JP2009518365A - ビス−へテロ環式イミダゾリル化合物 - Google Patents

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Abstract

この特許出願は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、明細書において、より詳細に明らかにされている定義を有する）の新しいヘテロ環式化合物、これらの調製方法、および薬剤、特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。

Description

本発明は、新しいへテロ環式化合物、これらの化合物の調製方法、これらを含んでいる医薬品、および活性製薬成分としての、特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としてのこれらの使用に関する。
本発明はまず、一般式
Figure 2009518365
（式中、
Ｒは、ａ）重水素、ハロゲン、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または水素であるか；
または
ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ１は、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルキルまたは不飽和ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４−アルキルであり、これらの基は、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されており；
Ｒ２は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、または水素であるか；
または
ｂ）Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ４−アルキルカルボニル、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、または不飽和ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４−アルキルであり、これらの基は、非置換であるか、または１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されており；
Ｒ３は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または水素であるか；または
ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４は、ａ）重水素、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または水素であるか；または
ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
ｎは、数０、１、または２である）
の化合物、およびこれの塩、好ましくは薬学的に有用なこれらの塩
（ここで、
Ｒ２が水素であるならば、Ｒ１はカルバゾリル、フルオレニル、またはナフチルではなく；
Ｒが水素であり、そしてＲ２がヒドロキシルであるならば、Ｒ１はＣ１−Ｃ８−アルコキシ−またはハロベンゾチオフェン−２−イル、非アルキル化もしくはＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル化カルバモイルナフチル、非置換もしくは置換ビフェニル、または４−ブロモフェニルではない）を提供する。
本発明は更に、一般式（Ｉ）（式中、
（Ａ）Ｒ１は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素であり、そしてｎが０であるならば、フェニルまたはピリジルであり、それによって、フェニルまたはピリジルは、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されており、少なくとも１つの置換基は、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル環系に対して）「パラ」位に位置するか；または
（Ｂ）Ｒ１は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素であり、そしてｎが１であるならば、フェニルまたは不飽和ヘテロシクリルであり、それによって、フェニルまたは不飽和ヘテロシクリルは、３〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されているか；または
（Ｃ）Ｒ１は、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルであり、これらの基は、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されており、少なくとも１つの置換基は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ニトロ、またはオキシドであるか；または
（Ｄ）Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４の両方が同時に重水素または水素でないならば、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルであり、それによって、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルは、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されているか；または
（Ｅ）Ｒ１は、Ｒ２がヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシであるならば、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルであり、それによって、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルは、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されており；
Ｒは、ａ）重水素、ハロゲン、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または水素であるか；または
ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、または水素であるか；または
ｂ）Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ４−アルキルカルボニル、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、または不飽和ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４−アルキルであり、これらの基は、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；
Ｒ３は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または水素であるか；または
ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４は、ａ）重水素、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または水素であるか；または
ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
ｎは、数０、１、または２である）
の化合物、およびこれの塩、好ましくは薬学的に有用なこれらの塩
（ここで、
Ｒ２が水素であるならば、Ｒ１はカルバゾリル、フルオレニル、またはナフチルではなく；
Ｒが水素であり、そしてＲ２がヒドロキシルであるならば、Ｒ１はＣ１−Ｃ８−アルコキシ−またはハロベンゾチオフェン−２−イル、非置換もしくは置換ビフェニル、または４−ブロモフェニルではない）も提供する。
アリールという用語は、一般に５〜１４、好ましくは６〜１０炭素原子を含有する芳香族炭化水素を表わし、例えばフェニル、またはナフチル、例えば１−または２−ナフチルである。好ましいとされるのは、６〜１０炭素原子を有するアリール、特にフェニルである。好ましくは、ヒュッケル則に合致するアリールである。提示された基は、非置換であってもよく、または１回もしくはそれ以上の回数、例えば１回もしくは２回置換されていてもよく、各々の場合に、この置換基は、フェニル基のｏ、ｍ、もしくはｐ位、または１−または２−ナフチル基の３もしくは４位といったどの位にあってもよく、２またはそれ以上の同一または異なる置換基であってもよい。アリール基または好ましいフェニルまたはナフチル基上の置換基の例は、次のとおりである：Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチル。
アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルキルは、例えばフェニル、ナフチル、またはベンジルである。
ヘテロシクリルという用語は、飽和、一部飽和、または不飽和４〜８員、より好ましくは５員、単環式環系を表わし、飽和、一部飽和、または不飽和７〜１２員、より好ましくは９〜１０員、二環式環系を表わし、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子をこれらの環の少なくとも１つに含有する一部飽和もしくは不飽和７〜１２員三環式環系も表わし、追加のＮ、Ｏ、またはＳ原子が１つの環中に存在することも可能である。提示された基は、非置換であってもよく、または１回またはそれ以上の回数、例えば１回または２回置換されていてもよく、２またはそれ以上の同一または異なる置換基が存在してもよい。ヘテロシクリル基上の置換基の例は、次のとおりである：Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチル。
飽和ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４−アルキルは、例えばアゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、３，４−ジヒドロキシルピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、［１，４］ジオキセパニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシルメチル−ピロリジニル、４−ヒドロキシルピペリジニル、３−ヒドロキシルピロリジニル、４−メチルピペラジニル、１−メチル−ピペリジニル、１−メチルピロリジニル、モルホリニル、オキサチアニル、オキセパニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、またはチオモルホリニルである。
一部飽和二環式ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４−アルキルは、例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、または４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリルである。
不飽和二環式ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４−アルキルは、例えばベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、またはイソキノリニルである。
不飽和単環式ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４−アルキルは、例えばイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、またはチオフェニルである。
Ｃ２−Ｃ８−アルケニルは、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、第二ブテニル、第三ブテニル、またはペンテニル、ヘキセニル、またはヘプテニル基である。
Ｃ２−Ｃ８−アルキニルは、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、またはペンチニル、ヘキシニル、またはヘプチニル基である。
Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、例えばＣ１−Ｃ５−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二ブチルオキシ、第三ブチルオキシ、またはペンチルオキシであるが、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基であってもよい。
Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルは好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、第二ブチルオキシカルボニル、または第三ブチルオキシカルボニルである。
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、例えばメトキシカルボニル−またはエトキシカルボニル−メチル、２−メトキシカルボニル−または２−エトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−または３−エトキシカルボニル−プロピル、または４−エトキシカルボニルブチルである。
Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、線状であるか、または枝分かれおよび／または架橋されていてもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、またはペンチル、ヘキシル、またはヘプチル基である。
Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニルは、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、第二ブチルカルボニル、または第三ブチルカルボニルである。
カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−または３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、２−カルボキシ−２−エチルブチル、または４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは好ましくは、３−、５−、６−員シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
下に特定された化合物群は、限定されていると考えるべきではない。そうではなく、これらの化合物群の一部は、互いに、または上に示された定義によって置き換えられてもよく、または意味のある方法で、例えばより具体的な定義によって一般的な定義と置き換えるために省かれてもよい。記載されている定義は、一般的な化学原則、例えば慣習的な原子価の範囲内で適用される。
式（Ｉ）の化合物に好ましい群は、式中、
（Ａ）Ｒ１は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素であり、そしてｎが０であるならば、フェニルまたはピリジルであり、それによって、フェニルまたはピリジルは、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されており、少なくとも１つの置換基は、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル環系に対して）「パラ」位に位置する
化合物である。
式（Ｉ）の化合物の更に好ましい群は、式中、
（Ｂ）Ｒ１は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素であり、そしてｎが１であるならば、フェニルまたは不飽和ヘテロシクリルであり、それによって、フェニルまたは不飽和ヘテロシクリルは、３〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されている
化合物である。
式（Ｉ）の化合物の更に好ましい群は、式中、
（Ｃ）Ｒ１は、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルであり、これらの基は、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されており、少なくとも１つの置換基は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ニトロ、またはオキシドである
化合物である。
式（Ｉ）の化合物の更に好ましい群は、式中、
（Ｄ）Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４の両方が同時に重水素または水素でないならば、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルであり、それによって、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルは、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されている
化合物である。
式（Ｉ）の化合物の更に好ましい群は、式中、
（Ｅ）Ｒ１は、Ｒ２がヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシであるならば、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルであり、それによって、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルは、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されている
化合物である。
式（Ｉ）の化合物の更に好ましい群は、式中、
Ｒ１は、（Ａ）について特定された条件下でピリジルであるか；または（Ａ）または（Ｂ）について特定された条件下でフェニルであるか；またはアリールまたは非置換ヘテロシクリルであり、（Ｃ）、（Ｄ）、または（Ｅ）下に特定されているように置換され、ヘテロシクリルは、特に好ましくはベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、またはチオフェニルから選択される
化合物、およびこれらの塩、好ましくはこれらの薬学的に有用な塩である。
式（Ｉ）の化合物の更に好ましい群は、式中、
Ｒ１は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、または（Ｅ）について特定されているような定義、より好ましくは（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）について特定されているような定義を有し；
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、重水素、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、または水素であり；
Ｒ２は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、または水素であるか；または
ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ３は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、または水素であるか；または
ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４は、ａ）重水素、ハロゲン、または水素であるか；または
ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
ｎは、数０、または１である）
の化合物、およびこれらの塩、好ましくはこれらの薬学的に有用な塩である。
これに加えて好ましくは、式（Ｉ）（式中、Ｒは好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、重水素、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、または水素、特に好ましくは重水素または水素である）の化合物；およびこれらの塩、好ましくはこれらの薬学的に有用な塩である。
これに加えて好ましくは、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルキル、重水素、ヒドロキシル、または水素、特に好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキル、重水素、ヒドロキシル、または水素である）の化合物；およびこれらの塩、好ましくはこれらの薬学的に有用な塩である。
これに加えて好ましくは、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、重水素、ハロゲン、または水素である）の化合物；およびこれらの塩、好ましくはこれらの薬学的に有用な塩である。
これに加えて好ましくは、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、重水素、ハロゲン、または水素である）の化合物；およびこれらの塩、好ましくはこれらの薬学的に有用な塩である。
ｎは好ましくは、数０または１である。
アリールまたは不飽和ヘテロシクリルに好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、オキシド、非置換もしくは置換アリール、特に非置換もしくは置換フェニル、または非置換もしくは置換ヘテロシクリル、特に非置換もしくは置換テトラゾリル、非置換もしくは置換チアゾリル、または非置換もしくは置換チオフェニルである。アリールまたは不飽和ヘテロシクリルに特に好ましい置換基は、アセチル、塩素、シアノ、フッ素、メタンスルホニル、ニトロ、またはオキシドである。
好ましくはＲ１は、非置換もしくは置換４−アセチルフェニル、非置換もしくは置換４−シアノフェニル、非置換もしくは置換４−フルオロフェニル、非置換もしくは置換４−メタンスルホニルフェニル、または非置換もしくは置換４−ニトロフェニルである。
同様に好ましくは、Ｒ１は、一、二、または三置換不飽和ヘテロシクリル置換基であり、これらの置換基は好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
特に好ましくは、Ｒ１は、ベンゾフラン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、イミダゾール−１−イル、インドリル、オキサゾール−４−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−４−イル、またはチオフェン−３−イルであり、これらの基は置換されており、これらの置換基は好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
また非常に特に好ましくはＲ１は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、またはピリジン−４−イルであり、これらの基は置換されており、これらの置換基は好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
これに加えて特に好ましくは、Ｒ１は、少なくとも１つの置換基、好ましくはシアノ、フルオロ、アセチル、メタンスルホニル、ニトロ、または非置換もしくは置換へテロシクリルを有する、一、二、または三置換フェニル基であり、このへテロシクリルは好ましくは、４位に少なくとも１つの窒素原子を含有する。
特に好ましいとされるのは、Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ４が、水素、重水素、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；Ｒ１が、少なくとも１つの置換基、好ましくはアセチル、メタンスルホニル、ニトロ、または非置換もしくは置換へテロシクリルを有する、一、二、または三置換フェニル基であり、このへテロシクリルが好ましくは、４位に少なくとも１つの窒素原子を含有する化合物である。
同様に特に好ましくは、Ｒ２が、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、および／またはＲ４が、重水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ１が、非置換、または一もしくは二置換４−シアノフェニル基、または４−フルオロフェニル基である化合物である。
同様に特に好ましくは、Ｒ１が、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−トリフルオロメトキシフェニル、３−ブロモ−４−シアノフェニル、または３−クロロ−４−シアノフェニル、３，５−ジフルオロ−４−シアノフェニルであり、これは、所望であれば、フェニル基上のさらなる置換基によって置換されていてもよく、Ｒ２およびＲ４が水素である化合物である。
同様に特に好ましくは、Ｒ１が、非置換、または一、二、または三置換フェニル基によって３位において置換されている非置換、または一もしくは二置換４−シアノフェニル基であり、Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ８−アルコイルであり、Ｒ４が、水素、重水素、またはＣ１−Ｃ８−アルキルである化合物である。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、一般式（Ｉａ）
Figure 2009518365
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、式（Ｉ）の化合物について上で特定された定義を有し、上記の好ましさは、同様に適用される。*は不斉炭素原子を示す）
の化合物である。
少なくとも１つの不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態で存在しうる。第二不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物、またはメソ化合物の形態で存在しうる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物は、従来方法、例えばラセミ化合物分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどによって分別することができる。
式（Ｉａ）の化合物は、「*」と標識されている少なくとも１つの不斉炭素原子を有する。挙げられている化合物は、指定された不斉炭素原子の周りに特定の配置を有する単一化合物として理解すべきである。ラセミ化合物に導く合成方法が用いられるならば、ラセミ化合物分割は、従来の方法にしたがって、例えばキラルＨＰＬＣカラムを介して実施される。詳細は、実施例に記載されている。本発明に記載されているような式（Ｉａ）の化合物は、顕著なアルドステロンシンターゼおよび／または１１−β−ヒドロキシラーゼ阻害活性を示す。上記活性は、容易にかつ下に記載されているように、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒヒト副腎皮質癌細胞系に基づいた細胞アッセイを介して決定することができる。上記アッセイ系において、式（Ｉａ）の化合物は、*標識された不斉炭素原子の周りに反対の配置をともなう式（Ｉａ）の物質よりも少なくとも２０倍良好であるが、好ましくは４０倍良好な活性を有する。
「薬学的に有用な塩」という表現は、有機または無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、蟻酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。塩形成基を含有する化合物の塩は特に、酸付加塩、塩基との塩、あるいはまた適切であれば、２またはそれ以上の塩形成基が存在するならば、混合塩、または内部塩である。
式（Ｉ）の化合物は、文献（図式）から公知の調製方法と同様に調製することができる。
Figure 2009518365
ｎ＝０、１、または２；
Ａｒ＝アリール；Ｈｅｔ＝不飽和ヘテロシクリル。
特定の調製変形例の詳細は、実施例から見出すことができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、光学的に純粋な形態で調製することもできる。対掌体への分離は、好ましくは合成の初期段階において、それ自体公知の方法によって、光学的に活性な酸、例えば（＋）−もしくは（−）−マンデル酸との塩形成、および分別結晶化によるジアステレオマー塩の分離によって、または好ましくはかなり遅い段階で、キラル補助成分、例えば（＋）−もしくは（−）−塩化カンファニルでの誘導体化、およびクロマトグラフィーおよび／または結晶化によるジアステレオマー生成物の分離、およびキラル補助体への結合のその後の切断によって可能である。純粋なジアステレオマー塩および誘導体は、慣習的な分光方法を用いて、存在する化合物の絶対配置を決定するために分析することができる。単晶Ｘ線分光法が、１つの特に適切な方法を代表する。
塩は主として、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有用な塩または非毒性塩である。このような塩は、例えば酸性基、例えばカルボキシルまたはスルホ基を含有する式（Ｉ）の化合物によって形成され、例えば適切な塩基とのこれの塩、例えば、元素周期表の第Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、およびＩＩｂ族の金属に由来する非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩、特にリチウム、ナトリウム、またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、および同様に亜鉛塩、またはアンモニウム塩、およびこれに加えて有機アミン、例えば非置換、またはヒドロキシル置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン、特にモノ−、ジ−、またはトリ低級アルキルアミンと形成された塩、または第四アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−、またはトリエチルアミン、モノ−、ビス−、またはトリス（２−ヒドロキシル低級アルキル）アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、またはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、または２−ヒドロキシル−第三ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラブチルアンモニウム水酸化物と形成された塩である。塩基性基、例えばアミノ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸、または１または両プロトンの置換を有する硫酸、１またはそれ以上のプロトンの置換を有するリン酸、例えばオルトリン酸もしくはメタリン酸、または１もしくはそれ以上のプロトンの置換を有するピロリン酸と、または有機カルボン酸、スルホン酸、またはホスホン酸、またはＮ置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシルマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびまたアミノ酸、例えば前に特定されたα−アミノ酸、およびまたメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシルエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−ホスホグリセレート、グルコース６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートを形成するため）と、またはほかの酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸と、酸付加塩を形成しうる。酸性基および塩基性基を含有する式（Ｉ）の化合物はまた、内部塩も形成しうる。
単離および精製はまた、薬学的に不適切な塩を用いて実施することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、１またはそれ以上の原子が、これらの安定な非放射性アイソトープによって置換されている化合物、例えば水素原子が重水素によって置換されている化合物を含む。
ここに記載されている化合物のプロドラッグ誘導体は、生体内で使用された時、化学的または生理的プロセスの結果としてもとの化合物を放出するこれらの誘導体である。プロドラッグは、例えば生理的ｐＨに達した時、または酵素転化の結果として、もとの化合物に転化されうる。可能性のあるプロドラッグ誘導体の例は、自由に入手可能なカルボン酸のエステル、チオール、アルコール、またはフェノールのＳ−およびＯ−アシル誘導体を含み、アシル基は、上記のように規定されている。好ましいとされるのは、生理的培地中のソルボリシスによって、もとのカルボン酸へ転化される薬学的に有用なエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一もしくは二置換低級アルキルエステル、例えば低級ω−（アミノ、モノ−、またはジアルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル、または例えば低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル）アルキルエステルであり；ピバロイルオキシメチルエステル、および同様なエステルが、従来からこの種類のエステル誘導体として用いられている。
遊離化合物、プロドラッグ誘導体、および塩化合物の間の密接な関係のために、本発明において規定された化合物はまた、このことが可能であり、かつ適切である範囲で、そのプロドラッグ誘導体および塩形態を含む。
アルドステロンは、酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）によって、副腎皮質の球状帯細胞において合成されるステロイドホルモンである。アルドステロン生成および分泌は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンギオテンシンＩＩ、カリウムおよびナトリウムイオンによって調節される。アルドステロンの主要な生物学的機能は、塩バランスの調節であり、アルドステロンが、腎濾過物からのナトリウムイオンの再吸収および腎濾過物中へのカリウムイオンの分泌を制御する。高アルドステロン症とも呼ばれる過剰なアルドステロンの状態は、高血圧、低カリウム症、アルカローシス、筋衰弱、多尿症、多飲症、浮腫、血管炎、コラーゲン形成の増加、繊維症、および内皮機能不全につながることがある。
本発明に記載されている化合物は、シトクロムＰ４５０酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害し、したがって、アルドステロンによって誘発された状態を治療するために用いることができる。記載されている化合物は、状態、例えば低カリウム症、高血圧、鬱血性心不全、急性、および特に慢性の腎不全、心臓血管再発狭窄症、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群（症候群Ｘ）、脂肪過多症（肥満）、血管炎、一次および二次高アルドステロン症、ネフロパシー、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、コラーゲン形成の増加、繊維症、高血圧に二次的な血管および冠状組織変化（リモデリング）、内皮機能不全、および肝硬変、ネフローゼ、および鬱血性心不全に二次的な浮腫の予防、これの進行の遅延化、およびこれの治療のために用いることができる。
コルチゾールは、シトクロムＰ４５０酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）によって、ほぼ独占的に、副腎皮質の束状帯細胞において合成されるステロイドホルモンである。コルチゾール生成は、ＡＣＴＨによって調節される。コルチゾールの主要な生物学的機能は、大脳およびほかの代謝的に活性な組織のための炭水化物の生成および供給を調節することである。コルチゾール生成および分泌の増加は、ストレスへの正常な生理的応答であり、増加する肉体的エネルギー要求をカバーするための脂肪、タンパク質、および炭水化物の絶対不可欠な動員につながる。慢性的に過剰なコルチゾール放出は、クッシング症候群の条件を説明する。クッシング症候群は、一方で、副腎皮質腫瘍によって発生させられることがあるコルチゾール高合成の結果として、他方で、ＡＣＴＨによる副腎皮質の過剰な刺激の結果として発生しうる。第一形態は、一次高コルチゾール症と呼ばれ、第二形態は、二次高コルチゾール症と呼ばれる。過剰かつ持続性のコルチゾール分泌はまた、ストレス応答をともなうことがあり、これは、鬱病、および免疫系の抑制につながることがある。
本発明に記載されている化合物は、酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）を阻害し、したがってコルチゾール合成の阻害によって、クッシング症候群、およびまたストレス状態における過剰かつ持続性のコルチゾール分泌の肉体的および精神的結果を予防、これの進行の遅延、またはこれの治療のために使用されうる。
アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）ならびに１１−β−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ１）およびアロマターゼ（Ｃｙｐ１９）の、本発明に記載されている化合物による阻害は、次の試験管内アッセイによって測定することができる。
細胞系ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは、もともと副腎癌に由来し、その後文献において、ステロイドホルモンの誘発性分泌、およびステロイド合成に必要なキー酵素の存在によって特徴付けられた。これらは、Ｃｙｐ１１Ａ（コレステロール側鎖切断）、Ｃｙｐ１１Ｂ１（ステロイド１１β−ヒドロキシラーゼ）、Ｃｙｐ１１Ｂ２（アルドステロンシンターゼ）、Ｃｙｐ１７（ステロイド１７α−ヒドロキシラーゼおよび１７，２０リアーゼ）、Ｃｙｐ１９（アロマターゼ）、Ｃｙｐ２１Ｂ２（ステロイド２１−ヒドロキシラーゼ）、および３β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）を含む。これらの細胞は、帯状未分化ヒト胎児副腎細胞の生理的特徴を有し、３つの表現型的に異なるゾーンの各々のステロイドホルモンを生成する能力が、大人の副腎皮質において見られる。
ＮＣＩ−２９５Ｒ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）を、Ｕｌｔｒｏｓｅｒ ＳＦ血清（Ｓｏｐｒａｃｈｅｍ，Ｃｅｒｇｙ−Ｓａｉｎｔ−Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、ならびにインスリン、トラスフェリン、セレニット（Ｉ−Ｔ−Ｓ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）、および抗生物質が補足されたダルベッコ変法イーグル・ハムＦ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）中で、７５ｃｍ２細胞培養フラスコにおいて、温度３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２湿潤化大気で培養した。これらの細胞をその後、２４ウエルプレートへ移し、ＵｌｔｒｏｓｅｒＳＦ血清の代わりに０．１％ウシ血清アルブミンが補足されたＤＭＥ／Ｆ１２培地の存在下に播種した。実験は、これらの細胞を７２時間、０．１％ウシ血清アルブミンおよびテスト化合物が補足されたＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、細胞刺激剤の存在下にインキュベートすることによって開始した。テスト化合物を、０．２ナノモル〜２０マイクロモルの範囲の濃度で添加した。アンギオテンシン−ＩＩ（例えば１０または１００ナノモル濃度）、カリウムイオン（例えば１６ミリモルで）、ホルスコリン（例えば１０マイクロモル）、または２つの薬剤の組み合わせが、細胞刺激剤としての機能を果たしうる。細胞培養培地中へのアルドステロン、コルチゾール、コルチコステロン、およびエストラジオール／エストロンの細胞分泌は、商業的に入手しうるラジオイムノアッセイおよび特異的抗体（例えばＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）で、製造業者の指示にしたがって定量的に評価することができる。
選択的ステロイドの分泌の程度は、それぞれ酵素活性および酵素阻害の尺度として、テスト化合物の存在下または不存在下に用いられる。化合物の用量依存的酵素阻害活性は、ＩＣ５０値によって特徴付けられる阻害曲線において反映されている。活性テスト化合物についてのＩＣ５０値は、データの重み付け（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）をともなわずに阻害曲線を確立するために、単純直線回帰分析によって生成される。阻害曲線は、最小二乗方法を用いてこれらのサンプルの生データへ４−パラメーターロジスティック関数を適合させることによって生成される。この関数は、次のように記載される：
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）-ｂ）＋ａ）
ａ＝最小
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ５０
ｄ＝最大
ｘ＝阻害剤濃度
本発明の化合物は、本明細書に記載されている試験管内テスト系において、アルドステロン合成阻害についてのＩＣ５０値が１０−４〜１０−１０モル／ｌ、コルチゾール合成阻害についてのＩＣ５０値が１０−４〜１０−１０モル／ｌの阻害活性を示す。
本明細書に記載されている化合物のアルドステロン−およびコルチコステロン−抑制活性は、次の生体内プロトコールで評価されてもよい。
体重２５０〜３５０ｇの成熟オスウイスターラットを、温度２３℃±２℃で、通常の１２時間の明、１２時間の暗条件下に保持する。実験の初日に、これらの動物は、テスト化合物の投与の１６時間前、１．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量でデポーＡＣＴＨ製品（ＳＹＮＡＣＴＥＮ−Ｄｅｐｏｔ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，ＣＨ）の皮下注射を受ける。パイロット研究は、このＡＣＴＨ用量が、少なくとも１８時間にわたって、５〜２０倍で血漿アルドステロンおよびコルチコステロンレベルを有意に増加させたことを証明した。アルドステロン分泌を刺激するための代替方法は、ラットを４８時間低塩食に付す工程、およびそれぞれ実験開始の１６時間および２時間前に、皮下または腹腔内投与によって、１０ｍｇ／ｋｇで利尿フロセミドを適用する工程からなる。実験の第二日目に、動物を５匹ずつのテストグループに分け、テスト化合物の投与の１時間前、第一出血に付す。その後、およびＡＣＴＨ製品の注射の１６時間後、動物は、経口強制飼養により、０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇの可変用量範囲で、ビヒクル、またはビヒクル中に溶解されたテスト化合物のどちらかを受ける。投与の２時間および６時間後、動物を、イソフルラン麻酔下に、鎖骨下静脈から更に２回出血させる。血液を、ヘパリン処理された管に収集する。血漿サンプルが、遠心分離によって得られ、これを−２０℃で保存する。動物を時間依存的に出血させるための代替方法は、ＡｃｃｕＳａｍｐｌｅｒ（ＤｉＬａｂ Ｅｕｒｏｐｅ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて、血液０．２ｍｌまでの定期的サンプリングを可能にする、慢性頚動脈カテーテル化された動物を用いることからなる。ＡｃｃｕＳａｍｐｌｅｒでの血液サンプリングは、テスト化合物の投与の１時間前、およびその後２、４、６、８、１２、１６、および２４時間後に行なわれてもよい。血液サンプルを、ヘパリンで抗凝固し、遠心分離する。血漿サンプルのアルドステロンおよびコルチコステロン濃度は、試験管内テスト系について上記されているように、ラジオイムノアッセイで決定することができる。
例えばコルチコステロンと比較した、アルドステロンとしての血漿ステロイドレベルの選択的抑制は、本明細書に記載されている化合物の生体内バイオアベイラビリティーおよび薬力学的酵素阻害活性についての尺度として役立ちうる。このデータの評価は、ビヒクルの適用に対して、または曲線下面積（ＡＵＣ）の決定によって定量的に行なわれてもよい。
アルドステロンおよびコルチコステロンレベルの抑制の例：
Figure 2009518365
+テスト化合物の経口投与の時のそれぞれ血漿アルドステロンおよびコルチコステロンレベルにおける、結果として生じた変化は、［（化合物投与の２時間後の血漿ステロイドレベル）−（化合物投与の１時間前の血漿ステロイドレベル）］÷（化合物投与の１時間前の血漿ステロイドレベル）の比によって規定されるパーセント（％）変化として表示される。
治療されることになる患者において所望の効果を得るために、本発明の化合物は、経口または経腸的に、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、直腸内、皮下、あるいはまた、組織または腫瘍中への活性物質の局所的な直接注射によって投与されてもよい。患者という用語は、温血種、および哺乳類、例えばヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラット、およびブタを包含する。これらの化合物は、医薬品として投与されてもよく、またはこの化合物の徐放性を保証する投与器具中に組み込まれてもよい。投与されることになる物質の量は、広い範囲にわたって様々であってもよく、すべての有効用量に相当する。治療されることになる患者、または治療されることになる状態、および投与方法に応じて、毎日の有効物質の用量は、体重１ｋｇあたり約０．００５〜５０ミリグラムであってもよいが、好ましくは毎日体重１ｋｇあたり約０．０５〜５ミリグラムである。
経口投与のために、これらの化合物は、固体または液体製薬形態、例えばカプセル、ピル、タブレット、コーティングされたタブレット、顆粒、粉末、溶液、縣濁液、またはエマルジョン中に配合されてもよい。固体製薬形態の用量は、活性成分、および賦形剤、例えば潤滑剤および充填剤、例えばラクトース、スクロース、およびトウモロコシデンプンが充填されてもよい、１つの通常のハードゼラチンカプセルであってもよい。別の投与形態は、本発明の活性物質のタブレット化によって代表されうる。タブレット化は、従来のタブレット化賦形剤、例えばアカシアゴム、トウモロコシデンプン、またはゼラチンからのバインダーと組み合わされたラクトース、スクロース、トウモロコシデンプン、崩壊剤、例えばポテトデンプン、または架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）、および潤滑剤、例えばステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウムを用いて行なうことができる。
ソフトゼラチンカプセルに適した賦形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
溶液およびシロップの生成に適した賦形剤の例は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
直腸投与のために、これらの化合物は、固体または液体製薬形態、例えば座薬中に配合されてもよい。座薬に適した賦形剤の例は、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体もしくは液体ポリオールなどである。
非経口投与のために、これらの化合物は、液体または縣濁液中の活性成分の注射可能な調剤として配合されてもよい。これらの調製物は通常、界面活性剤およびほかの薬学的に許容しうる賦形剤をともなって、またはともなわずに、油中水エマルジョンを含んでいてもよい、生理学的に許容される滅菌溶媒を含んでいる。このような調製物に用いることができる油は、パラフィン、および植物、動物、または合成起源、例えばピーナッツ油、大豆油、および鉱油のトリグリセリドである。注射可能な溶液は一般に、液体キャリア、例えば好ましくは水、生理食塩水、デキストロースもしくは関連糖溶液、エタノールおよびグリコール、例えばプロピレングリコール、またはポリエチレングリコールを含んでいる。
これらの物質は、この配合物が、活性成分の持続送達を可能にするならば、経皮パッチ系として、デポー注射もしくはインプラントとして投与されてもよい。活性物質は、顆粒として、または狭い円筒として圧縮することができ、デポー注射もしくはインプラントとして、皮下または筋肉内投与することができる。
これらの医薬品は、またこれに加えて、防腐剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤、または酸化防止剤を含んでいてもよい。これらはまた、ほかの治療的価値がある物質も含んでいてもよい。
本明細書に記載されている本発明の化合物は、次の使用方法を可能にする：すなわち、
− 遊離形態におけるかまたは薬学的に有用な塩としての、本明細書に記載されている化合物からなる個々の成分、および同時にまたは連続的に用いることができる、その活性成分が、血圧降下、筋収縮性、抗糖尿病性、肥満減少、または脂質低下効果を有する少なくとも１つの製薬形態から構成された製品またはキットの形態における治療的組み合わせとして。この製品およびキットは、使用のための説明書を含んでいてもよい。
− 例えば遊離形態または薬学的に有用な塩形態における、本明細書に記載されている化合物の治療的有効量、および血圧降下、筋収縮性、抗糖尿病性、肥満減少、または脂質低下効果を有する第二活性成分の同時または逐次連続（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｓｕｃｃｅｓｓｉｏｎ）における組み合わせ使用方法として。
本明細書に記載されている化合物およびこれらの薬学的に有用な塩は、次のものと組み合わせて用いることができる：
（ｉ）１またはそれ以上の血圧降下活性成分、例えば：
− レニン阻害剤、例えばアリスキレン；
− アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、例えばカンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタンなど；
− ＡＣＥ阻害剤、例えばキナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなど；
− カルシウムアンタゴニスト、例えばニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ペルヘキシリン、ガロパミルなど；
− 利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾールアミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；
− アルドステロン受容体ブロッカー、例えばスピロノラクトン、エプレレノン；
− エンドテリン受容体ブロッカー、例えばボセンタン；
− ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアムリノン、シルデナフィル；
− 直接血管拡張剤、例えばジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；
− α−およびβ−受容体ブロッカー、例えばフェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；
− 中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；
− 交感神経遮断剤、例えばメチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン
（ｉｉ）筋収縮活性を有する１またはそれ以上の薬剤、例えば：
− 強心配糖体、例えばジゴキシン；
− β−受容体刺激剤、例えばドブタミン
− 甲状腺ホルモン、例えばチロキシン
（ｉｉｉ）抗糖尿病活性を有する１またはそれ以上の薬剤、例えば：
− インスリン、例えばインスリンアスパルト、ヒトインスリン、インスリンリプロ、インスリングラルギン、および更に、迅速−、中−、および長時間−作用インスリン誘導体、および組み合わせ；
− インスリン増感剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン；
− スルホニルウレア、例えばグリメピリド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリドなど；
− ビグアニド、例えばメトホルミン；
− グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、ミグリトール；
− メグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニド；
（ｉｖ）１またはそれ以上の肥満減少成分、例えば：
− リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット；
− 食欲抑制剤、例えばシブトラミン、フェンテルミン；
（ｖ）１またはそれ以上の脂質低下成分、例えば
− ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチンなど；
− フィブレート誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジルなど；
− 胆汁酸結合活性成分、例えばコレスチポール、コレスチラミン、コレセベラム；
− コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；
− ニコチン酸、例えばナイアシン、
およびヒトおよび動物における、糖尿病および腎障害、例えば急性または慢性腎不全にともなう高血圧、心不全、または血管障害の治療に適したほかの薬剤。このような組み合わせは、別個に、または複数の成分を含んでいる製品として用いることができる。
本明細書に記載されている化合物およびこれらの薬学的に有用な塩は、これに加えて、次のものと組み合わせて用いることができる：
（ｉ）血漿アルドステロンレベル（ＰＡＣ、血漿アルドステロン濃度）の定量的決定を可能にする診断テスト系
（ｉｉ）血漿レニンレベル（ＰＲＣ、血漿レニン濃度）の定量的決定を可能にする診断テスト系
（ｉｉｉ）血漿レニン活性（ＰＲＡ、血漿レニン活性）の定量的決定を可能にする診断テスト系
（ｉｖ）血漿アルドステロン／レニンレベル（ＡＲＣ、アルドステロンレニン濃度）の定量的決定を可能にする診断テスト系
（ｖ）血漿アルドステロン／レニン活性（ＡＲＲ、アルドステロン対レニン活性比）の定量的決定を可能にする診断テスト系
（ｖｉ）血漿コルチゾールレベル（ＰＣＣ、血漿コルチゾール濃度）の定量的決定を可能にする診断テスト系。
このような診断−治療の組み合わせは、別個に、または複数の成分を含んでいる製品において用いることができる。
次の実施例は本発明を例証する。すべての温度は、摂氏度、圧力（ｍｂａｒ）において記載されている。ほかに示されていなければ、反応は室温で行なわれる。省略形「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」とは、例えば、Ｒｆが、溶媒系Ａにおいて値ｘｘを有することが見出されていることを意味する。互いに対する溶媒の割合は、常に容量フラクションで記載されている。最終生成物および中間体の化学名は、ＡｕｔｏＮｏｍ２０００（自動命名法）プログラムの助けにより生成された。
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ−１８（５μｍ）でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５ｍｍ
（Ｉ）１０分＋２分（１ｍｌ／分）後の９９％水＊／１％アセトニトリル＊対０％水＊／１００％アセトニトリル
＊０．１％トリフルオロ酢酸を含有する
用いられた省略形は、次のとおりである：
Ｒｆ 物質による移動距離対薄層クロマトグラフィーにおける出発点からの溶離液の距離の比
Ｒｔ ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分）
ｍ．ｐ． 融点（温度）
Figure 2009518365
Figure 2009518365
実施例１
４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）ベンゾニトリル
ＭｅＯＨ１５ｍｌ中の４−（５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）ベンゾニトリル０．９９ミリモルの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ１２３ｍｇの存在下、室温で５．５時間水素化した。反応混合物を、清澄化濾過に付し、濾過物を蒸発させた。残渣から、表題化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって、淡赤色を帯びた固体として得られた。Ｒｆ＝０．２２（ジクロロメタン／アンモニア（ＥｔＯＨ中２Ｍ）９７：３）、Ｒｔ＝４．４３（勾配Ｉ）。
出発原料を、次のように調製した：
ａ）４−（５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン５ｍｌ中の４−（７−ヒドロキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）ベンゾニトリル２．３５ミリモルと４Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌとの混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、氷／４Ｎ ＮａＯＨ上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×）。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣から、表題化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって、明るい褐色固体として得られた。Ｒｔ＝４．５５（勾配Ｉ）。
あるいはまた、表題化合物はまた、次のようにも調製することができた：
クロロホルム３０ｍｌ中の４−（７−ヒドロキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）ベンゾニトリル４ミリモルおよび塩化チオニル８ミリモルの溶液を、還流下、１５時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れた。これらの相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣から、表題化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって得られた。
ｂ）４−（７−ヒドロキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−ベンゾニトリル
−２０℃におけるテトラヒドロフラン２０ｍｌ中の４−ヨードベンゾニトリル［３０５８−３９−７］８．１８ミリモルの溶液を、イソプロピルマグネシウムクロライド８．１８ミリモル（テトラヒドロフラン中２Ｍ）と一滴ずつ混合し、そして反応混合物を、その後１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン５ｍｌ中の５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン［４２６２１９−４３−４］４．０９ミリモルの混合物を添加した。１時間後、反応混合物を、１：１ １Ｎ ＨＣｌ／ジクロロメタン中に注ぎ入れ、これらの相を分離した。水相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、十分撹拌し、第三ブチルメチルエーテルで（未反応ケトンを分離するために）抽出し、ついでジクロロメタンで抽出した（３×）。組み合わされたジクロロメタン相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣から、表題化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって、白色フォームとして得られた。Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン／アンモニア（ＥｔＯＨ中２Ｍ）９５：５）、Ｒｔ＝３．８１（勾配Ｉ）。
実施例１に記載された方法によって、次の化合物を同様に調製した：
２ １，２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン［６４２４８−５８−４］から出発する７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール
４ １−フルオロ−３−ヨードベンゼン［１１２１−８６−４］から出発する７−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール
５ ２−フルオロ−４−ヨードベンゾニトリル［１３７５５３−４２−５］から出発する４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
６ ２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンゾニトリル［１４１７４３−５０−２］から出発する４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
７ ４−ヨードフタロニトリル［６９５１８−１７−８］から出発する４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）フタロニトリル
８ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］および２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンゾニトリル［１４１７４３−５０−２］から出発する２，６−ジフルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
９ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］および４−ヨード−２，６−ジメチルベンゾニトリル［１６０６８２−００−８］から出発する２，６−ジメチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
１０ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］および５，７−ジクロロ−３−ヨード−２−メチルベンゾフランから出発する８−（５，７−ジクロロ−２−メチルベンゾフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
出発原料を、次のように調製した：
ａ）５，７−ジクロロ−３−ヨード−２−メチルベンゾフラン
氷酢酸１０ｍｌ中の微粉ヨウ素１．７ミリモルの縣濁液を、５，７−ジクロロ−２−メチルベンゾフラン［４２９６９−８５−７］３ミリモルおよび硝酸ナトリウム０．３ミリモルと混合した。混合物を、８５℃で６時間撹拌した。必要であれば、さらなる硝酸ナトリウムを、１時間後に添加した。反応混合物を室温へ冷却し、１０％硫化水素ナトリウム溶液で急冷し、そして第三ブチルメチルエーテルを添加した。これらの相を分離し、水相を、第三ブチルメチルエーテルで抽出した（３×）。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣から、表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって、Ｒｆ値に基づいて同定した。
１１ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］および１−ヨード−４−ニトロベンゼン［６３６−９８−６］から出発する８−（４−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
１９ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］および４−ヨード−ベンゾニトリル［３０５８−３９−７］から出発する４−（８−ヒドロキシル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
実施例３
１−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）フェニル］エタノン
実施例１および１ａと同様に、８−［４−（１，１−ジメトキシエチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールを反応させた。表題化合物が、褐色がかった油として得られた。Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン／メタノール９５：５）、Ｒｔ＝４．７３（勾配Ｉ）。
出発原料を、次のように調製した：
ａ）８−［４−（１，１−ジメトキシエチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
テトラヒドロフラン５．５ｍｌ中の１−ブロモ−４−（１，１−ジメトキシエチル）ベンゼン［５３５７８−００−０］３．６８ミリモルおよびマグネシウム１４．７２ミリモルから調製されたグリニャール試薬を、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］１．８４ミリモルの溶液へ、アルゴン下ゆっくりと一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ついで０．５Ｎ ＨＣｌで急冷した。これを、ジクロロメタンで抽出し、これらの相を分離した。水相を炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、沈殿した固体を濾過によって単離し、４０℃で乾燥した。表題化合物が、灰色がかった固体として得られた。Ｒｔ＝３．４２（勾配Ｉ）。実施例３に記載されている方法によって、次の化合物を同様に調製した。
２１ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］および３−ブロモ−５，７−ジクロロベンゾフラン［９９６６０−９８−７］から出発する８−（５，７−ジクロロベンゾフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
２２ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］および３−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル［２１５８０１−９６−０］から出発する３−（８−ヒドロキシル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾフラン−７−カルボニトリル
２３ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］および３−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン［１２８８８５１−９２−３］から出発する８−（７−フルオロベンゾフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
実施例１２
８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
水素化ホウ素ナトリウム１２．６ミリモルを、テトラヒドロフラン６ｍｌ中に縣濁した。ホウ素トリフルオライドエチルエテレート１９．１ミリモルを、０℃で一滴ずつ添加し、反応混合物を１０分間十分に撹拌した。テトラヒドロフラン６ｍｌ中の８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール１．２７ミリモルの縣濁液を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、その後飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した（３×）。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣から、表題化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって、白色固体として得られた。Ｒｆ＝０．６３（ジクロロメタン／メタノール９：１）、Ｒｔ＝５．７３（勾配Ｉ）。
出発原料を、次のように調製した：
ａ）８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
実施例３ａと同様に、４−チオアニソールマグネシウムブロマイドを反応させた。表題化合物が、白色固体として得られた。Ｒｔ＝５．０４（勾配Ｉ）。
実施例１３
８−（２−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
硫酸０．０５５ｍｌを、０℃で硝酸０．０４６ｍｌへゆっくりと一滴ずつ添加した。硝化酸を、その後０℃で８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン０．６９ミリモルへゆっくりと一滴ずつ添加した。反応混合物を、その後０℃で５分間撹拌し、ついで氷水中に注ぎ入れた。水相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で中性にし、ジクロロメタンで抽出した（３×）。組み合わされた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣から、表題化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって、褐色ワックスとして得られた。Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン／アンモニア（ＥｔＯＨ中２Ｍ）９７：３）、Ｒｔ＝５．１０（勾配Ｉ）。
出発原料を、次のように調製した：
ａ）８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
実施例３と同様に、８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールを反応させた。表題化合物が、ベージュ色の固体として得られた。Ｒｆ＝０．４０（トルエン／メタノール８５：１５）、Ｒｔ＝５．０３（勾配Ｉ）。
ｂ）８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
実施例３ａと同様に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］とフェニルマグネシウムブロマイド溶液［１００−５８−３］（テトラヒドロフラン中１Ｍ）とを反応させた。表題化合物が、ベージュ色の固体として得られた。Ｒｔ＝４．１０（勾配Ｉ）。
実施例１４
８−（１−オキシピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
室温における酢酸５ｍｌ中の８−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン０．５３ミリモルの溶液を、過酸化水素０．５３ミリモル（水中３０％）と混合し、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、亜硫酸ナトリウムと混合し、ついで蒸発させた。残渣をアセトンとともに熱間で十分に撹拌し、混合物を濾過し、再び蒸発させた。残渣から、表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって、Ｒｆ値に基づいて同定した。
出発原料を、次のように調製した：
ａ）８−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
実施例１と同様に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］と４−ヨードピリジン［１５８５４−８７−２］とを反応させた。表題化合物が、明るい褐色のフォームとして得られた。Ｒｔ＝２．２６（勾配Ｉ）。
実施例１６
４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
トリフルオロメタンスルホン酸４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニルエステル１．０３ミリモルおよび亜鉛（ＩＩ）シアナイド２．０６ミリモルを、アルゴン下、無水（ａｂｓｏｌｕｔｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に導入した。反応混合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム０．０５ミリモルと混合し、１２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、第三ブチルメチルエーテルで抽出した（３×）。組み合わされた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣から、表題化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって、薄いピンク色の固体として得られた。Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン／アンモニア（ＥｔＯＨ中２Ｍ）９７：３）、Ｒｔ＝５．４０（勾配Ｉ）。
出発原料を、次のように調製した：
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニルエステル
４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェノール１．３０ミリモルを、アルゴン下、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に取った。反応混合物を０〜５℃へ冷却し、水素化ナトリウム２．９０ミリモル（パラフィン中６０％分散液）と混合した。反応混合物を、その後０℃で３０分間撹拌し、ついで無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド２．５３ミリモルの溶液を、一滴ずつ添加した。反応混合物を、その後室温で２時間撹拌し、水中に注ぎ入れ、第三ブチルメチルエーテルで抽出した（３×）。組み合わされた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣から、表題化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって、ベージュ色の固体として得られた。Ｒｆ＝０．２２（ジクロロメタン／アンモニア（ＥｔＯＨ中２Ｍ）９７：３）、Ｒｔ＝７．００（勾配Ｉ）。
ｂ）４−（７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェノール
ジクロロメタン５０ｍｌ中の８−（４−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン３．３０ミリモルの溶液を、０〜５℃でホウ素トリブロマイド８．２５ミリモル（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）と一滴ずつ混合した。反応溶液を、その後０℃で１時間撹拌し、ついで飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出した（３×）。組み合わされた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を０．５Ｎ ＮａＯＨ中に取り、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。組み合わされた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。表題化合物が、ベージュ色の固体として得られ、さらなる精製を行なわずに、次の段階のために用いた。Ｒｔ＝４．９１（勾配Ｉ）。
ｃ）８−（４−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
エタノール１０ｍｌ中の８−（４−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール３．５０ミリモルの溶液を、濃硫酸３．５ミリモルおよび１０％Ｐｄ／Ｃ０．７０ミリモルと混合し、そして反応混合物を、オートクレーブにおいて４バール、６０℃で４〜８時間水素化した。反応混合物を、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、そして濾過物を濃縮した。表題化合物は、さらなる精製を行なわずに次の段階のために用いた。Ｒｔ＝５．８９（勾配Ｉ）。
ｄ）８−（４−メトキシフェニル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン７．９０ミリモルの溶液を、０〜５℃で４−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液）１５．８ミリモルと混合した。反応溶液を、その後０℃で１時間、ついで室温で１６時間撹拌した。反応溶液を、０．５Ｎ ＨＣｌで加水分解し、第三ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、そして沈殿固体を、濾過により単離し、乾燥した。表題化合物が灰色固体として得られ、さらなる精製を行なわずに次の段階のために用いた。Ｒｔ＝５．４２（勾配Ｉ）。
ｅ）７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン
水素化カリウム（油中３５％分散液）２１．４ミリモルを、ヘキサンで洗浄し（２×）、ついでアルゴン下、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に取った。テトラヒドロフラン５ｍｌ中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］７．１２ミリモルの溶液を、０℃で添加した。テトラヒドロフラン５ｍｌ中のヨウ化メチル１５．７ミリモルの溶液を、１時間にわたって一滴ずつ添加し、反応混合物を、その後室温で１６時間撹拌した。これを水で急冷し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣から、表題化合物が、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって、黄色がかった固体として得られた。Ｒｔ＝３．４２（勾配Ｉ）。
実施例１６に記載されている方法によって、次の化合物を同様に調製した：
１７ ４−ヨードベンゾニトリル［３０５８−３９−７］および（Ｒ，Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オンから出発する４−（（７．８トランス）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル。これらのジアステレオマーを、最終段階で分離した。表題化合物を、Ｒｆ値に基づいて同定した。
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン
テトラヒドロフラン５ｍｌ中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［４２６２１９−５１−４］１．５ミリモルの溶液を、０℃へ冷却し、ポーションに分けて、水素化カリウム１．５ミリモル（油中３５％分散液）と混合した。混合物を、その後０℃で１時間撹拌し、そしてヨウ化メチル１．５ミリモルを０℃で添加した。反応混合物を室温へゆっくりと加温した。これを飽和塩化アンモニア溶液で急冷した。これらの相を分離し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した（３×）。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣から、表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって、Ｒｆ値に基づいて同定した。
１８ ４−ヨードベンゾニトリル［３０５８−３９−７］および（Ｒ，Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン（実施例１７ａ）から出発する４−（（７．８シス）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル。これらのジアステレオマーを、最終段階で分離した。表題化合物を、Ｒｆ値に基づいて同定した。
実施例２０
４−（８−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン２ｍｌ中の４−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル（実施例１９）０．６３ミリモルの縣濁液を、０℃でテトラヒドロフラン１ｍｌ中の水素化ナトリウム０．７６ミリモル（パラフィン中の６０％分散液）の縣濁液へ添加した。反応混合物を、その後２０℃で３０分間撹拌し、ついで再び０℃へ冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ中のヨウ化メチル０．６３ｍｌの溶液を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、第三ブチルメチルエーテルで抽出した（３×）。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルで蒸解し、固体を濾過により単離し、乾燥した。表題化合物が、白色固体として得られた。Ｒｆ＝０．１４（トルエン／メタノール８５：１５）、Ｒｔ＝４．９２（勾配Ｉ）。

Claims (14)

  1. 一般式
    Figure 2009518365
    （式中、
    （Ａ）Ｒ１は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素であり、そしてｎが０であるならば、フェニルまたはピリジルであり、それによって、フェニルまたはピリジルは、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されており、少なくとも１つの置換基は、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル環系に対して）「パラ」位に位置するか；または
    （Ｂ）Ｒ１は、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が水素であり、そしてｎが１であるならば、フェニルまたは不飽和ヘテロシクリルであり、それによって、フェニルまたは不飽和ヘテロシクリルは、３〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されているか；または
    （Ｃ）Ｒ１は、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルであり、これらの基は、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されており、少なくとも１つの置換基は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ニトロ、またはオキシドであるか；または
    （Ｄ）Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４の両方が同時に重水素または水素でないならば、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルであり、それによって、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルは、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されているか；または
    （Ｅ）Ｒ１は、Ｒ２がヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシであるならば、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルであり、それによって、アリールまたは不飽和ヘテロシクリルは、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されており；
    Ｒは、ａ）重水素、ハロゲン、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または水素であるか；
    または
    ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ２は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、または水素であるか；
    または
    ｂ）Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ４−アルキルカルボニル、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、または不飽和ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４−アルキルであり、これらの基は、１〜４Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；
    Ｒ３は、ａ）重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または水素であるか；
    または
    ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ４は、ａ）重水素、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または水素であるか；
    または
    ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
    ｎは、数０、１、または２である）
    の化合物、およびこれの塩、好ましくは薬学的に有用なこれらの塩
    （ここで、
    Ｒ２が水素であるならば、Ｒ１はカルバゾリル、フルオレニル、またはナフチルではなく；
    Ｒが水素であり、そしてＲ２がヒドロキシルであるならば、Ｒ１はＣ１−Ｃ８−アルコキシ−またはハロベンゾチオフェン−２−イル、非置換もしくは置換ビフェニル、または４−ブロモフェニルではない）。
  2. 一般式
    Figure 2009518365
    （式中、置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎの定義は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について特定されているものと同じであり、*は、不斉炭素原子を示す）
    に合致することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒが、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、重水素、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、または水素、好ましくは重水素または水素である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、非置換もしくは置換４−アセチルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−ニトロフェニル、または４−ヘテロシクリルフェニルであり、該ヘテロシクリルは好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ１が、置換４−シアノフェニルまたは置換４−フルオロフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ１が、ベンゾフラン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、イミダゾール−１−イル、インドリル、オキサゾール−４−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−４−イル、またはチオフェン−３−イルであり、これらの基は、各々の場合、置換されており、これらの置換基は好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ０−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシであり、Ｒ４は、水素、重水素、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ１は、４位に少なくとも１つの置換基を有する、一、二、または三置換フェニル基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  8. 薬剤の製造のための、請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  9. 全部または一部が高アルドステロン症によって引起こされた病的状態の防止、これの進行の遅延、またはこれの治療のためのヒトの薬剤を製造するための、請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  10. 全部または一部が過剰なコルチゾール放出によって引起こされた病的状態の防止、これの進行の遅延、またはこれの治療のためのヒトの薬剤を製造するための、請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. 全部または一部が高アルドステロン症によって引起こされた病的状態の防止、これの進行の遅延、またはこれの治療方法であって、請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の治療的有効量が用いられる方法。
  12. 全部または一部が過剰なコルチゾール放出によって引起こされた病的状態の防止、これの進行の遅延、またはこれの治療方法であって、請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の治療的有効量が用いられる方法。
  13. 請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）の化合物および従来の賦形剤を含んでいる医薬品。
  14. ａ）請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）の化合物、およびｂ）血圧降下、筋収縮性、代謝、または脂質低下作用を有する活性成分を有する少なくとも１つの製薬形態からなる個々の成分から構成された製品またはキットの形態にある医薬的組み合わせ。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200804378A (en) * 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
TW200808813A (en) * 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
MY156270A (en) 2009-05-28 2016-01-29 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
UY32660A (es) 2009-05-28 2010-12-31 Novartis Ag Derivados aminobutricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
SI2523731T1 (sl) 2010-01-14 2019-02-28 Novartis Ag Uporaba sredstva, ki modificira adrenalni hormon
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
KR20190025737A (ko) 2011-07-08 2019-03-11 노파르티스 아게 높은 트리글리세리드 대상체에서의 아테롬성동맥경화증의 치료 방법
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
MA38330B1 (fr) 2013-02-14 2016-09-30 Novartis Ag Dérivés d'acide phosphonique butanoïque de bisphénol substitués en qualité d'inhibiteurs de nep (endopeptidase neutre)
WO2015013168A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
WO2015013169A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
CA2972871A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
EP3887388A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02169518A (ja) * 1988-10-26 1990-06-29 Ciba Geigy Ag 二環式イミダゾール化合物
US5026712A (en) * 1985-06-05 1991-06-25 Schering Ag Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents
WO1997000257A1 (fr) * 1995-06-14 1997-01-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazole fusionnes et composition medicinale les contenant
JPH0971586A (ja) * 1995-09-07 1997-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
JP2003201282A (ja) * 2000-11-17 2003-07-18 Takeda Chem Ind Ltd 新規イミダゾール誘導体、その製造法および用途
JP2004161726A (ja) * 2002-01-10 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd 縮合イミダゾール化合物の製造方法、ならびに安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法
WO2004075890A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Takeda Pharmaceutical Company 安定化されたイミダゾール誘導体含有医薬組成物、イミダゾ－ル誘導体の安定化方法
WO2004082679A1 (ja) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
JP2008501000A (ja) * 2004-05-28 2008-01-17 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのテトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
JPH0670064B2 (ja) 1986-12-08 1994-09-07 三井石油化学工業株式会社 二環性イミダゾ−ル誘導体
JP2008500999A (ja) * 2004-05-28 2008-01-17 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 複素環式化合物およびアルドステロンシンターゼ阻害薬としてのそれらの使用
BRPI0510410A (pt) * 2004-05-28 2007-10-23 Speedel Experimenta Ag compostos orgánicos
WO2006093353A1 (ja) * 2005-03-03 2006-09-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
TW200716636A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716634A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
TW200716105A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Imidazole compounds
TW200804378A (en) * 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
TW200808813A (en) * 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200813071A (en) * 2006-04-12 2008-03-16 Speedel Experimenta Ag Spiro-imidazo compounds
TW200808812A (en) * 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5026712A (en) * 1985-06-05 1991-06-25 Schering Ag Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents
JPH02169518A (ja) * 1988-10-26 1990-06-29 Ciba Geigy Ag 二環式イミダゾール化合物
WO1997000257A1 (fr) * 1995-06-14 1997-01-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazole fusionnes et composition medicinale les contenant
JPH0971586A (ja) * 1995-09-07 1997-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
JP2003201282A (ja) * 2000-11-17 2003-07-18 Takeda Chem Ind Ltd 新規イミダゾール誘導体、その製造法および用途
JP2004161726A (ja) * 2002-01-10 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd 縮合イミダゾール化合物の製造方法、ならびに安定な形態のリフォルマツキー試薬およびその製造方法
WO2004075890A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Takeda Pharmaceutical Company 安定化されたイミダゾール誘導体含有医薬組成物、イミダゾ－ル誘導体の安定化方法
WO2004082679A1 (ja) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
JP2008501000A (ja) * 2004-05-28 2008-01-17 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのテトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIS R, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. V30 N12, JPN5008020612, 1 December 1987 (1987-12-01), US, pages 2303 - 2309, ISSN: 0002489047 *

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