TW200804378A - Organic compounds - Google Patents

Description

200804378 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於新穎雜環族化合物、製備化合物之方法、 各有彼等之醫藥產品及彼等作為活性醫藥成份之用途，特 別作為醛固_合成酶抑制劑。 【先前技術】 益 【發明内容】 本發明首先提供下列通式之化合物

(I) 其中 R為a)氘、鹵素、三_Ci_c4-烷基矽烷基、三氟甲氧基、 二氟曱基或氮；或 為b) cvc8-烷氧基或cvc8-烷基； R1為芳基-Co-Cr烷基或不飽和雜環基_C(rc4-烷基，該基被 1-4個Cl_c8i氧基、Ci_c8_烷氧基羰基、Ci_c8_烷基、c〇_ 幾基、C^-Cr烧硫烧基（alkylsulphanyl)、烧石黃 基、未經取代或經取代之芳基、芳基_Cg-c4-烷氧基幾基、 氰基、鹵素、未經取代或經取代之雜環基、羥基、頌基、 氧化物、酮基（oxo )、三-CrCV烷基矽烷基、三氟甲氧 基或三氟甲基取代； 6 200804378 R2為a )氘、鹵素、羥基或氫；或 為 b) C2-CV烯基、c2-C8-炔基、Ci_c8-烧氧基、c 1 燒 氧基羰基-cvcv烷基、Ci_Cs_烷基、烷羰基、芳美 c0-cv烷基、羧基-cvcv烷基、環烷基或不飽和雜^ 基-Cg-c：4-烷基，該基未被取代或被丨_4個Ci_C8_烷氧基， cvcv院氧基幾基、Ci_C8_垸基、&_^烧幾基、〔ιΆ 磺醯基、未經取代或經取代之芳基、芳基氧基羰 基、氰基、鹵素、未經取代或經取代之雜環基、羥基、硝 基、氧化物、酮基、三基我基、三氟甲^基或 三氟甲基取代； 三氟甲基或氫； R為a)氘、鹵素、羥基、三氟甲氧基 或 為b) CVCV烷氧基或Ci_c8_烷基；

Rm、南素、三氟甲氧基、三氟甲基或氫 為b) CVCV烷氧基或Ci_c8_烷基； η為數字〇、1或2 · 及其鹽類，以其醫藥上有用的鹽類較佳， 其中 如果R2為氫，則 如果R為氫及R2 基苯并噻吩-2-基 化胺甲酿基萘基 基0 R1不為咔唑基、莱基或萘基； 為羥基時，則R1不Α Γ p ^ ♦马ci_C8-烷氧基-或鹵 、非燒基化或單·赤 早·或Ν，Ν-二_Cl_8-烷基 、未經取代或經取代 代之聯笨基或4-溴苯 【實施方式] 7 200804378 本發明進一步提供通式（i)化合物，其中 (A ) R1為笨基或吡啶基，如果r、r2、R3及汉*為氣及〇 為0時，則藉此使苯基或吡啶基被1-4個Ci_c8_炫氧 基、ci_c8-：i：完氧基魏基、cvc8-院基、燒幾基、 Ci-Cf燒續醯基、未經取代或經取代之芳基、芳基_ c〇-C4_焼氧基羰基、氰基、鹵素、未經取代或經取代 之雜環基、羥基、三-CrC4·烷基矽烷基、三氟甲氧基 或三氟甲基取代，至少一個取代基位於、、對〃位置上 (相對於6,7-二氫-5H-吡咯并〔1，2-〇咪唑基環 糸統）；或 (B ) Rl為苯基或不飽和雜環基，如果R、R2、R3及R4為 氫及η為1時，則藉此使苯基或不飽和雜環基被3一4 個cvcv烷氧基、Ci_c8_烷氧基羰基、Ci_C8_烧基、 c〇-cv烧幾基、Ci_C8_烷磺醯基、未經取代或經取代 之务基、务基氧基幾基、氰基、鹵素、未經 取代或經取代之雜環基、三-Ci_C4_烷基矽烷基、三氟 甲氣基或三敗曱基取代；或 (C) R1為芳基或不飽和雜環基，該基被卜4個6<8_烷 氧基、Cl-cv烷氧基羰基、Cl_C8_烷基、Cg_C8·烷羰1、 Ci-CV烷硫烷基（alkylsulphanyl)、CrC8_烷磺醯基、 未經取代或經取代之芳基、芳基_Ce_C4_烷氧基叛基、 氰基、鹵素、未經取代或經取代之雜環基、羥基、硝 基、氧化物、酮基、三-C1-C4-烷基矽烷基、三氟甲氧 基或三氟甲基取代，至少一個取代基為烷硫烷 8 200804378

基（alkylsulphanyl)、羥基、硝基或氧化物；或 R為芳基或不飽和雜環基，如果R3及R4二者不同 時為氣或氫時，則藉此使芳基或不飽和雜環基被1-4 個CrC8-垸氧基、C「C8_^氧基魏基、烧基、 0 8燒‘基、c i - C 8 -烧績醯基、未經取代或經取代 务基方基完氧基魏基、氰基、鹵素、未經 取代或經取代之雜環基、酮基、三_Ci-C4-烷基矽烷基、 二氣甲氧基或三氟甲基取代；或 E) R為芳基或不飽和雜環基，如果R2為羥基或Ci 文元氧基時’則藉此使芳基或不飽和雜環基被1 -4個 CrCf燒氧基、Cl-C8-烷氧基羰基、cvcv烷基、cvc8-少兀^基、燒確醯基、未經取代或經取代之芳基、 芳基CG-Cf燒氧基羧基、氰基、鹵素、未經取代或經 取代之雜環基、酮基、三-Ci-C4_烷基矽烷基、三氟甲 氧基或三氟甲基取代； R為a)氘、鹵素、三_Ci_C4_烷基矽烷基、三氟甲氧基、 三氟甲基或氫；或 為b) CVCV烷氧基或Ci_c8_烷基； R2為a)氘、卣素、羥基或氫；或 為b) C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、CVC8-烧氧基、Cl_cv烧 氧基幾基-Cl-Cr烷基' cvc8-烷基、CVCV烷羰基、芳基_ 0 4、 土 魏基- C1-C4 -烧基、C3-C8-環烧基或不飽和雜環 基-C(rCV烧基，該基可被1至4個CVC8•烧氧基、Cl-C8_ 烷氧基羰基、cvcv烷基、C()_C8_烷羰基、Ci_c8_烷磺醯基、 9 200804378 未經取代或經取代之芳基、芳基 鹵♦、去〇^4坑虱基羰基、氰基、 明基“取代或經取代之雜環基、經基、頌基、氧化物、 R3 土為烧基㈣基、三氟甲氧基或三IL甲基取代； 或—&爪、齒素、經基、三氣甲氧基、三氟甲基或氫； 為b) Cl_Cr烷氧基或crc8-烷基； 2、a)氣、*素、三氟甲氧基、三氟甲基或氫；或 一 ）烷氧基或cvcv烷基； 11為數字〇、1或2 ; 及其鹽類，以其醫藥上有用的鹽類較佳， 其中 如果R2為氫，則R1不為咔唑基、苐基或萘基； 如=R =氫及R2為經基時，則R1不為Ci_c以氧基·或函 基本并嚷吩-2-基、未經取代或經取代之聯苯基或‘溴苯 基。 /、 方基術語代表通常包括544個碳原子之芳香族烴，以 6-10個較佳，並為例如苯基或萘基，例如丨_或2_萘基。優 ，選擇為具有6]0個碳原子之芳基，特別為苯基。較佳的 是符合胡克爾（Htiekel )規則之芳基。所述之基可不被取 代或被取代一或多次，如一或二次，在該例子中，取代基 可在任何位置上，如在苯基的鄰、間或對位置上，或在卜 或2-萘基的3或4位置上，並也可有二或多個相同或不同 的取代基。在芳基上或在較佳的苯基或萘基上的取代基之 實例如下：cvcv烷氧基、Ci_C8_烷氧基羰基、Ci_C8·烷基、 200804378 基或三氟甲基

Co-Cr烷羰基、Cl_C8_烷磺醯基、未經取代或經取代之芳基、 芳基-cvc4-烷氧基羰基、氰基、幽素、未經取代或經：代 之雜環基、經基、石肖基、三_Ci_c4•烧基石夕院基、三就甲氧 方基-Cg-C4-烷基為例如苯基、萘基或苯甲基。 雜環基術語代表飽和、部分飽和或不飽和4_8-員（以 5員更U單¥族H统’代表飽和、部分飽和或不餘和 7-12-員（以9-10-員更佳）雙環族環系統，並也代表部分 飽和或不飽和7-12-員三環族環系統，在環中至少一者包 括N、〇或S原子，在一個環中可能有額外的n、〇或$ 原子的存在。所述之基可不被取代或被取代一或多次，如 一或二次，並也可有二或多個相同或不同的取代基。在雜 %基上的取代基之實例如下：Ci-C8_烷氧基、烷氧基 羰基、CVC8-烧基、CG-C8H|基、Ci-CV烧績酸基、未經 取代或經取代之芳基、芳基_CG_C4_烷氧基羰基、氰基、齒 素、未經取代或經取代之雜環基、羥基、硝基、氧化物、 酉同基、三-CrCf烷基矽烷基、三氟甲氧基或三氟甲基。 飽和雜環基-CG-C4-烷基為例如氮雜環庚烷基 (apepanyl)、氮雜壞 丁烧基（azetidinyl)、定基（aziridinyl)、 3,4-二羥基。比咯啶基、2,6_二甲基嗎啉基、3,5-二甲基嗎啉 基、一 °惡烧基、〔1，4〕二氧雜環庚烧基（dioxepanylO、二 氧戊環基（dioxolanyl)、4,4-二酮基硫代嗎啉基、二噻烷基 (dithianyl)、一 〇塞戊烧基（dithiolanyl)、2-經甲基 口比口各 ϋ定基、 心經基哌啶基、3-羥基吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、1-甲基哌 200804378 啶基、1-甲基吡咯啶基、嗎啉基、噁噻烷基、氧雜環庚烷 基（oxepanyl)、2·酮基氮雜環庚烷基、2-酮基咪唑啶基、2_ 酮基噁唑啶基、2- _基哌啶基、4_酮基哌啶基' 2_酮基吡 嘻咬基、2-酮基四氫嘧啶基、4_酮基硫代嗎啉基、哌嗪基、 哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩 基、四氫硫代σ比喃基、氮雜環庚烷基或硫代嗎啉基。 部分飽和雙環族雜環基-Cg_C4-烷基為例如3,4_二氫_ 2H-苯并〔1，4〕嚼嗓基、4,5,6，四氫苯并呋喃基或4,5,6,7_ 四氫苯并噻唑基。 不飽和雙環族雜環基_C(rCV烷基為例如苯并呋喃基、 苯并❹基、苯并〔d〕異。塞嗤基、笨并〔d〕異。惡嗤基、 苯并嘍吩基、啥琳基"米唾并〔Ha〕吼咬基、十坐基、 °弓1 ϋ朵基或異啥琳基。 不飽和單環族雜環基_Cq_c4_烷基為例如咪唑基、噁唑 基、吡啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基或噻吩基。 C2-Cs-烯基為例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯 基、異丁稀基、第二丁烯基、第三丁稀基或戊婦基、己稀 基或庚烯基。 C2 C8-炔基為例％乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基、 己炔或庚炔基。 cvc8-烧氧基為例如Ci_C5_烧氧基，如甲氧基、乙氧 =丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、 弟二丁氧基或戊氧基，但也為己氧基或庚氧基。 lC8烧氧基故基係以院氧基幾基較佳，如甲 12 200804378 氧基獄基、乙氧基μ基、丙氧基魏基、異丙氧基幾基、丁 氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基或第三丁氧基 羰基。 q-c：4-烷氧基羰基_Cl-C4_烷基為例如甲氧基羰基-或乙 氧基幾基-甲基、2.甲氧基幾基-或2_乙氧基幾基_乙基、^ 甲氧基羰基-或3-乙氧基羰基-丙基或4_乙氧基羰基丁基。 q-c：8-烷基可為直鏈或支鏈及/或橋連，並為例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基或戊基、己基或庚基。 C〇-C8_烷羰基為例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丙羰 基、異丙羰基、丁羰基、異丁羰基、第二丁羰基或第三丁 罗炭基。 羧基-CrC：4-烷基為例如羧甲基、2_羧乙基、2_或3_羧 丙基、2-羧基-2-甲丙基、2-羧基_2_乙丁基或4_羧丁基，尤 其為羧甲基。 烷基係以例如3_、5_或6_員環烷基較佳，如 環丙基、環戊基、環己基。 _素為例如氟、氣、溴或碘。 下文指明之化合物群組不應該被視為只限於此，相對 之下，一部分這些化合物群組可彼此或以上文所提供之定 義置換，或可以有意義的方式省略，如以便於以更特殊的 疋義置換通用定義。所述之定義適用於通用的化學原理範 圍内’如例如慣例的原子價數。 較佳的式（1 )化合物群組為其中 13 200804378 (A) Ri為苯基n定基’如果R、R2、…及r4為氯及n 為〇 %，則藉此使苯基或吡啶基被2·4個Cl「烧氧 基、CVC8-烧氧基幾基、Crc8_烧基、Cq_c8·燒羰基^ c「c8-烧硫烧基（alkylsulphanyl)、C「C8-烧確酿基、 ^經取代或經取代之芳基、芳基々c4_絲基幾基、 氰基、_素、未經取代或經取代之雜環基'羥基、硝 基、氧化物、三-Cl-C4_烷基矽烷基、三氟甲氧基或三 氟甲基取代’至少一個取代基位☆、'對、置 對於6,7_二氫-5H-吡咯并〔丨2_c〕呼 / 之化合物。 开〔川…-基環系統) 進步較佳的式（I )化合物群組為其中 (B ) R1為笨基或不飽和雜環基，如果R、R2、R3及R4為 虱及η為1時’則藉此使苯基或不飽和雜環基被μ 個cvcv院氧基、Ci_C8_院氧基幾基、Ci_C8_烧基、 燒幾基、Cl-C8·院硫烧基（alkylsUlphanyl)、Ci_ 提磺醯基、未經取代或經取代之芳基、芳基 =乳基幾基、氰基、㈣、未經取代或經取代之雜環 二=基、石肖基、三-Cl_C4_烧基石夕院基、三敦甲氧基 ^ 一氟甲基取代之化合物。 進：步較佳的式⑴化合物群組為其中 (C) R1為芳基或不飽和雜環基，該基被卜 ，U ^ 1 ^ 8 ~ /¾ 心、「c8-烷氧基幾基、Ci々烷基、c〇_c8姻基、 1 ^硫烧基⑽ylsulphanyl)、Ci_C8_燒碍酿基、 未經取代或經取代之芳基、芳基_c〇々貌氧基幾基、 14 200804378 氰基、齒素、未經取代或經取代之雜環基、經基、硝 基、氧化物、酮基、三·Κ4{基料基、三敗甲氧 基或三氟甲基取代，至少—個取代基為•烧硫烧 基（alkylsulphanyl)、羥基、確基或氧化物之化合物。 進一步較佳的式（1)化合物群組為其中 (D)Ri為芳基或不飽和雜環基，如果…及者不同 時為氣或氫時，則藉此使芳基或不飽和雜環基被卜4 個q-cv烧氧基、Ci_c8_燒氧基幾基、「烧基、 Co-cv烧幾基、Cl_cv燒硫燒基（alkyisuiphanyi)、c _ C8道續醯基、未經取代或經取代之芳基、芳基_C〇々 且氧基& & H _素、未經取代或經取代之雜環 二、經基1基、氧化物、酮基、三ACV烧基石夕烧 土、二氣甲氧基或三氟甲基取代之化合物。 進—步較佳的式（1)化合物群組為其中 ⑻R1為芳基或不飽和雜環基，如果 烷氧基時，則M t卜佔朴甘4 ^ ]'°8· Γ ^ 則错此使方基或不飽和雜環基被w個 二、Ci-cv院硫烧基（alkylsulphanyi)、c「c8j =、未：取代或經取代之芳基、芳基。々烧氧 巷琢基、氰基、鹵素、去絲 #t« A . ” 、、二取代或！取代之雜環基、 三^甲氧^氧，物、酮基、三々C4·貌基梦烧基、 土或二氟甲基取代之化合物。 進—步較佳的式⑴化合物群組為其中 為在（A)所指明之條件下的吼咬基；或為在（A)或 15 200804378 ⑻所指明之條件下的苯基；或為在⑺、⑼或⑻ 所指明被取代之关其士、 、， 方基或不飽和雜環基，雜環基特別優先選 自本弁咬喃基、f I # r _ 开咪唑基、本并〔d〕異噻唑基、苯并 〔d〕異η惡哇基、装其 本开塞吩基、咪。坐基、，唾基、«基、 心λ 土、》比口定基、口比π各基、 趟類，以i般— 土坐基或噻吩基之化合物及其 孤員以其西樂上有用的鹽類較佳。 ^進-步較佳的式⑴化合物群組為其中 R 具有如（A) 、(. 定義，以士“、 （D)或（Ε)所指明之 疋我，以如（A) 、 Γ 、 、 R Λ C C )或（C)所指明之定義更佳； R2. 一-烷基矽烷基或氫； R為a)成、i素、羥基或氫；或 為b) Kr垸氧基或C1-C8-烧基； R為a)氖、南素、經基或氫，·或 為b) CVC8-垸氧基或匕义-燒基； R4為a)氘 '南素或氫；或 為b) Cl-C8々氧基或CVC8-就基； n為0或1 ; 之化合物及其蹿_，丨、，廿μ 〆、现類，以其醫藥上有用的越 另外較佳的是其令4。 :基W或氫較佳，以 ：:：、二-cvcv 其鹽類，以其醫藥上有用的鹽類較佳，式⑴化合物；及 另外較佳的是直中R 2 經基或氫更佳之式（" 5風&佳，以CrCa基、氖、 式⑴化合物；及其鹽類，以其醫藥上有 16 200804378 用的鹽類較佳。 另外較佳的是其中 較佳之式（I )化合物； 較佳。 R係以CrCs-烷基、氘、_素或气 及其鹽類，以其醫藥上有用的鹽類 另外較佳的是其中 較佳之式（I )化合物； 較佳。 R4係以cvcv烷基、氘、！|素或气 及其鹽類，以其醫藥上有用的鹽類 η係以數字〇或1較佳。 方基或不飽和雜環基較佳的取代基為烷氧基、 cvc8-烷基、Cl_c8_烷羰基、Ci_C8_烷磺醯基、氰基、南二、 硝基、氧化物、未經取代或經取代之芳基（特別為未經取 代或經取代之苯基）或未經取代或經取代之雜環基（特另I 為未經取代或經取代之四唑基、未經取代或經取代之嘍： 基或未經取代或經取代之噻吩基）。芳基或不飽和雜環尤 其佳的取代基為乙絲、氯、氰基、a、甲科醯基、、 基或氧化物。 較佳地R1為未經取代或經取代之4_乙醯基苯基、未 經取代或經取代之4-氰苯基、未經取代或經取代之4•氟苯 基、未經取代或經取代之4-甲烷磺醯基苯基或未經取代或 經取代之4-硝苯基。 同樣較佳地R1為經單-、二-或三_取代之不飽和雜環 基取代基，該取代基較佳地選自由Ci_Cs_烷基、 氧基、cvcv烷氧基羰基、CV(V烷幾基、Ci_c8_烷基二: 基、未經取代或經取代之芳基、芳基_C()_C4_烷氧基羰基、 17 200804378 氰基、虐素、未經取代或經取代之雜環基、經基、石肖基、 乳化物、酮基、三-Ci_C4_院基石夕炫基 甲基所組成的群組。 虱丞及一鼠 特別優先選擇Rl A〇土土， 美笑此m 喃基、1H-苯并B米唾小 …开U〕異…·基、苯并〔d〕異。惡唾 〔b〕噻吩_3_基、味唾 土 本开 其 ^ 十上卜基、«基H4-基、吼啶_4_ :選自Vc基或㈣_3·基，該基被取代，且該取代基較佳 ‘。8姻广鴕基、C,々烷氧基、Cl々烷氧基幾基、 〇、、Cl_C8烧基伽基、未經取代或經取代之芳 取代之雜環基、經基基、未經取代或經 -為基、虱化物、酮基、三《4_烷 土対元基、，甲氧基及三氟甲基所組成的群組。 也非寺別優先選擇R1為m_苯并味嗤小基、苯并 L d〕異。塞α坐其、岔# r 1、 吡唆-4-其,土 〕異噁唑-3-基、咪唑基或 烷美、* °亥基被取代’且該取代基較佳地選自纟CrC8· c 烷氧基、Cl_Cr烷氧基羰基、CG-C8_烷羰基、 ?:完磺醯基、未經取代或經取代之芳基、芳 义元乳基幾基、&各— 4 % “ ®素、氰基、未經取代或經取代之雜環基、 :硝基、氧化物、_基、三-C〗-C4_烷基矽烷基、三敦 甲虱基及三氧曱基所組成的群組。 另外特別優先選擇R1為經單-、二-或三·取代之笨基， 烷磺醯基、广取代基’較佳為氰基、氟基、乙醯基、甲 土 硝基或未經取代或經取代之雜環基，雜環輕社 地包括至少ym ^ 议1 土 主夕一個在位置4上的氮原子。 18 200804378

特別優先選擇其中R2為氫、氘、_素、羥基或C 烷基及R4為氫、気或Ci_C8_烷基，以及其中R1為經單 一-或二-取代之苯基的化合物，該苯基具有至少—個 、 基，較佳為乙醯基、甲烷磺醯基、硝基或未經取代戋細弋 代之雜環基，雜環較佳地包括至少一個在位 1 取 孚。 上的氮原 同樣特別佳的是其中R2為氘 ., .羥暴或烷 ^ 〇〇 為汛或Cl-Cs-烷基，以及其中R丨為未經取代 經單-或二-取代之4_氰苯基或4_氟苯基的化合物。 - —同樣特別佳的是其中R丨為4-氰基-3_三氟甲基苯基、扣 鼠基-3-甲氧基苯基、仁氰基_3_三說甲氧基苯基、％溴基* t苯基或3-氯基-4·氰苯基、3,5-二氟基-4-氰苯基，若 日守，其可被更多在苯基上的取代基取代，以及…及r 氫之化合物。 馬 同樣特別佳的疋其中R1為未經取代或經單-或二 之4-氰苯基’其在位置3上被未經取代或經單_、 _ =之苯基取代，以及其中R2為氫、氣、_素、經基或C二· 知基及…為氫、氛或Cl_C8•燒基之化合物。 「 特別佳的式⑴化合物為那些通式（ia)化合物

η 其中 R、R1、R2、R3、r4 及 具有上述就式（D化合物所 19 200804378 指明之定義，上述之優先選擇同樣適用。 *代表不對稱碳原子。 /、有至少個不對稱碳原子的式（I )化合物可以光學 純鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或外消旋物形式存 在具有第—個不對稱碳原+的化合物可α光學純非鏡像 異構物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構性外消旋物、 非鏡像異構性外消旋物之混合物或内消旋性化合物形式存 在:本發明包含所有這些形式。鏡像異構物之混合物、外 消方疋物#鏡像異構物之混合物、非鏡像異構性外消旋物 或非鏡像異構性外消旋物之混合物可以慣用方法分館，如 以外消旋物分解法、管柱色層分料、薄層色層分離法、 HPLC及類似方法。 式（la)〖合物具有i少一個不對稱碳原+，將宜以 *標識。應瞭解所述之化合物為在指定之不對稱碳原子 周圍具有特殊組態之單一化合物。如果使用導致外消旋性 化合物的合成法時，則外消旋物分解係根據慣用的方法進 行，如經由對掌性HPLC管柱。細節說明在實例中。如本 土月所述之式（Ia)化合物展現顯著的酸固鋼合成酶及/或 H-yS-羥化酶抑制活性。上述活性可輕易且如下述經由以 勝Η簡人類腎上腺皮質癌細胞株為主之細胞檢定法測 定。在上边的檢定系統中，式（Ia)化合物具有比在標鲈 之不對稱石厌原子周圍具有對立組態之式（la “勿質更好至 少20倍之活性，但是以更好至少4〇倍較佳。、 '、醫藥上有用的鹽類1語包含具有有機或無機酸之 20 200804378 鹽類’如氫氯酸、氫漠酸、確酸、硫酸、麟酸、棒樣酸、 甲酸、馬來酸、醋酸、坡5白酸、酒石酸、甲烧石黃酸、對-甲 苯磺酸及類似物。含有鹽形成基團之化合物的鹽類特別為 酸加成鹽類、具有鹼之鹽類或其它等，若適當日夺，如果有 二或多個鹽形成基團存在時，則該鹽類為混合鹽類或内趟 類。 1 式（I)化合物可以類似於文獻（流程）已知的製備方 法製備。

Ar=芳基；Het=不飽和雜環基 可從實例發現特殊的製備變化的細節。 也可製備具有光學純形式之式（1)化合物。有可能以 本身已知的方法分開成鏡像體，其係藉由或較佳地在合成 初期階段藉由以光學活性酸（如例如（+) _或_扁桃 酸）形成鹽及以分餾結晶法分開非鏡像異構性鹽類，或^ 佳地在頗後期階段藉由以對掌性辅助組份（如例如（+) = 或（-)_樟腦醯基氯）衍化及以色層分離法及/或結晶法分 開非鏡像異構性產物，並接著使鍵分裂成對掌性辅助。^ 分析純非鏡像異構鹽類及衍生物，以測定存在之化合物的 絕對組態，其係使用慣例的光譜法，代表一種特別適當的 21 200804378 方法的單一晶體x_射線光譜法。 鹽颁主要為式（I)化合物在醫藥上有用的或無毒性鹽 類。該等鹽類係例如藉由含有酸性基團（如致基或石黃基） 之式（Ο化合物所形成，並為例如具有適合的鹼之其鹽類， 如自元素週期表Ia、Ib、IIa及IIb族金屬所衍生之無毒性 屬皿類如鹼金屬鹽類，尤其為鋰、鈉或鉀鹽類，鹼土 金屬鹽類，例如鎂或鈣鹽類’並也為辞鹽類或銨鹽類；以 及另外以有機胺（如未經取代或經羥基取代之單_、二-或 二烷基胺，尤其為單_、二_或三低碳烷基胺）或以四級銨 鹼（例如甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺）、單_、雙·或三_ (2-羥基低碳烷基）胺（如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、 二（羥甲基）曱胺或2-羥基第三丁胺）、低碳烷 基Ν2-(·基低碳烧基）胺（如n，N-二二甲基-N-(2_ 羥乙基）胺或N_曱基-D-葡糖胺）或四級氫氧化銨（如四 丁基氫氧化銨）所形成的鹽類。含有鹼性基團（如胺基） 之式（I )化合物可以適合的無機酸（例如氫鹵酸，如氫氣 酸、氫 >臭酸、或以一或兩個質子置換的硫酸、以一或多個 質子置換的磷酸（例如正磷酸或偏磷酸）、或以一或多個 質子置換的焦磷酸），或以有機羧酸、磺酸或膦酸或經N-取代之磺胺酸（例如醋酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來 酸、經基馬來酸、曱基馬來酸、富馬酸、頻果酸、酒石酸、 葡萄糖酸、葡萄糖二酸、葡萄糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、 肉桂酸、扁桃酸、水揚酸、4-胺基水楊酸、2-苯氧基苯曱 酸、2-乙醯氧基苯曱酸、恩貝（embonic )酸、煙驗酸、異 22 200804378 煙鹼酸），並也以胺基酸（如先前所指明之α _胺基酸）及 也以甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烧—^―二 磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘磺酸、2-或3-磷酸甘油 酸、葡萄糖6-磷酸、N-環己基胺磺酸（形成環己胺磺酸鹽） 或以其它酸性有機化合物（如抗壞血酸）形成酸加成鹽類。 含有酸性及鹼性基團之式（I )化合物也可形成内鹽類。 也可使用醫藥上不適合的鹽類進行分離及純化。 式（I )化合物也包括那些其中一或多個原子已被彼等 疋的热放射活性之同位素置換的化合物：例如以氘置換 氫原子。 本發明所述之化合物的前藥衍生物為在活體内使用時 由於化學或生理過程的結果而釋放出原始化合物的其衍生 物。前藥可轉化成原始化合物，例如當達到生理PH時或 由於酵素轉化的結果。可㈣前藥衍生物的實例包括自由 取得的羧酸之酯類；硫醇 醉或紛之S -及〇-酿基衍生物 酿基如上述所定義。優先選擇醫藥上有用的酯衍生物，其 藉由在生理介負中的溶劑分解而轉化成原始羧酸，如例如 低碳烷基醋、環烷基醋、低碳烯基醋、苯甲酯、單-或二取 代之低碳烧基酉旨’如低碳ω•(胺S、單_或=烧胺基、缓 基、低碳烧氧基幾基）-院基酯或如低碳α -(烧醯氧基、 烧氧基㈣或二燒胺基《)·烧基酯；方便使用特戊醢氧 基甲酯及類似的酯類作為該種類的酯衍生物。 因為在自由化合物、 的關係，所以在本發明所 前藥衍生物與鹽化合物之間緊密 定義之化合物也包括在可能及適 23 200804378 當範圍内的其前藥衍生物及鹽形式。 醛固酮為藉由酵素醛固_合成酶（1β2 )在腎上 腺皮質束狀區帶細胞中合成的類固醇荷㈣。越固綱的產 生及刀泌作用叉到促腎上腺素皮質醇荷爾蒙（acth )、 血S緊張a II、鉀及鈉離子調節。搭固酮主要的生物功能 為調節鹽平衡，以醛固_控制從腎小球過濾物再吸收鈉離 子及鉀離子力泌至腎小球過渡物中。過量的搭固酮分泌症 狀也稱為高㈣酮症，可導致高血壓、低舒血症、驗中毒、 :肉無力症、多尿症、組織脫水、水腫、血管炎、增加的 膠原蛋白形成、纖維化症及血管内皮層細胞功能障礙。 本毛明所述之化學化合物抑制細胞色素P450酵素醛 口-同口成酶（CYP1 1B2 ) ’並因此可用於治療由醛固酮所 誘$的症狀。可使用所述之化合物預防症狀、延緩症狀進 度或治療症狀，如低鉀血症、高血壓、充血性心、力衰竭、 急性及特別為慢性腎衰竭、心血管再狹窄症、動脈粥樣硬 化症、代謝徵候群（徵候群Χ)、肥胖症（肥胖）、血管 炎、原發及繼發性高㈣酮症、腎病變、心肌梗塞、冠狀 心臟疾病、增加的膠原蛋白形成、纖維化症、繼發為高血 ㈣血管及冠狀組織改變（變形）、血管内皮層細胞功能 Ρ早铖及繼發為硬化病的水腫、腎變性病及充血性心力衰 竭。 a皮質醇為幾乎完全藉由細胞色素ρ45〇酵素冷-羥 化酶：CYP11B1)在腎上腺皮質顆粒狀區帶細胞中合成的 類固醇荷爾蒙。皮質醇的產生作用受flj ACTH言周節。皮質 24 200804378 醇主要的生物功能為調節腦及其它代謝活性組織的碳水化 合物產生及供給。增加的皮質醇產生及分泌為壓力的正^ 生理反應，並導致脂肪、蛋白質及碳水化合物不可或缺的 移動，以應付增加的生理能量需求。慢性過量的皮質醇釋 放被描述成庫欣氏（Cushing，s)徵候群。庫欣氏徵候群一 方面由於可因腎上腺皮質腫瘤所產生的皮質醇過度合成所 發生，或另一方面由於以ACTH過度刺激腎上腺皮質的社 果所發生。第一種形式被稱為原發性高皮質醇血症，'第: 種形式被稱為繼發性高皮質醇血症。過量及持續性皮質= 分泌也可伴隨壓力反應，其可導致抑鬱症及抑制免= 統。 y、 本發明所述之化學化合物抑制酵素u_万-羥化酶 (cYP11B1)，並由於皮質醇合成抑制作用，因此可用於 預防庫欣氏徵候群及在壓力症狀中過量及持續性皮質醇^ 泌的生理與*理後果、延緩該等症狀進度或治療該等: 狀。 以本文所述之化合物抑制醛固酮合成酶（CYpiiB2) 與nn呈化酶（cypllB1)及芳香化酶（Cypi9)的作用 可以下列的活體外檢定法測量。 細胞株船初幻系源自於腎上腺皮質癌所衍生，並 接著在文纟中以可誘導類固醇力㈣分泌及在類固醇生成 所必要的關鍵性酵素存在下特徵化。這些包括cypllA (膽 固醇單鏈分裂hCypllB1(類固醇經化酶）、CypUB°2 (醛固酮合成酶）、CyP17(類固醇17α_羥化酶及17,2〇 25 200804378 解離酶）、Cypl9(芳香化酶）、Cyp21B2(類固醇21-經 化酶）及3 /3 -HSD (羥基類固醇脫氫酶）。細胞具有區帶 未分化之人類胎兒腎細胞之生理特徵，具有生產每一種在 成人月上腺皮質中發現的三種表現型不同的區帶之類固醇 荷爾蒙的能力。 使nci_295r細胞（美國馬里蘭州羅克維爾（R〇ckviiie) 之美國標準菌種中心（American Type Culture Collection)) 在75平方公分細胞培育燒瓶中在37。〇及95%空氣/5% 之濕化氣體下以Ultroser SF血清（法國塞吉_聖_克里斯托 芬（Cergy-Saint-Christophe)之 Soprachem)與胰島素、 轉鐵蛋白、亞硒酸鹽（，美國紐澤西州法蘭克林湖 ( Lakes )之 Becton Dickinson Biosiences )及抗 補充之杜貝可氏（Dulbecc〇，s )改良型依格漢姆 (Eagle Ham ) F-12培養基（DME/F12 )中培育。接著將 細胞轉移至24井平盤中及在以代替Uhr〇ser SF血清的〇1 %胎牛血清白蛋白補充之DME/F12培養基的存在下接種。 貝k係以使細胞在以〇· 1 %胎牛血清白蛋白及試驗化合物 補充之DME/F 1 2培養基中在細胞刺激劑的存在下培育 J才開始加入在〇·2奈米莫耳至20微莫耳之濃度範圍内 的=驗化合物。血管緊張肽Π (例如以10或100奈米莫 耳濃度）、鉀離子（例如以16毫莫耳）、佛司可林（forskolin) (例如以 1 〇臺莖且、斗、 兴或兩種试劑之組合物可充當細胞刺 激劑。可以市售^^呈 ^ 取侍的放射免疫檢定劑及特殊的抗體（例 如美國加州洛杉德夕η · . ^agnostics Products Corportion)根 26 200804378 據製造商指示定旦二、 酮、皮質醇、C定細胞分泌至細胞培養基中的酸固 反貝顯I及雌二醇/雌酮。 使用選擇的類固醇分泌程度作為存左十^ + 合物存在下的酵去、α度作為存在或不存在試驗化 .ώ, ^ θ 素活性，各個酵素抑制作用的測量。化合 物的劑1依存性酵素抑制活 =化： 制曲線中。活 隹乂 icm值為特徵之抑 分析建立不、垂化合物的IC5°值係以簡單的線性回歸 刀祈遷立不以翁嫌a 〃 用最小平方法ΓΠ 曲線所產生。抑制曲線係使 生。將公式說明如；;數對數公式擬合樣品的原始數據所產

Y d—a) 1 + ( x/c ) "b ) + 其中： a =最小值 b =斜率 c = IC50 d =最大值 x =抑制濃度 本發：的化合物在本文所述之活體外 就越固酮合成抑制作用而言具有從1〇“至i〇ig死中j不 為範圍之IC5°值及就皮質醇合成抑制作用而言I有升4 至1〇·10莫耳/公升為範圍之IC50值的抑制活性/、 本文所述之化合物的路固_-及皮質酮-抑制活性可以

下列的活體内模式評定。 I王』U 將重達㈣至350公克之間的Wistar成 持在加饥之溫度下-般的12小時日以12^3 27 200804378 條件下。在貫驗的第一天，在投予試驗化合物之前16小 時，使動物以皮下注射接受L0毫克/公斤重量之劑量的 depotACTH 產品（SYNACTEN-Depot，CH 巴塞爾（Basel) 之Novartis)。前趨研究顯示該ACTH劑量經至少i8小時 期限明顯增加5-至20_倍的血漿醛固酮及皮質酮值。刺激 醛固酮分泌的替換法包含使大鼠接受低鹽飲食48小時， 並在實驗開始之前2小時分別經皮下或腹膜内投藥施予w 宅克/公斤之利尿吱基米（fur 〇 semi de ) 1 6小時。在實驗的 第二天’將動物分成5隻動物的試驗組，並在投予試驗化 合物之前1小時接受第一次抽血。接著在注射ACTH產品 之後16小時使動物經口餵食接受或媒劑或溶解在媒劑中 從0.02至20毫克/公斤之不同劑量範圍的試驗化合物。在 服藥之後2及6小時使動物在異i鱗（is〇fiurane )麻醉下 從鎖骨靜脈抽血2次以上。將血液收集在以肝素處理之試 管中。以離心獲得血漿樣品，並貯存在_2〇°c下。以時間依 存方式抽取動物血液的替換方法包含使用慢性頸動脈麻醉 的動物，其允許使用AccuSampler (瑞典路德（Lund )之 DiLab Europe )定期取得多達〇·2毫升血液樣品。以 AccuSampler取得血液樣品可發生在投予試驗化合物之前j 小時及之後2、4、6、8、12、16及24小時。將血液樣品 以肝素抗凝結及離心。血漿樣品的醛固酮及皮質醇濃度可 如上述活體外試驗系統的放射免疫檢定法測定。 作為例如與皮質酮相比之醛固酮的血漿類固醇值的選 擇性抑制可充當本文所述之化合物在活體内生物利用率及 28 200804378 藥效學酵素抑制活性的測 予或以定量測定在曲線下的面積數據#估可以相對於媒劑施 尺卜的面積（AUC)來進杆。 實例 化合物 之實例. 醛固酮值 ^49 ^53 ieT ^62 ^21 口服添,ί县 ---夕,J · 2_ 3 12 13 *在口服投予試驗化合物時^~^ 將在血水中为別引起的醛固酮 t皮貝酮值的變化以變化百分比（％)表示，其係以〔（在 投:化合物之後2小時的血聚類固醇值）_(在投予化合物 之丽1小時的血漿類固醇值）〕除以（在投予化合物之前 1小日可的血漿類固醇值）之比所定義。 為了在欲治療之病患中達到希望的效應，故本發明的 化合物可經口服或經腸投予，如例如經靜脈内、腹膜内、 肌肉内、直腸内、皮下或另外以活性物質直接局部注射至 組織或腫瘤中。病患術語包含溫血物種及哺乳類，如例如 人類、$長類、牛、狗、貓、馬、羊、小鼠、大鼠及豬。 化合物可以醫藥產品投予或併入確保持續釋放出化合物的 才又予衣置中。欲投予之物質量可在寬廣的範圍内改變且代 表非常有效的劑量。依據欲治療之病患或欲治療之症狀和 技予模式而定，有效物質的每天劑量可以每天每公斤體重 冲’丨於約0_005至50毫克之間，但是以每公斤體重計介於 約〇·〇5至5毫克之間較佳。 可將用於口服投予之化合物調配成固體或液體醫藥形 29 200804378 式’如例如膠囊、筚七、銥> 、膜衣錠、藥粒、藥粉、溶 液、懸浮液或乳液。固體醫蘿 U骽面条形式的劑量可為一種常見的 硬膠囊，可以活性成份及賦 y τ 叫 ^ (如潤滑劑及填充劑，如 例如乳糖、蔗糖及玉米澱粉） 具充另一種投予形式可以 Μ錠本發明的活性物質所 …， 貝所王現。壓錠可以與結合劑（來自 可拉伯膠、玉米殿粉或白明膠、山 ,_ 7 ) 朋放劑（如馬鈐薯澱粉 =父聯聚乙稀基°比㈣（PVPP))及潤滑劑（如硬脂酸 =硬脂酸鎂）組合之慣用的壓錠賦形劑（如例如乳糖、蔬 糖、玉米澱粉）進行。 適3於幸人膠囊之賦形劑的會彳 剜妁貝例為植物油、蠟、脂肪、 +固體及液體多元醇等。 —適合於生產溶液及糖漿之賦形劑的實例為水、多元醇、 蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。 用於直腸投予之化合物可調配成固體或液體醫藥形 式’如例如栓劑。適合於栓劑之賦形劑的實例為天缺或硬 化油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。 用於非經腸投予之化合物可調配成活性成份的液 _的可注射劑型。該製劑經常包含生理上耐受之無； 洛劑，其可包含具有或不具有界 /、、囷 另甘A酸— ^ ^玍川的油包水型乳液 及八匕酉樂上可接受之賦形劑。可用 』用於忒專製劑之油 石蠟及植物、動物或合成來源 ”、、 馱甘油自曰，如例如花生 油：大豆油及礦物油。可注射之溶液通常包含液體載體， 如較佳為水、食鹽水、右旋糖或 X相關糖，合液、乙醇及多元 知，如丙二醇或聚乙二醇。 30 200804378 如果使調配物能夠持續輸送活性成份，則可將物質以 穿透皮膚之貼片系統、以長效注射液（dep〇t injeeti〇n)、或 植，劑投予。可將活性物質壓縮成顆粒或窄的圓筒，並以 長效注射液或植入劑經皮下或肌肉内投予。 此外’醫藥產品也可包含保存劑、溶解劑、黏度增加 物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳夭 劑、改變等渗壓力之鹽類、緩衝劑、膜衣劑或抗氧化/ 彼等也可包含其它在治療上也有價值的物質。 本文所述之化合物允許下列的使用方法： …-以產品或套組形式之治療組合物，其包含由具有自由 形式或成為醫藥上有用的鹽之本文所述之化合物及至少一 種其活性成分具有降域、影響肌收縮力@、抗糖尿病、 減肥或降脂質效應之醫藥形式所組成的各個組份，彼等可 或單獨或依序使用。產品及套組可包含使㈣示。 -以組合使用（如例如以同時或依序接替）治療有效量 之具有自由或醫藥上有用的鹽形式之本文所述之化合物盘 具有降域、影響肌收縮力@、抗糖尿病、減肥或降脂質 效應的第二種活性成份之方法。 本文所述之化合物及彼之醫藥上有用的鹽類可與下列 組合使用： (〇 一或多種降血壓活性成分，如例如 -血管緊張肽原酶（renin )抑制劑，如阿利吉侖（aiiskiren ); -血管緊張肽η受體阻斷劑，如坎地沙坦（eande她n)、 安普諾維錠（irbesartan)、奥美沙坦（〇1觀論η)、 31 200804378 洛沙坦（losartan )、纈沙坦（valsartan )、替米沙坦 (telmisartan)等； -ACE抑制劑’如噎那普利（qUinaprii )、心達舒錠 (ramipril )、群多普利（trandolapril )、賴諾普利 (lisinopril )、卡托普利（capt〇pril )、依那普利（enalapril ) 等； -飼拮抗劑’如硝苯地平（nifedipine )、尼卡地平 (nicardipine )、維拉帕米（verapamil )、伊拉地平 (isradipine )、尼莫地平（nimodipine )、氨氯地平 (amlodipine )、非洛地平（felodipine )、尼索地平 (nisoldipine)、迪太贊（diltiazem)、芬地林（fendiline)、 氟桂利唤（flunarizine )、冠心寧（perhexiline )、戈洛 帕米（gallopamil)等； -利尿劑，如氫氣苯塞（hydrochlorothiazide )、氣σ塞嗪 (chlorothiazide )、乙醯。坐胺（acetazolamide )、阿米 洛利（amiloride )、布美他尼（bumetanide )、苯口塞嗪 (benzthiazide)、依他尼酸（etacrynic acid )、呋塞米 (furosemide )、茚達立酮（indacrinone )、美托拉宗 (metolazone )、三胺蝶唆（triamterene )、氯 σ塞酉同 (chlorthalidone)等； -.固酮受體阻斷劑，如螺内醋（Spir〇n〇lact〇ne )、依普 利,(eplerenone )； -内皮素受體阻斷劑，如波生坦（bosentan); -磷酸二S旨酶抑制劑，如胺。比_ ( amrinone )、西地那非 32 200804378 (sildenafil )； -直接的血管擴張劑，如雙肼苯達唤（dihydralazine )、 米諾地爾（minoxidil )、吼那地爾（pinacidil )、重氮 氧化物（diazoxide )、亞石肖醢鐵氰化鈉（nitroprusside )、 氟司啥南（flosequinan)等； -α -及/3 -受體阻斷劑，如紛妥拉明（phentolamine )、笨 氧甲苯甲胺、旅口坐嗓（prazosin )、多沙口坐嗓（doxazosin )、 特拉吐σ秦（terazosin )、卡維地洛（carvedilol )、阿替 洛爾（atenolol )、美托洛爾（metoprolol )、納多洛爾 (nadolol )、普萘洛爾（propranolol ) 、°塞嗎洛爾 (timolol)、卡替洛爾（carte〇l〇l)等； -中性内肽酶（NEP )抑制劑； -交感神經解藥，如甲基多巴（methyldopa )、可樂寧 (clonidine )、得安氯壓脈（guanabenz )、血壓平 (reserpine )； (ii ) 一或多種具有影響肌收縮力的活性之試劑，如例如 -心臟配糖芽’如地高辛（digoxin)； -/3 -受體刺激劑，如得寶明（dobutamine)； -甲狀腺荷爾蒙，如甲狀腺素（thyroxine ); (i i i ) 一或多種具有抗糖尿病活性之試劑，如例如 -胰島素’如門冬胰島素（insulin asp art )、人類胰島素、 賴脯胰島素（insulin lispro )、甘精胰島素（insulin glargine)及更多快效_、中效_及長效-胰島素衍生物與 組合物； 33 200804378 胰島素敏感劑，如羅格列酮（rosiglitazone )、吼格列酮 (pioglitazone ); -績醯尿素，如格列美脲（glimepiride )、氯基丙醯胺、 泌樂得（glipizide )、格列苯脲（glyburide )等； -雙脈，如甲福明（metformin)； - 糖苦酶抑制劑，如醣祿錄：（acarbose )、米格列醇 (miglitol )； -美格替而才類（meglitinides )，如瑞格列财（repaglinide )、 那格列耐（nateglinide ); (iv ) —或多種減肥成分，如例如 -脂肪酶抑制劑，如讓你酷（orlistat); - 食慾抑制劑，如諾美婷（sibutramine )、非他命 (phentermine ); (v ) —或多種降脂質成分，如例如 -HMG-CoA還原酶抑制劑，如洛伐他;:丁（ lovastatin )、氟 伐他汀（Huvastatin )、普伐他汀（pravastatin )、阿托 伐他汀（atorvastatin )、辛伐他汀（simvastatin )、羅 蘇伐他汀（rosuvastatin)等 -纖維酸類衍生物，如非諾貝特（fenofibrate )、吉非貝 齊（gemfibrozil)等； -膽汁酸結合活性成分，如考來替泊（colestipol )、考來 烯胺（colestyramine )、考來維蘭（colesevelam )； -膽固醇吸收抑制劑，如依折麥布（ezetimibe ); -煙驗酸，如煙驗素（niacin) 34 200804378 及其它適合於治療在人類及動物中與糖尿病及腎疾病 有關如的回血壓、心臟衰竭或血管疾病，如急性或慢性腎 衰竭這些組合物可單獨使用或用在含有許多組份的產品

在本文所述之化合物及彼之醫藥上有用的鹽類可另外與下 列組合使用： N (1 ) #斷試驗系統，其允許定量測定血漿醛固酮值（P AC， 血漿醛固酮濃度） (ii)診斷試驗系統，其允許定量測定血t血管緊張肽原 酶值（PRC，血漿血管緊張肽原酶濃度） ㈤）診斷m统’其允許定量敎血I血管緊張狀原 酶活性（PRA，血漿血管緊張肽原酶活性）

活性之比）

血漿皮質醇濃度）

的產品中。

在室溫下進行。縮寫、、Rf= 許多組份 赞明。所有的溫度以攝氏度數 。除非有其它另外的說明，反應係 Rf XX C A ) ”代表例如在溶劑系統 35 200804378 A中發現的Rf具有值xx。溶劑對另一溶劑之比總是以體 積計分數陳述。最終產物及中間物的化學名稱係以

AutoNom 2000 (自動化命名（Automatic Nomenclature)) 程式辅助所產生。 在 Hypersil BDS C-18 ( 5 微米）；管柱：4 x 125 毫米 上的HPLC梯度 (1 )以10分鐘+2分鐘（1毫升/分鐘）之99%水*/1%乙 腈至0%水*/1〇〇%乙腈* 包括0.1%三氟醋酸 所使用的縮寫如下： 離對洗

Rf在薄層色層分離法中，以物f從^ 提劑的該行走距離之比 仃走距 勿貝在HPLC中的逗留時間（以分鐘計） m-p·熔點（溫度） 36 200804378

37 200804378

實施例1 4- ( 6,7-二氫- 5Η-σΛ咯并〔l，2-c〕咪唑-7-基）苯甲腈 將在15毫升MeOH中的〇·99毫莫耳4- ( 5H-吡咯并 〔He〕咪唑-7-基）苯甲腈之溶液在123毫克10% Pd/C 的存在下在室溫下氫化5 · 5小時。使反應混合物接受澄清 過滤及將過濾、物蒸發。以快速色層分離法（Si〇2 60F )方 式自殘餘物獲得成為淡紅色固體的標題化合物。Rf=0.22 (97:3之二氯甲烷/氨（在Et〇H中的2M) )，Rt=4.43 (梯 度1 ) 〇 起始物fy # 勿i備如下列方式： 38 200804378 a) 4- ( 5H-。比咯并〔u.c〕咪唑_7_基）_苯甲腈 將在5耄升四氫呋喃及1〇毫升4N Hci中的2 %毫莫 耳4_ (7_經基-6,7-二氫I。比咯并〔l，2-c〕咪唑_7•基毛）、 苯甲腈之混合物在抓下攪拌12小時。將反應混：物冷 卻至室溫，倒在冰/4NNa〇H上及以醋酸乙酯萃取（3x)。 將合併的有機相以硫酸納乾燥及蒸發。以快速色層分離法 (Si〇2 60F)方式自殘餘物獲得成為淡棕色固體的標題化 合物。Rt=4.55 (梯度i )。 另一選擇為標題化合物的製備也可如下列方式： 將在30毫升氯仿中的4毫莫耳4< '羥基--二氫 吼洛并U，2,嗤-7-基）_苯甲腈及8毫莫耳亞硫醯氯 之溶液在回流下加熱15小時。將反應混合物冷卻至室溫 及倒入碳酸氫鈉飽和溶液中。將相分開及將有機相以鹽水 清洗，以硫酸鈉乾燥及蒸發。以快速色層分離法（si〇26〇F) 方式自殘餘物獲得標題化合物。 b) 4- (7-經基-6,7-二氫 _5H•吡咯并〔i，2_c〕咪唑基） 苯甲腈 ι 將在20毫升四氫呋喃中的8·18毫莫耳4_碘基苯甲腈 〔 3058-39-7〕之溶液在_2(TC下與8·18毫莫耳異丙基氣化 鎂（在四氫呋喃中的2Μ)逐滴混合，並接著將反應混合 物攪拌15分鐘。加入在5毫升四氫呋喃中的4 〇9毫莫耳 5,6-二氳吡咯并〔1，2<〕咪唑-7-酮〔426219-43-4〕之混合 物。在1小時之後，將反應混合物倒入1:1之1Ν Ηε1/二 氯曱烧中及將相分開。使水相以碳酸氫鈉飽和溶液成為驗 39 200804378 性’徹底攪拌，以第三丁基甲喊萃取（以便分開未反應之 _)及接著以二氯甲烧萃取（3x)。將合併的二氯甲烷相 以硫酸鈉乾燥及蒸發。以快速色層分離法（Si〇2 60F )方 式自殘餘物獲得成為白色泡沫的標題化合物。Rf=〇 2〇( 95 :5 之二氯甲烷/氨（在EtOH中的2M) )，Rt=3.81 (梯度1 )。 以類似於實施例1中所述之方法製備下列化合物： 2. 7- ( 3,4-二氟苯基）-6,7-二氫-5H-吡咯并〔i，2_c〕咪唑 伙1，2 -二氣基-4·織本〔 64248-58-4〕開始。 4· 7_ ( 3-氟苯基）-6,7-二氫-5H-吼咯并〔i，2-c〕咪唑 從1-氟基-3-碘苯〔1121-86-4〕開始。 5· 4- ( 6,7-二氫-5H-吡咯并〔l，2-c〕咪唑-7-基）-2-氟基苯 曱腈 從2-氟基-4-碘基苯甲腈〔137553-42-5〕開始。 6. 4- ( 6,7-二氫-5H-吡咯并〔l，2-c〕咪唑-7-基）-2,6-二氟 基苯曱腈 從2,6-二氟基-4-碘基苯曱腈〔141743-50-2〕開始。 7· 4- ( 6,7-二氫-5H-吡咯并〔l，2-c〕咪唑-7-基）鄰苯二甲 腈 從4-碘基鄰苯二曱腈〔69518-17-8〕開始。 8· 2,6_二氟基-4- ( 5,6,7,8-四氫咪唑并〔l，5-a〕吡啶-8-基） 笨甲腈 從 6,7-二氫-5H-咪唑并〔l，5-a〕吡啶-8-酮〔426219-51_4〕及2,6·二氟基-4-碘基苯甲腈〔141743-50-2〕開始。 9· 2,6-二甲基-4- ( 5,6,7,8-四氫咪唑并〔l，5-a〕吡啶-8-基） 200804378 苯曱腈 從6,7-二氫-5H«咪唑并 51-4〕及 4_ 碘基 _2,6·二甲基笨，-a〕吡啶-8-酮〔426219-10· 8- (5,7-二氯基 I 甲基土苯本 '睛〔16〇682-〇〇_8〕開始。 唑并〔l，5-a〕〇比啶 并夫南基）_5,6,7,8-四氫咪 從6,7-二氫-5H-咪唾并 51-4〕及 5,7_二氣基 _3-碘 ，5~a〕。比啶-8-酮〔426219- 起始物質製備如下列^式·甲基苯并咬喃開始。 a) 5,7-二氯基-3_硤基甲基笨并呋喃 將在1 0毫升冰醋酸中的1 7 3 * ^ ^ ^ .笔莫耳叙化碘之懸浮液與 ^ ，乳基甲基笨并咬喃〔 42969-85·7〕及〇3 :父她混合。將混合物在的下攪拌6小時。若必 浴 在1小日守之後加入另外的硝酸鈉。將反應混合物冷 、P至至溫及以1 〇%亞硫酸氫鈉溶液淬滅，並加入第三丁基 甲鱗。將相分開及將水相以第三丁基甲醚萃取（3 X )。將 0併的有機相以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥及蒸發。以快速 色層分離法（Si〇2 60F )方式以Rf值為基準驗證來自殘餘 物的標題化合物。 ( 4-硝苯基）_5,6,7,8-四氫咪唑并〔l，5-a〕吼啶 從 6,7_ 二氫-5H-咪唑并〔l，5-a〕吡啶-8-酮〔426219- 1 4〕及1-峨基-4-頌苯〔 636-98-6〕開始。 19· ( 8-羥基-5,6,7,8-四氫咪唑并〔l，5_a〕吡啶-8-基）苯 曱腈 從 6,7-二氫-5H-咪唑并〔LS-a〕吡啶-8·酮〔426219· 200804378 」夂4-硬丞笨曱腈〔3〇55 實施例3 1-〔 4- ( 6,7-二氫 _5H_吡咯并 乙酮 1 ?2-c 開始。 味峻-7 -基 苯基〕 在與實施例1及1 a 士 甲氧基乙基）笨基〕-5 :的^式中，使8-〔心（1山二 ’，“8·四氧咪唑并〔l，5_a〕吡啶-8-醇反應。獲得成為棕色油 的才示喊化合物。Rf=0.28 ( 95:5之 二氯甲烧/甲醇）’ Rt=473 (梯度〇 。 起始物製備如下列方式· a) 8 〔4 (1，1 —甲氧基乙基）苯基〕_5,6,7,8_四氫咪唑 并〔l，5-a〕吡啶-8-醇 將自3·68冤莫彳卜溴基_4_(1，1-二甲氧基乙基）苯 〔 53578-00-0〕及14.72耄莫耳鎂在5 5毫升四氫呋喃中所 製備的格利雅（Gdgnard )試劑逐滴緩慢加入在氬氣下在1〇 升四氫吱喃中的1.84毫莫耳6,7-二氫_5H_咪唑并〔U5_a〕 吡啶-8-酮〔426219-51-4〕之溶液中。將反應混合物在室溫 下攪拌12小時及接著以〇·5Ν HC1中止。將其以二氯甲烷 萃取及將相分開。使水相以碳酸氫納成為鹼性，並將沉殿 之固體以過濾分離及在40°C下乾燥。獲得成為灰色固體的 標題化合物。Rt=3.42 (梯度1)。 以類似於實施例3中所述之方法製備下列化合物： 21. 8- ( 5,7-二氯基苯并呋喃-3-基）-5,6,7,8_四氫咪唑并 〔l，5-a〕°比°定-8-醇 從 6,7 -二氫- 5H-味峻并〔l，5-a〕。比咬-8_ 酮〔426219- 42 200804378 5 1-4〕及3-溴基-5，7-二氯基苯并呋喃〔99660-98-7〕開始。 22. 3- ( 8-羥基-5,6,7,8-四氫咪唑并〔l，5-a〕吡啶-8-基）苯 并 σ夫喃-7-甲腈（carbonitrile ) 從 6,7-二氫-5H-咪唑并〔l，5_a〕吡啶-8-酮〔426219-51-4〕及3-溴基苯并呋喃-7-曱腈〔215801-96-0〕開始。 23. 8- ( 7-氟基苯并呋喃-3-基）-5,6,7,8-四氫咪唑并〔1，5_&〕 11比σ定-8 -醇 從 6,7-二氫-5Η-咪唑并〔l，5-a〕吡啶-8-酮〔426219-51-4〕及3-溴基-7-氟基苯并呋喃〔1288851-92-3〕開始。 實施例1 2 8-(4-甲硫烧基苯基）-5,6,7,8-四氫口米吐并〔1，54〕°比口定 將12.6毫莫耳硼氫化鈉懸浮在6毫升四氫呋喃中。在 0°C下逐滴加入19.1毫莫耳三氟化硼乙醚化物（b〇ron trifluoride ethyl etherate)及將反應混合物徹底攪拌1()分 鐘。加入在6毫升四氫呋喃中的1 ·27毫莫耳甲硫烷 基苯基）-5,6,7,8-四氫咪唑并〔〕吡啶醇之懸浮液 及將反應混合物在室溫下攪拌1 6小時。接著將反應混合 物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中及以二氯曱烷萃取（3 χ )。 將合併的有機相以硫酸鈉乾燥及蒸發。以快速色層分離法 (Si〇2 60F )方式自殘餘物獲得成為白色固體的標題化合 物。Rf=〇.63(9:1之二氯甲烷/甲醇），Rt=5.73 (梯度υ。 起始物製備如下列方式·

a) 8- (4-甲硫烧基苯基）$ 、，r 1 < I 土 J -5,6,7,8 -四氫口米 口坐并〔l，5-a〕比 。定-8 -醇 43 200804378 以類似於實施例3a，使4-裔香硫醚溴化鎂反應。獲得 成為白色固體的標題化合物。Rt=5.04 (梯度1)。 實施例1 3 8- ( 2-硝苯基）-5,6,7,8-四氫咪唑并〔i，5-a〕吡啶 將0.055毫升硫酸在〇°C下逐滴緩慢加入0.046毫升硝 酸中。接著將硝化酸在0°C下逐滴緩慢加入0.69毫莫耳8-苯基·5,6,7,8-四氫咪唑并〔l，5-a〕吡啶中。接著將反應混 合物在0 C下擅;摔5分鐘及接者倒入冰水中。使水相以石炭 酸氫鈉飽和水溶液成為中性及以二氣甲烷萃取（3 X )。將 合併的有機相經硫酸鎂乾燥及蒸發。以快速色層分離法 (Si〇2 60F )方式自殘餘物獲得成為棕色蠟的標題化合物。

Rf=0.25( 97:3 之二氣甲烧 /氨（在 EtOH 中的 2M) )，Rt=5.1〇 (梯度1 )。 起始物製備如下列方式： a) 8-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑并〔i，5_a〕吼口定 以類似於實施例3,使8_苯基_5,6,7,8_四氫咪唑并 〔l，5-a〕》比啶-8-醇反應。獲得成為米黃色固體的標題化合 物。Rf=0.40 ( 85:15 之曱苯 / 曱醇）；Rt=5〇3 (梯度 υ。 b) 8-苯基乃/口”-四氫咪唑并“一-…吡啶-^醇 以類似於實施例3a，使6,7_二氫_5H咪唑并〔Ha〕 吼咬-8-酮〔426219-51-4〕與笨基漠化鎮溶液〔⑽_58_3〕 (在四氫㈣中的ΪΜ)反應。獲得成為米黃色固體的標 題化合物。Rt=4.10 (梯度1)。 實施例14 44 200804378 8-(1_氧°比°定1基）-5,6,7,8-四氫咪唑并〔1，5-&〕吡啶 將在5耄升醋酸中的0.53毫莫耳8-吼啶-4-基-5,6,7,8、 IZ9 ^J\ 口企 4τ Γ 1 《 ^ L °比啶之溶液在室溫下與〇·53毫莫耳過 氧化氯（在水中30% )混合及在80°C下攪拌24小時。將 •心B物々卻至至溫’與亞硫酸納混合及接著蒸發。將 歹欠餘物徹底攪拌，同時與丙酮加熱，並將混合物過濾及再 瘵發。以快速色層分離法（Si〇2 6〇F )方式以Rf值為基準 驗證來自殘餘物的標題化合物。 起始物製備如下列方式： a) 8-咣啶_4_基_5,6,7,8_四氫咪唑并〔1，5_&〕吡啶 以類似於實施例1，使6,7-二氫-5H-咪唑并〔l，5-a〕 吡啶-8·®]〔 426219-51-4〕與 4·碘基吡啶〔15854-87-2〕反 應。獲得成為淡棕色泡沫的標題化合物。Rt=2.26(梯度。 實施例1 6 4- ( 7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并〔i，5-a〕吡啶•基） 苯甲腈 將1.03毫莫耳三氟甲烷磺酸4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫_唾并〔l55_a〕吡啶-8_基）苯酯及2·06毫莫耳氰化 鋅（II )引入在氮氣下1〇毫升無水N，N-二甲基甲醯胺中。 將反應混合物與0.05毫莫耳〔1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵〕 二氯把混合及在120°C下攪拌20小時。將反應混合物倒入 冰水中及以第三丁基甲醚萃取（3 χ )。將合併的有機相以 硫酸鎂乾燥及蒸發。以快速色層分離法（Si〇2 60F )方式 自殘餘物獲得成為淡粉紅色固體的標題化合物。Rf=〇. i 7 45 200804378

Rt==5.40 (梯 (97:3之二氯甲燒/氨（在Et〇H中的2M)) 度1)。 起始物製備如下列方式： a )三氟甲烧石黃酸4_( 7 一 ’ 一甲基6,7,8 -四氮口米口坐并「1 $ 吡啶-8-基）苯酯 j 將1.30毫莫* 4_ (7,7_二甲基_5,6,7,8_四氫咪唑并 〔1’5-a〕口比咬·8_基）盼在氣氣下溶解在1〇毫升無水N，N-二甲基甲醯胺中。將反應混合物冷卻至G_5t及與29(/毫 莫耳氯化納（在石壞中@ 60%分散液）混合。接著將反岸 混合物在（TC下攪拌30分鐘，並接著逐滴加入在5毫升益 水N，N-二甲基甲醯胺中的2 53毫莫耳A苯基三氣甲烧石黃 醯亞胺（N-Phenyltrifluor〇methanesulph〇nimide)之溶液。接 著將反應混合物在室溫下攪拌2小時，倒入水中及以第三 丁基曱醚卒取（3 X )。將合併的有機相以硫酸鎂乾燥及蒸 發。以快速色層分離法（Si〇2 60F)方式自殘餘物獲得成 為米黃色固體的標題化合物。Rf=〇_ 22 (97:3之二氯甲烧/ 氨（在 EtOH 中的 2M) ) ，Rt=7.00 (梯度 1 )。 13)4-(7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并〔1，5-&〕吡啶_8-基） 酚 將在50毫升·—氣曱烧中的3.30毫莫耳8- (4_甲氧美 苯基）-7,7-二曱基- 5,6,7,8-四氫咪唑并〔l，5-a〕吡。定之溶 液在0-5°C下逐滴與8.25毫莫耳三溴化硼（在二氣甲烧中 的1M溶液）混合。接著將反應溶液在〇°C下攪拌1小時， 接著與碳酸氫鈉飽和水溶液混合及以二氯曱烷萃取（3 X )。 46 200804378 將合併的有機相經硫酸鎂乾燥及蒸發。將殘餘物溶解在 0.5N NaOH中及將混合物以醋酸乙酯萃取〇 將合併 的有機相經硫酸錯兹檢^ 錢^ ^及瘵發。獲得成為米黃色固體的標 題化合物及以未進"击έΑ to μ * ^ 步純化用於下一階段。Rt=4.91 (梯度 1 )。 又 (：)8-(4-曱氧基苯基）_7 7一田|<< 卜 )/，/ - 一曱基-5,6,7,8-四氣咪口坐并 〔1，5 - a〕吼口定 將在10笔升乙醇中的35G毫莫耳8_ (4_甲氧基苯基） -7,7-二甲基5,6,7,8_四氫味唑并〔1，51〕吡咬|醇之溶液 與3_5笔莫耳濃縮硫酸及〇·7〇毫莫耳i〇% pd/c混合，並 將反應混合物在加壓釜中在4巴及6〇t：下氫化4_8小時。 將反應混合物經Hyflo過濾及將過濾物濃縮。以未進一步 純化之標題化合物用於下一階段。Rt=5·89 (梯度^ )。 d) 8- ( 4-甲氧基苯基）_7,7_二甲基-5,6,7,8_四氫咪唑并 L 1，5 - a」。比u定-8 -醉* 將在50毫升四氫呋喃中的7·9〇毫莫耳7,7_二甲基_6 7_ 二氫-5Η-咪唑并〔：i，5_a〕吡啶_8_酮之溶液在〇_5t：下與158 宅莫耳4-甲氧基本基漠化鎮（在四氫0夫喃中的溶液） 混合。接著將反應溶液在〇°C下攪拌1小時及接著在室溫 下攪拌16小時。將反應溶液以〇·5Ν HC1水解及以第三丁 基甲醚萃取。使水相以碳酸氫鈉飽和水溶液成為鹼性，並 將沉澱之固體以過濾分離及乾燥。獲得成為灰色固體的標 題化合物，並以未進一步純化用於下一階段。Rt=5 42 (梯 度1) 0 47 200804378 e) 7,7-二甲基-6,7-二氫〇米。坐并〔M_a〕吡啶_8_酮 將21.4笔莫耳氫化鉀（在油中的35%分散液）以己 烧清洗（2 X)及接著在氬氣下溶解在毫升無水四氫呋 喃中。在0°C下加入在5毫升四氫呋喃中的712毫莫耳6,7_ 一氫-5H-咪唾并〔l，5_a〕吼咬-8_酮〔 426219-51-4〕之溶 液。經1小時逐滴加入在5毫升四氫呋喃中的15.7毫莫耳 甲基埃之溶液及接著將反應混合物在室溫下授拌1 6小時。 將其以水泮滅及將混合物以二氣曱燒萃取。將合併的有機 相以鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發。以快速色層分離法 (Si〇2 60F)方式自殘餘物獲得成為黃色固體的標題化合 物。Rt=3.42 (梯度 1 )。 以類似於貫施例1 6中所述之方法製備下列化合物： 17.4-((7,8-反式）-7-甲基-5,6,758_四氫口米嗤并〔1，5-壮〕 °比啶-8-基）苯甲腈 從4-硬基苯甲腈〔3〇58-39_7〕及（r，s) _7_甲基_6,7· 一氫_5H-咪唑并〔l55_a〕吡啶-8•酮開始。在最終階段分開 非鏡像異構物。以Rf值為基準驗證標題化合物。 起始物製備如下列方式： a) ( R，S ) 甲基-6,7_ 二氫-5H-咪唑并〔；i，5-a〕吡啶-8-酉同 將在5宅升四氫呋喃中的ι·5毫莫耳6,7-二氫_5H-咪 唑并〔l，5-a〕吡啶-8__〔 426219-51_4〕之溶液冷卻至 及與1.5耄莫耳氫化鉀（在油中的35%分散液）分批混合。 接著將混合物在下攪拌1小時，並在下加入1.5毫 48 200804378 莫耳甲基碘。將反應混合物緩慢溫熱至室溫。將其以氣化 銨飽和溶液中止。將相分開及將水相以二乙醚萃取（3 X)。 將合併的有機相以鹽水清洗’經硫酸鈉乾燥及蒸發。以快 速色層分離法（Si〇2 6〇F)方式以Rf值為基準驗證來自殘 餘物的標題化合物。 18· 4_ ( ( 7,8-順式）-7•甲基 _5,6,7,8_四氫咪唑并〔na〕 口比°定-8 -基）苯甲腈 從4-峨基苯甲腈〔3〇58-39_7〕及（R，s) _7_甲基_6,7_ 一 IL-5H-咪唾并〔i，5_a〕〇比咬_8__ (實施例17㈧開始。 在最終階段分開非鏡像異構物。以Rf值為基準驗證標題 化合物。 實施例20 4- (8-甲氧基-5,6,7,8-四氫味唾并〔吼啶-8_基）苯 甲腈 將在2毫升四氫呋喃中的〇63毫莫耳4_(8_羥基_ 5,6:7,8-四氫咪唑并〔u — a〕吡啶_8_基）苯甲腈（實施例⑴ 之懸汗液在0 C下加入在1宅升四氣呋喃中的〇·76毫莫耳 氫化鈉（在石蠟中的60%分散液）之懸浮液中。接著將反 應混合物在2(TC下攪拌30分鐘及接著再冷卻至^逐 滴加入在3毫升N，N_二甲基甲醯胺中的〇.63毫莫耳甲基 碘之溶液，並接著將反應混合物在室溫下攪拌Μ小時。 將反應混合物倒入水中及以第三丁基曱醚萃取（3 χ)。將 合併的有機相經硫酸鈉乾燥及蒸發。將殘餘物以二乙鍵整 理，並將固體以過濾分離及乾燥。獲得成為白色固體的標 49 200804378 題化合物。11卜0.14(85:15之甲苯/甲醇），1^=4.92(梯 度1)。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 50

Claims (1)

1. 200804378 十、申請專利範園： 1 · 一種下列通式化合物， ⑴ 其中 (A)

   ^為笨基或。比啶基’如果Rm r、氫及n ^ 〇時，則藉此使苯基或。比。定基被i-q固Cl-c8-烧氧 基、crC8-烷氧基羰基、c 元基、C〇-C8_^ 戴基、 烧石黃醯基、未經取 1、夂取代或經取代之方基、芳基- C(TC4-燒氧基羰基、畲| 上 L 鼠基、4素、未經取代或經取代 之雜環基、羥基、二r r ^ 、一 t 一TrCf烷基矽烷基、三氟甲氧基 或-氟曱基取代’至少一個取代基位於、、對"位置上 ^相對於6,7_二氫_5札吡咯并〔i，2_c〕咪唑基環 系統）；或 B) R1為苯基或不飽和雜環基，如果R、R2、…及R4為 氯及n為1時’則藉此使苯基或不飽和雜環基被3-4 個CrC8-烧氧基、Ci-cv烧氧基幾基、Ci_C8_烧基、 〇一 r燒m基、烷磺醯基、未經取代或經取代 之芳基、芳基-cG-c4-烷氧基羰基、氰基、鹵素、未經 取代或經取代之雜環基、三_Crc4_烷基矽烷基、三氟 曱氧基或三氟甲基取代；或 c) R1為芳基或不飽和雜環基，該基被1-4個Ci-C8_烷 51 200804378 氧基、Crc8-烷氧基羰基、Crc8-烷基、cvc8-烷羰基、 C1-C8-烷硫烷基（aikyisuiphanyl)、CrC8•烷磺醯基、 未經取代或經取代之芳基、芳基-C(rc4-烷氧基羰基、 氰基、i素、未經取代或經取代之雜環基、經基、硝 基、氧化物、酮基（0X0 )、三-CVC4-烷基矽烷基、 二氟甲氧基或三氟甲基取代，至少一個取代基為Cr cv烷硫烷基（aikyisuiphanyi)、羥基、硝基或氧化物； 或 (D ) R1為芳基或不飽和雜環基，如果R3及一百个… 時為氣或氫時’則藉此使芳基或不飽和雜環基被 個ci-cv燒氧基、Ci_C8_烧氧基M基、Ci_C8_烧基、 C(rCr烷羰基、Ci_Cs_烷磺醯基、未經取代或經取代 之芳基、芳基-Cg_C4_烷氧基羰基、氰基、鹵素、未經 取代或經取代之雜環基、酮基、三-Ci_C4_烷基矽烷基、 二氟甲氧基或三氟甲基取代；或 (E)=為芳基或不飽和雜環基，如果^為經基或 氧基日守，則藉此使芳基或不飽和雜環基被1 -4個 ϋ8-烷氧基、Cl-CV烷氧基羰基、C1-C8-烷基、cg-c8-=叛基、C1-C8_烷磺醯基、未經取代或經取代之芳基、 “土 C° C4i氧基幾基、氰基、i素、未經取代或經 取代之雜環基、酮基、三夂-CV烷基矽烷基、三氟甲 氧基或三氟甲基取代； R為a)氣、鹵夸、二 一〆二-烷基矽烷基、三氟甲氧基、 二氟甲基或氫；或 52 200804378 2為b) cvcv烷氧基或Ci_c8_烷基； R2為a)氘、鹵素、羥基或氫；或 為 b) C2-C8-稀基、c2-C8-炔基、Ci-C8_烧氧基、CVC4-烧乳基幾基-cvcv烷基、ever烷基、C(rc4_烷羰基、 芳基-c^cv烷基、羧基_Ci_C4_烷基、c3_c8-環烷基或 二飽和雜環基_GV(V烷基，該基可被卜4個Ci_c8_烷 氧基、C「c8-烧氧基m基、Ci_c8烧基、羰基、 q-Cr烷磺醯基、未經取代或經取代之芳基、芳基 氧基羰基、氰基、i素、未經取代或經取代之雜 壤基、羥基、硝基、氧化物、酮基、三_Ci_c4_烷基矽 ^基、二氟曱氧基或三氟曱基取代； R為a)氘、鹵素、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基或氫； 或 為b) CVC8-烷氧基或Ci_C8_烷基； 尺4為以氣、_素、三氟甲氧基、三氟曱基或氫；或 為b) C1-C8-烧氧基或Ci_c8_烷基； η為數子〇、1或2 ; 及其鹽類，較佳為其醫藥上有用的鹽類， 其中 如果R2為氫，則R1不為咔唑基、苐基或萘基； 如果R為氫及r2為羥基時，則Rl不為CrCs_烷氧基_或 鹵基苯并噻吩_2_基、未經取代或經取代之聯苯基或私溴 苯基。 心 2·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其特徵為其符 53 200804378 合下列通式

   (la) 根據申 代表不 其中取代基R、Rl、、R3、R4及η之定義如 請專利範圍第1項之式（I )化合物所指明，以及* 對稱碳原子。 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R為 c〗-C8·烷基、氘、三_〇1_〇4_烷基矽烷基或氫，以氘或氫較 4_根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中、 未經取代或經取代之4_乙醯基苯基、4_甲烷磺醯基苯基為 4-硝苯基或4_雜環基苯基，雜環較佳地包括至 : 早。 / 個虱原 • X據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 經取代之4_氰苯基或經取代之4-氟苯基。 〃 ‘、，、 6·根據中請專利範圍第i或2項之化合物，a :并;Μ:3·基i苯并味…-基、苯并⑷異嘴唾1 二、^〔 d〕異^坐_3_基、苯并[b〕n塞吩_3_基、味。坐小 基，該美/ > 定扣基、噻唑-4-基或噻吩 ci_C8-烷其p 且邊取代基較佳地選自由 羰基、·烧氧基、Cl~C8-燒氧基幾基、C〇-C8+ 人土 rCf烷磺酸基、未經取代弋0一 8疋 ;代或經取代之芳基、芳基_ 54 200804378 cvc4-烧氧基幾基、_素、氰基、未經取代或經取代之雜 環基、羥基、硝基、氧化物、酮基、三-C^C4_烷基矽烷基、 二氟i甲氧基及二氟甲基所組成的群組。 7·根據中請專㈣圍第1或2項之化合物，其中…為 氫氘鹵素羥基或q-cv烧氧基，以及R4為氫、氘或 q-C8-烷基，且其中R1為經單…二_或三-取代之苯基，其 具有至少一個在位置4上的取代基。 8. -種根據申請專利範圍第i至7項之通式⑴化合 物之用途，其係用於製造藥劑。 9. 一種根據申請專利範圍第丨至7項之通式（ι)化合 物之用途，其係用於製造用於預防、延緩其進度或治療全 部或部分由高醛固酮症所引起的病理症狀之人類藥劑。 10· 一種根據申請專利範圍第丨至7項之通式（1)化 合物之用途，其係用於製造用於預防、延緩其進度或治療 全部或部分由過度皮質醇釋放所引起的病理症狀之人類藥 劑。 1 1 · 一種醫藥產品，其包含根據申請專利範圍第i至7 項之通式（I )化合物及慣用的賦形劑。 12 · —種由各個組份所組成的產品或套組形式之醫藥組 合物，其由a)根據申請專利範圍第丨至7項之通式（τ ) 化合物及b)至少一種其活性成分具有降血壓 '影響肌收 縮力的、代謝或降脂質功效之醫藥形式所組成。 55