WO1997002815A1 - Composition de flutamide - Google Patents

Description

明 細 フ ル 夕 ミ ド組成物

技術分野

本発明は、 フ ル夕 ミ ドを有効成分とする新規なフ ルタ ミ ド組成物に関する ものである。

背景技術

フ ルタ ミ ド （化学名 ； 2 — メ チルー N — 〔 4 —ニ ト ロ 一 3 - ( ト リ フ ルォ ロ メ チノレ） フ エ ニル〕 プロノ、。 ンア ミ ド） は非ステロ イ ド性抗ア ン ドロゲン作用を有し、 副作用の少 ない制癌剤と して、 前立腺癌等の治療に広 く 用いられてい. る （例えば、 プロ グレス ' イ ン ' カ ンサー ' リ サーチ ' ァ ン ド ' テラ ピー、 3 1 巻、 5 0 7 〜 5 1 8 頁、 1 9 8 4 年

) o

フ ルタ ミ ドに関する経口製剤と して、 例えば、 特開昭 4 8 - 1 0 0 3 9 号公報には澱粉、 乳糖等を添加 した錠剤、 カプセルが開示され、 U S P — 4 4 7 4 8 1 3 号公報には 乳糖、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 結晶セルロース、 澱粉を 添加 した錠剤が、 更には乳糖、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 ポ リ ビニルピロ リ ド ン、 アルコール、 と う も ろ こ し澱粉を 添加 したカプセル剤が開示されている。

従来のフルタ ミ ド経口製剤は胃、 小腸でフルタ ミ ド製剤 が崩壊 し生体移行をするに際し、 血中への吸収率が悪いと いう難点があった。 この為、 薬効を上げるには、 大容 の 製剤を頻回投与する必要があった。 そのため、 小容量の製 剤で 1 日 1 〜 2回投与すればよい製剤の開発が望まれてき た。

発明の開示

本発明者らは鋭意研究の結果、 フルタ ミ ドにポリ オキシ エチレ ン硬化ヒマシ油 6 0 等の非イオン性界面活性剤を添 加した組成物が、 更には非イオン性界面活性剤にグリ セ リ ン脂肪酸エステル類などの低級多価アルコール脂肪酸ニス テルを添加した組成物が、 特に後記する条件を備えた各成 分及び組成物を用いる と、 フル夕 ミ ドの生体吸収率が良好 なる こ とを見いだした。 そ して、 本発明によ り、 有効な治 療の達成に必要とされる フ ル夕 ミ ド用量レベルの低減化を 可能と し、 患者への副作用軽減も可能と した。

すなわち、 本発明は

1 . フルタ ミ ド及び非イオン性界面活性剤を必須成分とす るフ ルタ ミ ド組成物に関する。 よ り詳し く は、

2 . ( 1 ) フルタ ミ ド、 （ 2 ) 非ィォン性界面活性剤及び ( 3 ) 低級多価アルコール脂肪酸エステル類を必須成分と するフルタ ミ ド組成物。

3 . 非イオン性界面活性剤が下記の条件を達成する もので ある こ とを特徴とする前記 2項の組成物。

( 1 ) 2 0 °Cにおいてフルタ ミ ドを少な く と も 1 0 0 n i g / g以上、 好ま し く は少な く と も 1 5 0 m g Z g以上 解 する。 4 . 低級多価アルコ ール脂肪酸エステル類が下記の条件を 達成する ものである こ とを特徴とする 3 項の組成物。

( 1 ) 2 0 でにおレ、てフルタ ミ ドを少な く と も 2 0 m g Z g以上、 好ま し く は少な く と も 3 0 m g Z g以上、 よ り好 ま し く は少な く と も 3 5 m g Z g以上溶解する。

5 . 4 項の組成物が下記の条件を達成する ものである こ と を特徴とする 4 項記載の組成物。

( 1 ) 該組成物からフルタ ミ ドを除いた担体組成物が、 2 0 °Cにおいて、 フルタ ミ ドを少な く と も 9 0 m g Z g 上 好ま し く は少な く と も 1 0 0 m g g以上溶解する。

( 2 ) 該組成物を水と混合 して、 その水混合液中での ル タ ミ ド濃度が少な く と も 7 0 〃 g Z m 1 以上、 好ま し 、 は 少な く と も 9 0 〃 g / m 1 以上で溶解し、 フルタ ミ ドを析 出 しない。

6 . 5 項記載の組成物を経口用カ プセルの形態と した 剤 , 7 . 非イ オ ン性界面活性剤がポ リ オキシエチ レ ン硬化し マ シ油、 ポ リ オキシエチ レ ンポ リ オキシプロ ピ レ ン グ リ 一 ル、 ポ リ ソルベー ト、 ラ ウ ロマ ク ロ ゴールから選択される 1 種以上の化合物である 5 項の組成物。

8 . 低級多価アルコ ール脂肪酸エステル類がヒマシ油、 中 鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド、 酢酸モノ グリ セ リ ドから選 $、さ れる化合物である 7 項の組成物。

9 . 2項のフルタ ミ ド組成物が更に、 補助剤と してポ 低 級アルキ レ ン グ リ コール、 水溶性セルロース誘導体、 タエ ン酸 ト リ ェチルまたはポ リ ビ二ル ピロ リ ドンを含むこ を 特徴とする 2項の組成物。

1 0 . フルタ ミ ド 1 部に対して、 非イオン性界面活性剤 0 . 5 〜 1 0部及びグ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 0 . 3 〜 1 5部よ りなる フ ル夕 ミ ド組成物。

1 1 . フ ルタ ミ ド 1 部に対して、 非ィォン性界面活性剤 0 . 2 〜 7部、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 0 . 5 〜 1 (J部 及び補助剤 0 . 1 〜 3部よ りなるフ ルタ ミ ド組成物。

1 2 . 組成物全量に対して、 フ ルタ ミ ド 6 〜 3 0 W Z W % 基剤と して非イオン界面活性剤 1 0 〜 8 7 W Z W %、 び グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 7 〜 8 3 WZW%ま たは、. 補 助剤 7 〜 3 0 W Z W %からなるフ ルタ ミ ド組成物。

1 3 . 組成物全量に対して、 フ ルタ ミ ド 8 〜 2 5 W / W % 非イ オ ン性界面活性剤 1 2 〜 7 3 W Z W %、 グ リ セ リ ン脂 肪酸エステル類 1 5 〜 7 5 WZW%及び補助剤 5 〜 2 Ϊ. W / W %からなる フル夕 ミ ド組成物。

1 4 . ( 1 ) フ ゾレタ ミ ド 6 〜 1 5 W/W%

( 2 ) ( a ) 3 0 °Cにおいて固体も し く は半固体状非ノ ォ ン性界面活性剤又は、 （ b ) 該固体も し く は半固体状 ィ オ ン性界面活性剤が少な く と も 5 0 WZW%と残部液 ^非 イ オ ン性界面活性剤との混合非イ オ ン界面活性剤 4 U 〜 7 0 W / W %

および

( 3 ) ヒマ シ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グリ セ リ ド 1 5 〜 5 4 W/W%

からなる 5項の組成物。 1 5 . ( 1 ) フル夕 ミ ド 1 0 〜 3 0 WZW%

( 2 ) 3 0 °Cにおいて液状のポ リ オキシエチ レ ン硬化しマ シ油 1 0 〜 4 0 W Z W %

( 3 ) ヒマ シ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド 3 0 '- 6 0 W/W%

( 4 ) 補助剤 5 〜 2 0 WZW%

からなる 9項の組成物に関する ものである。

発明を実施するための最良の形態

本発明において、 非イオ ン性界面活性剤とは通常製剤に 添加される非イ オ ン性界面活性剤を示し、 例えば、 （ 】 ） テ ト ラオ レイ ン酸ポ リ オキシエチ レ ン ソル ビッ ト等の リ ォキ シエチ レ ン長鎖脂肪酸エステル類、 （ 2 ) ポ リ オキシ エチ レ ン硬化ヒマシ油 5 0 ( H C 0 5 0 ) 、 ポ リ オ - シ エチ レ ン硬化ヒマシ油 6 0 ( H C 0 6 0 ) 等のポ リ オキ シエチ レ ン硬化ヒマ シ油エステル類、 （ 3 ) ポ リ ソルベ一 ト 4 0 、 ポ リ ソルべ一 ト 6 0 、 ポ リ ソルべ一 ト 6 5 、 リ ソルべ一 ト 8 0 等のポ リ オキシェチ ン ソル ビ夕 ン脂肪酸ェ ステル類、 （ 4 ) ポ リ オキジエチ レ ンポ リ オキ シプロ ピ レ ン グ リ コール類 （例えば、 プロ ピ レ ンォキシ ド及びェナ レ ンォキシ ドの平均重合度がそれぞれ約 3 0及び 1 6 0 であ る プル口ニ ッ ク F 6 8 ) 、 ポ リ オキシエチ レ ンォキシプ口 ピ レ ンセチルエーテル等のプロ ッ ク ポ リ マ一類、 （ 5 ) ト リ イ ソステア リ ン酸ポ リ オキジエチ レ ン グ リ セ リ ン、 モ ノ ステア リ ン酸ポ リ オキシエチ レ ン グ リ セ リ ン等のポ リ オキ シエチ レ ン グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類、 （ 6 ) セス -： ォ レイ ン酸ソル ビタ ン、 ト リ オ レイ ン酸ソル ビタ ン、 モノ ス テア リ ン酸ソル ビタ ン、 モ ノ ノ ル ミ チ ン酸ソルビタ ン、 モ ノ ラ ゥ リ ン酸ソル ビタ ン等のソル ビタ ン脂肪酸エステノ L類 ( 7 ) セ トマ ク ロ ゴール 1 0 0 0 、 ポ リ オキシエチ レ ンセ チルェ一テル、 ラ ウ ロマ ク ロ ゴール等のポ リ オキシェチ レ ンアルキルエーテル類が挙げられる。

本願で好ま しい非ィ ォ ン性界面活性剤と しては、

ポ リ オキシエチ レ ン硬化 ヒマシ油 5 0 、 ポ リ オキシェチ レ ン硬化ヒマシ油 6 0 、 ポ リ ソルべ一 ト 8 0 、 プルロニ ッ ク F 6 8 、 ラ ウ ロマ ク ロ ゴールが挙げられ、 特に好ま し '. は. ポ リ オキシエチ レ ン硬化 ヒマシ油 6 0 ( H C 0 6 0 ) 、 プル口ニ ッ ク F 6 8 が举げられる。

本発明の非イ オ ン性界面活性剤は、 2 0 °Cにおいてつ ル タ ミ ドを少 く と も 1 0 0 m g Z g以上、 好ま し く は少 〈 と も 1 5 O m g Z g以上溶解する。

本願発明においてはこれら非イ オン界面活性剤を 1 種以 上混合 して用いて も何らさ しっかえない。

本発明において、 低級多価アルコール脂肪酸エステ 類 とは、 グ リ コール脂肪酸エステル、 グ リ セ リ ン脂肪酸ェス テル、 プロ ピ レ ン脂肪酸エステルを示す。 本願においては グ リ セ リ ン脂肪酸エステルが好ま しい。

本発明の低級多価アルコール脂肪酸エステル類は、 2 0 °Cにおいてフルタ ミ ドを少 く と も 2 0 m g / g以上、 好ま し く は少 く と も 3 0 m g Z g以上、 よ り好ま し く は少 く と も 3 5 m g Z g以上溶解する。 本発明において、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類とは主成 分と して グ リ セ リ ン にモ ノ 、 ジ、 ト リ に各々 脂肪酸がエス テル化した化合物からなる ものを示す。 例えば、 その具体 例と しては （ 1 ) ヒ マ シ油、 大豆油、 ト ウモロ コ シ油， ラ ッ カセィ油、 ナタ ネ油、 ォ リ ーブ油、 ゴマ油、 ッノく キ汕、 ヤシ油等の植物油、 （ 2 ) 牛油、 豚油、 馬油等の動物脂、 ( 3 ) 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド ； 主と して飽和脂肪酸 ( C H 3 ( C H ₂ )„ C 0 0 H、 n は 4 〜 1 0 〕 ト リ グ リ セ リ ドよ りな り、 例えば日本薬局方外医薬品成分規格収載の ミ グ リ オール （ ミ ツバ貿易） 、 パナセ一 ト （ 日本油脂） 、 0 D 0、 コ コナ一 ド、 （ 4 ) 脂肪酸モ ノ ーおよびジ一 グ リ セ リ ド類 ； 例えばグ リ セ リ ンモ ノ ステア レ ー ト （商品名 ； M G S - A ； ニコ ー ル） 、 グ リ セ リ ル'モ ノ ミ リ ステー 、 グ リ セ リ ルモ ノ ォ レア一 ト、 グ リ セ リ ルジステア レ ー I -、 グ リ セ リ ノレジオ レエー ト酢酸モ ノ グ リ セ リ ド （商品名 マ イ ノくセ ッ ト ； ィ 一ス トマ ン社） 、 コ ノヽ ク酸モ ノ グ リ セ " ド 等が挙げられる。

本発明において好ま しいグ リ セ リ ン脂肪酸エステル と は、 ヒ マ シ油、 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド、 グ リ セ リ ン モ ノ ステア レ ー ト 、 酢酸モ ノ グ リ セ リ ドが好ま しい。

本発明においては、 これら グ リ セ リ ン脂肪酸エステ入'類 を適宜、 1 種以上混合 して用いて も さ しつかえない。

本発明において、 溶解補助剤と しては製剤中のフ ルタ ミ ドの溶解性を上げる もの、 例えばポ リ 低級アルキ レ ン グ リ コール、 具体的にはマ ク ロ ゴール類、 例えばマ ク ロ ゴ一ル 4 0 0 、 マ ク ロ ゴール 1 5 0 0 、 マ ク ロ ゴール 4 0 0 0 、 マク ロ ゴール 6 0 0 0 が、 また溶解性を上げる と共に水中 に投入したときにフルタ ミ ドの析出をしに く く する ものに クェン酸 ト リ エチル、 ポ リ ビニル ピロ リ ドン及び水溶性セ ルロース誘導体、 例えば、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセル ロース ' アセテー ト （ H P M C — A S ) 、 ヒ ドロキシ Γ，'口 ピルセルロース （ H P C ) 、 カルボキシ メ チルセルロース ナ ト リ ウム等が挙げられる。 ポ リ ビニル ピロ リ ドンの f '子 量は特に制限な く 、 分子量 4 万のものも 7 0万のものも区 別な く 使用 しう るが、 分子量 1 万〜 1 0 0万好ま し く は 2 万〜 1 0万程度のものがよい。

本発明の組成物は下記の条件を達成する ものである こ と を特徴とする。

( 1 ) 該組成物からフルタ ミ ドを除いた担体組成物が、 2 0 °Cにおいて、 フル夕 ミ ドを少な く と も 9 0 m g / g ^上- 好ま し く は少な く と も 1 0 0 m g Z g以上溶解する。

( 2 ) 該組成物を水と混合して、 その水混合液中での ル タ ミ ド濃度が少な く と も 7 0 g Z m 1 以上、 好ま し '： は 少な く と も 9 0 〃 g Z m 1 以上で溶解し、 フルタ ミ ド^析 出しない。

前記したよう に、 本発明においての非イオ ン性界面活性 剤、 低級多価アルコール脂肪酸エステル類及び組成物は、 フルタ ミ ドの溶解性、 水中でのフルタ ミ ドが柝出せずに溶 解している条件について挙げた。 これらの測定はフル ' ミ ドを各溶剤に加熱等して溶解させて後、 フルタ ミ ド結品が 析出するのを目視して、 その時点のフルタ ミ ド濃度を求め た値である。

本願発明においては、 非イ オ ン性界面活性剤を用いる こ とで、 フルタ ミ ドの胃腸での吸収率が従来の製剤に較べ良 好である こ とが判った。 更に、 好ま し く は、 非イ オ ン性界 面活性剤と グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類を添加 した担体が フルタ ミ ドの胃腸よ り の吸収によ り有利である こ とが半' Jつ た。 この効果を得るには、 非イ オ ン性界面活性剤と グ I. セ リ ン脂肪酸エステルの量比は製剤中でフルタ ミ ドが溶融し. かつ胃腸液中に崩壊した際、 ミ セル状態を保ち フルタ ミ ド の析出を防 ぐ量比である こ とが必要である。 また、 本願で の補助剤は添加する こ とによ り フルタ ミ ドの製剤中での溶 解性をよ り高め、 製剤容量を小さ く する こ とに有用でお つ た。 これらの割合比は、 非イ オ ン性界面活性剤と グ リ セ リ ン脂肪酸エステルを併用する場合は、 非イ オ ン性界面活性 剤 1 重量部に対 しグ リ セ リ ン脂肪酸エステル約 0 . ト約 1 0 重量部、 好ま し く は約 0 . 3 〜約 7 重量部程度である ( 補助剤を更に添加 して用いる場合は、 非イオ ン性界面活性 剤及びグ リ セ リ ン脂肪酸エステルを加算 して 1 重量部に対 し、 約 0 . 0 5 〜約 0 . 7 重量部、 好ま し く は約 0 . 0 8 〜約 0 . 5 重量部添加する こ とが好ま しい。

本発明における各成分の割合比を示すと以下の通りであ

-t) o

本発明組成物において、 フル夕 ミ ドと基剤の割合比はフ ルタ ミ ド 1 重量部 （重量部を以下部と略す） に対して 剤 は通常 1 . 5 倍以上、 好ま し く は 3 部以上、 その上限（ 通 常 2 0 部、 好ま し く は 1 5 部である。 従って、 好ま し 〈. は 基剤はフ ルタ ミ ド 1 部に対 し 1 . 5 〜 2 0 部、 よ り好ま し く は 3 〜 1 5 部である。

更に、 担体が非イ オ ン性界面活性剤と グ リ セ リ ン脂肪酸 エステル類又は補助剤からなる場合は、 フルタ ミ ド 1 部に 対して通常非イ オ ン性界面活性剤は 0 . 5 部以上、 好ま し く は 1 部以上、 その上限は 1 0 部、 好ま し く は 7部であ り . グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類又は補助剤は通常 0 . 3 部以 上、 好ま し く は 0 . 5 部以上、 その上限は 1 5 部、 好 し く は 1 0 部である。 従って、 フ ルタ ミ ド 1 部に対し、 非ィ オ ン性界面活性剤 0 . 5 〜 1 0 部、 好ま し く は 1 〜 7部程 度、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類又は補助剤が 0 . 3 '·、· 1 5 部、 好ま し く は 0 . 5 〜 1 0 部が好ま しい。

更に、 基剤が非イ オ ン性界面活性剤と グ リ セ リ ン脂 酸 エステル類及び補助剤からなる場合は、 フ ルタ ミ ド 1 部に 対 して通常非イ オ ン性界面活性剤は 0 . 2 部以上、 好ま し く は 0 . 5 部以上、 その上限は 7 部、 好ま し く は 4 部程度、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類は通常 0 . 5 部以上、 好 ^ し く は 1 部以上、 その上限は 1 0 部、 好ま し く は 5 部程度、 補助剤は 0 . 1 部以上、 好ま し く は 0 . 3 部以上、 そ C 上 限は 6 部、 好ま し く は 3 部である。 従ってフ ルタ ミ ド i 部 に対し、 非イ オ ン界面活性剤 0 . 2 〜 7 部、 好ま し く は 0 . 5 〜 4 部、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 0 . 5 〜 1 部、 好ま し く は 1 〜 5 部、 溶解補助剤 0 . 1 〜 3 部、 好ま し く は 0 . 3 〜 2 部が好ま しい。

フ ルタ ミ ド、 非イ オ ン性界面活性剤、 グ リ セ リ ン脂肪酸 エステル類及び補助剤の製剤組成物全体に対する好ま しい 割合 （ W Z W %以下％ と略す） は、 次の通りである。

フ ルタ ミ ド

3 %以上、 よ り好ま し く は 6 %以上、 更に好ま し く は 8 %以上で、 上限は 4 0 % , よ り好ま し く は 3 0 %、 更に好 ま し く は 2 5 %

非ィ ォ ン性界面活性剤

5 %以上、 よ り好ま し く は 1 0 %以上、 更に好ま し 、 は

1 2 %以上で、 上限は 9 7 %、 よ り好ま し く は 8 7 %、 更 に好ま し く は 7 3 %

グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類

無添加でも良いが、 よ り好ま し く は 7 %以上、 更に好ま し く は 1 5 %以上で、 上限は 9 0 %、 よ り好ま し く は 8 3 %、 更に好ま し く は 7 5 %

補助剤

無添加でも良いが、 よ り好ま し く は 7 %以上、 更に好ま し く は 1 5 %以上で、 上限は 3 5 ? 、 よ り好ま し く は ：； 0 %、 更に好ま し く は 2 5 %

本製剤の好ま しい製剤組成を示すと下記の通りである。

( i ) 基剤と して非ィ ォ ン性界面活性剤と グ リ セ リ ン ^肪 酸エステルまたは補助剤を用いた場合 ：

フ ルタ ミ ド 6 〜 3 0 % 非イ オン性界面活性剤 1 0 〜 8 7 % グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 7 〜 8 3 % 又は補助剤 7 〜 3 0 %

( ϋ ) 基剤と して非イ オ ン性界面活性剤 と グ リ セ リ ン脂肪 酸エステル類及び補助剤を用いた場合 ：

フルタ ミ ド 8 〜 2 5 % 非イオ ン性界面活性剤 1 2 〜 7 3 % グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 1 5 〜 7 5 % 補助剤 5 〜 2 5 %

上記好ま しい製剤組成での基剤組成の好ま しい成分の 組合せは、 前記した通 り の非イ オ ン性界面活性剤と してポ リ オキシエチ レ ン硬化ヒマシ油 6 0 、 ポ リ ソルベー ト 8 0 プルロニ ッ ク F 6 8 ま たはラ ウ ロマ ク ロ ゴールが挙げられ グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類と しては、 ヒマシ油、 中 f脂 肪酸 ト リ グ リ セ リ ド、 グ リ セ リ ンモノ ステ レ一 ト または酢 酸モノ グ リ セ リ ドが挙げられ、 溶解補助剤と してはマ 口 ゴール 4 0 0 、 クェン酸 ト リ ェチルまたはポ リ ビニル ビ口 リ ドンが挙げられこれらの上記 （ i ) ( ii ) での組合せ割 合が好ま しい。 更に好ま し く は、 上記基剤組成で、 非ノ ォ ン性界面活性剤と してポ リ オキシエチ レ ン硬化ヒマシ油 6 0 、 プル口ニ ッ ク F 6 8 を用い、 脂肪酸エステル類と して ヒマシ油、 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ドを用い、 補助剤と し てポ リ ビニル ピロ リ ドンを用いた上記 （ i ) ( ii ) で c)組 合せ割合が特に好ま しい。

更には、 好ま しい組成物と して次の ものが挙げられ ' 。 ( 1 ) フル夕 ミ ド 6 〜 1 5 W / W ( 2 ) ( a ) 3 0 °Cにおいて固体も し く は半固体状非ィォ ン性界面活性剤又は、 （ b ) 該固体も し く は半固体状非ィ オ ン性界面活性剤が少な く と も 5 0 W Z W % と残部液状非 イ オ ン性界面活性剤との混合非イ オ ン界面活性剤 4 () 〜 7 0 W/W %

( 3 ) ヒマシ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド 1 5 〜 5 4 W/W%

からなる組成物。

固体も し く は半固体非イ オ ン性界面活性剤とは、 例えば前 記のプル口ニ ッ ク F 6 8 等が挙げられる。

更には、 （ 1 ) フル夕 ミ ド 1 0 〜 3 0 W / W %

( 2 ) 3 0 °Cにおいて液状のポ リ オキシエチ レ ン硬化ヒマ シ油 1 0 〜 4 0 W Z W %

( 3 ) ヒマ シ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド 3 0 〜 6 0 W/W%

( 4 ) 補助剤 5 〜 2 0 WZW%

からなる組成物。

本発明の組成物は基本的に経口用カ プセル製剤 （ゼ チ ン硬カ プセル、 ゼラチ ン軟カ プセル） と して用いられるが- 他の経口用剤型と して液剤、 ペース ト、 錠剤、 顆粒剤等と して も良い。 従って、 これらの適する製剤とする為に、 添 加剤 と して、 上記の もの以外に医薬品、 食品等に通常使用 される無毒性の賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 防腐剤 - 安定化剤、 分散剤、 着色剤、 香味剤な どを添加 して も い ₍ 後記する よ う に、 本発明の組成物による製剤、 例えは硬 カプセル剤は溶出試験及びィ ヌでの体内吸収率試験におい ても、 著し く 優れた、 効果を有する ものである こ とが判つ た。 従って、 本発明の組成物を臨床に適用 した場合、 従来 品に較べ小容量の製剤または投与回数を抑える こ とができ る。 例えば、 現在市販されているフ ルタ ミ ド 1 2 5 m g含 有錠剤は前立腺癌の適用において 1 日 3 回程度服用する こ と とされている。

こ の観点に於いて、 本発明の組成物は、 例えば 4 0 ni g 〜 8 0 m g フルタ ミ ド含有カプセル剤程度で、 従来の 】 2 5 m g フ ル夕 ミ ド錠又はカプセルと同等の効果が期待 れ る ものである。 従って、 本願硬カプセル剤の臨床適用では. 例えば、 フ ルタ ミ ド 6 0 m g または 8 0 m g含有製剤で 1 日 3 回、 フ ルタ ミ ド 1 2 5 m g 有製剤で 1 日 2回程度で. 臨床効果が発揮される ものである。

尚、 用法 · 用量設定は以上に限られる ものでない。

試験例 1 . 溶出試験

試験方法及び結果

日本薬局方記載の溶出試験法第 2法に基づいて、 試^液 と して 0 . 1 M酢酸緩衝液 p H 4 . 0 を 2 5 0 m l を^い- 回転数 1 0 0 r p mで試験した。

本発明品と して実施例記載の硬カプセル剤 （ フ ルタ ミ ド 4 0 m g相当） 及び対照品を各々 シ ンカーに入れ試験液に 投入した後、 経時的に 2 時間迄サンプリ ングを行った。 サ ンプリ ング溶液をメ ンブラ ンフ ィ ルタ一 （ 0 . 4 5 〃 ) でろ過し、 U V法でフ ル夕 ミ ド含量を測定した。 各々 の硬 カプセル剤について、 理論値に対する最高溶出値を百分率 と して表 1 に示した。

対照例 1 (市販錠剤組成物のフル夕 ミ ド 4 0 m g相当分） 及び対照例 2 (フルタ ミ ド 4 0 m g とラウ リ ル硫酸ナ ト リ ゥム 2 0 O m g含有の硬カプセル） の最高溶出率は 3 ％ 程度であった。 一方、 本発明の実施例の硬カプセル剤の最 高溶出率は平均で 7 0 %程度であ り、 対照例に比し 2 . 3 倍程高いものであった。 このこ とは、 本願発明の硬力プセ ル剤が溶出性の優れた組成物であ く こ とを示すものである。 表 1

試料 最高溶出率 %

対照品 1 2 7 . 7

対照品 2 3 2 . 5

本発明実施例 1 1 6 3 . 4

実施例 1 2 7 0 . 8

実施例 1 3 7 1 . 7

実施例 1 4 7 9 . 0

実施例 1 5 7 8 . 5

実施例 1 6 7 4 . 4

実施例 1 7 5 6 . 5

対照品 1 市販錠剤 （フルタ ミ ド 1 2 5 m g含有） を 砕 分割し、 フ ルタ ミ ド 4 0 m g相当の組成物。

対照品 2 ： フルタ ミ ド 4 0部をェタ ノ ―ルに溶かし、 更に ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム 2 0 0部を加えて溶解 した後、 エタ ノ ールを減圧乾固して、 この固体 を粉砕し、 1 カプセル当り 2 4 0 m g (フル夕 ミ ド 4 O m g相当） に充填した。

試験例 2 生物学的利用能試験

試験方法及び結果

本発明の実施例の硬カプセル剤及び前記した対照例 」 及 び 2 を試験試料に用いた。

試料を 3 匹の ビー グル犬 （雄性、 約 1 0 〜 1 3 k g ) に 経口投与し、 経時的に 2 4 時間まで採血を行い、 血漿中の 有効成分 （活性代謝物である 0 Hフルタ ミ ド） を高速液体 ク ロマ ト グラ フィ ーで測定した。 投与後の時間に対する血 漿中薬剤濃度から血中濃度下面積 （ A U C ) を台形規則に よ り も とめた。 結果を表 2 に示す。

本発明の硬カプセル剤による A U C値は対照品に較べ平 均で 2. 4 倍程高い値が得られ、 著しい吸収性の増加 認 められた。 尚、 溶出試験と生物学的利用能試験による結果 は対照例との比較において相関した関係が認められた。 表 2

試料 血中濃度下面積 （ A U C ) ^ g ' h r Zm l 対照品 1 1 3. 4

対照品 2 1 4 . 0

本発明実施例 1 2 3 1 . 9

本発明実施例 1 3 3 1 . 7

本発明実施例 1 4 3 2. 9

本発明品の製造方法は、 フルタ ミ ド， 界面活性剤及び油 脂、 必要に応じて溶解補助剤を加え、 室温下で液体状 の 組成は、 室温で攪拌しながら、 均一に溶解させる。 室 下 で固体状態の組成では、 溶融する までの温度に加温攪拌し ながら、 均一に溶解させる。 次いで調製された組成溶液の 一定量を充塡機にてハ ー ド又はソ フ ト カ プセルに充塡し力 プセル剤となす。 室温で液体の場合、 またはペース ト状の 半固体でのハ ー ドカ プセル充塡後は、 ゼラチ ンを主成分と して溶液を用いてカ プセル頭部と胴部の接合部にシールを 施し液漏れを防止する。 また室温で固体の場合は、 必ずし もカプセル剤に限定される ものではな く 、 加温溶解のあ と 適当な型に入れ冷却後取り 出 して錠剤あるいは、 ペ レ 、.' ト 状に製した り、 または冷却後粉砕して粒剤にする こ とが可 能である。

実施例

次に実施例をあげて本発明の製剤及びその製造方法を具 体的に説明する。

実施例 1 .

フ ル夕 ミ ド 4 0 部、 H C 〇 6 0 を 8 0 部、 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セラ イ ド （商品名 ： パナセ一 ト 8 1 0 ) 6 0 部、 マ ク ロ ゴール 4 0 0 を 2 0 部加えた後、 室温で攪拌溶解 ：せ る。 この溶液を 3 5 °Cに加温して 2号ハー ドゼラチ ンカ ブ セルに 1 個あた り 4 0 0 m g (フルタ ミ ド 8 O m g相当） ずつ充塡 しゼラチ ン溶液でシールする。

実施例 2 .

フルタ ミ ド 4 0 部、 H C 0 6 0 を 4 0 部、 ヒマシ油 0 部、 ポ リ ビニル ピロ リ ドン （ K 2 5 ) 2 0 部を加えた後、 7 0 〜 9 0 °Cに加温して攪拌溶解させる。 こ の溶液を 6 0 でに加温して 4号ハ一 ドゼラチンカプセルに 1 個あたり 1 9 0 m g (フルタ ミ ド 4 O m g相当） ずつ充塡しゼラチ ン 溶液でシールする。

実施例 3 .

フルタ ミ ド 1 2部、 ^1 (： 0 6 0 を 2 4 部、 中鎖脂肪酸 ト リ グルセ リ ド （商品名 ： ミ グ リ オ一ル 8 4 0 ) 2 4 部を加 えた後、 室温で攪拌溶解させる。 この溶液を用いて平板法 によ り 1 個あたり 6 0 O m g (フルタ ミ ド 1 2 O m g相当） ずつ充塡し、 乾燥させてソ フ トゼラチンカプセル剤とする。 実施例 4 .

フルタ ミ ド 4 0部、 プル口ニッ ク F 6 8 を 1 8 0部、 加 えた後、 6 0 °Cで攪拌溶解させた。 この溶液を 6 0 °Cに加 温して 2号ハー ドゼラチンカプセルに 1 個あたり 4 4 0 m g (フルタ ミ ド 8 O m g相当） ずつ充塡する。

実施例 5

実施例 4 の加温溶液を冷却後、 ミ ルを用いて粉砕し、 1 6 メ ッ シュのふるい篩過し粒剤を得た。

実施例 6 .

フルタ ミ ド 4 0部、 プル口ニ ッ ク F 6 8 を 1 6 0部、 マ ク ロ ゴール 4 0 0 を 2 5部加えた後、 5 5 °Cで攪拌溶解さ せる。 この溶液を 5 5 °Cに加温して、 錠剤用の直径 1 2 m m深さ 4 m mの塩化ビニルの P T Pポケ ッ 卜に 4 5 O m g ずつを流し込み冷却後、 フルタ ミ ド 8 0 m gを含有する錠 剤を得た。 実施例 7 .

フルタ ミ ド 1 0 部、 ポ リ ソルべ一 ト 8 0 を 3 0 部、 ダ リ セ リ ン脂肪酸エステル （商品名 ： マイバセ ッ ト 9 — 0 8 )

4 0 部、 マ ク ロ ゴール 4 0 0 を 1 0 部加えた後、 室温で攪 拌溶解させる。 この溶液を用いて平板法によ り 1 個あた り

5 4 0 m g (フルタ ミ ド 6 O m g相当） ずつ充塡乾燥させ て ソ フ トゼラチ ンカ プセル剤とする。

実施例 8 .

フルタ ミ ド 4 0 部、 H C 0 6 0 を 7 0 部、 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セライ ド （商品名 ； ナセ一 ト 8 1 0 ) 8 0 部、 ク ェン酸 ト リ ェチルを 3 0 部加えた後、 室温で攪拌溶解させ る。 こ の溶液を 3 5 °Cに加温して 0 号 ドゼラチ ンカ ブ セルに 1 個あた り 6 6 O m g (フルタ ミ ド 1 2 O m g相当） ずつ充填しゼラチ ン溶液でシールする。

実施例 9 .

フルタ ミ ド 1 0 部、 ポ リ オキシエチ レ ンラ ウ リ ルエ - テ ル （ 日局 ： ラ ウ ロマ ク ロ ゴール） 2 0 部、 ヒマシ油 4 0 部 を加えた後、 室温で攪拌溶解させる。 この溶液をローク リ —充塡機によ り 1 個あた り 7 0 0 m g (フル夕 ミ ド Ι ϋ Ο m g相当） ずつ充塡し、 乾燥させてフ フ トゼラチ ンカ プセ ル剤とする。

実施例 1 0 .

フル夕 ミ ド 1 0 部、 プル口ニ ッ ク F 6 8 を 4 0 部、 H C 〇 6 0 を 2 0 部、 ダイ ズ油 2 5 部を加えた後、 6 0 °Cで攪 拌溶解させる。 この溶液を 6 0 °Cに加温 して 2 号ハー ドゼ ラチンカ プセルに 1 個あた り 3 8 0 m g (フルタ ミ ド 4 0 m g相当） ずつ充塡する。

実施例 1 1 .

フルタ ミ ド 4 0部、 プル口ニッ ク F 6 8 を 3 6 0部加え て、 7 0 °Cで加熱溶解後、 ハー ドゼラチ ンカプセル 1 個あ たり 4 0 0 m g (フノレタ ミ ド 4 O m g相当） ずつ充塡する 実施例 1 2 .

フルタ ミ ド 4 0 部、 プル口ニッ ク F 6 8 を 1 2 0部及び 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セライ ド （商品名 ； パナセー ト） 4 0 部を加え 7 0 °Cで加熱溶解後、 ハ一 ドゼラチ ンカプセル 1 個あたり 2 0 O m g (フルタ ミ ド 4 O m g相当） ずつ充塡 する。

実施例 1 3 .

フルタ ミ ド 4 0 部、 プル口ニッ ク F 6 8 を 1 6 0部、 H C 0 6 0 を 8 0部及びヒマ シ油 1 0 0部を加え 7 0 °Cで加 熱溶解後、 ハー ドゼラチンカプセル 1 個あたり 3 8 O m g (フルタ ミ ド 4 O m g相当） ずつ充塡する。

実施例 1 4 .

フルタ ミ ド 4 0部、 H C 0 6 0 を 1 0 0 部及び酢酸モノ グリ セ リ ド （商品名 ； マイバセッ ト） 2 4 0部を加えて溶 解した後、 ノヽ一 ドゼラチンカプセルに 1 個あたり 3 8 し m g (フルタ ミ ド 4 O m g相当） ずつ充塡する。

実施例 1 5 .

フルタ ミ ド 4 0 部、 H C 〇 6 0 を 1 7 0部及び中鎖脂肪 酸 ト リ グリ セライ ド （商品名 ； パナセー ト） 1 7 0部を加 えて溶解した後、 ハ ー ドゼラチンカプセル 1 個あたり 3 8 0 m g ( フ ルタ ミ ド 4 O m g相当） ずつ充塡する。

実施例 1 6 .

フ ルタ ミ ド 4 0部、 プル口ニッ ク F 6 8 を 1 8 0部及び ヒ ドロ キ シプロ ピルセルロース 3部を加えて 7 0 °Cで加熱 溶解した後、 ハー ドゼラ チ ン カ プセル 1 個あたり 2 2 3 m g ( フ ノレ タ ミ ド 4 0 m g相当） ずつ充塡する。

実施例 1 7 .

フ ル夕 ミ ド 4 0部、 プル αニッ ク F 6 8 を 2 2 0部及び ヒマシ油 1 2 0部を加えて、 7 0 °Cで加熱溶解した後、 ハ ― ドゼラチンカプセル 1 個あたり 3 8 0 m g ( フ ル夕 ミ ド 4 O m g相当） ずつ充塡する。

実施例 1 8 .

フ ルタ ミ ド 4 0 部、 H C 0 6 0 を 4 0部、 ヒ マ シ油 8 0 部及びポリ ビ二ル ピ口 リ ド ン 2 0 部を加えて 8 0 Vで 熱 溶解した後、 ハ ー ドゼラチ ンカプセル 1 個あたり 1 8 (S m g ( フ ノレタ ミ ド 4 0 m g相当） ずつ充塡する。

産業上の利用可能性

本発明によるフ ル夕 ミ ド組成物は溶出性及び生体吸収率 が非常に優れたものであり、 これらによ り臨床効果に要す る用量も低減化する こ とが出来、 また副作用の軽減化も可 能と し、 臨床上に於いて極めて有用である。

Claims

請求の範囲

1 . フルタ ミ ド及び、 非イ オ ン性界面活性剤を必須成分と するフル夕 ミ ド組成物。

2 . ( 1 ) フルタ ミ ド、 （ 2 ) 非イ オ ン性界面活性剤及び ( 3 ) 低級多価アルコール脂肪酸エステル類を必須成分と する フルタ ミ ド組成物。

3 . 非イオン性界面活性剤が下記の条件を達成する もので ある こ とを特徴とする請求項 2 の組成物。

( 1 ) 2 0 °Cにおレ、てフル夕 ミ ドを少な く と も 1 0 0 m g / g以上溶解する。

4 . 低級多価アルコール脂肪酸エステル類が下記の条件を 達成する ものである こ とを特徴とする請求項 3 の組成物。 .

( 1 ) 2 0 °Cにおいてフル夕 ミ ドを少な く と も 2 0 m / g以上溶解する。

5 . 請求項 4 の組成物が下記の条件を達成する ものである こ とを特徴とする請求項 4記載の組成物。

( 1 ) 該組成物からフルタ ミ ドを除いた担体組成物が 2 0 °Cにおいて、 フル夕 ミ ドを少な く と も 9 0 m g Z g以上溶 解する。

( 2 ) 該組成物を水と混合して、 その水混合液中でのフル タ ミ ド濃度が少な く と も 7 0 g / m 1 で溶解しフルタ ミ ドを析出 しない。

6 . 請求項 5記載の組成物を経口用カプセルの形態と して 製剤。

7 . 非イオ ン性界面活性剤がポ リ オキシエチ レ ン硬化ヒマ シ油、 ポ リ オキシエチ レ ンポ リ オキシプロ ピ レ ング リ コ一 ル、 ポ リ ソルベー ト、 ラ ウ ロマ ク ロゴールから選択される 1 個以上の化合物である請求項 5 の組成物。

8 . 低級多価アルコール脂肪酸エステル類がヒマシ油、 中 鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド、 酢酸モノ グ リ セ リ ドから選択さ れる化合物である請求項 7 の組成物。

9 . 請求項 2 のフルタ ミ ド組成物が更に、 補助剤と してポ リ 低級アルキ レ ン グ リ コール、 水溶性セルロース誘導体、 クェ ン酸 ト リ ェチルまたはポ リ ビニル ピロ リ ドンを含むこ とを特徴とする請求項 2 の組成物。

1 0 . フルタ ミ ド 1 部に対して、 非イ オ ン性界面活性剤 0 . 5 〜 1 0 部及びグ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 0 . 3 〜 1 5 部よ りなる フル夕 ミ ド組成物。

1 1 . フルタ ミ ド 1 部に対して、 非イ オ ン性界面活性剤 0 . 2 〜 7部、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 0 . 5 〜 1 0 部 及び補助剤 0 . 1 〜 3 部よ り なる フルタ ミ ド組成物。

1 2 . 組成物全量に対 して、 フルタ ミ ド 6 〜 3 0 W/W% 担体と して非イ オ ン界面活性剤 1 0 〜 8 7 W Z W %及びグ リ セ リ ン脂肪酸エステル類 7 〜 8 3 WZW%または、 補助 剤 7 〜 3 0 W Z W %からなる フルタ ミ ド組成物。

1 3 . 組成物全量に対して、 フルタ ミ ド 8 〜 2 5 WZW% 非イ オ ン性界面活性剤 1 2 〜 7 3 W / W 、 グ リ セ リ ン脂 肪酸エステル 1 5 〜 7 5 WZW%及び補助剤 5 〜 2 5 W/ W%からなる フルタ ミ ド組成物。

1 4 . ( 1 ) フルタ ミ ド 6 〜 1 5 W/W%

( 2 ) ( a ) 3 0 °Cにおいて固体も し く は半固体状非ノォ ン性界面活性剤又は、 （ b ) 該固体も し く は半固体状非ィ ォン性界面活性剤が少な く と も 5 0 WZW%と残部液状非 ィォン性界面活性剤との混合非ィォン界面活性剤 4 0 〜 7 O WZW^および

( 3 ) ヒマシ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グリ セ リ ド 1 5 〜 5 4 WZW%

からなる請求項 5 の組成物。

1 5 .

( 1 ) フルタ ミ ド 1 0 〜 3 0 WZW%

( 2 ) 3 0 °Cにおいて液状のポ リ オキシエチ レ ン硬化ヒマ シ油 1 C！ 〜 4 0 W Z W %

( 3 ) ヒマシ油又は中鎖脂肪酸 ト リ グリ セ リ ド 3 0 〜 6 0 W / W %

( 4 ) 補助剤 5 〜 2 0 WZW%

からなる請求項 9 の組成物。