WO1997000257A1

WO1997000257A1 - Derives d'imidazole fusionnes et composition medicinale les contenant

Info

Publication number: WO1997000257A1
Application number: PCT/JP1996/001610
Authority: WO
Inventors: Toru Yoden; Minoru Okada; Tsukasa Ishihara; Isao Kinoyama; Shuichi Sakuda; Yukitaka Ideyama; Masafumi Kudoh
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-06-14
Filing date: 1996-06-13
Publication date: 1997-01-03
Also published as: AU6015796A

Description

明細書縮合ィミダゾ—ル誘導体及びその医薬組成物技術分野

本発明は，ステロイド 1 7— 20 リアーゼ阻害作用を示し，医薬として有用な新規縮合ィミダゾール誘導体又はその塩に関する。背景技術

生体内におけるコレステロールからアンドロゲンの生成は，その生合成経路の最終段階で，ステロイド 1 7— 20 リァーゼという酵素が関与していることが知られている。ステロイド 1 7— 20 リア一ゼは，コレステロールから生成され， 17 ;S位に炭素置換基を持つ， 17 α—ヒドロキシプレグネノロン及び 1 7 α—ヒドロキシプロゲステロンを基質とし，その 1 7位の炭素と，炭素置換基の 20位の炭素との結合を切断し，それぞれ，デヒドロェピアンドロステロン及びアンドロステンジオンを生成する。従って，ステロイド 1 7— 20 リア一ゼの酵素活性を阻害することにより，アンドロゲンの生成，及び，アンドロゲンを基質として合成されるエストロゲンの生成を抑制することができ，アンドロゲン及び/又はエストロゲンが増悪因子として関与する諸疾患の予防及び治療が可能となる。アンドロゲン及び/又はエストロゲンが増悪因子となる疾患としては，例えば，前立腺癌，前立腺肥大症，男性化症，多毛症，乳癌，乳腺症，子宮筋腫，及び子宮内膜症が挙げられる。

一方，血清中のァンドロゲン量を低下させることが前立腺癌等の種々の症例に有効であることは十分に確立されており，臨床的実施においては，睾丸摘出， L H— R Hァゴニスト又はアンドロゲンアンタゴニストが用いられている。しかし，睾丸摘出は，心理的に受け入れ難いものであり， L H— RHァゴニストは性腺由来以外のアンドロゲンを断つことができないのみならず，ァゴニスト作用による一過性のフレァ一現象が認められる。アンドロゲンアンタゴニストでは近年ァンドロゲンレセプタ一の変異により効果が減弱することが知られている。そこで，アンドロゲンが受容体に及ぼす効果を遮断すること（トータルアンドロゲンブロック）が提案され， LH— RH ァゴニストとアンドロゲンアンタゴニストとの併用も試みられている。

ステロイド 1 7— 20 リァーゼを阻害する化合物はその作用から考えても強力にアンドロゲンの作用を断ち，トータルアンドロゲンブロックが可能な薬剤と考えられ，前立腺癌等の治療に有望であると期待されている。また，ステロイド 17— 20 リアーゼ阻害剤は，ェス卜ロゲンを減少させることができるので，前立腺肥大症において，アンド口ゲンのみを断つ治療剤に比べ，より有効な治療剤であり，かつ，副作用がより少ない薬剤であると期待される。

これまで，ステロイド 17— 20 リアーゼ阻害剤としては，ステロィドタイプの化合物と非ステロイドタイプの化合物が合成されてきた。非ステロイドタイプのステロイド 1 7— 20 リアーゼ阻害剤として，例えば，国際公開 W094 / 27989号には，ピリジン— 3—ィルメチル基，ピリジン一 4 —ィルメチル基又は [ 1 , 2 , 4] 卜リアゾ一ルー 1 —ィルメチル基で置換された力ルバゾ一ル誘導体が，また， W095 / 09 1 57号には，イミダゾール— 1 —ィルメチル基で置換された力ルバゾール誘導体あるいはフルォレン誘導体が開示されている。これらの化合物は，単環へテロァリール基が炭素原子を介して三環系基である力ルバゾリル基又はフルォレニル基と結合するものである。一方，国際公開 WO 93 / 1 5079号では，（6， 7 —ジヒドロ— 5H 一ピロ口 [ 1， 2— c] イミダゾ一ルー 5 —ィル）及び（5， 6， 7 , 8，ーテトラヒドロイミダゾ [ 1 , 5— a] ) ピリジン一 5 —ィル）置換べンズイミダゾ一ル誘導体が，ァロマターゼ阻害剤として開示されており，ステロイド 1 7— 20 リァーゼ阻害作用も有することが記載されている。これらの化合物は，二環系へテロ環である縮合イミダゾール環と二環系基であるべンズイミダゾリル基とが結合するものである。

上記の如く，従来種々の研究がなされてきたが，現在なお優れたステロイド 17— 20 リァーゼ阻害剤の開発は，医療上重要な課題となっている。発明の開示

本発明者らは，ステロイド 17— 20 リァーゼ阻害作用を有する化合物につき鋭意検討を行った結果，二環系へテロ環である縮合ィミダゾ一ル環と三環系基である 9H—カルバゾリル基又は 9H—フルォレニル基とが直結した縮合ィミダゾ一ル誘導体が優れたステロイド 17一 20リァ一ゼ阻害作用を有することを見出し，本発明を完成した。即ち，本発明は下記一般式（ I ) で示されるイミダゾール誘導体又はその塩に関する。

(式中の記号は，以下の意味を示す。

X：酸素原子，硫黄原子，メチレン基（― CH₉—）又は式— NR¹ で示される基

Y：メチレン基（― CH₂— ) 又は式— NR ²—で示される基 R¹, R²：同一又は異なつて水素原子又は低級アルキル基 m, n：同一又は異なって 0又は 1〜4の整数

但し， 111 + 11は 2〜4の整数）

(CH2)

好ましくは，環 N I の 2位又は 3位

で結合する縮合ィミダゾール誘導体又はその塩；

より好ましくは， Xがメチレン基（一 CH₂— ) 又は式一 NR¹—で示される基である縮合ィミダゾ一ル誘導体又はその塩；

更に好ましくは， Xがメチレン基（一 C H ₂—）である縮合ィミダゾール誘導体又はその塩；

特に好ましくは， m + nが 2である縮合ィミダゾ一ル誘導体又はその塩；

最も好ましくは， Yが式一 NR ²—で示される基である縮合ィミダゾール誘導体又はその塩；

特に， 2 — ( 6 , 7 —ジヒドロ一 5 H —ピロ口 [ 1， 2— c] イミダゾールー 5 —ィル）一 9 H —力ルバゾール又はその塩；

2 - ( 6 , 7 —ジヒドロ一 5 H — ピロ口 [ 1， 2— c] イミダゾール一 7—ィル）一 9 H—力ルバゾール又はその塩；である。

また，本発明は，上記一般式（ I ) で示される本発明化合物又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物，特にステロイド 1 7— 20 リァーゼ阻害剤である医薬組成物，殊に，アンドロゲン及び/又はエストロゲンの増加により引き起こされる疾患の予防又は治療剤であるステロイド 1 7— 20 リァーゼ阻害剤である医薬組成物，更に，具体的には，前立腺癌，前立腺肥大症，男性化症，多毛症，乳癌，乳腺症，子宮筋腫及び子宮内膜症の予防 · 治療剤であるステロイド 17— 20 リァーゼ阻害剤である医薬組成物に関する。

以下，本発明につき詳細に説明する。

本明細書の一般式の定義において特に断らない限り，「低級」なる用語は，炭素数 1〜6個の直鎖状又は分枝状の炭素鎖を意味する。

「低級アルキル基」とは，具体的には例えば，メチル基，ェチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基， sec —プチル基， ter t —ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基， te r t —ペンチル基， 1—メチルブチル基， 2 —メチルブチル基， 1， 2—ジメチルプロピル基，へキシル基，イソへキシル基， 1 ーメチルペンチル基， 2 —メチルペンチル基， 3—メチルペンチル基， 1， 1 ージメチルブチル基， 1， 2 —ジメチルブチル基， 2 , 2—ジメチルブチル基， 1， 3 —ジメチルブチル基， 2， 3 —ジメチルブチル基， 3 , 3 —ジメチルブチル基， 1 一ェチルブチル基， 2 —ェチルブチル基， 1， 1， 2— トリメチルプロピル基， 1 , 2， 2— トリメチルプロピル基， 1 —ェチル— 1 一メチルプロピル基， 1—ェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。これらの基のうち，メチル基，ェチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基などの炭素数が 1〜4個のアルキル基が好ましい。一般式（ I ) において，される基は， b環の任意の炭素原子が式その際， b環

に結合した部位の炭素原子はメチン基（一 CH—）となる。また，前

E ( A ) は式の 2位で結合するのが好ましい

式（A ) で示される基として例えば,

が好ましい。

さらに，本発明化合物は，無機酸又は有機酸と塩を形成することができる場合があり，それらの塩も遊離塩基と同様にステロイド 1 7 一 20リア—ゼ阻害作用を有する。好適な塩としては，例えば，塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸塩，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シユウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クェン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸等の有機酸塩を挙げることができる。置換基の種類によつては，薬学的に許容されるアル力リ金属又はアルカリ土類金属（例えば，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，又はカルシウム）との塩，アンモニア，トリェチルァミン等との有機アミンとの塩も形成することができる場合がある。

本発明化合物は，不斉炭素原子を有し，これに基づく光学異性体が存在する。また，置換基の種類により 2以上の不斉炭素原子を有するときは，更に，ジァステレオ異性体が存在する。本発明には，これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異性体の混合物が含まれる。

また，本発明化合物は，各種の水和物，メタノール，エタノール等の各種溶媒和物，結晶多形等も存在し，本発明化合物には，これら化合物の単離されたもの及びその混合物全ての化合物が含まれる。 (製造法）

本発明化合物は，種々の合成法を適応して製造することができる。以下にその代表的製造法を例示する。なお，本発明化合物（I) 中 X及び Yが後述の反応を阻害する場合には適宜保護基を用いて反応を行うことができる。例えば X又は Y がー NH—である場合，保護基 Pを用いて— NP —とする。基 Pは通常のアミノ基の保護基を意味し，ベンジル基，ベンズヒドリル基，トリチル基， 4ーメトキシベンジル基等のベンジル系の保護基，ホルミル基，ァセチル基，プロピオニル基等のァシル基，ベンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基， tert —ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基，トシル基，ベンゼンスルホニル基，メタンスルホニル基等のスルホニル基，メトキシメチル基，テトラヒドロビラニル基等のァミノァセタール型の保護基，トリメチルシリル基， tert —ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基等である。第一製法

W- (CH₂ )_m

(式中， Vは水素原子もしくはトリチル基，ァセチル基，ジメチル力ルバモイル基等の保護基を， Wは塩素原子，臭素原子等のハロゲン原子，メタンスルホニル基，ベンゼンスルホニル基，トシル基等のスルホ二ル基を意味する。 n' は 1〜4の整数（但し， m + ri' は 2 〜4の整数）を意味する。以下同様。）第二製法

(式中， m' は 1〜4の整数（但し， m' + nは 2〜4の整数）を意味する。）上記第一製法及び第二製法につき説明する。

本発明化合物（ l a) もしくは（ l b) は，置換ィミダゾ—ル化合物（Π) もしくは（IV) の水酸基を脱離基へ変換して得られる（m) もしくは（V) の閉環反応により製造することができる。 Vが保護基の場合には，閉環反応と同時に脱保護反応を行う。

化合物（π) もしくは（IV) から化合物（m) もしくは（V) への反応は，塩化メチレン，クロ口ホルム， THF, ジォキサン等の有機溶媒中，塩化水素，臭化水素，三塩化リン，三臭化リン，塩化チォニル等のハロゲン化試薬又はメタンスルホニルクロリド，ベンゼンスルホニルクロリド，卜シルク口リド等のスルホ二ル試薬とトリェチルァミン，ピリジン等の塩基存在下，氷冷下〜還流温度下行われる。

化合物（Π) もしくは（V) から本発明化合物（ l a) もしくは（ I b) への反応はァセトニトリル， DMF等の有機溶媒中，室温〜還流温度下行われる。化合物（ΙΠ) もしくは（V) の Vが水素原子の場合には，特に反応促進剤としてトリェチルァミン，ピリジン，水酸化ナトリウム，水酸化力リゥム等の塩基を加えるのが望ましい。第三製法（縮合ィミダゾ—ル環又は力ルバゾール環の N—アルキル化）本反応は，常法の N—アルキル化反応であるが，具体的には，縮合ィミダゾール璟上に無置換の窒素原子を有する化合物もしくは力ルバゾール環上の窒素原子が無置換である化合物と，低級アルキルハライド又は低級アルキルスルホネートを DMF， DMSO , THF , ァセトニトリル，塩化メチレン，クロ口ホルム等の有機溶媒中，所望により脱酸剤として無機塩基又は有機塩基を加え，あるいは溶媒と脱酸剤を兼ねた有機塩基を使用して，冷却下又は室温下あるいは加熱下に反応させることによって行われる。

また，縮合ィミダゾ—ル環上の無置換の窒素原子のアルキル化反応は，アルデヒド又はケトンの還元的ァミノ化によって行うこともできる。例えば，メチル化反応として縮合イミダゾ一ル環上に無置換の窒素原子を有する化合物に塩化メチレン，クロ口ホルム， THF , DMF , ベンゼン，ジォキサン等の有機溶媒中又は無溶媒で，ホルマリン溶液，酸（酢酸等）及びナトリウムトリァセトキシボロヒドリド等の還元剤を加え氷冷下〜還流温度下撹拌することにより行われる。

保護基の除去は酸化反応，還元反応，酸性又は塩基性条件下での加水分解等の常法により行われる。例えば， Yが— NH—である本発明化合物（I) の製造において，その保護基 Pにトシル基等のスルホニル基を用いた場合，通常のアル力リ加水分解によつて除去することができる。

また，例えば Xがー NH —である本発明化合物（I) 製造において，その保護基 Pにベンジル基等のベンジル系の保護基を用いた場合，通常の接触水素添加によつて除去することができる。

このようにして製造された本発明化合物は，遊離化合物，その塩，水和物，各種溶媒和物などとして単離され，精製される。本発明化合物（ I ) の製薬学的に許容される塩は，常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。単離精製は，抽出，分別結晶化，各種分画ク口マトグラフィ一等通常の化学操作を適用して行われる。また，光学異性体は，適当な原料化合物を選択することにより，あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば，一般的な光学活性な酸とのジァステレオマー塩に導き，光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。産業上の利用可能性

本発明化合物は，生体内でコレステロールからアンドロゲンを生成することに関与する酵素であるステロイド 17— 20 リア一ゼの活性を阻害する作用を有している。従って，本発明化合物は，アンドロゲン，及び/又は，アンドロゲンを基質として合成されるェストロゲンが増悪因子となる諸疾患，例えば，前立腺癌，前立腺肥大症，男性化症，多毛症，乳癌，乳腺症，子宮筋腫，及び子宮内膜症等の予防，治療薬として有用である。

本発明化合物の有用性は以下の試験方法により確認された。

(1) ラットステロィド 17— 20リアーゼ阻害活性の測定 [in vitro] ジャーナル ·ォヴ · ステロイド · オケミストリー（J . Steroid Biochem . ) Vol.33 , No.6 , 1191 - 1195 (1989) に準じて行つた。

10週齢の雄のウィスター（Wistar) ラッ卜より精巣を取り出し，精巣をホモジナイズした後，遠心分離によりミクロゾームを得た。ミクロゾームタンパク質 50 i g， 1 μ Μ [1， 2 -³Η] — 17ひーヒドロキシプロゲステロン（5.55 X 10⁵dpm) , 及び試験化合物を， 50m M リン酸緩衝液（pH7.4) 200 1に溶解し，次いで NADPH 溶液を加えて 37 °Cで 60分インキュベートした。メタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒（2： 3) 400 n 1を加えて遠心し，上澄み中の基質及び生成物（アンドロステンジオン（androstenedione) 及びテストステロン（testosterone)) の放射活性を，放射性同位体の検出器付きの高性能液体クロマトグラフィー（HPLC) により測定し，試験化合物によるステロイド 17― 20 リァーゼの阻害活性を調べた。その結果を表 1に示す。

表 1

以上の結果より，本発明化合物は，優れたステロイド 17— 20 リァーゼ阻害活性を有することが示された。

(2) 生体内ラットテストステロン合成阻害活性の測定「in vivo] ジャーナル 'ォヴ ' ステオケミス J . Steroid Biochem. ) Vol.32 , No.6 , 781 - 788 (1989) に準じて行つた。

10週齢の雄のウィスター（Wistar) ラッ卜に試験薬物を経口投与した。薬物投与から一定時間経過後に断頭採血を行い，得られた血清中のテストステロン濃度を放射性同位体ァッセィにて測定し，テストステロン合成阻害活性を求めた。その結果，本発明化合物は強いテストステロン合成阻害活性を示した。

(3) ラット前立腺重量低下作用 [in vivo]

10週齢の雄のゥイス..ター (Wistar) ラットに試験薬物を連日経口投与し， 2週間後の前立腺重量を測定した。その結果，本発明化合物は強い前立腺重量低下作用を示した。

これらの薬理試験の結果，本発明化合物は in vitro及び in vivo において優れたステロイド 17— 20 リァ一ゼ阻害活性を有することが示された。また，本発明化合物は，持続性，酵素特異性についても優れている。

一般式（ I ) で示される化合物や製薬学的に許容されるその塩又は水和物等の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は，通常用いられている製剤用の担体ゃ賦形剤，その他の添加剤を用いて，錠剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，カプセル剤，丸剤，液剤，注射剤，坐剤等に調製され，経口的又は非経口的に投与される。投与量は症状，投与対象の年令，性別，体重等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通常成人 1日につき 0.：!〜 100mg，好ましくは 0.1〜10mgの範囲で 1 日 1回から数回に分け経口投与されるか又は成人 1 日につき 0.1〜100mgの範囲で， 1 日 1回から数回に分け非経口投与されるか，又は 1 日 1時間〜 24時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記したように，投与量は種々の条件で変動するので，上記投与量の範囲より少ない量で十分な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，一つ又はそれ以上の活性物質が，少なくとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクトースのような安定化剤，グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプ口ピルメチルセルロースフタレ一トなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の，溶液剤，懸濁剤，及び乳濁剤を包含する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリ一ブ油の様な植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルべ— ト 80 (商品名）の様な界面活性剤等がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例えば，グルタミン酸，ァスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリァ保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合，又は照射によつて無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。発明を実施するための最良の形態

以下，実施例を掲記し，本発明を更に詳細に説明する。なお，本発明が実施例のもののみに限定されないことはいうまでもない。さらに，本発明で使用される原料が新規なものは，参考例として説明する。参考例 1

2—ブロモー 9— トシル— 9H—カルバゾール

2—ブロモ一 9H—力ルバゾール 7.39g (30.0mmol) をテトラヒドロフラン 110mlに溶解し，この溶液に水素化ナトリウム（60%油性） 1.32g (33.0mmol) を加え， 30分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後，この溶液にトシルクロリド 5.72g (30.0mmol) を加え，さらに同温で 20分間撹拌した。この溶液を 5%クェン酸水溶液に注いだ後，酢酸ェチルで注出し，有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下溶媒を留去して粗結晶 12.42gを得た。さらに，酢酸ェチル— n—へキサンから再結晶して表題化合物 8.21gを白色結晶として得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

δ : 2.26 (3H， s) , 7.32 (2Η, d， J = 9Hz) ,

7.46 (1H , t， J - 8Hz) , 7.59— 7.65 (2H， m) ， 7.76 (2H , d, J = 9Hz) ， 8.12 - 8.17 (2H , m) , 8.22 (1H, d， J = 9Hz) ， 8.39 (1H, d， J = 2Hz). 参考例 2

(1) 2— [ 1— ヒドロキシ一 3— ( 1— トリチル一 1 H—イミダゾ一ルー 4—ィル）プロピル] 一 9一トシル一 9H—力ルバゾール

2—プロモー 9一トシルー 9H—力ルバゾ一ル 5.76g ( 14.40mmol) をテトラヒドロフラン 50mlに溶解させ，一 92 °Cにて n—ブチルリチウム（1.69Mへキサン溶液） 8.5ml ( 14.37mmol) を滴下した。この溶液を力ニューレによって 3— （1— トリチル— 1H—イミダゾールー 4—ィル）プロピオンアルデヒド 4.40g (12.01mmol) のテトラヒドロフラン溶液 20mlに一 65°Cにて加えた。 10分撹拌後， 5% クェン酸水溶液 20mlを加え，酢酸ェチル 100mlで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで有機層を乾燥後，減圧下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィーにて精製し，クロロホルム一酢酸ェチル（10： 1) で溶出される画分より，泡状体の表題化合物 2.35g (3.42mmol) を得た。

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

6 2.18 (3Η, s) , 2.65 - 2.68 (2Η , m) ，

2.72 - 2.75 (2H, m) ， 4.76 - 4.77 (1H, m) , 5.51 - 5.52 (1H , m) ， 6.62 (1H , s) ，

7.06 - 7.37 (19H， m) , 7.52 - 7.56 (2H, m) ， 7.67 (2H, d， J = 8Hz) , 8.01 (1Η, d, J = 8Hz) ,

8.07 (1H， d， J - 8Hz) ， 8.23 - 8.25 (2H, m). (2) 2 - (6, 7—ジヒドロー 5H— ピロ口 [1， 2— C] イミダゾ一ルー 5—ィル）一 9一トシル一 9H—力ルバゾ―ル

2— [1—ヒドロキシ一 3— （1一トリチル— 1H—イミダゾ一ルー 4—ィル）プロピル] — 9一トシルー 9H—力ルバゾール 2.12g (3. 08mmol) を 90 %酢酸 50mlに溶解させ， 60°Cにて 4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後減圧下濃縮し，酢酸ェチル，次いで 3N塩酸を加え分液した。水層を炭酸カリウムで中和し，酢酸ェチルで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後，減圧下溶媒を留去して脱トリチル体 0.87gを得た。

この脱トリチル体 0.87gをメチレンクロライド 20mlに溶解させ，室温にて塩化チォニル 0.29ml (3.92mmol) 及びジメチルホルムァミドを触媒量加え 40分撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後ク口口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下溶媒を留去してク口ル体 0.82gを得た。

このク口ル体粗生成物 0.82gをァセトニトリル 20mlに溶解させ， 11時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後，酢酸ェチルを加え希釈した後，飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，クロ口ホルム一メタノール（100 : 1) で溶出される画分より，泡状体の表題化合物 0.51g (1.19mmol) を得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆, TMS内部標準）

δ ： 2.26 (3Η, s) ， 2.45 - 2.52 (1H , m) ，

2.86— 2.94 (2H, m) , 3.10 - 3.18 (1H , m) ， 5.70— 5.72 (1H， m) ， 6.76 (1H, s) ,

7.23 (1Η， dd , J = 1Hz， 8Hz) ，

7.29 (2H, d, J = 9Hz) ， 7.42 - 7.45 (2H, m) ，

7.56— 7.59 (1H , m) , 7.63 (2H， d , J = 9Hz) ，

7.87 (1H , s) ， 8.11 - 8.13 (2H， m) ，

8.25 (1H, d， J = 8Hz). 参考例 2と同様にして参考例 3の化合物を得た。

参考例 3

(1) 2 - [ 1ーヒドロキシ一 4一（ 1一卜リチル一 1 H—イミダゾールー 4一ィル）ブチル] 一 9一トシルー 9H—力ルバゾ―ル原料化合物： 2—プロモー 9— トシルー 9H—力ルバゾールと 4一 (1 一トリチルー 1 H—ィミダゾ一ルー 4一ィル）ブタナール

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

δ 1.77 - 1.81 (2Η , m) , 2.16 (3H, s) ， 2.37 - 2.48 (4H , m) ， 4.75 (1H， m) ，

5.35 - 5.36 (1H, m) , 6.55 (1H， s) ，

7.05 - 7.43 (20H , m) , 7.52 - 7.56 (1H， m) ， 7.67 (2H, d, J = 8Hz) , 7.99 (1H, d, J = 8Hz) , 8.07 (1H， d, J = 8Hz) ， 8.22 - 8.31 (2H , m). (2) 2— （5 , 6， 7 , 8—テトラヒドロ一イミダゾ [1， 5— a] ピリジン一 5—ィル）一 9一トシルー 9H—力ルバゾール

原料化合物： 2— [1—ヒドロキン一 4— (1一トリチルー 1H—イミダゾール— 4一ィル）プチル] 一 9一トシルー 9H—力ルバゾール核磁気共鳴スぺクトル（DMSO— d_fi， TMS内部標準）

δ ： 1.71一 1.75 (2Η , m) 1.97一 2.02 (1H , m) ，

2.26 (3H， s) ， 2.30 2.35 (1H， m) ,

2.80一 2.86 (1H , m) 2.89 - 2.95 (1H， m) , 5.65 - 5.68 (1H， m) 6.82 (1H， s) ，

7.20一 7.22 (2H , m) 7.28 (2H , d , J = 8Hz) 7.42一 7.45 (1H , m) 7.56 - 7.62 (3H， m) , 7.76 (1H , s) ' 8.10 - 8.12 (2H， m)

8.26 (1H， d , J = 8Hz). 参考例 4

(1) 2— [ヒドロキシ（ 1一トリチル一 1 H—イミダゾール一 4ーィル）メチル] 一 9一トシルー 9H—力ルバゾ一ル

アルゴン雰囲気中で 2—ブロモ— 9一トシル— 9H—力ルバゾ一ル 6.00g (15.0mmol) をテトラヒドロフラン 60mlに溶解し，この溶液に一 70°C以下で n—ブチルリチウム（1.64Mへキサン溶液） 9.2ml (15.1mmol) を滴下し，次いで 1— トリチル— 1 H—イミダゾール一 4一力ルバルデヒド 5.08g (15.0ml) のテトラヒドロフラン溶液 (60ml) を滴下後，反応溶液を室温まで昇温した。この溶液を 5 % クェン酸水溶液に注ぎ，酢酸ェチルで抽出後，有機層を水，飽和食塩水で洗浄，硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一酢酸ェチルで溶出）にて精製し，表題化合物 4.69g (7.11mmol) を白色結晶として得た。

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO — d₆， TMS内部標準）

6 ： 2.20 (3Η, s) ， 5.79 (1H, d, J = 5Hz) ，

5.86 (1H， d， J = 5Hz) ， 6.87 (1H， s) ， 7.12 - 7.14 (8H， m) , 7.34 - 7.45 (12H, m) , 7.54 (1H, t, J = 7Hz) ， 7.64 (2H, d, J = 8Hz) , 8.02 (1H, d， J = 8Hz) , 8.07 (1H, d, J = 7Hz) , 8.23 (1H, d , J = 9Hz) ， 8.27 (1H， s). (2) 2— [(1 — トリチル— 1H—イミダゾールー 4一ィル）カルボ二ル] 一 9一トシルー 9H—力ルバゾ一ル

2— [ヒドロキシ（ 1 一トリチルー 1 H—イミダゾール一 4一ィル）メチル] 一 9一トシルー 9H—力ルバゾール 4.00g (6.06mmol) , 二酸化マンガン（70 %) 15. lg (124mmol) ，クロ口ホルム 80ml の混合物を 16時間加熱還流し，反応溶液を放冷後，濾過して得られた濾液を減圧下濃縮し，乾燥した。残査に酢酸ェチル 40mlを加え，析出した白色結晶を濾取，乾燥して表題化合物 2.98g (4.53mmol) を得た。

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO — d₆, TMS内部標準）

δ : 2.23 (3H， s) ， 7.21 - 7.27 (8H, m) ，

7.42 - 7.49 (10H , m) , 7.64 - 7.67 (1H, m) , 7. 74 (1H, s) ，

7.78 - 7.83 (3H , m) ， 8.22 8.30 (4H , m) ， 9.32 (1H , s). 参考例 5

(1) 2— [2—エトキシカルボニルヒドロキシ (1 一トリチルー 1H—イミダゾール一 4一ィル）ェチル] 一 9一トシルー 9H 一力ルバゾ一ル

ジイソプロピルアミン 1.46ml (10.45mmol) をテトラヒドロフラン 20mlに溶解させ， 0 °Cにて n—ブチルリチウム（1.64Mへキサン溶液) 5.79ml (9.50mmol) を滴下し， 30分間撹拌した。その後，この溶液を— 70°Cまで冷却し，酢酸ェチル 0.93ml (9.50mmol) のテトラヒドロフラン溶液 5mlを加えた。この溶液を力ニューレによって， 2— [( 1一トリチル— 1 H—イミダゾールー 4一ィル）カルボニル〕一 9一トシルー 9H—力ルバゾ一ル 5.00g (7.60mmol) のテトラヒドロフラン溶液 140mlに— 70 °Cにて加えた。徐々に室温まで昇温させ 6時間撹拌後，反応溶液に塩化アンモニゥム水溶液を加え，酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し，クロ口ホルム一メタノ一ル (100： 1) で溶出される画分より，泡状体の表題化合物を定量的に，ザた o

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d_fi， TMS内部標準）

δ ： 0.94 (3Η , t , J = 7Hz) ， 2.20 (3H， s) ，

3.21 (1H， d, J = 5Hz) ， 3.25 (1H， d， J = 5Hz) , 3.88 (2H， q , J = 7Hz) ， 5.90 (1H， s) , 6.87 (1H， s) ， 7.08 - 7.12 (8H , m) ，

7.39 - 7.42 (11H, m). 7.51 - 7.55 (1H， m) ， 7.60 (1H， d， J = 8Hz) , 7.66 (2H, d， J = 8Hz) ， 7.98 (1H， d， J = 8Hz) , 8.06 (1H， d, J = 7Hz) , 8.23 (1H， d, J = 8Hz) ， 8.47 (1H， s). (2) 2 - [3— ヒドロキシ一 1— (1H―ィミダゾールー 4—ィル）プ口ピル] 一 9一トシル— 9H—力ルバゾ一ル

2 - [2—エトキシカルボ二ルー 1ーヒドロキシー 1一（ 1一トリチルー 1 H—イミダゾ一ル— 4一ィル）ェチル Ί 一 9— トシルー 9H —力ルバゾール 8g (10.73mmol) を酢酸 100mlに溶解させ， 10 %パラジゥム—カーボン粉末を 0.87g加え， 3気圧の水素雰囲気下 70°Cで 1 日撹拌した。その後，室温まで冷却した後反応溶液を濾過し，濾液を減圧下濃縮後残渣にクロ口ホルム，次いで飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下溶媒を留去し，残渣に n—へキサンを加え， 30分間加熱還流した。溶液を室温まで冷却後濾過し，脱トリチル体 4.44gを得た。

脱トリチル体 4.44gをテトラヒドロフラン 180mlに溶解させ， 0 °Cに冷却し，水素化リチウムアルミニウム 0.52g (13.67mmol) を加え， 4時間撹拌した。その後，飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え，さらに無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。濾過した後，減圧下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し，クロ口ホルム一メタノール（50： 1) で溶出される画分より，泡状体の表題化合物 3. llg (6.98mmol) を得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

δ ： 2.07 - 2.13 (1H , m) ， 2.23 (3H , s) ,

2.29— 2.35 (1H , m) ， 3.35 - 3.41 (2H, m) ， 4.26 (1H, m) , 4.56 (1H， brs) ， 6.90 (1H, s) ， 7.22 (2H, d, J = 8Hz) , 7.32 (1H, d， J = 8Hz) ， 7.38 - 7.42 (1H， m) , 7.51 - 7.55 (1H , m) ， 7.62 - 7.65 (3H, m) ， 7.97 (1H, d， J = 8Hz) ， 8.04 (1H， d， J = 7Hz) ， 8.17 (1H， s) ， 8.25 (1H， d， J = 8Hz) ， 11.85 (1H， br). (3) 2 - [3—クロ口一 1— (1H—ィミダゾール— 4—ィル）プロピル] — 9一トシル一 9H—力ルバゾ一ル

2— [ 1— ( 1 H—イミダゾールー 4—ィル）一 3—ヒドロキシプロピル] — 9一トシルー 9H—力ルバゾール 1.14g (2.56mmol) をメチレンクロライド 25mlに溶解させ， 0 °Cにて塩化チォニル 0.37ml (5.12mmol) 及びジメチルホルムアミドを触媒量加え 30分間加熱還流した。室温まで冷却後，反応溶液を濃縮し，クロ口ホルムを加え希釈した後，飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，減圧下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し，クロ口ホルム一メタノ一ル (50： 1) で溶出される画分より表題化合物を 0.76g (1.64mmol) 得た。

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

δ ： 2.24 (3Η, s) ， 2.39 - 2.44 (1H, m) ，

2.23 (3H, s) ， 2.58— 2.63 (1H , m) ，

3.45 - 3.49 (1H, m) ， 3.55 - 3.59 (1H, m) , 4.32 - 4.36 (1H, m) ， 7.02 (1H , s) ，

7.23 (2H , d, J = 8Hz) ， 7.36 - 7.43 (2H， m) , 7.52 - 7.56 (1Η， m) , 7.65 (2Η , d， J = 8Hz) ， 7.73 (1Η， s) ， 8.01 (1H, d， J = 8Hz) ， 8.07 (1H, d, J = 7Hz) ， 8.19 (1H， s) ， 8.25 (1H， d， J = 8Hz) ， 12.20 (1H , br). 参考例 6

(1) 2— [1ーヒドロキシ一 4一（テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ）一 1一（ 1— 卜リチルー 1 H—イミダゾ一ルー 4—ィル）一 2 —ブチニル] 一 9一トシルー 9 H—力ルバゾール

3— （テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ）一 1一プロピン 2.05g (14.59mmol) をテトラヒドロフラン 30mlに溶解させ， 0 °Cにて n—ブチルリチウム（1.64Mへキサン溶液） 8.90ml (14.59mmol) を滴下した後— 70 °Cまで冷却した。この溶液を力ニューレによって， 2 - [( 1一トリチルー 1 H—イミダゾ一ル— 4—ィル）カルボニル] 一 9一トシルー 9H—力ルバゾ一ル 8.0g (12.16mmol) のテトラヒドロフラン溶液 210mlに一 70 °Cで加えた。徐々に室温まで昇温させ， 5時間撹拌後 5 %クェン酸水溶液を加え，酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し，残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し，クロ口ホルム一メタノール（100 ： 1) で溶出される画分より，泡状体の表題化合物を定量的に得た。

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO — d₆， TMS内部標準）

6 ： 1.41 - 1.46 (4Η , m) , 1.56 - 1.66 (2H , m) , 2.20 (3H, s) , 3.35 - 3.38 (1H , m) ,

3.67一 3.70 (1H， m) ,

4.29 (1H , dd， J = 2Hz， 16Hz) ，

4.36 (1H , dd， J = 1Hz， 16Hz) ，

4.76 - 4.77 (1H , m) , 6.72 (1Η， brs) , 7.01 (1Η, s) , 7.13 - 7.16 (8Η , m) ，

7.39 - 7.44 (11H, m) , 7.54 - 7.57 (1Η, m) ， 7.64 (3H, d, J = 9Hz) , 8.03 (1H， d， J = 9Hz) ， 8.08 (1H， d， J = 7Hz) ， 8.25 (1H， d, J = 9Hz) , 8.43 (1H， s).

(2) 2— [1 — (1H—イミダゾール一 4—ィル）一 4 ーヒドロキシプチル] 一 9一トシル— 9H—力ルバゾ一ル

2— [1 — ヒドロキシー 4一（テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ） — 1一（ 1 — トリチルー 1 H—イミダゾ一ル— 4—ィル）一 2— プチニル] 一 9一トシルー 9H—力ルバゾ一ル 10.00g (12.53mmol) を酢酸 100mlに溶解させ， 10 %パラジゥムーカ一ボン粉末を l.OOg 加え， 3気圧の水素雰囲気下 70°Cで 11時間撹拌した。その後室温まで冷却し，反応溶液を濾過し，濾液を減圧下濃縮後残渣にクロロホルム，次いで飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下溶媒を留去し，残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し，酢酸ェチルーメタノール（50 ： 1) で溶出される画分より，泡状体として表題化合物を 0.37g (0.81mmol) 得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

6 1.27 - 1.36 (1H , m) , 1.39 - 1.46 ( 1 H , m) ，

I.86 - 2.02 (1H , m) , 2.11 - 2.21 (1H, m) ， 2.23 (3H, s) , 3.42 - 3.44 (2H , m) ,

4.04 (1H, m) ， 4.41 (1H, brs) , 6.90 (1Η, brs) ， 7.22 - 7.70 (7H， m) ， 7.98 - 8.30 (5H , m) ，

II.83 (1H, brs). 参考例 7

(1) 2 - [(2— ヒドロキシエトキシ）（1一トリチルー 1H—イミダゾール— 4—ィル）メチル] 一 9一トシルー 9 H—力ルバゾ一ルナトリウム 0.28g及びメタノーゾレ 30mlより調整したナトリウムメトキシドのメタノ一ル溶液にェチレングリコール 20mlを加え，減圧下メタノ一ルを留去し，エチレングリコールのモノナトリゥム塩を調整した。これを（A) 溶液とする。

2— [ヒドロキシ（ 1一トリチル一 1 H—イミダゾ一ルー 4—ィル）メチル] 一 9一トシル一 9H—力ルバゾール 2.0gの塩化メチレン懸濁溶液に氷水冷却下塩化チォニル 0.5ml及び触媒量の N，ージメチルホルムアミドを加え，同温度で 15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し，残渣を少量の塩化メチレンに溶解し，先に調整した（A) 液に加え， 50°Cで 10分間加熱した。反応溶液に水を加え，酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後，溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製し，酢酸ェチル溶出部より結晶として表題化合物 1.2gを得た。核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃， TMS内部標準）

δ ： 2.19 (3Η, s) ， 3.59 - 4.00 (4Η , m) ,

5.64 (1H, s) ， 6.61 (1H , s) ，

6.92 - 7.87 (25H , m) , 8.21 - 8.50 (2H , m). (2) 2 - (5 , 6—ジヒドロ一 8H—イミダゾ [5， 1— c] [1 , 4] ォキサジン一 8—ィル）一 9— トシルー 9H—力ルバゾール

2 - [(2— ヒドロキシェトキシ）（1ートリチルー 1H—イミダゾ一ルー 4一ィル）メチル] — 9一トシル一 9H—力ルバゾ一ル 1.2gに 90%酢酸水溶液 10mlを加え， 60°Cで 1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し，残渣を 3N塩酸に溶解させ，酢酸ェチルで洗浄した。塩酸層を無水炭酸ナ卜リゥムで塩基性とした後，クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を水洗，無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を留去し，脱トリチル体を得た。

上記脱トリチル体に塩化メチレン 15mlを加え，室温で塩化チォニル 0.5ml及び触媒量の N， N—ジメチルホルムアミドを加え， 1時間加熱還流した。溶媒を留去し，残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え，クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を留去し，クロル体を得た。

上記クロル体にァセトニトリノレ 100ml及びトリェチルァミン 1ml を加え，一夜加熱還流した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製し，クロ口ホルム一メタノール（100： 1) 溶出部より，表題化合物 0.6gを得た。

核磁気共鳴スぺクトル（CDClg, TMS内部標準）

δ ： 2.26 (3Η , s) ， 4.00 - 4.70 (4Η , m) ,

5.91 (1H, s) ， 6.50 (1H , s) ，

7.07 - 7.94 (10H, m) ， 8.30— 8.39 (2H， m). 参考例 7と同様にして参考例 8の化合物を得た。

参考例 8

(1) 2— [(2— ヒドロキシェチルチオ）（1— トリチルー 1H—イミダゾール— 4—ィル）メチル] 一 9— トシルー 9H—力ルバゾール原料化合物： 2— [(ヒドロキシ）（1一トリチル— 1H—イミダゾ一ルー 4一ィル）メチル] 一 9一トシルー 9H—力ルバゾ一ル及び 2— メルカプトエタノール

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃， TMS内部標準）

δ ： 2.20 (3Η, s) ， 2.67 (2Η, t , J = 6Hz) ，

3.70 (2H, t， J = 6Hz) , 5.34 (1H， s) ， 6.80 (1H, s) ， 6.96 - 7.87 (25H， m) ， 8.27 - 8.35 (2H， m).

(2) 2 - (5 , 6—ジヒドロ一 8H—イミダゾ [5， 1 - C] [1， 4] チアジン一 8—ィル）一 9一トシルー 9H—力ルバゾ一ル

原料化合物： 2— [(2—ヒドロキシェチルチオ）（1一トリチル— 1H —イミダゾ一ルー 4—ィル）メチル] 一 9一トシルー 9H—力ルバゾール

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃， TMS内部標準）

δ ： 2.26 (3Η , s) ， 3.07 - 3.22 (2Η , m) ，

4.39 (2H, t, J = 6Hz) ， 5.44 (1H， s) , 6.51 (1H， d, J = 1Hz) ， 7.07— 7.92 (10H， m) ， 8.30一 8.40 (2H， m). 参考例 9

(1) [(9H—フルオレン一 2—ィル）カルボニル] メチレントリフエニルホスホラン

2—プロモアセチルー 9H—フルオレン 6.95g (24.2mmol) ，トリフエニルホスフィン 6.35g (24.2mmol) ，クロ口ホルム（45ml) の混合物を室温で 15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し，得られた残渣にへキサン（100ml) を加え 30分間加熱還流した。不溶物を濾取し，これとトルエン（50ml) の混合物に室温で 10 %炭酸ナトリウム水溶液 (50ml) を加え 15時間撹拌した。反応生成物をトルエンで抽出し，抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して表題化合物 7.45g (15.9mmol) を黄色結晶として得た。核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃, TMS内部標準）

δ ： 3.90 (2Η , s) ， 7.25 - 8.18 (23Η, m).

(2) (E) 一 4一 [3 - (9H—フルオレン一 2—ィル）一 3—ォキソ — 1—プロぺニル] 一 1— トリチル— 1H—ィミダゾ一ル

[(9H—フルオレン一 2—ィル）カルボニル] メチレントリフエ二ルホスホラン 2.66g (5.68mmol) , 1一トリチル一 1Η—イミダゾ一ルー 4一カルバルデヒド 1.48g (4.37mmol) , トルエン（44ml) の混合物を 20時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出液：へキサン：酢酸ェチル = 2： 1) で精製して表題化合物 592mg (1.12mmol) を黄色結晶として得た。

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃， TMS内部標準）

δ : 3.96 (2H， s) , 7.14 - 8.26 (26Η , m).

(3) 4 - [3 - (9Η—フルオレン一 2—ィル）一 3—ォキソプロピル] 一 1— トリチルー 1H—イミダゾール

(E) — 4一 [3— （9H—フルオレン一 2—ィル）ー 3—ォキソ一 1—プロぺニル] —1—トリチル— 1H—イミダゾール l.OOg (1.89mmol)， 10 %パラジウム一力一ボン粉末（200mg) ，ジォキサン（20ml) の混合物を，水素雰囲気下室温で 18時間撹拌した。不溶物を濾去し，反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一（溶出液：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製して表題化合物 711mg (1.34mmol) を黄色結晶として得た。核磁気共鳴スぺクトル（CDCIQ, TMS内部標準）

δ ： 3.00 (2Η， t， J = 7Hz) ,

3.39 (2Η， dt , J = 2Hz， 7Hz) ，

3.92 (2Η , s) , 6.66 (1Η， d， J = 1Hz) ，

7.04 - 8.14 (23H, m).

(4) 4— [3— (9H一フルォレン一 2—ィル）一 3— ヒドロキシプ口ピル] — 1— トリチル— 1 H—イミダゾール 4— [3— (9H—フルオレン一 2—ィル）一 3—ォキソプロピル] 一 1一トリチルー 1H—イミダゾ一ル 710mg (1.34mmol) ，メ夕ノール（3.5ml) ，塩化メチレン（3.5ml) の混合物に 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム lOlmg (2.68mmol) を加え 2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し，得られた残渣にクロ口ホルム，飽和食塩水（各 20ml) を順次加えた。反応生成物をクロ口ホルムで抽出し，飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し，減圧下濃縮して表題化合物 589m_g (l.llmmol) を黄色結晶として

1ザた

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃， TMS内部標準）

5 ： 2.10 (2H， dt， J = 6Hz， 7Hz) ，

2.45 (2H , t , J = 6Hz) , 3.84 (2H， s) , 4.87 (1H， t , J = 7Hz) , 5.20 (1H, brs) ， 6.54 (1H， s) ， 7.06— 7.77 (23H, m). 参考例 10

(1) 4— [[N—ベンジルー N— [2— (9H—フルオレン一 2—ィル） — 2— ヒドロキシェチル] ァミノ ] メチル] — 1一トリチル— 1H— ィミダゾ一ル

4一 [(N—ベンジルァミノ）メチル] 一 1— トリチルー 1H—イミダゾ一ル 2.0gに無水炭酸力リウム 0.78g及び N， N—ジメチルホルムアミド 25mlを加え，氷水冷却下撹拌する。このものに 2—ブロモァセチル— 9H—フルオレン 1.61gを少しずつ加え，同温度で 30分間撹拌した後，減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え，酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗，無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し，アミノケトン体を得た。このものにメタノール 20mlを加え，室温下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム 0.18gを少しずつ加え， 30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し，残渣に水を加え，ク口口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を留去し，残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製した。クロ口ホルム溶出部より，表題化合物 2.6gを得た。

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃, TMS内部標準）

δ ： 2.73 - 2.82 (2Η , m) ， 3.61 - 3.66 (2H , m) ，

3.79 - 3.92 (2H, m) ， 3.84 (2H, s) ,

4.78 - 4.80 (1H , m) ， 6.66 (1H , s) ,

7.14一 7.76 (28H, m).

(2) 7—べンジルー 5— （9H—フルオレン一 2—ィル）一 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロイミダゾ [ 1， 5— a] ピラジン

4一 [[N—べンジルー N— [2— （9H—フルオレン一 2—ィル）一 2— ヒドロキシェチル] ァミノ ] メチル] — 1一トリチルー 1H— ィミダゾ—ル 1.78gの塩化メチレン溶液 20mlに氷水冷却下，塩化チォニル 0.6ml及び触媒量の N， N—ジメチルホルムアミドを加え，室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去後，残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を留去し，クロル体を得た。このものにァセトニトリノレ 100mlを力 Πえ， 1時間加熱還流した後，メタノール 50ml を加え，再び 1時間加熱還流した。溶媒を留去し，残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え，クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を留去し，残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロ口ホルム一メタノール（200： 1) 溶出部より，表題化合物 0.25gを得た。

核磁気共鳴スぺクトル（CDCIQ, TMS内部標準）

δ ： 2.75 (1H , dd , J = 10Hz , 5Hz) ，

3.18 (1Η， dd , J = 10Hz , 5Hz) ，

3.66 - 3.74 (3Η, m) ， 3.87 - 3.94 (3H , m) , 5.30 (1H， dd, J = 10Hz, 5Hz) , 6.85 (1H, s) ， 7.18一 7.80 (13H, m). 実施例 1

2 - (6 , 7—ジヒドロ一 5Η— ピロ口 [ 1， 2— c] イミダゾール — 5—ィル）一 9Η—力ルバゾール

2 - (6， 7—ジヒドロ一 5Η— ピロ口 [ 1， 2— c] イミダゾール — 5—ィル）一 9一トシルー 9Η—力ルバゾール 0.50g (l.lTmmol) をェタノール 60mlに溶解させ， 2N水酸化ナトリゥム水溶液 12ml を加え， 16時間加熱還流した。室温まで冷却後減圧下濃縮し，クロ口ホルムを加え，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し，クロ口ホルムーメタノ一ル（100： 1) で溶出される画分より粗品を得た。酢酸ェチルから再結晶を行い，白色結晶の表題化合物を 0.18g (0.65mmol) 得た。

融点： 251 V (分解）

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO - d₆, TMS内部標準）

0 ： 2.47 - 2.53 (1H , m) ， 2.81 - 2.95 (2H, m) ，

3.04 - 3.11 (1H , m) , 5.59 - 5.62 (1H, m) ， 6.69 (1H , s) ， 6.96 (1H， dd， J = 1Hz , 8Hz) ， 7.13 - 7.16 (2H， m) ， 7.36 - 7.39 (2H， m) ， 7.46 (1H， d , J = 8Hz) ， 8.08— 8.10 (2H， m) ， 11.23 (1H , s). 実施例 1 と同様にして実施例 2の化合物を得た。

実施例 2

2 - (5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロイミダゾ [ 1， 5— a] ピリジンー 5—ィル） — 9H—力ルバゾ一ル

原料化合物： 2— （5， 6, 7， 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 5— a] ピリジン一 5—ィル）一 9一トシルー 9H—力ルバゾ一ル融点： 246 V (分解）核磁気共鳴スぺクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準） δ ： 1.68 - 1.73 (1H , m) ， 1.78 - 1.81 (1H , m) ， 2.00 - 2.05 (1H, m) ， 2.25 - 2.31 (1H , m) ， 2.79 - 2.88 (2H, m) ， 5.51 - 5.54 (1H， m) ， 6.73 (1H， s) , 6.93 (1Η， dd， J = 1Hz, 8Hz) ， 7.08 (1H， s) ， 7.13 - 7.17 (2H， m) ，

7.35 - 7.38 (1H， m) ， 7.45 (1H， d, J = 8Hz) , 8.07 - 8.09 (2H， m) , 11.22 (1H， s). 実施例 3

2— （6， 7—ジヒドロ一 5H— ピロ口 [ 1， 2— c] イミダゾ一ル — 7—ィル） — 9H—力ルバゾ一ル

2— [3—クロロー 1— (1H—イミダゾールー 4一ィル）プロピル] 一 9一トシルー 9H—力ルバゾール 0.7'0g (1.64mmol) をェタノ一ル 60mlに溶解させ， 2N水酸化ナトリウム水溶液 12mlを加え， 14 時間加熱還流した。室温まで冷却後，減圧下濃縮し，クロ口ホルムを加え希釈し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下溶媒を留去し，残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製し，クロ口ホルム一メタノール（50： 1) で溶出される画分より粗品を得た。酢酸ェチルから再結晶を行い，白色結晶の表題化合物を 0.26g (0.95mmol) 得た。融点： 234 °C (分解）

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO— d₆, TMS内部標準）

δ ： 2.48 - 2.55 (1H , m) , 3.05 - 3.11 (1H, m) , 4.01 - 4.07 (1H , m) , 4.17— 4.22 (1H, m) , 4.56 (1H， t， J = 8Hz) , 6.60 (1H， s) ， 7.06 - 7.08 (1H， m) ， 7.14 (1H， t， J = 7Hz), 7.33 - 7.37 (2H， m) ， 7.46 (1H， d， J = 8Hz) , 7.62 (1H， s) ， 8.04 (1H， d， J = 8Hz) , 8.06 (1H， d， J = 7Hz) , 11.15 (1H, s). 実施例 4

2 - (5, 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 5— a] ピリジンー 8—ィル）一 9H—力ルバゾ一ル

2 - [ 1一（ 1 H—イミダゾール一 4一ィル）一 4—ヒドロキシプチル] 一 9一トシルー 9H—力ルバゾ一ル 0.30g (0.65mmol) をメチレンク口ライド 15mlに溶解させ，室温にて塩化チォニル 0.09ml (1. 30mmol) 及びジメチルホルムアミドを触媒量加え， 1時間加熱還流した。室温まで冷却し，反応溶液を濃縮後，クロ口ホルムを加え希釈し，飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧下溶媒を留去し，クロル体を 0.34g得た。

得られたク口ル体粗生成物 0.34gをエタノール 60mlに溶解させ， 2N水酸化ナトリウム水溶液 12mlを加え， 13時間加熱還流した。室温まで冷却後，減圧下濃縮し，残渣にクロ口ホルムを加え希釈し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後，有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し，減圧下溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し，クロ口ホルム一メタノール（100： 1) で溶出される画分より粗品を得た。酢酸ェチルから再結晶を行い白色結晶の表題化合物を 0.060g (0.21mmol) 得た。

融点： 262。C (分解)

核磁気共鳴スぺクトル（DMSO d₆， TMS内部標準）

δ ： 1.85一 1.93 (2Η , m) 2.03一 2.05 (1H， m) , 2.15一 2.17 (1H， m) 4.00一 4.02 (1Η， m) , 4.17一 4.20 (1H , m) 4.22 - 4.25 (1Η , m) ，

6.32 (1H， s) ， 7.05 (1H， d， J = 8Hz) ， 7.13 (1H， t， J = 7Hz) , 7.29 (1H， s) ,

7.33 - 7.36 (1H , m) ， 7.45 (1H, d, J = 9Hz) ， 7.57 (1H, s) , 8.02 (1H, d , J = 8Hz) ,

8.06 (1H， d , J = 8Hz) ， 11.12 (1H， s). 実施例 5

2 - (5, 6—ジヒドロ一 8H—イミダゾ， 1一 c] [1 , 4] ォキサジン一 8—ィル）一 9H—力ルバゾ一ル

2— （5 , 6—ジヒドロー 8H—イミダゾ [5 , 1— c] [1， 4] ォキサジン一 8—ィル）一 9一トシルー 9H—力ルバゾール 0.6gに 2N 水酸化ナトリゥム水溶液 2ml及びエタノール 6mlを加え，一夜加熱還流した。少量の水を加え，酢酸にて中和した後溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え，酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗，無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸ェチルより再結晶して，淡黄色結晶の表題化合物 0. 21gを得た。

融点： 190 - 193 °C (分解）

核磁気共鳴スペクトル（DMSO— d₆， TMS内部標準）

δ 3.97 - 4.02 (1H , m) ， 4.12 - 4.24 (3H， m) ，

5.94 (1H , s) , 6.38 (1H , s) ，

7.15 - 7.20 (2H, m) , 7.37 - 7.40 (1H, m) , 7.48 - 7.50 (2H, m) ， 7.68 (1H , s) ，

8.09 - 8.12 (2H, m) ， 11.24 (1H , s). 実施例 5と同様にして実施例 6の化合物を得た。

実施例 6

2— （5 , 6—ジヒドロ一 8H—イミダゾ [5， 1一 c] [1， 4] チァジン— 8—ィル）一 9H—力ルバゾ―ル

原料化合物： 2— (5， 6—ジヒドロ— 8H—イミダゾ [5 , 1— c] [1， 4] チアジン一 8—ィル）一 9一トシルー 9H—力ルバゾ一ル融点： 250 °C以上（分解）核磁気共鳴スペクトル（DMSO — d₆, TMS内部標準） δ ： 3.05 - 3.10 (1H， m) , 3.20 - 3.25 (1Η , m) ，

4.28 - 4.39 (2H , m) ， 5.61 (1H， s) ，

6.36 (1H， s) ， 7.14 - 7.18 (2H， m) ，

7.36 - 7.42 (2H , m) , 7.47 (1H , d, J = 8Hz) , 7.70 (1H, s) ， 8.06 - 8.10 (2H , m) ，

11.21 (1H, s). 実施例 7

5一 (9H一フルォレン一 2—ィル）一 6 , 7—ジヒドロー 5H— ピロロ [1， 2— c] イミダゾール

4一 [3— （9H—フルオレン一 2—ィル）一 3— ヒドロキシプロピル] 一 1 一トリチルー 1H—イミダゾ一ル 504mg (0.946mmol) ，トリェチルァミン 0.20ml (1.42mmol ) ，塩化メチレン（7ml) の混合物に 0°Cで塩化メタンスルホニル 0.080ml (1.04mmol) を加え 30分間撹拌した。反応混合物を氷水（15ml) に注加し，反応生成物をクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧下濃縮して，黄色油状物（530mg) を得た。これとァセトニトリル（7ml) の混合物を 3時間加熱還流し，次いでメタノール (7ml) を加え 3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し，得られた残渣に酢酸ェチル， 1規定塩酸（各 15ml) を順次加えた。反応生成物を 1規定塩酸で抽出し，抽出液に酢酸ェチル（15ml) を加えた。重曹で中和した後，反応生成物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し，抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出液：クロ口ホルム：メタノール： 29 %アンモニア水 = 100 : 3 : 0.3) で精製した後，酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルより再結晶させて表題化合物 197mg (0.724mmol) を無色結曰 Bとして得た。融点： 157一 159 V

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃, TMS内部標準）

δ ： 2.54 - 2.60 (1H , m) , 2.87 - 2.93 (1H, m) ，

2.95 - 3.10 (2H, m) ， 3.86 (2H , m) ， 5.36 (1H, t , J = 7Hz) , 6.82 (1H, s) , 7.15 (1H, d, J = 8Hz) ， 7.28 - 7.39 (3H, m) , 7.54 (1H， d , J = 8Hz) , 7.74 - 7.78 (3H， m). 実施例 8

5一 (9H―フルォレン一 2—ィル）一 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロイミダゾ [1 , 5— a] ピラジン

7—ベンジル一 5— (9H—フルオレン一 2—ィル）一 5， 6 , 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1 , 5— a] ピラジン 0.25gの酢酸溶液 10mlに 10 %パラジゥム炭素 O.lgを加え，常圧下水素雰囲気中接触還元反応に付した。溶媒を留去し，残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後，溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製した。クロ口ホルム一メタノール（20： 1) 溶出部より得られた粗結晶を酢酸ェチルーエーテルの混合溶媒より再結晶し，淡黄色結晶の表題化合物 50mgを得た。

質量分析値（mZz) ： 287 (M⁺)

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃, TMS内部標準）

δ : 3.16 (1H , dd， J = 14Hz， 7Hz) ，

3.51 (1H， dd , J = 14Hz, 5Hz) , 3.87 (2H, s) , 4.19 (2H , s) , 5.24 (1H， dd, J = 7Hz , 5Hz) ， 6.89 (1H, d, J = 1Hz) ， 7.13 (1H, d， J = 8Hz) ， 7.23 - 7.40 (4H, m) , 7.55 (1H, d， J = 8Hz) ， 7.76一 7.79 (2H， m). 実施例 9

5 - (9H—フルオレン一 2—ィル）一 7—メチルー 5， 6， 7 , 8 ーテトラヒドロイミダゾ [ 1 , 5— a] ピラジン

5— （9H—フルオレン一 2—ィル）一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 5— a] ピラジン 60mgの塩化メチレン溶液に 35 % ホルマリン溶液 0.5ml及び酢酸 0.5mlを加え氷水冷却下撹拌する。このものにナトリウムァセトキシボロヒドリド 90mgを少しずつ加え，室温で 30分間撹拌した。炭酸ナトリゥム水溶液にて塩基性とした後，塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗，無水硫酸マグネシゥムで乾燥後，溶媒を留去した。得られた粗結晶をエーテルで洗浄し，淡黄色結晶の表題化合物 40mgを得た。

質量分析値（mZz) ： 301 (M+)

核磁気共鳴スぺクトル（CDC1₃， TMS内部標準）

δ ： 2.47 (3Η, s) , 2.68 (1H, dd, J = 13Hz, 9Hz) , 3.88 (2H, s) ， 3.90, 3.58 (2H， ABq, J = 14Hz) , 5.30 (1H， dd， J = 9Hz， 5Hz) , 6.87 (1H， s) ， 7.21 - 7.40 (5H， m) ， 7.55 (1H， d， J = 8Hz) , 7.76一 7.80 (2H， m).

表 2

また代表的な化合物は実施例に記載されているものの他に，前述の製造法，実施例の製造法及び通常の当業者によつて公知のそれらの変法を用いて合成することができ，特別の実験を必要とせずに以下の化合物を得ることができる。 3

4

経口剤の処方例

；子

本発明の化合物 1.0 mg 乳糖 76.4 mg コーンスターチ 19.3 mg ヒドロキシプロピルセル口 ―ス 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 0.3 mg 計 100 mg 組

3 卜

成

ヒドロキシプロピルメチルセル口ース 2910 2.9 mg ポリエチレングリコール 6000 0.4 mg 酸化チタン 1.6 mg タルク 0.1 mg 小計 5 mg ム α =+

口 I 105 mg lmg i¾

本発明の化合物 7g，乳糖 534.8gをポリェチレン袋中で混合した。この混合物をサンプルミル（ホソカワミクロン製）で混合粉砕した。混合粉砕物 541.8gとコーンスターチ 135.1gを流動造粒コーティング装置（大川原製作所製）中で均一に混合した。これに 10 %ヒドロキシプロピルセルロース溶液 210gを噴霧して造粒した。乾燥後， 20メッシュの篩を通し，これにステアリン酸マグネシゥム 2. lgを加え，ロータリー打錠機（畑鉄工所）で 06.5mm X 7.8Rの臼杵を使用して 1錠当たり lOOmgの錠剤とした。この錠剤をコーティング装置（フロイント産業製）中でヒドロキシプ口ピルメチルセルロース 20.3g，ポリエチレングリコール 6000 2. 8g, 酸化チタン 11.2g及びタルク 0.7gを含むコ一ティング液 350g を噴霧し， 1錠当たり 5mgコートしたフィルムコート錠とした。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（ I ) で示される縮合ィミダゾール誘導体又はその塩。

(式中の記号は，以下の意味を示す。

X：酸素原子，硫黄原子，メチレン基（一 CH₂ -）又は式一 NR¹— で示される基 - Y : メチレン基（一 CH₂— ) 又は式— NR ²—で示される基 R¹, R²：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基 m , n：同一又は異なって 0又は 1〜4の整数

但し， m + nは 2〜4の整数）

2. 環の 2位又は 3位で結合

する請求の範囲 1記載の化合物又はその塩。

3· Xがメチレン基（― CH₂—）又は式一 NR¹—で示される基である請求の範囲 2記載の化合物又はその塩。

4. Xがメチレン基（一 CH。—）である請求の範囲 3記載の化合物又はその塩。

5. m + nが 2である請求の範囲 4記載の化合物又はその塩。

6. Yが式— NR²—で示される基である請求の範囲 5記載の化合物又はその塩。

7. 2 - (6, 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾールー 5—ィル） — 9H—力ルバゾ一ル又はその塩。

8. 2— （6 , 7—ジヒドロー 5H—ピロ口 [1， 2— c] イミダゾール一 7—ィル）一 9H—力ルバゾ一ル又はその塩。

9. 請求の範囲 1記載の縮合ィミダゾ—ル誘導体又はその製薬学的に許容される塩と，製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。

10. ステロイド 17— 20 リァーゼ阻害剤である請求の範囲 9記載の医薬組成物。

11. アンドロゲン及び/又はエストロゲンの増加により引き起こされる疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 10記載の医薬組成物。

12. 前立腺癌，前立腺肥大症，男性化症，多毛症，乳癌，乳腺症，子宮筋腫及び子宮内膜症の予防又は治療剤である請求の範囲 11記載の医薬組成物。