二ルーペンチル基を示す。〕

一般式（ 3 ) ；

〔式中、 R ^{3 1}は水素原子又は N—低級アルキルピロリル基を、 R ³²は水素原子を、 R ³³は低級アルキル基を、 R ³⁴はシァノ基をそれぞれ示し、また R ³³と R ³⁴は互いに結合して基 = C (N H ₂)— N ( C H ₃)— N = を形成してもよく、 R ³⁶は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕本発明により提供される鎮痛剤は、特に強い鎮痛作用を有し、術後疼痛、偏頭痛、痛風、神経因性疼痛、癌性疼痛等の痛みの症状緩和に有効であり、また、従来の鎮痛剤にありがちな副作用もなく、幻覚や錯乱をもたらしたり耽溺性や習慣性を起こしたりする虞もない。

本発明鎮痛剤の有効成分化合物を示す上記一般式（ 1 )

〜（ 3 ) において、定義される各基としては、次の各基を例示することができる。

即ち、低級アルキル基としては、メチル、ェチル、プ口ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。

ピリジル基には、 2 — ピリジル、 3 — ピリジル、 4 - ピリジル基カ^ フリノレ基には、 2 — フリル、 3 — フリノレ基力、チェニル基には、 2 —チェニル、 3 —チェニル基がそれぞれ包含される。

置換基として低級アルキル基又はフニルチオ基を有することのあるフヱニル基としては、フヱニル基の他、 2 — メチルフヱニル、 3 — メチノレフエニル、 4 一メチルフエニル、 2 —ェチルフヱニル、 4 ーェチルフヱニル、 4 — ブチルフエニル、 4 一へキシノレフヱニル、 2 — フエ二ルチオフエニル、 3 — フヱニルチオフエニル、 4 — フヱ二ルチオフヱニル基等を例示できる。

N —低級アルキルピロリル基としては、 N — メチルー

2 — ピロリノレ、 N — メチノレ一 3 — ピロリノレ、 N —ェチル一 2 — ピロリノレ、 N — ブチノレー 3 — ピロリノレ、 N —へキシルー 2 — ピロリル基等を例示できる。

ビラジニル基には、 2 — ビラジニル及び 3 — ピラジ二ル基が包含される。

ハロゲン原子には、弗素、塩素、臭素、沃素原子が包含される。

置換基としてハロゲン原子、フエ二ルチオ基及びトリフルォロメチル基から選ばれる基を有するフニニル基としては、 2 — フノレオロフェニル、 3 — フノレオロフェニル、 4 ーフノレオロフェニル、 2 — ブロモフエニル、 3 — ブロモフエニル、 4 — ブロモフエニル、 2 — クロ口フエ二ノレ、

3 — クロ口フエ二ノレ、 4 一クロ口フエ二ノレ、 2 — ョードフヱニル、 3 — ョードフヱニル、 4 — ョードフヱニル、

2 — フヱニルチオフヱニル、 3 — フ二ルチオフヱニル、 4 一フエ二ルチオフエニル、 2 — トリフノレオロメチノレフェニル、 3 — トリフノレオロメチノレフェニル、 4 — トリフルォロメチルフヱ二ル基等を例示できる。

置換基として卜リフルォロメチル基と二卜口基とを有するフヱニル基としては、 4 —ニトロ一 3 — トリフノレオロメチノレフェニル、 4 — ニトロ一 2 — トリフノレオロメチノレフエニル、 2 — 二トロ一 4 — トリフノレオロメチノレフェ二ル基等を例示できる。

置換基として低級アルコキシ基とフニニルチオ基とを有するフヱニル基としては、 ₃ ーメトキシ — 4 — フエ二ルチオフエニル、 3 — エトキシ一 4 一フエ二ルチオフエニル、 3 — プロポキシ一 4 一フヱニルチオフエニル、 3 — ブトキシ一 4 一フエニノレチオフヱニル、 3 —ペンチルォキシ一 4 ーフヱニノレチオフヱニル、 3 —へキシルォキシー 4 一フエニノレチォフエニル、 2 — メトキシー 4 — フヱ二ルチオフヱニル、 2 — ブトキシー 4 ーフヱニノレチォフエニル、 2 — へキシノレオキシ一 4 — フエ二ルチオフエ二ル基等を例示できる。

置換基としてォキソ基、エチレンジォキシ基、低級ァルカノィルォキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチォ基、カルボキシル基、ハロゲン原子又はチェニル基を有することのある低級アルキル基としては、前記例示の無置換の低級アルキル基に加えて、ァセチル、 1 - 才キソプロピル、 2 —ォキソプロピル、 2 —ォキソブチル. 3 —ォキソブチル、 3 —ォキソペンチル、 4 — ォキソぺンチル、 4 —ォキソへキシル、 5 —ォキソへキシル、ェチレンジォキシメチル、 1， 1 一エチレンジォキシェチノレ、 2， 2 —エチレンジォキシェチル、 1， 1 —ェチレンジォキシプロピル、 2， 2 —エチレンジォキシプロピル、 3， 3 —エチレンジォキシプロピル、 1 , 1 —ェチレンジォキシブチル、 2， 2 —エチレンジォキシブチル、 3， 3 —エチレンジォキシブチル、 4， 4 —エチレンジォキシブチル、 3 , 3 —エチレンジォキシペンチル、 4， 4 一エチレンジォキシへキシル、 5 , 5 —エチレンジォキシへキシル、ァセチルォキシメチル、 2 — ァセチルォキシェチル、 3 — ァセチルォキシプロピル、 3 — ァセチノレォキシブチル、 4 — ァセチルォキシブチル、 3 — プロピオニルォキシブチル、 3 — ブチリルォキシブチル、 3 ーノレリノレォキシペンチル、 3 —へキサノイノレオキシへキシル、 4 — ァセチルォキシペンチル、 5 — ァセチルォキシペンチノレ、 4 ーァセチノレオキシへキシノレ、 5 — ァセチノレオキシへキシル、 6 — ァセチノレオキシへキシノレ、メトキシメチル、エトキシメチル、プロボキシメチル、ブトキシメチル、ペンチルォキシメチル、へキシルォキシメチル、 1 — メトキシェチル、 2 — メトキシェチル、 2 —エトキシェチル、 2 — プロボキシェチル、 2 — ブトキシェチル、 2 —ペンチルォキシェチル、 2 —へキシルォキシェチル、 3 — メトキシプロピル、 3 —エトキシプロピル、 2 — メトキシブチル、 4 ーェトキシブチル、 3 — メトキシペンチル、 5 —エトキシペンチゾレ、 4 — メトキシへキシル、 6 —エトキンへキシル、メチルチオメチル、ェチルチオメチル、プロピルチオメチル、プチルチオメチル、ペンチルチオメチル、へキシルチオメチル、 1 — メチルチオェチル、 2 — メチルチオェチル、 2 —ェチルチォェチル、 2 — メチルチオプロピル、 3 — メチルチオプロピル、 3 —ェチルチオブチル、 4 — ブチルチオブチル、 5 — メチルチオペンチル、 6 —ェチルチオへキシル、カルボキシメチル、 1 一カルボキシェチル、 2 — カルボキシェチル、 2 — 力ノレボキシプロピル、 3 — 力ノレボキシプロピル、 4 — 力ノレボキシブチル、 5 — カルボキシペンチル、 6 — 力ノレボキシへキシル、フノレオロメチル、ブ口モメチル、クロロメチル、ョードメチノレ、 2 — クロロェチル、 2 — ブロモプロピル、 3 — ョ一ドプロピル、 4 一フノレオロブチノレ、 5 — クロ口ペンチノレ、 6 — ブロモへキシル、 2 — チェニルメチル、 1 一（ 2 — チェニル）ェチル、 2 — ( 2 — チェニル）ェチル基等を例示できる。

低級アルケニル基としては、ビニル、ァリル、イソプロぺニル、 3 — ブテニル、 4 —ペンテ二ノレ、 5 —へキセ二ル基等を例示できる。

シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロヘプチル、シクロォクチル基等を例示できる。

置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフエニル基としては、フエニル基の他、 2 — メチルフエニル、 3 — メチノレフヱニル、 4 ーメチノレフエニル、 4 — ェチノレフヱニル、 4 一プロピルフヱニル、 4 —ブチルフヱニル、 4 — t — ブチノレフヱニル、 4 一ペンチノレフェニル、 4 一へキシノレフエニル、 2， 3 — ジメチノレフエニル、 2， 4 ージメチノレフヱニル、 2， 5 — ジメチノレフェニル、 2 , 6 — ジメチノレフヱニル、 3 , 4 — ジメチルフエニル、 3 , 5 — ジメチノレフエニル、 2 — フノレオロフェニル、 3 — フノレオロフヱ二ノレ、 4 ーフノレオロフヱ二ノレ、 2 — ブロモフエ二ノレ、 3 — ブロモフエ二ノレ、 4 一ブロモフエニル、 2 — クロロフヱ二ノレ、 3 — クロロフヱニル、 4 一クロ口フエ二ノレ、 2 — ョ一ドフエニル、 3 — ョ一ドフヱニル、 4 — ョードフヱニル、 2， 4 — ジクロロフエニル、 2 — ブロモー 4 — クロロフヱニル、 3， 4， 5 — トリクロロフヱニル、 2， 4， 6 — トリクロロフヱニル、 2 — メトキシフエ二ル、 3 — メトキシフエ二ル、 4 ーメトキシフヱニル、 4 一エトキシフヱニル、 4 — プロポキシフヱニル、 4 — ブトキシフヱニル、 4 —ペンチルォキシフニル、 4 一へキシルォキシフヱニル、 2， 3 — ジメトキシフエニル、 2 , 4 — ジメトキシフエ二ル、 2 , 5 — ジメトキシフヱニル、 2 , 6 — ジメトキシフヱニル 3， 4 ージメトキシフエ二ル、 3， 5 — ジメ卜キシフエニル、 2， 3 , 4 — トリメトキシフエ二ル、 2， 3 , 5 — トリメトキシフエ二ル、 2 , 3， 6 — トリメトキシフェニル、 2， 4， 5 — トリメトキシフエ二ル、 2， 4， 6 — トリメトキシフヱニル、 3， 4， 5 — トリメトキシフエニル、 3， 4， 5 — トリエトキシフヱ二ル基等を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、ペンチルォキシへキシルォキシ基等を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ力ルボ二ル、ィソプロポキシカルボ二ル、ブトキシカルボ二ル、ぺンチルォキシカルボニル、へキシルォキシ力ノレボニル基等を例示できる。

アル力リ金属原子及びアル力リ金属塩を形成するアルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等を例示できる。

置換基として低級アルコキシカルボニル基又はカルボン酸のアル力リ金属塩残基を有する低級アルキル基としては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、ペンチルォキシカルボニルメチル、へキシノレォキシカノレボニルメチル、 2 — メトキシカノレポニルェチル、 2 —エトキシカルボニルプロピル、 4 ーメトキシカルボニルブチル、 5 —エトキシカノレボニルペンチル、 5 ーェトキシカノレボニルへキシル、ソジゥムォキシカノレボニルメチル、カリウムォキシカノレボニルメチル、リチゥムォキシカノレボニルメチル、 2 — ソジゥムォキシカノレボニルェチル、 2 — カリウムォキシカルボ二ルェチル、 2 — リチウムォキシカルボニルェチル、 3 — ソジゥムォキシカルボニルプロピル、 4 一リチウムォキシカルボ二ノレブチル、 5 — ソジゥムォキシカルボニルペンチル、 6 一リチウムォキシカルボ二ルへキシル基等を例示できる。

低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン夕メチレン、へキサメチレン基等を例示できる。

置換基として低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフニル基としては、フエニル、 2 — メチノレフエニル、 3 — メチノレフエニル、 4 ーメチノレフエニル、 4 — ェチノレフエニル、 4 一プロピノレフヱ二ノレ、 4 ーブチノレフヱ二ノレ、 4 — t — ブチノレフエ二ノレ、 4 一ペンチノレフヱニル、 4 一へキシノレフエニル、 2 , 3 — ジメチノレフヱニル、 2， 4 一ジメチノレフエニル、 2， 5 — ジメチノレフエニル、 2 , 6 — ジメチルフヱニル、 3 , 4 — ジメチノレフヱニル、 3 , 5 — ジメチノレフエニル、 2 — メ卜キシフエニル、 3 — メトキシフエニル、 4 — メトキシフヱニル、 4 一エトキシフエ二ル、 4 一プロポキシフヱニル、 4 一ブトキシフエニル、

4 — ペンチノレオキシフヱニル、 4 一へキシルォキシフエニル、 2 , 3 — ジメトキシフエニル、 2 , 4 — ジメトキシフエ二ル、 2， 5 — ジメトキシフエニル、 2， 6 — ジメトキシフエニル、 3， 4 ージメトキシフエ二ル、 3，

5 — ジメトキシフエ二ル、 2 , 3， 4 ートリメトキシフェニル、 2， 3， 5 — トリメトキシフヱニル、 2， 3 ,

6 — トリメトキシフエ二ル、 2， 4， 5 — 卜リメトキシフエニル、 2 , 4 , 6 — トリメトキシフエ二ル、 3， 4 , 5 — トリメトキシフヱニル、 3 , 4， 5 — トリエトキシフエニル、 3 — メトキシ — 4 — メチルフエ二ル基等を例示できる。置換基として低級アルキル基又はハロゲン原子を有することのあるピリジル基としては、上記無置換のピリジル基に加えて、 6 — メチル一 2 — ピリジル、 6 —ェチル一 2 — ピリジル、 6 —プロピル一 2 — ピリジル、 6 — ブチノレ一 2 - ピリジル、 6 —ペンチノレ一 2 — ピリジル、 6 一へキシル一 2 — ピリジル、 6 — メチルー 3 — ピリジル、 2 — メチノレー 4 — ピリジル、 5 — メチノレー 2 — ピリジル、 4 — メチノレー 2 — ピリジル、 6 — クロロー 2 — ピリジル、 6 —ブロモー 2 — ピリジル、 6 — フノレオロー 2 — ピリジノレ、 6 - ョード一 2 - ピリジル、 5 — クロロー 2 — ピリジル、 5 — ブロモー 2 — ピリジル、 5 — フノレオロー 2 — ピリジル、 5 — ョードー 2 — ピリジル、 6 — クロロー 3 一ピリジル、 2 — クロ口一 4 — ピリジノレ、 4 — クロ口一 2 — ピリジル基等の置換ピリジル基を例示できる。

キノリノレ基には、 2 —キノリル、 3 — キノリノレ、 4 — キノリル、 5 —キノリル、 6 —キノリノレ、 7 —キノリノレ及び 8 —キノリル基が包含される。

イソキノリノレ基には、 1 一イソキノリノレ、 3 — イソキノリル、 4 一イソキノリル、 5 — イソキノリノレ、 6 — ィソキノリル、 7 — イソキノリル、 8 — イソキノリノレ基力く包含される。

本発明鎮痛剤の有効成分とする前記一般式（ 1 ) で表わされるピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン誘導体の内で好ましいものとしては、まず該一般式（ 1 ) 中、 R ^{1 1} が水素原子又は低級アルキル基、 R ^{1 2}及び R ^{1 4}が水素原子、 R ^{1 3}が低級アルキル基、 R ^{1 5}が水素原子、ピリジル基又は置換基として低級アルコキシ基の 3個を有するフェニル基及び Aが単結合又はメチレン基である化合物、及び同一般式（ 1 ) 中、 R ^{1 2}がハロゲン原子、 R ^{1 1}及び R ^{1 4}が水素原子、 R ^{1 3}が低級アルキル基又は低級アルケニル基、 R ^{1 5}がピリジル基及び Aがメチレン基である化合物を例示することができる。之等の内では特に R ^{1 2}が水素原子である化合物が好適である。

次に、好ましい上記有効成分化合物としては、同一般式（ 1 ) 中、下記 7群に分けられた各基の組合せを有する化合物を例示することができる。

(1) R ^{1 1}が低級アルキル基、 R ^{1 3}が n - ブチル基、 R ¹⁴ が水素原子、 R ^{1 5}がピリジル基又は置換基として低級アルコキシ基の 3個を有するフヱニル基及び Aがメチレン基である化合物、

(2) R ^{1 1}が水素原子、 R ^{1 3}及び R ^{1 4}が互いに結合してテトラメチレン基を形成する基、 R ^{1 5}がピリジル基及び

Aがメチレン基である化合物、

(3) R ^{1 1}及び R ^{1 4}が水素原子、 R ^{1 3}がシクロアルキル基低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基又はフエニル基、 R ^{1 5}がピリジル基及び Aがメチレン基である化合物、

(4) R ^{1 1}及び R ¹⁴が水素原子、 R ¹³が n —ブチル基、

R ^{1 5}が水素原子、低級アルキル基、置換基として低級アルキル基又はハロゲン原子を有することのあるピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基及び Aが単結合である化合物、並びに

(5) R ^{1 1}及び R ¹⁴が水素原子、 R ¹³が n - ブチル基、

R ¹⁵が置換基として低級アルコキシ基の 2 〜 3個を有するフエニル基、ピリジル基又はキノリル基及び Aが低級アルキレン基である化合物。

上記 5群に分けられた好ましい本発明有効成分化合物の内で特に好適な化合物としては、それぞれ以下の各化合物群を例示することができる。

① R ^{1 1}が低級アルキル基、 R ^{1 3}が n - ブチル基、 R ¹⁴ が水素原子、 R ^{1 5}がピリジル基及び Aがメチレン基である化合物、

② R ^{1 1}が水素原子、 R ^{1 3}及び R ^{1 4}が互いに結合してテトラメチレン基を形成する基、 R ^{1 5}がピリジル基及び

Aがメチレン基である化合物、

③ R ^{1 1}及び R ^{1 4}が水素原子、 R ^{1 3}がシクロへキシル基、又はフヱニル基、 R ^{1 5}がピリジル基及び Aがメチレン基である化合物、

④ R ^{1 1}及び R ¹⁴が水素原子、 R ^{1 3}が n —ブチル基、

R ^{1 5}が水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換のピリジル基又はイソキノリル基及び Aが単結合である化合物、及び

⑤ R ^{1 1}及び R ¹⁴が水素原子、 R ^{1 3}が n —ブチル基、

R ^{1 5}が置換基として低級アルコキシ基の 2 〜 3個を有するフエニル基又はピリジル基及び Aが低級アルキレン基である化合物。

上記各化合物群に属する化合物の内では、 R ¹¹及び R ^{1 4}が水素原子、 R ^{1 3}が n—ブチル基、 R ^{1 5}が水素原子又はピリジル基及び Aが単結合又は低級アルキレン基である化合物がより好ましい。

本発明有効成分化合物中、最も好ましい具体的化合物は、 5 — n — プチルー 7 — （ 4 一ピリジルメトキシ）ピラゾロ〔 1， 5 — a 〕ピリミジン及び 5 — n — ブチノレ一 7 - ヒドロキシピラゾロ〔 1， 5 — a 〕ピリミジン力、ら選ばれる。

本発明有効成分化合物は、総じて公知化合物であり、例えば以下に示す適当な出発原料化合物を用いて製造することができる。その方法を、一般式（ 1 ) 〜（ 3 ) の各化合物につき、以下に反応工程式を挙げて説明する〔反応工程式一 1 〕

、3a

R -

ハロ

〔式中、 ^{1 1}、 R ^{1 4}及び Aは前記に同じ。 R ^{2 a}は水素原子、フヱニル基、置換基としてハロゲン原子、フニニルチォ基及びトリフルォロメチル基から選ばれる基を有するフ Xニル基、置換基としてトリフルォロメチル基と二ト口基とを有するフェニル基又は置換基として低級アルコキシ基とフエ二ルチオ基とを有するフエニル基及び R ^{3 a}は置換基として低級アルコキシ基、低級アルキルチォ基、カルボキシル基又はハロゲン原子を有することのある低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基の 1 ~ 3 個を有することのあるフヱニル基、フリル基又はチェ二ル基をそれぞれ示し、また R ^{3 a}と R ⁴は互いに結合して低級アルキレン基を形成してもよく、 R ^{5 a}は低級アルキル基、置換基として低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフヱニル基、置換基として低級アルキル基又はハロゲン原子を有することのあるピリジル基、キノリル基又はイソキノリノレ基を、 Xはハロゲン原子を、 Z は低級アルキル基を、それぞれ示す。〕上記反応工程式一 1 において、化合物（ 2 ) と 3 -ァミノピラゾール誘導体（ 3 ) との縮合反応は、適当な不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点範囲の温度条件下で実施される。ここで用いられる不活性溶媒としては、酢酸、エタノール、ベンゼン、トノレエン、キシレン、テトラヒドロフラン（ T H F ) 等を例示できる。化合物（ 2 ) と 3 — アミノビラゾール誘導体（ 3 ) との使用割合は、一般にほぼ等モル量程度とするのがよく、反応は約 2 ~ 5 時間を要して完了し、かくして所望の化合物（ 1 a ) を収得できる。

上記に引続く化合物（ 1 a ) のハロゲン化反応は、適当な脱酸剤、例えば N， N — ジメチルァニリン、 N， N — ジェチルァ二リン、トリェチルァミン等の存在下に、適当なハロゲン化剤、例えばォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン等を用いて実施される。上記ハロゲン化剤は溶媒をも兼ねるので、該反応には特に溶媒を用いる必要はないカ^ 例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の他の不活性溶媒を用いることもできる。上記脱酸剤の使用量は, 通常化合物（ 1 a ) に対して 1 〜 1 0倍重量程度とするのがよく、反応は室温〜 1 5 0 °C程度の温度条件下に約 0. 5 〜 1 2 時間を要して実施できる。

上記反応により得られるハロゲン化物（ 4 ) は、これをアルコール誘導体（ 5 ) と反応させることにより、化合物（ 1 b ) に変換できる。この反応は、一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施できる。ここで脱酸剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、重炭酸塩、炭酸塩等の無機塩基及びトリェチルァミン、 N, N — ジェチルァニリン、 N— メチルモノレホリン、ピリジン、 4 — ジメチルァミノピリジン等の第 3級アミン類を例示できる。また、溶媒としては例えばメタノール、エタノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン（ T H F ) 、 1， 4 — ジォキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、 N, N - ジメチルホルムアミド（ D M F ) 、ジメチルスルホキシド ( D M S 0 ) 等の不活性溶媒等を例示でき。 o IRJ、上 δ己脱酸剤として無機塩基を用いる場合には、之等の不活性溶媒と水との混合溶媒を用いるのが好ましく、また上記溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素輝も使用することができる。

上記反応におけるハロゲン化物（ 4 ) に対するアルコール誘導体（ 5 ) 及び脱酸剤の使用量は、特に限定的ではないが、通常両者とも等モル量〜過剰モル量程度とするのがよく、反応は冷却下、室温下及び加熱下の何れでも進行し、通常 0 °C〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下に、約 0 . 5〜 1 5 時間程度で終了する。

〔反応工程式一 2 〕

〔式中、尺 ^{1 1}、 R ^{2 a}、 R ^{5 i}、 A、 X及び Zは前記に同じ, R ^{3 b}は保護されたカルボ二ル基を有する低級アルキル基を、 R ^{3 ε}はカルボ二ル基を有する低級アルキル基を、 φ はヒドロキシ低級アルキル基を、 R ^{3 d}は低級アルカノィルォキシ低級アルキル基を、それぞれ示す。〕

上記反応工程式一 2 における化合物（ 6 ) と 3 — アミノビラゾール誘導体（ 3 ) との縮合反応は、前記反応ェ程式一 1 における化合物（ 2 ) と 3 — アミノビラゾール誘導体（ 3 ) との反応と同様にして実施できる。

尚、化合物（ 6 ) において、 R ^{3 b}で定義される保護されたカルボ二ル基を有する低級アルキル基としては、例えばジメチルァセタール、メチルェチルァセタール、ジェチノレアセタール、ジプロピノレアセターノレ、ジブチノレアセターノレ、ジペンチノレァセターノレ、ジへキシノレァセタール等のジ低級アルキルァセタールの残基を、保護されたカルボニル基として有する低級アルキル基や、エチレンァセタール、トリメチレンァセタール、テ卜ラメチレンァセタール等の環状ァセタールの残基を、同保護されたカルボニル基として有する低級アルキル基を例示することができる。

次に、上記反応工程式 - 2 に従う化合物（ 1 c ) の加水分解反応は、酢酸、プロピオン酸、 p — トルエンスルホン酸等の有機酸を用いて実施できる。上記有機酸の内で、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸は溶媒をも兼ねるので、之等を用いる場合は特に他の溶媒を用いる必要はないが、その場合でも、他の有機酸を用いる場合と同様に、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の他の適当な不活性溶媒を用いることができる。反応は室温〜溶媒の還流温度付近にて、 1 0 〜 8 0 時間程度を要して実施でき、かくして化合物（ 1 d ) を収得できる。

尚、上記化合物（ 1 d ) において、 R ^{3 c}で定義されるカルボ二ル基を有する低級アルキル基としては、対応する R ^{3 b}で定義される「保護されたカルボ二ル基を有する低級アルキル基」の有する保護基を脱離させたもの、例えばホルミル、ホルミノレメチル、ァセチル、 2 — ホルミルェチル、 2 —ォキソプロピル、プロピオニル、 3 - ホノレミノレプロピル、 3 —ォキソブチル、 2 —ォキソブチル- ブチリル、 4 一ホルミノレブチル、 4 一ォキソペンチル、 3 — ォキソペンチル、 2 —ォキソペンチル、バレリル、 5 — ホルミルペンチル、 5 — ォキソへキシル、 4 ーォキソへキシル、 3 —ォキソへキシル、 2 — ォキソへキシルへキサノィル基等を例示することができる。

上記に引続く化合物（ 1 d ) の還元反応は、不活性溶媒中、適当な還元剤を用いて実施できる。還元剤としては、例えば水素化硼素ナトリウム、水素化硼素カリウム. 水素化硼素リチウム、水素化シァノ硼素ナトリウム、水素化トリエチル硼素ナトリゥム等の水素化硼素化合物や- 水素化アルミニウムリチウム、水素化トリブトキシアルミノリチウム等のアルミニウムリチウム水素化物等を例示することができる。また、不活性溶媒としては、還元剤として水素化硼素化合物を用いる場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒ゃ該アルコール系溶媒とジクロロメタン、ジェチルエーテル等との混合溶媒を使用するのが好ましく、還元剤としてアルミニウムリチゥム水素化物を用いる場合は、ジェチルエーテル、 T H F 等のエーテル類を用いるのが好ましい。上記還元剤の使用量は、化合物（ I d ) に対して少なくとも等モル量程度とするのがよい。反応は、 0 °C〜室温付近の温度下に約 3 0 分〜 3 時間程度を要して行ない得る。

力、くして得られる化合物（ 7 ) のアルカノィル化反応は、無溶媒又はピリジン、ノレチジン、 D M F、 D M A等の不活性溶媒中、アルカノィル化剤を用いて実施できる。アルカノィル化剤としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水へキサン酸、無水ヘプタン酸等の酸無水物を使用できる。之等は通常化合物（ 7 ) に対して 1 〜 1 0倍当量で利用できる。反応条件は、化合物（ 7 ) の 7位のヒドロキシル基がアル力ノィル化されないように、 0 °C〜室温付近の温度及び約 3 0分〜 2 時間程度の時間から適宜選択するのが好ましい。

〔反応工程式一 3 〕

〔式中、 ^{1 1}、 R ¹³、 R ¹⁴、 R ^{1 5}及び Aは前記に同じ。 R ^{2 b}はハロゲン原子を示す。〕

反応工程式— 3 に示す化合物（ 1 f ) のハロゲン化反応は、ジメトキシェタン、ジメトキシェタン一水、ベンゼン、四塩化炭素等の不活性溶媒中、 N - プロモコハク酸イミド（ N B S ) 、 N— クロロコハク酸イミド

( N C S ) 、臭素等のハロゲン化剤を用いて実施できる, ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ 1 f ) に対して 1 当 7/11946

25 量〜少過剰量程度とするのが一般的であり、反応は 0 V 〜室温付近の温度条件下に、約 0. 5 〜 5 時間を要して行ない得る。

〔反応工程式一 4 〕

、14

R -CH₂-C0

(9)

(lh)

〔式中、 R ^{1 1}及び R ¹⁴は前記に同じ。〕

反応工程式一 4 に示すように、化合物（ 8 ) とギ酸ェチルとの反応により、化合物（ 9 ) を得ることができる ₍ 該反応は、メタノール、エタノーノレ、 t ーブタノ一ノレ、ベンゼン、キシレン、トノレエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸、メタノール一水混液等の不活性溶媒中、化合物（ 8 ) に対して等モル量〜少過剰量の N a の存在下に、化合物（ 8 ) に対して等モル量〜少過剰量のギ酸ェチルを用いて、通常室温付近の温度下に、約 0. 5 〜 2 0時間程度を要して行ない得る。

続いて、反応系内にアミノビラゾール（ 1 0 ) のエタノール溶液を加えて反応させることにより、所望の化合物（ 1 h ) を得ることができる。上記アミノビラゾール

( 1 0 ) の使用割合は、化合物（ 9 ) に対して通常等モル〜少過剰量とされ、反応は溶媒の還流温度下に 5時間程度で終了する。

〔反応工程式一 5 〕

〔式中、 R ²¹ R 2 2及び R 2 6は前記に同じ。 nは 3〜 6 の整数を示す _{

反応工程式一 5 に示す化合物（ 1 1 ) と化合物（ 1 2 ) との反応は、酢酸、トルエン等の不活性溶媒中、化合物

( 1 1 ) に対して等モル〜少過剰量の化合物（ 1 2 ) を用いて、 1 0 0 °C程度の温度下に、 3 〜 1 0時間程度反応させることにより実施され、かくして所望の化合物

( 1 i ) を収得できる。〔反応工程式一 6 〕

〔式中、 R ^{2 1}、 R ²²、 R ²³、 R 2 4

R ²⁶及び Xは前記に同じ。〕

反応工程式一 6 に示す化合物（ 1 j ) と化合物（ 1 3 ) との反応は、 D M F 中、等モル〜少過剰量の K ₂ C 0₃の存在下、化合物（ 1 j ) に対して等モル〜少過剰量の化合物（ 1 3 ) を用いて、 6 0 °C付近の温度下に 4 〜 1 0 時間程度を要して実施され、かくして所望の化合物

( 1 k ) を収得できる。

〔反応工程式 - 7 〕

〔式中、 R ^{2 1} 、 R ²²及び R ²⁶は前記に同じ。〕

反応工程式一 7 に示す方法によれば、化合物（ 1 4 ) と化合物（ 1 5 ) とを反応させて化合物（ 1 6 ) を得、これに化合物 ( 1 7 ) を反応させて化合物（ 1 8 ) とし、これに M C P B Aを反応させて化合物（ 1 9 ) とし、更にこれに M e N H N H ₂を反応させることにより、所望の化合物（ 1 1 ) 及び化合物（ l m ) をそれぞれ得ることができる。

各反応は、それぞれ以下の如くして実施される。即ち化合物（ 1 4 ) と化合物（ 1 5 ) との反応は、 D M F中、化合物（ 1 4 ) に対して等モル〜少過剰量の K ₂ C 0₃を用いて、 1 5 0 °C付近で 3時間程度を要して実施される。

化合物（ 1 6 ) と化合物（ 1 7 ) との反応は、前記した反応工程式一 6 に示す化合物（ 1 j ) と化合物（ 1 3 ) との反応と同様にして実施できる。

化合物（ 1 8 ) と M C P B Aとの反応は、化合物

( 1 8 ) に対して等モル量程度の M C P B Aを用いて、塩化メチレン、クロ口ホルム等の適当な溶媒中で、 0 °C 付近にて 3時間程度を要して実施される。

化合物（ 1 9 ) と M e N H N H ₂との反応は、例えばェタノール中、化合物（ 1 9 ) に対して等モル量程度のトリエチルァミン及び 2. 5倍モル量程度の MeN H N H ₂ を用いて実施できる。尚、ここで、温度 6 0 °C、 3 0分間程度の反応によれば、化合物（ 1 1 ) が選択的に得られ、温度 1 0 0 ° (：、 2 0分間程度の反応によれば、化合物（ 1 m ) が主として得られる。

〔反応工程式一 8 〕

〔式中、 R ³ R ³²、 R ³³、 R ³⁴及び R ³⁶は前記に同じ。〕反応工程式一 8 に示す化合物（ 2 0 ) と化合物（ 2 1 ) との反応は、エタノール等の不活性溶媒中、化合物 O 1

30

( 2 0 ) に対して等モル〜少過剰量の化合物（ 2 1 ) を用いて、室温付近の温度下に、 4 8時間程度反応させることにより実施され、かくして所望の化合物（ I n ) を収得できる。

本発明有効成分化合物中には、医薬的に許容させる酸付加塩とすることができるものもあり、之等の塩も本発明有効成分化合物に包含される。上記酸付加塩を形成させ得る酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸等の有機酸を例示でき、この酸付加塩の形成反応は常法に従うことができる。

上記それぞれの工程により得られる目的化合物は、通常の分雜、精製手段により容易に単離することができる ₍ 該単離手段としては、一般に慣用される各種の手段のいずれをも採用することができ、その例としては、例えば. 吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。

尚、上記一般式（ 1 ) 〜一般式（ 3 ) で表わされる本発明有効成分化合物中の一部には、炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在し、本発明有効成分化合物はかかる異性体形態（ラセミ体、 R体及び S 体）のいずれの形態をとることもできる。また、本発明有効成分化合物中には一部、シス、トランス異性体構造をとるものも含まれ、本発明鎮痛剤は当然に之等の異性体を有効成分とすることもできる。

本発明鎮痛剤は、通常上記有効成分化合物と共に製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされ実用される。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。

本発明鎮痛剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カブセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ゲイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ポリビニノレ 11 27

3 2 ピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カノレボキシメチルセノレロースカノレシゥム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソノレビタン脂肪酸エステル類、ラウリノレ硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4 級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ゲイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。

更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効成分化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。

本発明薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴ一ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリノレアノレコ一ル、ポリオキシ化イソステアリノレアルコール、ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

更に、本発明薬剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。

ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

本発明薬剤中に含有されるべき一般式（ 1 ) 〜（ 3 ) で表わさ；lる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約 1 〜 7 0重量％程度含有されるものとするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内- 皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される _c 上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが- 通常有効成分である本発明化合物の量が 1 日当り体重 1 k g当り約 0. 5 〜 2 0 m g程度、好ましくは 1 〜： L 0 m g程度とするのがよく、該製剤は 1 日に 1 〜 4 回に分けて投与することができる。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明有効成分化合物の製造のための原料化合物の製造のための参考例及び本発明有効成分化合物の製造例を挙げる。

製造例 1

5 — n — ブチノレー 7 — ヒドロキシピラゾロ〔 1 , 5 — a 〕ピリミジの製造

3 — アミノビラゾーノレ 1 0 0 g と 3 —ォキソヘプタン酸メチルエステル 1 9 0 g のトノレェン 1 2 0 m 1 懸濁液を 1 0 0 °Cで 3 時間加熱還流した。冷後、トルエンを減圧留去し、残渣にジェチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテル及びァセトニトリルで順次洗浄して、 5 — n — ブチノレー 7 — ヒドロキシピラゾロ

〔 1， 5 — a 〕ピリミジンの無色結晶 1 8 4 g を得た。得られた化合物の構造及び融点を後記第 1 表に示す。

製造例 2 〜 4 2

製造例 1 と同様にして、第 1 表に示す各化合物を得た。得られた各化合物の構造及び融点又は N M Rデーターを第 1 表に併記する。

参考例 1

5 — n — ブチノレ一 7 — クロロビラゾロ〔 1， 5 — a 〕ピリミジンの製造

上記製造例 1 で得られた結晶 4 0 g のトルエン 4 0 0 m 1 懸濁液に、ォキシ塩化リン 8 0 m 1 及びトリェチノレァミン 4 4 m 1 を加え、 4 時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を氷水中に注ぎ、混合物を酢酸ナトリウムで中和し、酢酸ェチルで抽出し、有機層を集めた。これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル： n —へキサン = 1 ： 9 ) で精製して、目的化合物の淡黄色状物 4 1 gを得た。

^ - N M R ( 5 ： p p m ) 〔 C D C 1 ₃〕

0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 ) ， 1. 4 — 1. 5

( 2 H， m ) , 1. 7 — 1. 8 ( 2 H, m ) , 2. 8 3 ( 2 H, t , J = 7. 8 ) ， 6. 6 9 ( 1 H, d, J = 2. 3 ) , 6. 8 6 ( 1 H， s ) , 8. 1 7 ( 1 H， d _: J = 2. 3 ) 。

上記と同様にして、下記各化合物を製造した。

( 1 ) 7 — クロ口一 5 — メチノレピラゾ口〔 1， 5 _ a 〕ピリミジン

油状物

^ - N M R ( (5 ： p p m ) 〔 C D C 1 ₃〕

2. 6 1 ( 3 H, s ) , 6. 6 7 ( 1 H, d， J =

2. 5 ) ， 6. 8 6 ( 1 H, s ) ， 8. 1 7 ( 1 H, d J = 2. 5 ) (2) 5 — n — ブチノレ一 7 — クロロー 2 — メチノレピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン

油状物

^ - M R ( δ ： p p m ) 〔 C D C 1 ₃〕

0. 9 6 .( 3 H, t , J = 7. 4 ) ， 1. 3 - 1. 5 ( 2 H, m ) , 1. 7 — 1. 8 ( 2 H, m ) ， 2. 5 5 ( 3 H, s ) , 2. 7 9 ( 2 H, t， J = 7. 7 ) ， 6. 4 6 ( 1 H, s ) , 6 · 7 6 ( 1 H, s )

(3) 7 — クロ口一 5 — フエ二ノレピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン

fP 曰曰

¹ H - N M R ( δ p m ) [ C D C 1 3 ]

6. 8 1 ( 1 Η， d， J = 2. 3 ) ， 7. 4 0 ( 1 H, s ) , 7. 4 ' 7. 6 ( 3 H， m ) ， 8. 0 〜 8. 1

( 2 H, m ) , 8. 2 1 ( 1 H， d， J = 2. 3 ) (4) 7 — クロ口一 5 — シクロペンチノレピラゾ口〔 1， 5

_ a 〕ピリミジン

油状物

Ή - N M R ( δ ： p p m ) 〔 C D C 1 ₃〕

1. 6 〜 1. 9 ( 6 H, m ) , 2. 0 〜 2. 2 ( 2 Η, m ) ， 3. 1 〜 3. 3 ( 1 Η, m ) ， 6. 6 8 ( 1 Η, d, J = 2. 0 ) , 6. 8 7 ( 1 Η， s ) ， 8. 1 6 ( 1 H, d , J = 2. 0 )

(5) 7 — クロ口一 5 — シクロへキシノレピラゾ口〔 1， 5 一 a 〕ピリミジン

油状物

' H - N M R ( (5 ： p p m ) 〔 C D C 1 ₃〕

1. 2 〜 1. 6 ( 5 H， m ) , 1. Ί 〜 2. 1 ( 5 Η， m ) ， 2. 7 〜 2. 8 ( 1 Η, m ) , 6. 6 9 ( 1 Η, d , J = 2. 5 ) , 6. 8 8 ( 1 Η， s ) , 8. 1 6 ( 1 Η, d, J = 2. 5 )

(6) 7 — クロ口一 5 — （ 3， 5 — ジメチルフヱニル）ピラゾロ〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン

ロ曰曰

' H - N M R { δ ： p p m ) 〔 C D C 1 ₃〕

2. 4 1 ( 6 H， s ) , 6. 8 1 ( 1 H, d , J =

2. 5 ) , 7. 1 4 ( 1 H， s ) ， 7. 4 0 ( 1 H， s ) 7. 6 7 ( 2 H, s ) ， 8. 2 0 ( 1 H， d， J =

2. 5 )

(7) 7 — クロ口一 5 — ( 3 , 5 — ジメトキシフエ二ル）ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン

日日

^ - M R ( δ ： p p m ) 〔 C D C 1 ₃〕

3. 8 9 ( 6 H, s ) ， 6. 6 0 ( 1 H, t , J = 2. 5 ) , 6. 8 2 ( 1 H, d， J = 2. 5 ) ,

7. 2 1 ( 2 H, d , J = 2. 5 ) ， 7. 3 9 ( 1 H, s ) , 8 , 2 2 ( 1 H, d , J = 2. 5 )

(8) 7 — クロ口一 5 — （ 3， 4 , 5 — 卜リメトキシフエニル）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン

結日日

^ - N M R ( δ ： p p m ) [ C D C 1 3 ]

3. 9 4 ( 3 H, s ) ， 4. 0 0 ( 6 H, s ) ，

6. 8 1 ( 1 H, d， J = 2. 5 ) ， 7. 3 1 ( 2 H, s ) , 7. 3 8 ( 1 H, s ) , 8. 2 2 ( 1 H， d , J = 2. 5 )

(9) 7 — クロ口一 5， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロピラゾ口〔 5， 1 一 b 〕キナゾリン

日曰

' H - N M R ( <5 ： p p m ) 〔 C D C 1 ₃〕

1. 8 〜 2. 0 ( 4 H， m ) ， 2. 8 〜 3. 0 ( 4 H, m ) , 6. 6 1 ( 1 H, d , 1 = 2. 3 ) ， 8. 1 0 ( 1 H， d， J = 2. 3 )

参考例 2

7 — クロ口 — 5 — ( 3 — ァセトキシブチル）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの製造

工程（ 1 ) 3 — アミノビラゾーノレ 0. 9 g 及び 2 — メチルー /3 — ォキソ一 1， 3 — ジォキソラン一 2 —ペンタン酸メチノレエステル 1. 9 g を用い、参考例 1 の工程（ 1 ) と同様にして、 7 — ヒドロキシ一 5 — 〔 2 — （ 2 — メチノレ一 1， 3 — ジォ午ソラン一 2 —ィノレ）ェチル〕ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの無色結晶 1. 8 5 g を得た。

工程（ 2 )

上記工程（ 1 ) で得られた化合物 2 2 g を酢酸一水 ( 4 ： 1 ) 5 0 0 m 1 に溶解し、 5 0 °Cで 3 日間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残留する酢酸一水をベンゼンと共沸留去し、残渣をエタノール一 n —へキサンで再結晶して、 7 — ヒドロキシー 5 — ( 3 —才キソブチル）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの無色結晶 1 1 g を得た。

工程（ 3 )

工程（ 2 ) で得られた化合物 5. 7 g をメタノール 1 2 0 m 1 に溶かし、氷冷下、水素化硼素ナトリウム 0. 5 3 g を加え、 0 °Cで 2 時間撹拌した。反応終了後、希塩酸を滴下して酸性とし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール一 n —へキサンより再結晶して、 7 — ヒドロキシー 5 — ( 3 — ヒドロキシブチノレ）ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジンの無色結晶 4. 1 6 gを得た。

工程（ 4 )

工程（ 3 ) で得られた結晶 4. 1 6 gを無水酢酸 4 0 m 1 及び .ピリジン 4 0 m 1 に溶かし、室温で 3 0分間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をメタノール一ジェチルエーテルより再結晶して、 5 — （ 3 —ァセトキシブチル）一 7 — ヒドロキシピラゾロ〔 1， 5 — a 〕ピリミジンの無色結晶 4. 2 gを得た。

工程（ 5 )

工程（ 4 ) で得られた化合物を、参考例 1 の工程（ 2 ) と同様にして処理して、目的化合物を淡黄色油状物として得た。

'H - N M R ( δ ： p p m ) 〔 C D C 1 ₃〕

1. 3 0 ( 3 H, t， J = 6. 4 ) , 2. 0 3 ( 3 H, s ) ， 2. 0 — 2, 1 ( 2 H, m ) , 2. 8 — 2. 9 ( 2 H, m ) , 5. 0 - 5. 1 ( 1 H， m ) , 6. 7 0 ( 1 H， d， J = 2. 0 ) ， 6. 8 7 ( 1 H, s ) , 8. 1 8 ( 1 H, d， J = 2. 0 )

製造例 4 3

5 — メチノレー 7 — メトキシピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジンの製造 6 0 %水素ィヒナトリウム 0. 4 0 gの D M F l O m l 懸濁液にメタノール 5 m 1 を加え、次いでこれに 5 — メチノレ一 7 — クロロビラゾロ〔 1， 5 — a 〕ピリミジン 1 gの D M F 5 m 1 溶液を 0 °Cで滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液を氷水中に移し、析出した結晶を濾取し. ジェチルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶 0. 4 0 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。

製造例 4 4 〜 7 6

製造例 4 3 と同様にして第 1 表に示す各化合物を得た _c 得られた各化合物の構造及び融点を第 1 表に併記する。製造例 7 7

3 — ブロモ一 5 — n — ブチノレ一 7 _ ( 4 — ピリジノレメトキシ）ピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの製造

5 — n — ブチルー 7 — ( 4 — ピリジルメトキシ）ビラゾロ〔 1， 5 — a 〕ピリミジン 0. 5 gの D M E —水 ( 3 : 1、 1 0 m l ) 溶液に、 0 °Cで N B S 0. 3 8 g を加え、 1 時間撹拌し、更に室温で 2時間撹拌反応させた。反応溶液に水を加え、析出した結晶を濾取して、目的化合物の無色結晶 0. 6 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。

製造例 7 8 5 — メチノレ一 2 — フエ二ノレ一 7 — ソジゥムォキシ一 6 — ソジゥムォキシカノレボニルメチルピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジンの製造

6 ーェトキシカノレポニノレメチノレ一 7 — ヒドロキシ一 5 — メチノレ一 2 — フエ二ルビラゾロ〔 1， 5 — a 〕ピリミジン 3. 2 gのエタノーノレ 6 O m l 溶液に、水酸化ナ卜リウム 1. 3 gの水 2 5 m 1 溶液を加え、室温で 3 時間撹捽した。溶媒を留去し、残存する水をエタノールで共沸留去し、析出した結晶を熱エタノールで洗浄後、濾取して、目的化合物の灰白色結晶 2. 7 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。

製造例 7 9

9 — ヒドロキシ — 3 — ( 4 — フエ二ルチオ）フエ二ルー 5， 6, 7， 8 —テトラヒドロピラゾ口〔 5， 1 一 b 〕キナゾリンの製造

3 — アミノー 4 — ( 4 一フエ二ノレチォ）フエ二ノレビラゾール 1. 5 g及びェチル 2 — シクロへキサンカルボキシレート 1. l gの酢酸 2 0 m l 溶液を 1 0 0 °Cで 3 時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、溶媒を留去し、粗結晶をクロ口ホルム — メタノーノレ — ジェチルエーテルより再結晶して、目的化合物の微黄色結晶 1. 8 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。製造例 8 0

製造例 7 9 と同様にして、第 1 表に No. 8 0 として示す構造及び物性の化合物を得た。

製造例 8 1

4 — ( 4 — フエ二ノレチォ）ペンジノレー 7 —ォキソ一 4， 7 — ジヒドロピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジンの製造

7 — ヒドロキシピラゾロ〔 1， 5 — a 〕ピリミジン 1. 3 gの D M F 3 0 m l 溶液に、炭酸カリウム 1. 5 g及び 4 — フエ二ルチオべンジルクロライド 2. 8 gを加え、 6 0 °Cで 4 時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去して得られる粗結晶を酢酸ェチルより再結晶して、目的化合物の無色結晶 1. 4 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。

製造例 8 2 〜 8 6

製造例 8 1 と同様にして、第 1 表に No. 8 2 〜 8 6 として示す各構造及び物性の化合物を得た。

製造例 8 7

4 H— 3 —アミノー 1 , 9 ージヒドロ一 9 ーェチルー 1 — メチノレ一ジピラゾロ〔 1， 5 — a ： 3 ' ， 4 ' — d 〕ピリミジン — 4 —オンの製造

4 —ェチルー 5 — メタンスノレフィニルー 7 —ォキソ一 4 , 7 — ジヒドロ一ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン — 6 — カノレボニトリノレ 3. 2 gのエタノーノレ 1 0 0 m l 溶液に、トリェチルァミン 1. 4 4 g及びメチノレヒドラジン 1. 4 4 _g を加え、 6 0 °Cで 3 0分間撹拌した。反応溶液を冷却し、析出した結晶を濾取し、エタノール、メ夕ノール及びジェチルエーテルで順次洗浄して、目的化合物の無色結晶 1. 9 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。

製造例 8 8

6 — シァノー 2 — （ N— メチノレピロリノレ）一 7 —ォキソ — 5 — ( n —プロピル） — 4, 5, 6, 7 —テトラヒドロビラゾロ〔 1， 5 — a 〕ピリミジンの製造

2 - ( N— メチノレピロリノレ）アミノビラゾーノレ 8 g及びェチル— 2 — シァノー 2 —へキセノエ一卜 8. 5 gのエタノール 5 0 m 1 溶液を室温で 2 日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 = クロロホルム：メタノーノレ = 5 0 ： 1 → 3 0 ： 1 ) で精製し、ジェチルエーテル— n —へキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶 5. 6 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。製造例 8 9

4 H— 3 — ァミノ一 2, 9 — ジヒドロ一 9 ーェチノレ一 2 — メチノレージピラゾロ〔 1， 5 — a ： 3 ' ， 4 ' — d 〕ピリミジン — 4 一オンの製造

4 —ェチルー 5 — メタンスノレフィニノレー 7 —ォキソ一 4， 7 — ジヒドロ一ピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン — 6 — カルボ二トリノレ 3. 2 5 gのエタノーノレ 6 0 m l 溶液に、トリェチノレアミン 1. 4 4 g及びメチノレヒドラジン 1. 4 4 gを加え、室温で 1 0分間、次いで 1 0 0 °Cで 2 0分間撹拌した。反応溶液を氷冷し、析出した結晶を濾取し、エタノール、メタノール及びジェチルエーテルで順次洗浄して、目的化合物の無色結晶 1. 2 gを得た。得られた化合物の構造及び融点を第 1 表に示す。

第 1表（続き）

第 1表（続き）

o . R¹ R² R³ R⁴ R⁵ A ISE 点（し）

(再結晶溶媒）

ノ CH3

12 H H t H H 単結合 1 72- 17

0

1 51 -153

1 H H H H 単結合 (メタノールージェチル

OAc ェ一テル）

1 H H H H 単結合 NMR (2) 4^

C

In H H H H 単結合 1 55- 157

1 54- 1 56

il

1 H H H₃ H H 単結合、ク口ロホノレム一ンェナノレ

エーテル）

1 64- 166

17 H H -^S^CH₃ H H 単結合 (メタノ一ノレ一ジェチノレ

エーテル）

0

18 Π H H H 単結合 231 -232

第 1表（続き）

N o . R¹ 5 P h

H H

27 H 8 H 9 P h

30 P h

第 1表（続き）

·>

N o . R¹ R² R³ R⁴ R⁵ A 融占 O

(再結晶溶媒）

/0ゝ ,

'10 H H H H 単結合 NMR (8)

\\ I IIf

■! 1 H H H H 単結合 NMR (9)

42 H H H H 単結合 n

NMR ( 1 0)

H H Me 〜 1 2 5

H Me 1 23

単結合

(ジェチノレエーテノレ）

■1-1 II H n - B u 6 1〜6 3

H Me 単結合 (ジェチノレエ一テノレ）

1 48〜： 1 5 0

15 H H Me H E t 単結合 (ジェチルエーテノレ）

H H n-B u 6〜 7 7

H E t 7

単結合

(η—へキサン）

第 1表（続き）

第 1表（続き）

3 Λ 融点

N ! (°C)

R■、 1 „

R R R

(再結晶溶媒）

1 12,〜 1 14

1 II H n -B u H 単結合 (酢酸ェチル— _n—へキサン）

91〜93

0.") [-1 H n - B u H 単結合 (酢酸ェチル— _n—へキサン）

87〜89

56 H H n -B u H 単結合 (酢酸ェチルー _n—へキサン） T5

95〜 97

H H n - B u H -CH₂- (酢酸ェチル— n—へキサン）

95〜98

H H n - B u H -CH₂- (ジェチノレエ一テノレ— _n ―

へキサン）

MeO

第 1表（続き）

62 H H n -B u H

H H P h H

第 1表（続き）

Ν ο. R¹ R² R³ R⁴ R⁵ A 融点 cc)

(再結晶溶媒）

Me 6 1〜6 3

64 Η H n -B u H 1 (ジェチノレエ一テノレ一 n——

一 CH— へキサン）

1 36〜 1 3 8 (分解）

65 tl H n -B u H { 一 CH₂— (ジクロロメタン一 n—

\― V / - へキサン）

66 H H n - B u H 一 CH₂— 1 7 7〜 1 78 (分解）

1 26〜： 1 28

67 M e H n -B u H -CH₂- (酢酸ェチル— _n—へキサン）

1 3 8〜 1 4 0

68 H H rr H 一 CH₂— (ジク口ロメタン一 _n - へキサン）

1 4 1〜 1 4 3

69 H H O- H 一 CH₂— (N, N—ジメチルホルムァミドー水）

第 1表（続き）

N o . R¹ R² R³ R⁴ R⁵ A 融点 (°C)

(再結晶溶媒）

1 4 5〜： 1 4 7

70 H H H 一 CH₂— (酢酸ェチルー _n—へキサン）

1 7 2〜 1 74

7! H H H 一 CH₂— (酢酸ェチルー _n—へキサン）

1 8 0〜 1 8 2

72 H H H r 一 CH₂— (齚酸ェチルー _n—へキサン）

1 1 0〜 1 1 2

73 H H 一 CH₂— (酢酸ェチルー _n —へキサン）

Me 6 0〜6 2

7 H H n -B u H 1 (ジェチノレエーテノレ一 n―

一 CH— へキサン）

第 1表（続き）

表 (続き)

N n . R¹ R²

80 P h H

81 H H

82 N H

CH₃

83 N H

CH₃

第 1表（続き）

表 (続き)

第 1 表（続き）

N M R ( δ , p p m )

N M R ( 1 ) 1.3K3H, s), 2. 12(2H, t, 7.4), C D C 1 3 2.84(2H， t, J = 7.4), 3.95(4H, m),

6. 17(1H, d, J = 2.0), 7.82(1H, d, 2.0)

N M R ( 2 ) 1.24(3H, t, J = 6.9), 3.60(2H, t， C D C 1 3 J = 6.9), 4.50(2H, s), 5.8K1H,

s)， 6.15(1H, d, J = 2.0), 7.8K1H, d， J = 2.0)

N M R ( 3 ) 2.34(3H, s), 5.68C1H, s), 6.15 D M S 0 - d 6 (1H, d, J = 2.0), 7.3-7.5(4H， m),

7.90(1H, d, J = 2.0), 12.3-12.7 (1H， brs)

N M R ( 4 ) 2.37(3H, s), 2.42(3H, s), 5.72 D M S 0 - d 6 (lH, s)， 6.22C1H, d, J = 2.0),

7.2-7.3(2H, m), 7.4K1H, d， J = 7.4)， 7.97(1H, d, J = 2.0), 12.3- 12.9(1H， brs)

N M R ( 5 ) 5.77(1H, s), 6.20C1H, d, J = 2.0), D M S 0 - d 6 7.5-7.8(4H, m), 7.94(1H, d, J =

2.0)， 12.6-13.0(1H, brs)

N M R ( 6 ) 3.85(6H, s), 6. 13(1H, s), 6.22 D M S 0 - d 6 (1H, d, J:2.0), 6.72(1H, s),

6.98(2H, s)， 7.9K1H, d, J = 2.0), 12.3-12.6(1H， brs) 1 表（続き）

N M R ( (5 , p p m )

N M R ( 7 ) 3.74(3H, s), 3.90(6H, s), 6.19 D M S 0 - d 6 (1H， s), 6.23(1H, s),

7.14(2H, s), 7.9K1H, s),

12.2-12.5(1H， brs)

N M R ( 8 ) 6. 19(1H， s), 6.28(1H， d， J = 2.0), D M S 0 - d 6 6.87(1H, dd, J = l.5, 4.0), 7.53

(1H， d, J = 4.0), 7.95(1H， d， J = 2.0)， 8.12(lh， d, J = l.5)，

12. 1-13.3(1H， brs)

N M R ( 9 ) 6.09(1H， s), 6.29(1H, d， J = 2.0)， D M S 0 - d 6 7.37(1H, t, J = 4.0), 7.97(3H, m),

12.3-13.0(1H, brs)

N M R ( 10) 4. 15(2H, s)， 5.62(1H, s)， 6. 14 D M S 0 - d 6 (1H, d, J = 2.0), 7.0-7. K2H, m),

7.45(1H， d, J = 5.0), 7.85(1H, d, J = 2.0), 12. 1-12.8(1H, brs)

N M R ( 11) 1.20(3H, t， J = 6.9), 3.25(3H, s)， D M S 0 - d 6 4.63(2H, q, J = 6.9), 4.98C2H, s)，

6.20(1H， d, J = 3.5), 8.29(1H, d， J = 3.5)

N M R ( 12) 1. 1K3H, t, J = 6.9), 3.56(3H, s), D M S 0 - d 6 4.63C2H, q, J = 6.9), 5.32(2H, s),

6.28(1H， d, J = 3.5), 8.23(1H, d， J = 3.5) 薬理試験例 1

6週齢 S. D. 系雄性ラット 1 群 7 匹を用い、まず各ラッ卜の左後肢足躕の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ュニコム社製）を用いて、ランダール · セリツト法〔 Randall,-し.0· and Sellitto, J. J Arch. Int.

Pharmacodyn. , 111, 409 ( 1957 )〕に準じて測定した。得られた値を「前値」とする。

上記前値の測定 1 時間後に、 2 0 %イースト懸濁液を各ラットの左後肢足躕皮下に 0. 1 m l ずつ注射し、実験群には、更に本発明化合物の 5 %アラビアゴム懸濁液を、対照群には 5 %アラビアゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、それぞれイースト注射直後に、 1 0 m l Z k gの割合で、経口投与した。

次に、イースト注射より 1 時間毎に、各群ラットの左後肢足踱の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。

各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾値回復率 ( % ) を、次式に従って算出した。

疼痛閾値回復率（％ ) = 〔（実験群平均後値）一（対照群平均後値）〕 Z 〔（対照群平均前値）一 (対照群平均後値）〕 X 1 0 0

得られた結采（最大の回復率）を下記 ^ 2 表に示す。第 2

薬理試験例 2

6週齢 S. D. 系雄性ラット 1 群 7 匹を用い、まず各ラッ卜の左後肢足跛の疼痛閾値を圧刺激鑌痛効果測定装置（ュニコム社製）を用いて、ランダール · セリット法

[ Randall, L.0. and Sellitto, J. J. , Arch. Int.

Pharmacodyn. , 111, 409( 1957)3 に準じて沏 J定した ₀ 得られた値を「前値」とする。

上記前値の測定 1 時間後に、実験群には、更に本発明化合物の 5 %アラビアゴム懸濁液を、対照群には 5 %ァラビアゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、それぞれ l O m l / k gの割合で、投与量力、' l m g / k g となるように経口投与し、更にその 1 時間後にサブスタンス Pの生理食塩水溶液（ 2 5 n g Z 0. 1 m 1 ) を、各ラッ卜の左後肢足跛皮 Tに注射した。次にサブスタンス P注射の所定時間後に、各群ラットの左後肢足踱の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。

疼痛閾値回復率（％ ) = 〔（実験群平均後値） - （対照群平均後値）〕 / 〔（対照群平均前値） - （対照群平均後値）〕 X 1 0 0

得られた結果（最大の回復率）を下記第 3表に示す。

第 3

投与量 = 3 m g g 薬理試験例 3

製造例 1 2、 1 8及び 2 8で得た化合物の投与量を l O m g Z k g とする以外は、薬理試験例 2 と同様にして、下記第 4表に示す結果を得た。

第 4 表

次に、本発明鎮痛剤の調製例を製剤例として挙げる。製剤例 1 錠剤の調整

製造例 6 6で得た化合物のそれぞれ 5 m gを含有する経口使用のための 1 0 0 0錠を次の処方により調整した ₍ 製造例 6 6で得た化合物 5 g 乳糖（日本薬局方） 5 0 g コーンスターチ（日本薬局方） 2 5 g 結晶セルロース（日本薬局方） 2 5 g メチルセルロース（日本薬局方） 1. 5 g ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） 1 g 即ち、製造例 6 6で得た化合物、乳糖、コーンスターチ及び結品セルロースを充分混合し、混合物をメチルセノレロースの 5 %水溶液で顆粒化し、 2 0 0 メッシュの篩に通して注意深く乾燥した。乾燥した顆粒を 2 0 0 メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレス成形した。

製剤例 2. カプセル剤の調整

製造例 1 で得た化合物のそれぞれ 1 0 m g を含有する経口使用のための 1 0 0 0 個の 2 片硬質ゼラチンカプセルを次の処方により調整した。

製造例 1 で得た化合物 1 0 g 乳糖（日本薬局方） 8 0 g 澱粉（日本薬局方） 3 0 g 滑石（日本薬局方） 5 g ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） 1 g 即ち、上記各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように充分に撹拌した後、所望の寸法を有する経口投与用カプセルに充填した。

製剤例 3 注射剤の調整

製造例 6 6 で得た化合物を含む非経口投与に適した殺菌された水溶液を、下記処方により調整した。

製造例 6 6 で得た化合物 l g ポリエチレングリコーノレ（日本薬局方）

(分： 4 0 0 0 ) 0 . 9 g 塩化ナトリウム（日本薬局方） 0. 9 g ポリオキシエチレンソノレビ夕ンモノォレエート

( 日本薬局方） 0. 4 g メタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方 ) 0. 1 g メチル—パラベン（日本薬局方） 0. 1 8 g プロピル—ノ、。ラベン（日本薬局方） 0. 0 2 g 注射用蒸留水 1 0 0 m l 即ち、上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリゥムを撹拌しながら 8 0 °Cで上記の約半量の蒸留水に溶解し、得られた溶液を 4 0 °Cまで冷却し、これに製造例 6 6 で得た化合物及びポリオキシエチレンソルビタンモノォレエートを溶解させた。次に得られた溶液に注射用蒸留水を加えて最終容量に調整し、適当なフィノレターぺーハ。一を用いて滅菌濾過して注射剤を調整した。

Claims

求の範囲

一般式（ 1 )

青

〔式中、 R ^{1 1}は水素原子、低級アルキル基、ピリジル基. フリル基、チェニル基、置換基として低級アルキル基又はフエ二ルチオ基を有することのあるフエニル基、 N 低級アルキルピロリル基又はビラジニル基を、

R ^{1 2}は水素原子、ハロゲン原子、フニル基、置換基としてハロゲン原子、フエ二ルチオ基及びトリフルォロメチル基から選ばれる基を有するフニル基、置換基としてトリフルォロメチル基と二卜口基とを有するフエニル基、又は置換基として低級アルコキシ基とフェニルチオ基とを有するフエニル基を、 R ^{1 3}は水素原子、置換基としてォキソ基、エチレンジォキシ基、低級アルカノィルォキシ基、低級アルコキシ基、低級ァルキルチオ基、カルボキシル基、ハロゲン原子又はチェニル基を有することのある低級アルキル基、低級ァルケニル基、シクロアルキル基、置換 ¾ として低級ァルキル ¾、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフエニル基、フリル基又はチェニル基を、 R ^{1 4}は水素原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、ハロゲン原子又は置換基として低級アルコキシカルボニル基又はカルボン酸のアル力リ金属塩残基を有する低級アルキル基をそれぞれ示し、また R ^{1 3}と R ^{1 4}は互いに結合して低級アルキレン基を形成してもよく、 R ^{1 5}は水素原子、アルカリ金属原子、低級アルキル基, 置換基として低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基の 1 〜 3 個を有することのあるフヱニル基、置換基として低級アルキル基又はハロゲン原子を有することのあるピリジル基、キノリル基、イソキノリル基を、 Aは単結合又は低級アルキレン基を、それぞれ示す。〕

で表わされるピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン誘導体、

一般式（ 2 ) ；

〔式中、 R ^{2 1}は水素原子、フエニル基、 N —低級アルキノレピロリル基又はピリジル基を、 R ²²は水素原子を、 R ²³は水素原子、低級アルキル基又は水酸基を、 R ²⁴ は水素原子又はシァノ基をそれぞれ示し、また R ²³と R ²⁴は互いに結合して低級アルキレン基又は基

- C ( N- H 2 ) = N - N ( C H ₃) —を形成してもよく、

R ²⁶は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、 4 —チォフエ二ノレべンジノレ基、 2 — プロピニル、 2 — ピペリジノカノレボニルーェチル基又は 5 — ジメチルァミノカルボ二ルーペンチル基を示す。〕

で表わされる 4 , 7 — ジヒドロピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン誘導体、及び

一般式（ 3 ) ；

〔式中、 R ^{3 1}は水素原子又は N—低級アルキルピロリル基を、 R ³²は水素原子を、 R ³³は低級アルキル基を、 R ³⁴はシァノ基をそれぞれ示し、また R ³³と R ³⁴は互いに結合して基 = C ( N H ₂) 一 N ( C H ₃) _ N =を形成してもよく、 R ³⁶は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕で表わされる 4， 5， 6， 7 —テトラヒドロピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン誘導体

から選択される少なくとも 1 種の化合物を有効成分として、これを薬理的に許容される無毒性製剤担体と共に含有することを特徴とする鎮痛剤。

2. 請求項 1 に記載の一般式（ 1 ) 中、 R ^{1 1}が低級ァルキル基、 R ^{1 2}及び R ^{1 4}が水素原子、 R ^{1 3}が低級アルキル基、 R ^{1 5}がピリジル基又は置換基として低級アルコキシ基の 3個を有するフヱニル基且つ Aがメチレン基である化合物及び R ^{1 2}がハロゲン原子、 R ^{1 1}及び R ¹⁴が水素原子、 R ^{1 3}が低級アルキル基、 R ^{1 5}がピリジル基且つ Aがメチレン基である化合物から選ばれるピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン誘導体を有効成分とする請求項 1 に記載の鎮痛剤。

3. 請求項 1 に記載の一般式（ 1 ) 中、 R ¹²が水素原子である化合物を有効成分とする請求項 2 に記載の鎮痛剤。

4. 請求項 1 に記載の一般式（ 1 ) 中、

(1) R ^{1 1}が低級アルキル基、 R ^{1 3}が n — ブチル基、 R ¹⁴ が水素原子、 R ^{1 5}がピリジル基又は置換基として低級アルコキシ基の 3個を有するフヱニル基及び Aがメチレン ¾である化合物、 (2) R ^{1 1}が水素原子、 R ^{1 3}及び R ^{1 4}が互いに結合してテトラメチレン基を形成する基、 R ^{1 5}がピリジル基及び Aがメチレン基である化合物、

(3) R ^{1 1}及び R ¹⁴が水素原子、 R ¹³がシクロアルキル基低級アコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基又はフエニル基、 R ^{1 5}がピリジル基及び Aがメチレン基である化合物、

(4) R ^{1 1}及び R ¹⁴が水素原子、 R ¹³が n - ブチル基、

(5) R ^{1 1}及び R ¹⁴が水素原子、 R ¹³が n - ブチル基、

R ^{1 5}が置換基として低級アルコキシ基の 2 〜 3個を有するフエニル基、ピリジル基又はキノリル基及び Aが低級アルキレン基である化合物

力、ら選ばれるピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン誘導体を有効成分とする請求項 3 に記載の鎮痛剤。

5. 請求項 1 に記載の一般式（ 1 ) 中、

① R ^{1 1}が低級アルキル基、 R ^{1 3}が n —ブチル基、 R ¹⁴ が水素原子、 R ^{1 5}がピリジル基及び Aがメチレン基である化合物、 ② R ^{1 1}が水素原子、 R ^{1 3}及び R ^{1 4}が互いに結合してテトラメチレン基を形成する基、 R ^{1 5}がピリジル基及び Aがメチレン基である化合物、

③ R ^{1 1}及び R ^{1 4}が水素原子、 R ^{1 3}がシクロへキシル基又はフエ.ニル基、 R ^{1 5}がピリジル基及び Aがメチレン基である化合物、

④ R ^{1 1}及び R ^{1 4}が水素原子、 R ^{1 3}が n —ブチル基、

⑤ R ^{1 1}及び R ^{1 4}が水素原子、 R ^{1 3}が n—ブチル基、

R ^{1 5}が置換基として低級アルコキシ基の 2 〜 3個を有するフエニル基又はピリジル基及び Aが低級アルキレン基である化合物

カヽら選ばれるピラゾ口〔 1， 5 — a 〕ピリミジン誘導体を有効成分とする請求項 4 に記載の鎮痛剤。

6. 請求項 1 に記載の一般式（ 1 ) 中、 R ^{1 1}及び R ¹⁴ が水素原子、 R ^{1 3}が n —ブチル基、 R ^{1 5}が水素原子又はピリジル基及び Aが単結合又は低級アルキレン基であるピラゾ口〔 1 , 5 — a 〕ピリミジン誘導体を有効成分とする請求項 5 に記載の鎮痛剤。

7. 有効成分力く 5 — n — プチノレ — 7 — ( 4 — ピリジルメ卜キシ）ピラゾ口〔 1 ， 5 — a 〕ピリミジン及び 5 — n — ブチノレ一 7 — ヒドロキシピラゾロ〔 1 ， 5 — a 〕ピリミジンから選ばれる少なくとも 1 種である請求項 6 に記載の鎮痛剤。