WO1995032965A1 - Derive de l'oxadiazole et composition medicinale a base de ce dernier - Google Patents

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WO1995032965A1
WO1995032965A1 PCT/JP1994/000888 JP9400888W WO9532965A1 WO 1995032965 A1 WO1995032965 A1 WO 1995032965A1 JP 9400888 W JP9400888 W JP 9400888W WO 9532965 A1 WO9532965 A1 WO 9532965A1
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pharmaceutically acceptable
amino
nitrogen
compound
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Takeshi Suzuki
Kiyoshi Iwaoka
Naoki Imanishi
Takeshi Kamato
Keiji Miyata
Mitsuaki Ohta
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Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • Trees 3 ⁇ 4 Ming, 5-HT 4 useful Okisajiazo one Le derivatives as receptor agonists, relates to a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical compositions thereof.
  • Conventional technology
  • the Cerro Bok Nin (5-HT) receptors have been recognized you to have multiple subtypes, 5- HT,, 5 -HT 2 , 5 -HT 3 Contact and 5-II T ⁇ receptive It is classified as body.
  • the compounds of the present invention act as effective and selective agonists of 5-HT ⁇ receptors widely distributed in living organisms such as the central and peripheral nervous system, digestive system, cardiovascular system and luminal system.
  • the compound of the present invention expresses its activity directly or indirectly by releasing acetylcholine from the efferent terminal. Accordingly, 5- ⁇ 4 receptor agonists, central nervous system, the digestive system, are considered to be useful with respect to disorders such as cardiovascular e
  • a compound represented by the above formula, especially Gukyu disclosed compounds are those showing antagonistic ⁇ against 5-HT 4 receptor Is specified. Disclosure of the invention
  • the present inventors have found that such prior art under, 5- ⁇ 4 result of intensive studies on receptor agonists are Okisa Jiazoru induced deactivation or a pharmaceutically acceptable specified by the following general formula (I)
  • the present inventors have found that the salt has a surprising activity of 5- ⁇ ⁇ ⁇ and receptive activity, and completed the present invention.
  • ⁇ a tie or lower alkylene group
  • VL Contain at least one nitrogen atom, one carbon atom above ⁇ A single ring, a fused or bridged heterocyclic group,
  • the compound of the present invention has a 4-amino-5-chloro2-lower alkoxyphenyl at one of the 35-positions of the 1,2,4-oxazidazole ring and a lower alkylene chain at the other. It has a chemical structural feature in that it is C-C bonded to a nitrogen-containing heterocycle without any intermediary, and it has a pharmacological feature in that it has an agonistic activity for 5- ⁇ ⁇ ⁇ and receptivity. It has.
  • a first object of the present invention is to provide an oxaziazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising an oxadiazole derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable nurse. On offer.
  • an object of the present invention is to provide the above-mentioned pharmaceutical composition as a ( 4 ) receptor agonist.
  • the “lower alkyl group” specifically includes, for example, methyl, methyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl, s c-butyl, tert-butyl, pentyl, isobutyl Pentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl ®, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3 — Dimethylbutyl ;, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1,2,2-
  • an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is preferable.
  • ring, fused or bridged heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, which is combined with 1 A at a carbon atom on the ring include aziridinyl, azetidinyl, and diazetinyl groups.
  • Heterogens such as thiazinyl, dihydrothiazinyl, and thiophorolinyl
  • Cyclic nitrogen-containing heterocyclic groups containing a nitrogen atom and an oxygen atom or a sulfur atom as a carbon atom on the ring and bonded to a single bond, an indolyl group, a dihydroindolyl group, Hydroindolyl group, isoindolyl group, dihydroisoindolyl ⁇ , isohydryl group at the mouth of the oxalate, benzimidazolyl group, te Trahydridobenzimidazolyl group, octahydrobenzimidazolyl group, benzopyrazolyl group, tetrahydrobenzopyrazolyl group, okhydrobenzopyrazolyl group, quinolyl group, tetrahydroquinolyl group, decahydroquinolyl group, isoquino
  • a nitrogen atom such as a biperidinyl group, a piperazinyl group or the like having a nitrogen atom of 1 to 2 ⁇ (a nitrogen non-aromatic heterocyclic group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group) and one nitrogen atom such as an oxygen atom or a sulfur atom
  • a nitrogen atom such as a biperidinyl group, a piperazinyl group or the like having a nitrogen atom of 1 to 2 ⁇ (a nitrogen non-aromatic heterocyclic group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group) and one nitrogen atom such as an oxygen atom or a sulfur atom
  • a nitrogen atom such as a biperidinyl group, a piperazinyl group or the like having a nitrogen atom of 1 to 2 ⁇ (a nitrogen non-aromatic heterocyclic group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group)
  • Bicyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic groups of which the carbon atom on the ring is bonded to a single bond such as a piperidinyl group, a morpholinyl group, a pyrrolidinyl group, and an indolizidinyl group , Tetrahydropyrazo mouth [1,2—a] virazolyl group, tetrahydrobenzimidazolyl group, quinuclidinyl group, 1,4-diazavincro [2.2.2.2] octyl group.
  • Those that bind are mentioned as suitable groups.
  • ring, fused or bridged non-aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom and represented by -A- at a carbon atom on the ring further has a substituent.
  • a substituent is not particularly limited as long as it is known as 11-substituted S for the heterocyclic group, and preferably includes a lower alkyl group. Specific examples of the lower alkyl group include those described above.
  • the “lower alkenyl group” represented by R 1 is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl S, an isopropyl group.
  • the “lower alkynyl group” is a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-propynyl group, 2 — Petinyl group, 3-pentynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 1-hexynyl group, 2-hexynyl Examples thereof include a 3 ⁇ 4, 3-hexynyl group, a 4-hexynyl group, and a 5-hexynyl group.
  • the wood compound (I) forms an acid addition salt.
  • the present invention includes all pharmaceutically acceptable salts of compound (I), such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid Acid addition salts with inorganic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, lingoic acid, tartaric acid, citric acid, carbonic acid, Examples thereof include acid addition salts with organic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, glutamic acid, and aspartic acid.
  • the wood compound binds to 1 A- at the ring carbon atom of Het, and, depending on the type of lower alkylene group, contains an asymmetric carbon atom and has optical isomers. I do. Further, the compound of the present invention contains a compound having a bridge, and the compound of the present invention has a small difference in endo-exo isomerism. The present invention includes isolated ones of these isomers and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention is used for various types of solvents such as hydrates and ethanol solvates. It may be isolated as a solvate or as a polymorphic substance, and the present invention includes these substances.
  • particularly preferred compounds are those wherein He is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or a fused or bridged bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, and the carbon on the ring is Compounds bonded to one another by an atom, among which II et is a monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms, or a condensed or bridged type containing 1 to 2 nitrogen atoms Compounds of the di-nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group in which the carbon atom on the ring is -A-, in particular, He is piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, indolizidinyl, tetrahydro, etc.
  • Particularly preferred compounds include the compounds exemplified below.
  • the wood compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods with the aid of features based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • the following is an example of a typical production method.
  • the wood compound (I) is obtained by reacting an amide oxime-inducing water represented by the general formula (II) or a salt thereof with a carboxylic acid activation-inducing derivative or a salt thereof represented by the general formula (ffl).
  • the activated carboxylic acid derivative include acid halides such as acid chloride and acid ester; acid esters such as methyl ester and ethyl ester; ortho esters; acid anhydrides; amides; And substituted or unsubstituted amides such as N-ethylamide.
  • Preferred activated derivatives are acid esters and acid halides.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, ether, or dioxane
  • an alcohol solvent such as isopropanol, ethanol, or methanol
  • a reaction such as N, N-dimethylformamide
  • the compound (III) and the compound (III) are equimolarly or slightly excessively excess in an organic solvent inert to water, and in the presence of a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide, and if necessary, molecular It is preferably carried out in the presence of a hygroscopic agent such as Sieve (trade name), at a window temperature or under heating, or under heating and reflux, if necessary.
  • a hygroscopic agent such as Sieve (trade name)
  • an acid halide When used as the activated derivative, it is preferably carried out in an organic solvent inert to the reaction of an ether solvent such as tetrahydrofuran, ether, dioxane or the like, under heating or under reflux with heating. Suitable.
  • All wood compounds can be efficiently produced by the above-mentioned production method.
  • a compound in which a lower alkyl group is substituted on the nitrogen atom of Het is the corresponding Het compound in which an amino group substituted by phenyl is protected.
  • a lower alkyl halide or a lower alkyl sulfonate in an organic solvent inert to a reaction such as dimethylformamide, preferably sodium hydride, potassium carbonate, trimethylamine, triethylamine, or the like.
  • the reaction can be carried out at room temperature or under heating in the presence of a base, followed by removal of the amino-protecting group by a conventional method. is there.
  • the compound of the present invention thus produced is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, various solvates such as hydrates and hydrates, or polymorphs thereof. You. Pharmaceutical permission for compound (!)
  • the salt to be contained can also be produced by subjecting the salt to a conventional salt formation reaction.
  • Isomers can be separated by utilizing the difference in physicochemical properties between the isomers.
  • the stereoisomers of exo-endo isomerism can be separated by subjecting them to fractional ⁇ -matography using the difference in adsorption affinity of the sex adsorbent to the species adsorbent.
  • the optical isomerization can be performed by selecting an appropriate raw material compound or by a racemic resolution method of a racemic compound (for example, a method of leading to a diastereomer monosalt with a general optically active salt and performing an optical fractionation). Can lead to chemically pure isomers.
  • the wooden sculptures show specific agonistic activity for 5-HT ⁇ receptors present in the central and peripheral nervous system, digestive system, cardiovascular system, and K system.
  • Central nervous system disorders such as schizophrenia, depression, anxiety, memory impairment, dementia, reflux esophagitis, non-ulcer dyspepsia, abdominal incompetence! Complaints, stomach stasis, bloating, nausea, vomiting, false Intestinal obstruction, chronic stool, anesthesia ⁇
  • the compound of the present invention is useful in the prevention and treatment of diseases associated with cardiac dysfunction such as heart failure and myocardial ischemia, and urinary diseases such as urinary obstruction, urinary swelling and difficulty in urination due to prostatic hypertrophy. Can be.
  • the compound of the present invention provides an anti-invasive anti-invasive It is also useful as damage.
  • the pharmacological activity of the woody compound was confirmed by the following experimental method.
  • the compound of the present invention can be prepared by the method of Craig, D. ⁇ . Et al. [Craig, D. ⁇ . And Clarke, I). F, J. Pharmacol. Exp. Ther., 252, 1378-1386 (1990) As a result of the experiment, it was found that in the isolated ileum of the ileum of the ileum mediated by neuronal 5-HT receptor, 0.1 to 10 // M, 3 to 300 of 5-HT Similar to M, concentration-dependent electrical stimulation contraction-enhancing work was shown. For example, the compound of Example 1 exhibited 86% of electrical stimulus contraction at 10 M ⁇ strong crop ffl.
  • the compound of the present invention is a potent and selective 5-HT 4 receptor agonist.
  • compositions containing two or more of the compounds represented by the general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients are commonly used as carriers for pharmaceutical preparations. Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, injections, suppositories, etc. are prepared using excipients and other additives, and are orally or parenterally administered. You.
  • the dose is determined as appropriate according to the individual situation, taking into account the symptoms, age, gender, body weight, etc. of the administration subject, but is usually 0.1 to 200 m ⁇ per adult day, preferably 1 to 10 Divide once to several times a day in the range of 0 mg 1.1 or in the range of 0.5 mg to 50 mg per adult per day, .1 ⁇ ⁇ once or several times as an intravenous dose, or 1 (1 day) It is continuously administered intravenously for a period of up to 24 hours.Of course, as described above, the dose varies under various conditions.
  • Solid compositions for oral administration by wood syrup include tablets, powders, tablets and the like.
  • one or the more active substances are mixed with at least one inert diluent,
  • at least one inert diluent For example Chichi ⁇ , Man'ni Bok Ichiru, glucose, hydroxycarboxylic cellulose, 10 micro 1 Mix with i-cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, and magnesium metasilicate aluminate.
  • the composition may be prepared in a conventional manner using additives other than inert diluents, such as lubricating agents such as magnesium stearate, disintegrating agents such as calcium cellulose glycolate, and stabilizing agents such as lactose.
  • Agents such as glutamate or aspartate
  • Such a solubilizing or solubilizing agent may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for buccal administration include pharmaceutically acceptable emulsifiers,
  • liquids, suspensions, syrups, elixirs, etc. and contains commonly used inert diluents, for example, purified water and ethanol.
  • This composition may contain, in addition to the inert diluent, a solubilizing or solubilizing agent, a wetting agent, a persimmon aid such as a suspending agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, and a preservative.
  • Injections for non- ⁇ administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions and suspensions and emulsions.
  • Aqueous solution, suspension diluent Examples include distilled water for injection and physiological saline.
  • examples of diluents for non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name). is there.
  • Such compositions may further comprise additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing or dissolving aids. May be.
  • These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria preserving filter, blending of a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • MS indicates a mass spectrum and NMR indicates a nuclear magnetic resonance spectrum.
  • 3-Quinuclidinone hydrochloride was added to a mixed solution of 7.39 g (33 mmo 1) of getyl phosphonoacetate and 3.0 g (75 mmo 1) of 60% sodium hydride in dimethoxetane 150 i 1. 4.83 g (30 min o 1) of the salt powder was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was extracted with diluted hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate and extracted again with ethyl acetate.
  • reaction mixture was further concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 50 ml of methanol and 3 ml of concentrated sulfuric acid, and the mixture was heated and refluxed for 4 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and an aqueous solution of potassium carbonate was added to the residue. After making it alkaline, it was again dried under reduced pressure.
  • the residue soluble in 10% methanol-luchloroform was applied to a silica gel gel column chromatography ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) 0 g). Elution with aqueous ammonia / methanol / chloroform (2: 30: 100) gave 0.80 g of methyl exo-3-pyrrolididine acetate.
  • Example 1 1 In the same manner as in Example 11, the following compound of Example 12 was synthesized.
  • Example 1 1
  • Example 1 3 was treated similarly as ⁇ or synthetic methods to give the following compounds
  • Table 1 below shows the structures of the compounds obtained in the examples.

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Description

明 細 書 ォキサジァゾール誘導体及びその医薬組成物
技術分野
木¾明は、 5— HT4 受容体作動薬として有用なォキサジァゾ一 ル誘導体、 その製薬学的に許容される塩、 およびその医薬組成物に 関する。 従来の技術
セロ 卜ニン （5— HT) 受容体には、 複数のサブタイプが存在す ることが認識されており、 5— HT, 、 5 -HT2 、 5 -HT3 お よび 5— II T< 受容体等に分類されている。
木発明の化合物は、 中枢および末梢神経系、 消化器系、 心血管系、 泌 ffi器系など生体に広く分布する 5— HT\ 受容体の有効かつ選択 的な作動薬として作用する。 本発明化合物は、 直接的あるいは遠心 性神 ¾終末よりァセチルコリンを遊離させることにより間接的にそ の作 Π】を発現する。 従って、 5— ΗΤ4 受容体作動薬は、 中枢神経 系、 消化器系、 循環器系などの障害に対して有用であろうと考えら れる e
図際特許公開 （WO) 9 3Z0 2 6 7 7パンフレッ ト （1 9 9 3) には、 5 - HT 受容休の拮抗剤としての使用のための薬剤の製造 において、 下式で示される化合物又は製薬学的に許容される塩の使 川に 1¾]する発明が開示されている。 Λ' 、Ζ' Ε— F
(ここに、 Λ、 X、 Υ、 Ζ、 U、 Ε及び Fは明細書中で定義された ものである）
すなわち、 この特u Yt許文献によれば、 上記式に含まれるある化合物、 特に具休的に開示された化合物は、 5— HT4 受容体に対して拮抗 ί乍川を示すものであることが明示されている。 発明の開示
本発明者らは、 このような技術水準下、 5— ΗΤ4 受容体作動薬 について鋭意研究した結果、 下記一般式 （I) で特定されるォキサ ジァゾール誘導休又はその製薬学的に許容される塩が意外にも 5 - Η Τ , 受容休作動活性を有することを知見して本発明を完成させる に至った。
Ν- 0
( I )
R Ν' R
〔式中の記号は以下の意味を示す
I ' 及び R2 ： いずれか一方が式 で示される
Figure imgf000004_0001
基、 il!l方が式一 Λ— He tで示される基、
Λ ： .なる結台又は低級アルキレン基、
11 V L：少なくとも窒素原子を 1つ含み、璟上の炭素原子で一 A と^ する単環、 縮合又は架橋のへテロ環基、
Ι :低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基。 〕 すなわち、 本発明化合物は 1 , 2 , 4 —ォキサジァゾ一ル環 3 5位の一方に 4 一アミノー 5 —クロ 2 —低級アルコキシフエ二 ル¾を有し、 かつ他方に低級アルキレン鎖を介するか介さずして含 窒素へテロ環と C 一 C結合している点に化学構造上の特徴を有し、 5 - Ι Ι Τ , 受容休に対して作動活性を有する点に薬理学上の特徴を 有するものである。 従って、 本発明化合物は、 その薬理活性の特徴 に み、 木発 Π刀の薬理活性とは異なる 5— Η Τ 4 受容体拮抗活性を 有する化台物について言及した前記 W O 9 3 / 0 2 6 7 7には、 開 示されていたものとは認められない新規化合物であるといえる。 従って、 本発明の第一の目的は、 上記一般式 （ I ) で示されるォ キサジァゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供する と ο
また、 本発明の他の目的は、 上記一般式 （ I ) で示されるォキサ ジァゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、 製薬学的に 許 される担休とからなる医薬組成物の提供にある。 特に、 本発明 は、 「) 一 Η Τ 4 受容体作動薬としての上記医薬組成物の提供を目的 とする。
以下に、 本発明化合物につき詳述する。
木 Iリ 1細書の一般式の定義において、 特に断わらない限り 「低級」 なる ill語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝上の炭素鎖を意味す る。
従って、 「低級アルキル基」 としては、 具体的には例えばメチル ¾、 丄チル 、 ブロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチ ル^、 s ϋ c—ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1 一メチル ブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へ キシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルぺ ンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 1 , 2 —ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメ チルブチル ®、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3 , 3 —ジメチルブチ ル ;、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 2， 2— ト リメチルプロピル基、 1 , 2， 2— トリメチルプロピル基、 1ーェ チルー 1—メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基 等が挙げられる。
また、 『低級アルキレン基」 としては、 炭素数が 1乃至 6個のァ ルキレン基が好適であり、 具体的には、 メチレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基、 2—プロピレ ン :、 ジメチルメチレン基、 テトラメチレン基、 1—メチル卜リメ チレン基、 2—メチルトリメチレン基、 3—メチルトリメチレン基、 1 一ェチルエチレン基、 2—ェチルエチレン基、 2， 2—ジメチル エチレン基、 1， 1ージメチルエチレン基、 ェチルメチルメチレン 甚、 ペンタメチレン基、 1ーメチルテトラメチレン基、 2—メチル テ卜ラメチレン ®、 3—メチルテトラメチレン基、 4ーメチルテ卜 ラメチレン菡、 1， 1—ジメチルトリメチレン基、 2， 2—ジメチ ル卜リメチレン 2S、 3 , 3—ジメチルトリメチレン基、 1， 3—ジメ チル卜リメチレン基、 2， 3—ジメチルトリメチレン基、 1， 2— ジメチルトリメチレン基、 1 , 1 , 2— 卜リメチルェチレン基、 ジ ェチルメチレン S、 へキサメチレン基、 1ーメチルペンタメチレン ¾、 】， 1 —ジメチルテトラメチレン基、 2 , 2—ジメチルテトラ メチレン¾等が^げられる。 また、 Γ少なく とも窒素原子を 1つ含み、 環上の炭素原子で一 A と^合する 環、 縮合又は架橋のへテロ環基」 としては、 具体的 にはアジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ジァゼチニル基、 ピロリル 基、 ピロリニル基、 ピロリジニル基、 ビラゾリル基、 ビラゾリニル ®、 ビラゾリジニル基、 ィ ミダゾリル基、 ィミダゾリニル基、 ィミ ダゾリジニル基、 卜リアゾリル基、 ジヒ ドロ トリアゾリル基、 テト ラヒ ドロ 卜リァゾリル基、 テトラゾリル基、 ジヒ ドロテトラゾリル 基、 テトラヒ ドロテトラゾリル基、 ピリジル基、 ジヒ ドロピリジル S、 ピペリジル基、 ピリ ミ ジル基、 ジヒ ドロピリ ミ ジル基、 テトラ ヒ ドロピリ ミジニル基、 ビラジル基、 ジヒ ドロビラジル基、 ピペラ ジニル基、 ァゼピニル基、 シヒ ドロアゼピニル基、 テ卜ラヒ ドロア ゼビニル基、 へキサヒ ドロアゼピニル基、 ジァゼピニル基、 ジヒ ド 口ジァゼピニル基、 テトラヒ ドロジァゼピニル基、 へキサヒ ドロジ ァゼビニル基 （ホモピペラジニル基） 、 ァゾカニル基などのへテロ 原丁として窒素原子のみを 1乃至 4個含む単環式含窒素へテロ環基 であって、 環上の炭素原子で一 A—と結合するもの （但し、 Aが結 台のとき、 環上の炭素原子でォキサジァゾール環 3位又は 5位の炭 素 と I直接結合する。 以下同じ） 、 ォキサゾリル基、 ォキサゾリ 二ル 、 才キサゾリジニル基、 チアゾリル基、 チアゾリニル基、 チ ァゾリジニル拣、 ォキサジニル基、 ジヒ ドロォキサジニル基、 モル ホリニル基、 チアジニル基、 ジヒ ドロチアジニル基、 チォ乇ルホリ ニル拣などのへテロ原子として窒素原子及び酸素原子若しくは硫黄 ^子を^む 環式含窒素へテロ環基であって、 環上の炭素原子で一 Λ --と結合するもの、 インドリル基、 ジヒ ドロインドリル基、 ォク 夕ヒ ドロインドリル基、 イソインドリル基、 ジヒ ドロイソインドリ ル^、 ォク夕ヒ ド口イソインドリル基、 ベンズイミダゾリル基、 テ 卜ラヒ ド口べンズィ ミダゾリル基、 ォクタヒ ドロべンズイミダゾリ ル¾、 ベンゾピラゾリル基、 テトラヒ ドロベンゾピラゾリル基、 ォ ククヒ ドロベンゾピラゾリル基、 キノリル基、 テトラヒ ドロキノ リ ル¾、 デカヒ ドロキノ リル基、 イソキノ リル基、 テトラヒ ドロキノ リル；¾、 デカヒ ドロキノ リル基、 フタラジニル基、 テトラヒ ドロフ タラジニル S、 デカヒ ドロフタラジニル基、 キノキサリニル基、 テ 卜ラヒ 卜"口キノキサリニル基、 デカヒ ドロキノキサリニル基、 キナ ゾリニル基、 テ卜ラヒ ド口キナゾリニル基、 デカヒ ド口キナゾリ二 ル ;、 シンノ リニル基、 テ卜ラヒ ドロシンノ リニル基、 デカヒ ドロ シンノ リニル基-、 ピロリジジニル基 （ 1—ァザビシクロ [ 3. 3. 0] ォクチル基） 、 キヌクリジニル基 （ 1ーァザビシクロ [2. 2. 2 j ォクチル基） 、 1ーァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル基） - 7—ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル基、 1ーァザビシクロ
[ 3. 2. 1] ォクチル基、 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォク チル^、 1 ーァザビシクロ [3. 3. 1] ノニル基、 9ーァザビシ クロ [ 3. 3. 1 ] ノニル基、 1—ァザビシクロ [4. 2. 1] ノ ニル ¾、 リーアザビシクロ [4. 2. 1] ノニル基、 インドリジジ 二ル¾、 1ーァザビシクロ [4. 3. 0] ノニル基、 1ーァザビシ クロ [3. 2. 2 ] ノニル基、 1ーァザビシクロ [4. 3. 1] デ シル ¾、 1 0—ァザビシクロ [4. 3. 1] デシル基、 テ卜ラヒ ド ロビラゾロ [ 1 , 2— a ] ビラゾリル基、 ォクタヒ ドロピリダジノ
[ 1， 2 - a] ピリダジニル基、 1， 4—ジァザ [2. 2. 1] へ ブチル基、 1 , 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] ォクチル基、 1， 5—ジァザ [3. 3. 1 ] ノニル基などの、 ヘテロ原子として窒素 原子を 1乃至 2個含む縮台又は架橋型の二環式含窒素へテロ環基で あって、 I·.の 素原子で一 Λ—に結合するもの等が挙げられる。 中で 、 ビペリ ジニル基、 ピペラジニル基などの窒素原子 1乃至 2 ^を む 環式 ¾窒素非芳香族へテロ環基、 モルホリニル基、 チォ モルホリニル拣などの窒素原子 1個と酸素原子又は硫黄原子を 1個 含む 環式含窒素へテロ環基、 ピロリジジニル基、 インドリジジニ ル 、 テトラヒ ドロピラゾ口 [ 1 , 2 — a ] ビラゾリル基、 テ卜ラ ヒ ドロべンズィ ミダゾリル基などの窒素原子を 1乃至 2個を含有す る縮 型の二環式含窒素非芳香族へテロ璟基ゃキヌクリジニル基、 1， 1 ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクチル基などの窒素原子 1 )Υ \ 2個を含有する架橋型の二環式含窒素非芳香族へテロ環基で あって、 環上の炭素原子が一 Α—と結合するものが挙げられ、 とり わけピぺリジニル基、 モルホリニル基、 ピロリジジニル基、 インド リジジニル基、 テトラヒ ドロピラゾ口 [ 1， 2 — a ] ビラゾリル基、 テトラヒ ドロべンズィミダゾリル基、 キヌクリジニル基、 1， 4— ジァザビンクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクチル基であって環上の炭素原子 で-- Λと結合するものが好適な基として挙げられる。
記の 「少なく とも窒素原子を 1つ含み、 環上の炭素原子で - A -と^ する-申.環、 縮合又は架橋の非芳香族へテロ環基」 は、 さら に 換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 該ヘテロ環 基の 11換 Sとして知られているものであれば特に限定はないが、 好 ましくは低級ァルキル基などが挙げられる。 低級アルキル基の具体 例としては前記のものが挙げられる。
R 1 が示す 「低級アルケニル基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又 は分岐状のアルケニル基であり、 具体的にはビニル基、 ァリル基、 1 —プロぺニル S、 イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテ 二ル¾、 3—ブテニル基、 2—メチルー 1—プロぺニル基、 2—メ チル丁リル S、 1 —メチル— 1—プロぺニル基、 1ーメチルァリル 基、 1， 1 —ジメチルビニル基、 1 一ペンテニル基、 2—ペンテ二 ル^、 3—ペンテニル基、 4 一ペンテニル基、 1一へキセニル基、 2 --へキセニル基、 3 -へキセニル基、 4一へキセニル基、 5—へ キセニル拣等が挙げられる。
「低級アルキニル基」 は、 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状 のアルキニル基であって、 ェチニル基、 1 一プロピニル基、 2—プ ロビニル基、 1 一プチ二ル基、 2 —プチ二ル基、 3—プチ二ル基、 1ーメチルー 2—プロピニル基、 1 一ペンチニル基、 2—ペンチ二 ル 、 3—ペンチニル基、 4—ペンチニル基、 1一へキシニル基、 2—へキシニル¾、 3—へキシニル基、 4一へキシニル基、 5 —へ キシニル基等が例示される。
木発明化合物 （ I ) は、 酸付加塩を形成する。 本発明には化合物 ( I ) の製薬学的に許容される全ての塩が含まれ、 かかる塩として は 沐的には塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン 酸などの無機酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 吉草酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 マレイン酸、 フマル酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 炭酸、 メタンスルホン酸、 ェ タンスルホン酸、 グルタミ ン酸、 ァスパラギン酸などの有機酸との 酸付加塩などが例示として挙げられる。
木¾叨化合物は、 H e tの環上炭素原子で一 A—と結合するもの であり、 また一 Λ—の低級アルキレン基の種類によっては、 不斉炭 素原子を含み、 光学異性体が存在する。 また、 本発明化合物には架 撟 を有する化 物が含まれており、 エンドーェキソ異性の立休異 小が存在する。 本発明には、 これら異性体の単離されたもの及び その混合物が含まれる。
た、 木発明化合物は、 水和物、 エタノール和物などの各種の溶 媒和物として、 あるいは、 結晶多形の物質として単離される場合も あり、 本発明にはこれらの物質も包含される。
木¾明化合物中、 特に好適な化合物としては、 H e tが単環式含 窒素へテロ環基、 又は縮合若しくは架橋型の二環式含窒素へテロ環 基であって、 その環上の炭素原子で一 Λ—と結合した化合物、 中で も II e tが窒素原子 1乃至 2個を含む単環式含窒素非芳香族へテロ 環 、 又は窒素原子 1乃至 2個を含む縮合若しくは架橋型のニ璟式 含^素非芳香族へテロ環基であって、 その環上の炭素原子で- A— と した化合物、 とりわけ H e tがピペリジル基、 モルホリニル 基、 ピロリジジニル基、 インドリジジニル基、 テ卜ラヒ ドロビラゾ 口 [ 1 , 2— a ] ビラゾリル基、 テトラヒ ドロべンズィミダゾリル 基、 キヌクリジニル基、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] ォ クチル基であつて、 その環上の炭素原子で一 A—と結合した化合物 が举げられる。
特に好適な化合物としては、 以下に例示する化合物が挙げられる ( 1 ) 3— （4一アミノー 5—クロロー 2—メ 卜キシフエニル） 一
5— （ 1ーァザビシクロ [ 3. 3. 0] ォク トー 5—ィル） メ チル— 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル又はその製薬学的に許容
4しな IJlo
( 2 ) 3— (4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一
5 - ( 1ーァザビシクロ [3. 3. 0] ォク ト一 3—ィル） 一 1, 2， 4—ォキサジァゾール又はその製薬学的に許容される 塩 〔特にその （3 R* ， 5 R* ) 体、 その （3 R* ， 5 S* ) 休〕 。
( 3 ) 3 - ( 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） ― 5 - (2—ピペリジルメチル） 一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一 ル又はその製薬学的に許容される塩。
( '\ ) 5 - (4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシフエニル） ― 3 - ( 1ーァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] ォク トー 3—ィル） 一 1 , 2, 4一ォキサジァゾ一ル又はその製薬学的に許容される
(製造法）
木発明化合物は、 その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特 徴を助案して、 種々の合成法を適用して製造できる。 以下にその代 表的な製法を例示する。
第一製法 (環化)
0
ノ N— OH II
R ' - C C + X-C-R2
ヽ N H 2
(Π) (!)
N—— 0
R'人 N- R
( I )
(式屮、 R 1 及び R2 は前記の意味を示し、 Xはカルボン酸の活性 化^を意味する）
木発明化合物 （ I ) は、 一般式 （Π) で示されるアミ ドキシム誘 導 ί水又はその塩と、 一般式 （ffl) で示されるカルボン酸の活性化誘 導休又はその塩とを反応させ、 環化することにより製造できる。 ここに、 カルボン酸の活性化誘導体としては、 酸クロライ ド、 酸 ブ口マイ ドの如き酸ハライ ド； メチルエステル、 ェチルエステルの 如き酸エステル； オルトエステル；酸無水物； アミ ド、 N—メチル アミ ド、 N—ェチルアミ ドの如き置換又は未置換のアミ ドが挙げら れ、 ' に好ましい活性化誘導体は酸エステルゃ酸ハライ ドが挙げら れる。
木反応は、 例えば活性化誘導体として酸エステルを用いるときは、 テトラヒ ドロフラン、 エーテル、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 イソプロパノール、 エタノール、 メタノール等のアルコール系溶媒 や N， N -ジメチルホルムアミ ド等の反応に不活性な有機溶媒中、 化^物 ( Π ) と化合物 （III ) とを等モル乃至一方をやや過剰にし、 水素化ナトリウム、 力リゥム tert—ブトキシド等の塩基の存在下、 また必要によりモレキュラーシ一ブ （商品名） の如き吸湿剤の存在 下、 窓温乃至加温下、 あるいは必要に応じて加熱還流下で行うのが 好ましい。 また、 活性化誘導体として酸ハライ ドを用いるときは、 テ卜ラヒ ドロフラン、 エーテル、 ジォキサン等のエーテル系溶媒等 の反応に不活性な有機溶媒中、 加温下乃至加熱還流下に行うのが好 適である。
木 ¾Π刀化合物は、 上記の製法で全て効率的に製造可能であるが、 例えば H e tの窒素原子に低級アルキル基が置換した化合物は、 フ ヱニルに置換したァミノ基を保護した対応する H e tのィミノ化合 物と、 低級アルキルハラィ ド又は低級アルキルスルホネートとを、 ジメチルホルムァミ ド等の反応に不活性な有機溶媒中好ましくは水 素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリメチルァミ ン、 卜リエチルァ ミ ン等の塩基の存在下、 室温乃至加熱下反応させた後、 常法により ァミ ノ基の保護基を除去することによつても製造できるなど、 種々 の方法を適川して製造することが可能である。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離化合物、 その塩、 水 ί·Π物、 ェ夕ノール和物などの各種の溶媒和物、 あるいは結晶多形 の物 として単離され、 精製される。 化合物 （！） の製薬学的に許 容される塩は、 常法の造塩反応に付すことにより製造することもで さる。
mm.♦精製は、 抽出 ·分別結晶化、 各種分画クロマ卜グラフィー 等. i ？; Vの化学操作を適用して行なわれる。
の異性体は、 異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離 することができる。 例えば、 ェキソ一エンド異性の立体異性体は、 その 性休問の 種吸着剤に対する吸着親和性の差を利用して分画 ク πマ卜グラフィ一に付すことなどにより分離することができる。 また、 光学異性休は、 適当な原料化合物を選択することにより、 あるいはラセミ化合物のラセミ分割法 （例えば、 一般的な光学活性 な塩 ¾とのジァステレオマ一塩に導き、 光学分画する方法等） によ り立^化学的に純粋な異性体に導く ことができる。 産業上の利 m可能性
木¾叨化台物は、 中枢および末梢神経系、 消化器系、 心血管系、 泌 K 系などに存在する 5— H T < 受容体に対して特異的な作動活 性を冇することにより、 精神分裂病、 鬱病、 不安、 記憶障害、 痴呆 などの中枢神経系障害、 また逆流性食道炎、 非潰瘍性消化不良、 腹 部不¾!愁訴、 胃内容うっ滞、 鼓脹、 悪心、 嘔吐、 偽性腸閉塞、 慢性 便 、 麻酔 ^術後の消化管機能不全、 あるいは急 ·慢性胃炎、 胃 · 十二指腸演癟、 胃神経症、 胃下垂、 糖尿病などの疾患に伴う消化管 運動障害の予防 '治療において有用である。 さらに、 本発明化合物 は、 心不全、 心筋虚血など心機能不全に伴う疾患や、 尿路閉塞 ·尿 臂^ Tiあるいは前立腺肥大などに伴う排尿困難など泌尿器系の疾患 の了-防 · 療に ίΤΠいることができる。 また、 本発明化合物は、 抗侵 害 ΓΓ川を frすることにより、 疼痛の閾値を増加させる鎮痛用の抗侵 害剂としても有用である。
木¾叨化合物の薬理活性は以下の実験方法により確認されたもの である。
木 1リ j化合物の薬理作用は、 以下の方法により確認された。
I ) 本発明の化合物は、 Craig, D. Λ.らの方法 [Craig, D. Λ. and Clarke, I). F, ： J. Pharmacol. Exp. Ther. , 252, 1378- 1386(1990)]に ^じて実験した結果、 ニューロン性の 5— HT\ 受容体を介するモ ルモッ 卜摘出回腸縦走筋標本において、 0. 1~ 1 0 //Mで、 5— HTの 3〜3 0 0 Mと同様に、 濃度依存的な電気刺激収縮増強作 川を示した。 例えば実施例 1の化合物は、 1 0 Mで 8 6 %の電気 刺激収縮增強作 fflを示した。
2 ) 本発明の化合物によるモルモッ ト摘出回腸縦走筋電気刺激収 縮増強作用は、 Craig らの方法 [Craig，D.A.et al:Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. , 342, 9-16(1990)]に準じて実験した結果、 5— II Τ 受容休作動薬である 5—メ 卜キシトリプタミ ン 1 0 uMによ る脱感作用により消失した。
以上の結果から、 本発明化合物は、 強力かつ選択的な 5—HT4 受容休作動薬であることが示された。
一般式 （ I ) で示される化合物や製薬学的に許容されるその塩の 1 ίί乂は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、 通常用 いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 錠 剂、 散剂、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 注射剤、 坐 剂等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。
投与量は症状、 投与対象の年令、 性別、 体重等を考慮して個々の 場 に応じて適宜決定されるが、 通常成人 1日につき 0.1~2 0 0 m κ、 好ましくは 1〜 1 0 0 m gの範囲で 1日 1回から数回に分け 1 .1投与されるかまたは成人 1 日につき 0. 5 m g〜 5 0 m gの範囲 で、 .1 Π 1回から数回に分け静脈内投与されるか、 または、 1日 1 (1き^〜 2 4時問の範囲で静脈内持続投与される。 もちろん前記した よ に、 投与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲より
5 少ない量で十分な場台もある。
木 ¾叨による 口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 颗 .剂等が川いられる。 このような固体組成物においては、 一つ又 はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 例え ば乳掂、 マンニ卜一ル、 ブドウ糖、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 10 微 1 i品セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸 アルミ ン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剂以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムの ような滑沢剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラ ク 卜ースのような安定化剤、 グルタミ ン酸又はァスパラギン酸のよ
15 うな可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤 は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある いは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
^口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶
20 液剂、 懸濁剂、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用い られる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタノールを含む。 この組 成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、 湿潤剤、 懸濁 剂のような柿助剂、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有してい てもよい。
ΖΓ 非 Π投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶 液 し 懸^剂、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤 としては、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水 溶性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えばプロピレングリコ —ル、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタ ノールのようなアルコール類、 ポリソルベー卜 8 0 (商品名） 等が ある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剂、 分散剂、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 可溶化乃至溶解 捕助剂のような添加剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリ了 保 iフィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化 される。 これらは又無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又 は無菌の注射 ΓΠ溶媒に溶解して使用することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を揭記し、 本発明を更に詳細に説明する。 なお、 本 発明が実施例のもののみに限定されないことはいうまでもない。 木発明原料化合物中には新規な物質も含まれている。 参考例を掲 記し、 その製法を示す。
なお、 例中、 M Sはマススぺク トル、 N M Rは核磁気共鳴スぺク トルを示す。
参考例 1
( 1 ) 4 —ァミノ— 5 —クロロー 2 —メ トキシ安息香酸 （ 2 0. 1 6 g ) とジシクロへキシルカルボジィミ ド （2 1 . 6 3 g ) と 1—ヒ ドロキシベンズトリアゾ一ル （ 1 4 . 1 8 g ) のジメチルホルムァ ミ ド （ 3 0 0 m l ) 溶液を室温で 2 0時間撹拌した。 生じた結晶を 濾去後、 滤液に室温下 3 0 %アンモニア水を一気に加え、 室温で 3 0 )問搅 I した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に希アルカリ水溶液 を加え結晶を濾取した。 この結晶を水、 エタノール、 酢酸ェチルで 顺次洗 '净し、 4 —アミノー 5 —クロロー 2 —メ トキシベンズァミ ド を】 Γ) . 5 5 g (8 2 %) 得た。
MS (E I ) ： m/ z 2 0 0, 2 0 2 (M+ )
NMR ( D M S 0 - d β , TMS内部標準）
δ ： 3.82(311, s), 5.91(211, brs), 6.47(lH,s), 7.22(1H, brs), 7.37(111, brs), 7.70(111, s)
( 2 ) 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド （11. 0 0 g) とォキシ塩化リン （5 0m l ) の混合溶液を 5 0 °Cで 3 0 分 ]加温した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に水を加え炭酸力リウ ムでアルカリ性とした後、 これを齚酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル屑を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧下 濃縮した。 残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （2 0 0 g) に付し、 酢酸ェチルで溶出し、 へキサン—酢酸ェチル （3 ： 1) で 結晶化させ、 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ 卜キシベンゾニトリ ル 7. 4 6 g (7 5%) を得た。
MS (E I ) ： m/z 1 8 2, 1 8 4 (M+ )
NMR (D S O-de , TMS内部標準）
： 3.81(311, s), 6.39(211, brs), 6.50(1H, s), 7.53(111, s)
(3) 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンゾニトリル （1 0. 3 2 g) とヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩 （7. 9 3 g) 、 無水炭 酸カリウム （ 1 5. 7 3 g) のエタノール （ 2 0 0 m l ) 混合溶液 を 2 0時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に水と酢酸 ェチルを加え、 生じた結晶を濾取した。 これを水及び酢酸ェチルで 洗^し乾燥して 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ 卜キシベンズアミ ドォキシム 1 0. 7 2 g ( 8 8 %) を得た。
MS (1'： I ) ： m/z 2 1 5, 2 1 7 (M+ )
NMR (DMS O- de ， TMS内部標準） δ ： 3.72(311, s), 5.48(211, brs), 5.30(2H, brs), 6.48(lH,s), 7.23(111, s), 9.23(lH,br)
参考例 2
ジェチルホスホノ酢酸ェチル 7. 3 9 g ( 3 3 mmo 1 ) と 6 0 %汕¾水素化ナトリウム 3. 0 g (7 5 mmo 1 ) のジメ トキシェ タン 1 5 0 i 1の混合溶液に 3—キヌクリジノン塩酸塩粉末 4. 8 3 g ( 3 0 m in o 1 ) を室温下加え終夜撹拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 残^に酢酸ェチルを加え希塩酸で抽出した。 水層を炭酸力 リウムでアルカリ性とし、 再び酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧下濃縮 して 3—キヌクリジニリデン酢酸ェチル 4. 2 4 g (Z ： E ^ 9 ： 1 ) を得た。 これを 4 N塩酸一酢酸ェチル （6m l ) のエタノール ( 1 0 0m l ) 中、 1 0%パラジウム一炭素 0. 8 5 gを触媒とし て約 3. 5気圧 4 0 で 3日間接触還元した。 反応液を濾過後濃縮 した残 ίに S 酸ェチルを加え希塩酸で抽出した。 水層を炭酸力リゥ ムでアルカリ性とし、 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗净後減圧下濃縮し、 残渣をアルミナカラムクロマトダラ フィ一 （3 0 g) に付した。 5%メタノールークロロホルムで溶出 し、 3—キヌクリジン酢酸ェチル 3. 7 7 g (6 4 %) を得た。 MS (E I ) ： m/z 1 9 7 (M+ )
N M R ( C D C 13 , TMS内部標準）
δ 1.26(311, t, J=7Hz), 1.38-1.78(5H,m), 1.96-2.55(411, m), 2. Π0-3.02(411, m), 3.00-3.36(1H, m), 4.13(2H,q, J=7Hz)
参考例 3
ヱキソー 7— （ 3—ピロリジジノン） 酢酸ェチル （ 2. 1 1 g) と 1 Mボランーテトラヒ ドロフラン溶液 （2 5 m l ) のテトラヒ ド ロフラン 液 （ 2 5 m l ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 O m l ) の混 台 液を 2時 加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣を 3 N 塩酸に溶解し、 1時問加熱還流した。 さらに反応液を減圧下濃縮し、 残^をメ夕ノール 5 0 m 1、 濃硫酸 3 m 1に溶解後 4時間加熱還流 した n 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、 ¾アルカリ性とした後、 再び减圧乾固させた。 残渣の 1 0 %メタノ —ルークロロホルム可溶分をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 ( Γ) 0 g ) に付した。 アンモニア水一メタノ一ルークロロホルム ( 2 : 3 0 : 1 0 0 ) で溶出し、 ェキソ— 3—ピロリジジン酢酸メ チルを 0. 8 0 g得た。
MS (E I ) ： m/ z 1 8 3 (M+ )
N R ( C D C 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.05-2.05(611, m), 2.26-2.83(511, m), 2.85-3.35(2H,m), 3.38 -3. G5(1I1, m), 3.68(311, s)
参考例 4
i ヒ ドロキシルァミ ン 0. 6 1 g、 ナトリウムメ トキシド 0. 4 8 g、 メタノール 2 0 m lの懸濁液を室温で 3 0分撹拌した。 こ の混台物に 8—シァノピロリジジン 0. 6 0 gのメタノール 5 0 m 1 · 液を加え、 3時間加熱還流した。 沈澱物を滤去し、 濾液を弒圧 下濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 岀液：酢酸ェチルーメタノール—アンモニア水 = 1 0 0 : 1 0 ： 1 ) で精製し、 灰色鱗粉状の 8—ピロリジジンカルボキサミ ドォ キシム 0. 4 0 gを得た。
MS (E l ) ： m/ z 1 6 9 (M+ )
N M R (C DC 1 3 ， TMS内部標準）
o ： 1.50 -1.95(6ΙΙ,ιιι), 2.00-2.35(2H,m), 2.45-2.85(211, m), 2. !))-3.25(211, ηι), 3.55(211, br)
参 5
エン ド一 7—メ トキシカルボニル一 3—ピロリジジノン 0. 8 0 g ( 4. 3 7 mmo l ) とナトリウムメ 卜キシド 0. 0 8 g ( l. 4 8 mm 0 1 ) のメタノール （ 2 5 m 1 ) 溶液を終夜加熱還流した。 溶 を ¾去して得た残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロロホルム ： メタノ一ル： 2 9 %ァンモニァ水- 1 0 0 : 1 : 0. 】） で精製して 0. 6 8 g (8 6 %) の 7—メ トキシカルボ二 ルー 3—ピロリジジノンのェキソ及びエンド体の混合物 （約 7 ： 4) を得た。
MS (E I ) ： m/ z 1 8 3 (M+ )
N M R ( C D C 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.71-1.77(111, m), 1.83-1.93(1.75H, ID), 2.19-2.77(16.5H,m),
3.00-3.12(111, m), 3.17- 3.23(1.7511， ra)， 3.61-3.85(2.75H,m),
3.70(311, s), 3.73(5.25K, s), 4.05- 4.11(1.75H， ra), 4.14-4.20(1H, m)
参考例 G
ビラゾリジン ' 2塩酸塩 （ 3. 0 g) 、 2— （プロモメチル） ァ クリル酸メチル （ 1. 1 5 g) 、 及び炭酸カリウム （ 1 0 g) のメ タノ一ル （5 0 m l ) 溶液を 5 0でで 5時間撹拌した。 反応液を濾 過後、 濃縮し残 をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （5 0 g) に付した。 メタノ一ルークロロホルム （1 : 1 0) で溶出して （2, 3, G , 7—テトラヒ ドロー 1 H， 5 H—ピラゾ口 [ 1, 2— a] ピラゾールー 2—カルボン酸メチルを 0. 4 0 g得た。
M (G C/MS) ： m/ z 1 7 0 (M+ )
N M R (C D C 1 3 ， TMS内部標準） δ ： 1. 5-2.32(211, m), 2.75- 3· 45(911， ID), 3.71(311, m)
実施例 1
4 一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ドォキシム 3. 0 0 g ( 1 3. 9 mm 0 1 ) のテトラヒ ドロフラン （2 0 0 m l ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 水素化ナトリウム 0. 8 3 g ( 6 0 % ; 2 0. 9 m m o 1 ) を添加後、 6 0°Cで加熱して 2 0分間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 8—ピロリジジン酢酸ェチルエステル 4. 1 7 g (2 1. 1 mm o 1 ) を加えて 5時間加熱還流した。 反応混 台物を硗過後、 濾液を'减圧留去して得た残留物をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （溶出液：酢酸ェチル： メタノール： 2 9 %の アンモニア水 = 1 0 ： 1 ： 0. 1 ) で精製して 2. 6 1 gの 3— (4 —ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 5— ( 1— ァザビシクロ [ 3. 3. 0 ] ォク 卜一 5—ィル） メチルー 1， 2 , —ォキサジァゾ一ルを得た。
融点 1 7 0 - 1 7 2 °C
元素分析値 （C 17H21N 4 02 C 1 として）
C (¾) H(¾) N(¾) CI 00
Jffi論値 58. 5 3 6. 0 7 16. 0 6 10. 1 6
実験値 58. 4 5 6. 1 6 15. 7 9 9. 9 4
M S ( I' A B ) ： m/z 3 4 9, 3 5 1 (M+ + 1 )
N M R (C DC 13 , TMS内部標準）
δ ： 1.60-2.20(811， m)， 2.50- 2.80(2H， ra)， 3.00- 3.30(2H, m), 3.0 4(211, s), 3.91(311, s), 4.36(211, brs, NH2), 6.38(111, s), 7.98(111， s) 実施例 2
'卜-アミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ドォキシム 0. Ί κ ( 2. G 4 mm 0 1 ) のジメチルホルムァミ ド （ 1 7 m 1 ) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 水素化ナトリウム 0. 1 0 6 g (6 0 % ； 2. 6 5 m m o 1 ) を添加後、 6 0 °Cに加熱して 2 0分間撹拌 した。 反応液を室温まで冷却し、 5—カルボメ トキシー 4， 5, 6, 7 -テトラヒ ドロべンズイミダゾ一ル 0. 4 0 g (2. 2 2 mm o 1 ) を加えて室温で 5時間撹袢した。 反応混合物を濾過後、 濾液を 減/丄 i?去して得た残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： メタノール： 2 9 %ァンモニァ水- 1 0 0 : 1 : 0. 1— 5 0 : 1 : 0. 1— 1 0 : 1 : 0. 1 ) で精製して 0. 2 4 g
(3 1 %) の 3— (4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシフエ二 ル） — 5— 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロべンズイミダゾールー 5 一ィル） — 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルを得た。 これはメタノ一 ル屮、 フマル酸を加え析出した結晶を再結晶してフマル酸塩とした c 融点 2 1 3— 2 1 5°C メタノール
元素分析値 （C 10H,8N5 02 C 1 - C4 H 4 04 として）
C(¾) H(¾) N(¾) Cl(¾)
J !論値 52. 0 1 4. 3 6 15. 1 6 7. 6 8
实験値 51. 7 3 4. 3 6 15. 1 7 7. 6 6
MS (E I ) ： m/z 3 4 5, 3 4 7 (フリー体として M+ ) N M R (DMS 0- de ， TMS内部標準）
δ ： 1.8-3.7(711, m), 3.80(311， s， 0CH3)， 6.00(2H, s, NH2), 6.58(1 II, s), G.64(211, s.fumaric acid), 7.68(111, s), 7.71(111, s)
宾施例 2と同様にして以下の実施例 3〜 9の化合物を得た。
実施例 3
( 4 R* , 5 R* ) — 3— （4一アミノー 5—クロロー 2—メ ト キシフエニル） 一 5— ( 1—ァザビシクロ [3. 3. 0] ォク トー 4 —ィル） メチルー 1， 2， 4ーォキサジァゾール 融点 9 0 — 9 2 C 酢酸ェチルーへキサン
元素分忻値 （C ,7H2,N4 02 C 1 として）
C(¾) H(¾) N(¾) CI 0
!論値 58. 5 3 6. 0 7 16. 0 6 10. 1 6
¾験値 58. 6 1 6. 0 1 15. 7 8 10. 0 6
M S (E I ) ： m/ z 3 4 8 , 3 5 0 (M+ )
N M R ( C D C 1 3 )
： 1.16-2.15(711, m), 2.32-3.37(611, m), 3.41-3.80(111, m), 3.9
0(311. s), 4.4D(2II,brs), 6.38(1H, s), 7.95(1H, s)
実施例 4
3 - ( 4 一アミノー 5—クロ口一 2 —メ トキシフエ二ル） 一 5 — ( 1 ーァザビンクロ [ 2. 2. 2] ォク ト— 3 —ィル） メチルー 1， 2 , 4—ォキサジァゾール
融点 1 9 8 — 2 0 0 °C 酢酸ェチル
MS (E I ) ： m/z 3 4 8 , 3 5 0 (M+ )
NM R (DM S 0 - d β ， TMS内部標準）
(5 ： 1.05-1.94(611, m), 1.95-3.21(611, m), 3.00(211, d), 3.78(3H, s)， 5.90(211, s), 6.56(111, s), 7.68(1H, s)
実施例 5
3 - ( 4 —アミノー 5—クロロー 2 —メ トキシフエ二ル） 一 5 — ( 1 -メチル— 3—ピペリジル） 一 1 , 2 , 4 —ォキサジァゾ一ル 融点 1 5 0 — 1 5 1 °C 酢酸ェチルーへキサン
元素分 「値 （C l sH i eN4 02 C 1 として）
C (¾) H(¾) N(¾) CI
J' 論値 55. 8 1 5. 9 3 17. 3 6 10. 9 8
実験値 55. 7 3 5. 8 7 17. 1 0 10. 7 8 MS ( I ) ： m/ z 3 2 2 (M+ )
N M R ( C D C 1 a )
δ ： 1. 4-2.59(611, m), 2.34(3H,s), 2.60-2.97(lH,m), 3.06-3.4 5(211, m), 3.90(311, s), 4.37(2H, brs), 6.38(lH，s), 7.95(lH,s) 実施例 6
3 — （4 —ァミノ一 5 —クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 5— ( 1 ーァザビシクロ [ 3. 3. 0 ] ォク トー 5—ィル） 一 1， 2， 4一才キサジァゾール
融点 1 7 8 - 1 8 0 °C
元素分忻値 （C ,eII 19N4 O2 C l * 0. 2 5 H2 0として）
C(¾) H(¾) N(¾) Cl(¾) 31論値 56. 6 4 5. 7 9 16. 5 1 10. 4 5
実験値 56. 6 1 5. 5 4 16. 6 6 10. 6 4
M S (E I ) : m/ z 3 3 4 , 3 3 6 (M+ )
N M R ( C D C 1 3 , TMS内部標準）
δ ： 1.89-2.10(6H,ra), 2.30- 2.90(4H， ra), 3.15-3.45(211, ra), 3.9
0(311, s,0CII3), 4.33(211, br,NH2), 6.37(111, s), 8.00(111, s) 実施例 7
3 - ( 4 一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシフ工ニル） 一 5— ( 1 —メチル— 4ーピペリジル） — 1 , 2， 4ーォキサジァゾール 融点 1 6 - 1 4 8 °C 酢酸ェチルーへキサン
元素分忻値 （C 15H i eN4 02 C 1 として）
C(%) H(¾) N(¾) Cl(¾) Jil!.論値 5 Γ). 8 1 5. 9 3 17. 3 6 10. 9 8
¾験 iift 55. 5 4 5. 8 1 17. 3 3 10. 9 2
MS ( I< I ) ： m/ z 3 2 2 , 3 2 4 (M+ ) N M R ( C D C 1 , TMS内部標準）
： 1.82-2.43(611, m), 2.30(311, s), 2.70-3.19(311, m), 3.90(3H, s), 4.38(211, brs), 6.38(111, s), 7.95(111, s)
実施例 8
1 ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト— 3—力ルボン酸塩酸塩
0. !3 0 g ( 2. 6 1 mm 0 1 ) に塩化チォニル 4 m 1を加え、 3 0分問加熱還流した。 塩化チォニルを'减圧留去した残留物にテトラ ヒ ドロフラン 5 m 1を加え、 撹拌下、 4一アミノー 5—クロ口一 2 —メ 卜キシベンズァミ ドキシム 0. 6 0 g (2. 7 8 mmo l ) の テトラヒ ドロフラン （7 m l ) 懸濁液を加えた。 さらに室温で 1 5 分問搅^した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 S乍酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無 水^酸カリウムで乾燥した。 溶媒を留去した残留物に 1 , 4ージォ キサン 1 0 m 1 とモレキュラーシーブス 4 A (商品名） 0. 5 gを 加えて、 1 3時間加熱還流した。 反応混合物をセライ 卜で濾過し、 濾 を留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(|Tl:f ェチル ： メタノール： 2 9 %ァンモニァ水 = 5 0 : 1 : 0.
1— 1 0 : 1 : 0. 1 ) で精製して、 0. 0 5 g (5. 7 %) の 3 ― ( 4ーァミ ノ 一 5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一 5— ( 1 ーァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] ォク トー 3—ィル） 一 1， 2， 4 - ォキサジァゾ一ルを得た。 これは、 メタノール中フマル酸を加えて 析出した結品を、 メタノールから再結晶して、 フマル酸塩とした。 融点 2 0 7— 2 0 8 °C メタノール
MS (F A B) ： / z 3 3 4， 3 3 6 (フリ一体として M+ ) N M R ( D M S 0 - d , TMS内部標準）
<) ： 1. /1-；3.4(1211, ni), 3.79(311, s, 0CH3), 5.97(2H,d), 6.54(2H,s, fumnric acid),G.56(111, s), 7.71(1H, s)
実施例 9
( 1 ) 7—メ 卜キシカルポニル— 3—ピロリジジノンの異性体混合 物 0. 5 1 g (2. 7 8 mm o l ) のテトラヒ ドロフラン （1 0m
1 ) 溶液に 1 Mボラン ·テトラヒドロフランコンプレックステトラ ヒ ドロフラン溶液 2 m 1 (2 mmo 1 ) を加え 1時間加熱還流し、 さらに上記ボラン試薬 4 m l (4 mmo 1 ) を添加後、 3時間還流 した後、 再度ボラン試薬 2 m 1 (2 mmo 1 ) を加え 1時間還流し た。 反応液を冷却後、 メタノール 1 0m l と濃塩酸 1 0m lの混液 を加え、 終夜放置した後、 2時間加熱還流した。 冷却後炭酸水素ナ トリウムを添加して反応液を中和した後、 溶媒を留去した。 得られ た残液をアルミナカラムクロマ卜グラフィー （クロ口ホルム ： メタ ノ一ル= 1 0 0 : 1) で精製して、 0. 4 88 (1 0 0%) の 1ー ピロリジジンカルボン酸メチルのェキソ体及びェンド体の混合物を 得た。
( 2) 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァミ ドキシム 0. 4 6 g ( 2. 1 3 mm o 1 ) のジメチルホルムァミ ド （ 1 5 m 1 ) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 水素化ナトリウム 0. 0 8 6 g
(G 0%, 2. 1 5 mmo 1 ) を添加後、 6 0でに加熱して 1時間 搅] '·した。 反応液を室温まで冷却し、 前述のァミノエステル混合物 0. 3 0 g ( 1. 7 7 mm 0 1 ) とモレキュラーシーブス 4 A (商 品 f,) 0. 8 gを加えて、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物をセラ ィ I、で濾過し、 濾液を減圧留去して得た残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィ― (酢酸ェチル： メタノール： 2 9 %アンモニア 水 = 5 0 : 1 : 0. 1— 1 0 : 1 : 0. 1→5 : 1 : 0. 1 ) で精 製して、 0. 1 8 g (3 0%) の （4 R* ， 5 R* ) - 3 - ( 4 - アミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 5 _ ( 1—ァザビ シクロ [3. 3. 0 ] ォク トー 4—ィル） 一 1 , 2, 4—才キサジ ァゾール （9— a) 及び上記化合物のェキソ、 エンド体の混合物を 0. 0 4 g得た。 前者は、 メタノール中、 フマル酸を加えて析出し た 1 ί晶をメタノールから再結晶することによって、 へミフマル酸塩 を導いた。 後者は、 さらに薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール： 2 9 %ァンモニァ水- 5 : 1 : 0. 1 : 2回展開） で 精製することによって 0. O l gの （4 R* ， 5 R* ) - 3 - (4 一丁ミ ノー 5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一 5— ( 1—ァザ ビシクロ [3. 3. 0 ] ォク ト一 4一ィル） 一 1， 2， 4—ォキサ ジァゾ一ル （9一 a) と 0. 0 2 g (3. 4 %) の上記化合物の ( 4 R* , 5 S · ) 体 （ 9— b ) を得た。 ここで得た （ 4 R * ， 5 ) 休を酢酸ェチルで結晶化し、 酢酸ェチルから再結晶した。 こ れをメタノール中、 フマル酸を加えて結晶化し、 メタノール一酢酸 ェチルから再結晶してフマル酸塩とした。
化合物 （9一 a) ：
融点 2 3 1— 2 3 3 eC メタノール
元素分忻値 （C,eHi e N 4 02 C 1 · 1/2 C4 H 4 0, · 1/4
II2 0として）
CC((¾¾)) H(¾) N(¾) Cl(¾)
Jil!論値 54. 4 1 5. 4 5 14. 1 0 8. 9 2
実験値 54. 2 8 5. 4 6 14. 1 1 8. 8 4
MS (E I ) ： m/ z 3 3 4, 3 3 6 (フリ一体として M+ ) NM R (DMS O— d ， TMS内部標準）
(5 ： 1.7-3.5(1211, m), 3.78(311, s, 0CH3), 5.98(2H, brs, NH2), 6.5
0(111, s, fumaric acid), 6.56(111, s), 7.69(1H, s) 化 物 （9一 b) ：
融点 1 7 0°C (d e c) 、 メタノール—酢酸ェチル
MS (FA B) ： m/ z 3 3 5， 3 3 7 (フリ一体として M+ +
1 )
hi h resolution mass z): 334, 115813; calcd(for C ieHio
N 1 02 C I ) ： 334, 119654
N M R (DMS O- de , TMS内部標準）
δ ： 1.1-4.1(1211, m), 3.79(3H, s, 0CH3), 6.01(211, brs, NI12), 6.5 2(211, s.fumaric acid), 6.56(1H, s), 7.70(1H, s)
実施例 1 0
8—ピロリジジンカルボキサミ ドォキシム 0. 4 0 g、 粉末状の モレキュラーシ一ブス 4 Λ (商品名） 1. 0 g、 ジメチルホルムァ ミ ド 1 5ηι 1の懸濁液を室温で 3 0分撹拌した。 この混合物に 6 0 %汕性水素化ナトリウム 0. 3 1 gを加え、 さらに室温で 3 0分撹 作後、 4—ァミノ— 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸メチルエス テル 0. 7 1 gのジメチルホルムアミ ド 1 0m l溶液を加え、 得ら れた混 物を 8 (Tcで 3時間撹拌した。 反応液を濾過し、 減圧下で 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 (¾出液： クロ口ホルム一メ夕ノ一ルーアンモニア水- 1 0 0 : 1 0 : 1 ) で精製し、 無色汕状の遊離塩基 0. 2 4 gを得た。 この遊 離塩基をエタノール—エーテルの混合溶媒中フマル酸と処理するこ とにより 5— (4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一 3— ( 1—ァザビシクロ [3. 3. 0] ォク トー 5—ィル） 一 1, 2, 4ーォキサジァゾール フマル酸塩 0. 1 2 gを得た。
元素分析値 （C ,BH19N4 02 C 1 ' C4 H4 04 · 0. 5 Η2 0 として） C(%) H(¾) N(¾) Cl(¾)
理論値 52. 2 3 5. 2 6 12. 1 8 7. 7 1
実験値 52. 5 1 4. 9 8 12. 1 3 7. 8 0
融点 1 7 7— 1 7 9 °C
MS (F A B) ： m/ z 3 3 5, 3 3 7 (M+ + 1 )
N R (DMS 0- d 6 , TMS内部標準）
δ ： 1.83-1.90(611， m)， 2.30-2.36(211, m), 2.65-2.69(2H,m), 2.9 5-3.08(211, m), 3.82(311, s, 0-CH3), 6.33 (2H, s, fumarate), 6.54(1H, s)， 7.76(111, s)
¾陁例 1 1 と同様にして、 以下の実施例 1 2の化合物を合成した。 実施例 1 1
5 - (4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 3— ( 1 —ァザビシクロ [3. 3. 0] ォク トー 5—ィル） メチルー 1 , 2， 4 —ォキサジァゾ一ル · 0. 5フマル酸塩
融点 2 1 0— 2 1 2 °C
MS (F AB) ： / z 3 4 9, 3 5 1 (フリー体として M+ +1) N R (DM S O - d β ， TMS内部標準）
δ ： 1.90-2.45(811, m), 3.30-4.20(4H,m), 3.80(2H,s), 3.89(3H, s), G.34(111, s), 6.45(211, brs), 6.56(111, s)， 7.66(lH,s)
実施例 1 2
( J ) ヒ ドロキンルァミ ン塩酸塩 0. 4 2 g ( 6. Ommo l ) と ナトリウムメ トキシド 0. 3 3 g (6. Ommo l ) にメタノール 1 0 m l を加え、 3 0分間加熱還流した。 冷却後、 1ーァザビシク 口 [2. 2. 2] ォク トー 3—力ルボニトリル塩酸塩 0. 5 2 g (3. 0 in m o 1 ) とナトリウムメ トキシド 0. 1 7 g ( 3. 0 mm o 1 ) を添加して、 さらに 3時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 不 物を瀘去し、 溶媒を减圧留去した。 得られた残留物にクロロホ ルムを加え、 不溶物を瀘取し、 これを少量のメタノールに溶解した。 不 物をさらに濾去し、 溶媒を減圧留去して、 0. 5 0 g (9 8 %) の】 ァザビシクロ [2. 2. 2 ] ォク ト— 3—カルボキサミ ドキ シムを得た。
( 2 ) ( 1) で得た 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォク トー 3— 力ルボキサミ ドキシム 0. 1 8 g ( 1. 0 6 mm 0 1 ) のテトラヒ ドロフラン （6 m l ) 溶液にモレキュラーシ一ブス 4 A (商品名） 0. 4 κを加えた。 さらに、 水素化ナトリウム 0. 0 4 4 g (6 0 % ： 1. 1 mm o 1 ) を加えて、 6 0 °Cで 3 0分間撹拌した。 室温 まで冷却した後、 4—ァミノ— 5—クロ口- 2—メ 卜キシ安息香酸 メチノレ 0. G 8 8 g (3. 1 9 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン
{A m i ) 溶液を加えて、 2時間加熱還流した。 反応混合物をセラ ィ 卜で濾過し、 濾液を留去して得た残留物をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ ー （酢酸ェチル： メタノ一ル： 2 9 %ァンモニァ水 = 1 0 : 1 : 0. 1 ) で精製して 0. 0 9 g (2 5 %) の 5— （4一 ァミ ノ一 5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 3— ( 1—ァザビ シクロ [2. 2. 2] ォク トー 3—ィル） 一 1， 2， 4一才キサジ ァゾ一ルを得た。 これを、 メタノール中フマル酸を加えて析出した 結品をメタノール一 S乍酸ェチルから再結晶してへミフマル酸塩とし た。
融点 2 3 0— 2 3 2 °C メタノール—酢酸ェチル
元素分忻値 ( C , β II . N . 02 C 1 · 1/2 C4 H4 0. として）
C(¾) H(¾) N(¾) CI 00 ?1!論値 「) 5. 0 3 5. 3 9 14. 2 6 9. 0 2
¾験値 55. 1 6 5. 2 7 14. 3 0 8. 8 3 MS (E I ) ： m. z 3 3 4， 3 3 6 (フリ一体として M+ ) N M R ( D M S 0 de ， TMS内部標準）
δ ： 1. -3.4(1211, m), 3.83(3H, s, 0CII3), 6.36(2H， brs， NH2)， 6.4 8(111， s)， G.56(111, s), 7.80(111, s)
実施 ί列 1 3〜 2 0
ιまたは 2の合成法と同様に処理して以下の化合物を得た c 実施例 1 3
3 - (4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 5— ( 1 ーァザビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 5—ィル） メチル _ 1， 2 , ーォキサジァゾール
融点 1 4 6— 1 4 8 °C
元素分忻値 （CieH23N4 02 C I として）
C (¾) H(¾) N(¾) Cl(¾) 理論値 58. 1 4 6. 5 1 15. 0 7 9. 5 3
実験値 57. 9 1 6. 1 5 14. 3 9 10. 0 5
MS (FAB) ： mZ z 3 6 3, 3 6 5 (M+ + 1 )
NMR ( D M S O - d β , TMS内部標準）
δ 1.20-2.00(1011, πι), 2· 60—2.80(2H, m), 3.00-3.28(2Η,ιη), 3. 30(311, s), 3.78(211, s), 5.95(211, brs,NH2), 6.56(lH，s)， 7.67(1H, s)
実施例 1 4
3 - ( 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシフエニル） 一 5— ( 1 , 1—ジァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] ォク トー 2—ィル） メチ ルー 1， 2， 4 一才キサジァゾ一ル
融点 1 8 0— 1 8 2 °C
元素'ΗΓΓ値 (C ,sH2oNs 02 C 1 · 0. 5 H2 0として） C(¾) H(¾) N(¾) Cl(%)
J!l!論値 53. 5 6 5. 9 0 19. 5 2 9. 8 8
実験値 53. 6 6 6. 0 4 18. 4 6 8. 5 7
MS (E I ) ： m/ z 3 4 9, 3 5 1 (M+ )
NMR (C D C 1 3 , TMS内部標準）
： 2.40-3.30(1211, m), 3.35-3.42(1H, m), 3.90(3H,s), 4.40(211, brs, NII2), 6.38(111, s), 7.94(lH,s)
実施例 1 5
( 3 R* , 5 R* ) — 3— (4—アミノー 5—クロロー 2—メ 卜 キシフエ二ル） 一 5— ( 1—ァザビシクロ [ 3. 3. 0] ォク ト一
3—ィル） ー 1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ル · フマル酸塩
融点 2 1 1 - 2 1 2 °C
元素分忻値 （C20H23N4 Οβ C I として）
COO H(¾) N(¾) CI 00 理論値 53. 2 8 5. 1 4 12. 4 3 7. 8 6
実験値 53. 8 5 5. 9 7 12. 8 2 7. 9 5
MS (FAB) ： m/ z 3 3 5, 3 3 7 (M+ + 1 )
NMR (DMS O - de ， TMS内部標準）
： 1.50-1.75(211, in), 1.80 - 1.95(1H， m)， 1.95-2.15(2H,m), 2.2 9-2.40(111, m), 2.70-2.80(2H,ra), 3.78(3H,s), 3.84(1H, quint, J=
7. OIIz), 5.99(211, brs, NII2), 6.48(2H,s), 6.55(lH，s)， 7.69(111, s) 実施例 1 6
( 3 R * , 5 S* ) — 3— (4—アミノー 5—クロ口一 2—メ 卜 キシフエニル） 一 5— ( 1—ァザビシクロ [3. 3. 0] ォク トー 3—ィル） — 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ル ' フマル酸塩
融点 1 9 9一 2 0 0 C 元素分析 ί直 （C2。n23N4 06 C 1 · 0. 2 5 H2 0として） C(¾) H(¾) N(¾) Cl(¾) 'H論値 52. 7 5 5. 2 0 12. 3 0 7. 7 9
実験値 52. 8 7 5. 1 6 12. 1 6 7. 5 9
M 8 ( ΙΓ Λ B ) ： m/ z 3 3 5, 3 3 7 (M+ + 1 )
NMR ( D M S 0 - d a ， TMS内部標準）
δ 1.70-2.20(511, m), 2.60-2.67(111, m), 3.00-3.10(111, ID), 3.1
0-3.30(211， m)， 3.79(311, s), 3.80-3.90(2H,m), 4.00-4.15(lH,m),
6.02(211, brs,NH2), 6.52(2H, s), 6.56(111, s), 7.70(1H, s) 実施例 1 7
3 - (4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 5— (2—ピペリジル） メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾール 融点 1 0 1— 1 0 3 °C
元素分析値 （C 15HieN4 02 C 1 として）
C(¾) H(¾) N(¾) Cl(¾) 論値 55. 8 1 5. 9 3 17. 3 6 10. 9 8
実験値 55. 5 3 5. 8 9 17. 3 4 11. 1 4
MS ( I ) ： m/z 3 2 2, 3 2 4 (M+ )
N M R ( C D C 1 3 ， TMS内部標準）
： 1.00-2.00(611, in), 2.60-3.20(5H,m), 3.91(311, s), 4.36(211, brs, NIU), 6.38(111, s), 7.96(111, s)
実施例 1 8
3 - ( 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 5— (2， 3 , 6， 7—テトラヒ ドロー 1 H, 5 H—ピラゾ口 [ 1, 2 一 a] ピラゾール— 2—ィル） — 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ル 融点 1 5 6 - 1 5 7 °C 酢酸ェチルーへキサン 元素分忻値 （C,5Hlf!N 5 02 C I として）
C(¾) H(¾) N(¾) CI 00 J— Φ.論値 53.6 5 5.4 0 20.8 6 10. 5 6
実験値 53. 1 8 5.4 3 20.4 2 10. 3 4
MS (E I ) ： m/ z 3 3 5, 3 3 7 (M+ )
N M R ( C D C 1 , TMS内部標準）
： 1. 5-2.40(211, m), 2.80-3.20(5H, m), 3.31- 3.70(4H, ra)， 3.9
1(311, s), 4.39(211, brs), 6.38(lH,s), 7.96(lH,s)
実施例 1 9
3— ( 4—アミノー 5—クロロー 2—メ 卜キシフエニル） 一 5— (4—イミダゾリル） メチル— 1， 2, 4—ォキサジァゾール 融点 2 2 4 °C〜 （D e c. )
元素分忻値 （C13H12N 5 02 C 1 として）
C(¾) H(¾) N(¾) Cl(¾) 理論値 51. 0 7 3. 9 6 22. 9 1 11. 6 0
実験値 50. 6 6 3. 9 8 22. 2 9 11. 4 9
MS (E I ) ： m/z 3 0 5, 3 0 7 (M+ )
NMR (DMS 0- de ， TMS内部標準）
δ : 3.88(3H，s)， 4.25(2H,s), 5.15(2H,s), 6.52(lH,s), 6.98(1 il.s), 7.65(111, s), 7.85(111, s)
実施例 2 0
3 - (4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ 卜キシフエニル） 一 5— ( 2—ピリジル） メチルー 1 , 2， 4—ォキサジァゾ一ル 融点 1 7 2— 1 7 4 °C
元素分忻値 （C,5H,3N 4 02 C 1 として） C(¾) H(¾) N(¾) Cl(¾)
理論値 56. 8 8 4. 1 3 17. 6 9 11. 1 9
実験値 56. 8 1 4. 3 0 16. 9 3 10. 6 2
MS (E I ) ： m/ z 3 1 6， 3 1 8 (M+ )
N M R ( C D C 1 a , TMS内部標準）
δ ： 3.89(3H, s), 4.39(2H, brs, NH2), 4.47(2H, s), 6.37(lH,s),
7.2K1H, t, J=5. OHz), 7.34(lH,d, J=8. OHz), 7.67(1H, m), 7.96(1H, s)， 8.67(lH,d, J=3. OHz)
以下実施例で得られた化合物の構造を表 1に示す。
表 1
実施例番号 化 学 構 造 式
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000037_0004
N― 0 1 (つづき）
Figure imgf000038_0001
1 (つづき）
Figure imgf000039_0001
1 (つづき）
Figure imgf000040_0001
前記した例示化合物の他、 下記の化合物が、 前記製造法、 実施例 記載の方法やその変法、 あるいは当業者にとって公知の製法やその 変法に従い、 特別の実験を必要とすることなく、 合成しうる （表 2 ( 実施例 B— 1〜2 3 1 ) 。
表 2
(註） Me： メチル基， Et：ェチル基， Pr： ブチル基， iPr ： イソプロピル基， Bu : ブチル基
2 N—— 0
R1 Ν 5
4
Figure imgf000042_0001
(つづき）
Figure imgf000043_0001
(つづき）
Figure imgf000044_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000045_0001
(つづき）
Figure imgf000046_0001
(つづき）
Figure imgf000047_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000048_0001
(つづき）
Figure imgf000049_0001
表 (つづき）
Figure imgf000050_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000051_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000052_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000053_0001
(つづき）
Figure imgf000054_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000055_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000056_0001
(つづき）
Figure imgf000057_0001
(つづき）
Figure imgf000058_0001
(つづき）
Figure imgf000059_0001
(つづき）
Figure imgf000060_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000061_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000062_0001
(つづき）
Figure imgf000063_0001
(つづき）
Figure imgf000064_0001
(つづき）
Figure imgf000065_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000066_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000067_0001
(つづき）
Figure imgf000068_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000069_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000070_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000071_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000072_0001
表 2 (つづき）
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
( ） z 拏
Ζί 8S00/P6d£llDd S96 / S6 OAV 表 2 (つづき） 実施例
番 号 R1 R2
C1
231 N CH2 - 11 CH≡CCH20 Nil 2

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （ I ) で示されるォキサジァゾール誘導体又はそ の製薬学的に許容される塩。
N- 0
( I )
R Ν' R
〔式中の記号は以下の意味を示す c
R1 及び R2 ：いずれか一方が式 H 2 で示される
Figure imgf000076_0001
基、 他方が式一 A— H e tで示される基、
Λ ：単なる結合又は低級アルキレン基、
H e t：少なくとも窒素原子を 1つ含み、環上の炭素原子で一 A - と結台する単環、 縮合又は架橋のへテロ環基、
R 3：低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基。 〕
2. H e tが単環式含窒素へテロ環基、 又は縮合若しくは架橋型 の二璟式含窒素へテロ環基であって、 その環上の炭素原子で一 A— と結台したものである請求項 1記載の化合物。
3. H e tが窒素原子 1乃至 2個を含む単環式含窒素非芳香族へ テロ環基、 又は窒素原子 1乃至 2個を含む縮合若しくは架橋型の二 環式含窒素非芳香族へテロ環基であって、 その環上の炭素原子で - 一 Λと結合したものである請求項 2記載の化合物。
4. H e tが、 ピぺリジル基、 ピロリジジニル基、 インドリジジ ニル基、 テトラヒドロピラゾ口 [1, 2— a] ピラゾリル基、 テト ラヒ ドロべンズイミダゾリル基、 キヌクリジニル基、 1， 4ージァ ザビシクロ [2. 2. 2] ォグチル基であって、 その環上の炭素原 子で— Λ -と結合したものである請求項 3記載の化合物。
5. 立体異性形である請求項 1乃至 4項のいずれかに記載の化合 物。
6. 3 - (4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 5— （ 1—ァザビシクロ [3. 3. 0] ォク ト一 5 -ィル） メチル 一 1， 2 , 4ーォキサジァゾール又はその製薬学的に許容される塩 c 7. 3— （4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 5— （ 1—ァザビシクロ [ 3. 3. 0] ォク ト一 3—ィル） 一 1，
2， 一ォキサジァゾ一ル又はその製薬学的に許容される塩。
8. 3— （4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 5 - (2—ピペリジルメチル） — 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ル又 はその製薬学的に許容される塩。
9. 5— (4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一
3— （ 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一 3—ィル） 一 1， 2, 4ーォキサジァゾール又はその製薬学的に許容される塩。
1 0. 下記一般式 （ I ) で示されるォキサジァゾール誘導体又は その製薬学的に許容される塩と、 製薬学的に許容される担体とから なる医薬組成物。
Figure imgf000077_0001
〔式中の記号は以下の意味を示す c R1 及び R2 ：いずれか一方が式 2 で示される
Figure imgf000078_0001
基、 他方が式— A— He tで示される基、
Λ：単なる結合又は低級アルキレン基、
II e t：少なくとも窒素原子を 1つ含み、環上の炭素原子で一 A - と結合する単環、 縮合又は架橋のへテロ環基、
Rs:低級アルキル基、 低級アルケニル基又は低級アルキニル基。 〕
1 1. 5 -HT, 作動薬である請求項 10記載の医薬組成物。
12. 中枢神経系障害の予防及び Z又は治療剤である請求項 1 1 記載の医薬組成物。
1 3. 消化管運動障害の予防及び Z又は治療剤である請求項 1 1 記載の医薬組成物。
14. 心機能不全に伴なう疾患の予防及び Z又は治療剤である請 求項 1 1記載の医薬組成物。
1 5. 泌尿器系疾患の予防及び 又は治療剤である請求項 1 1記 載の医薬組成物。
1 6. 抗侵害剤である請求項 1 1記載の医薬組成物。
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Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026937A1 (en) * 1995-03-01 1996-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokinetic oxadiazoles
FR2759699A1 (fr) * 1997-02-20 1998-08-21 Synthelabo Derives de 5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)-3-(piperidin- 4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1998050383A1 (fr) * 1997-05-06 1998-11-12 Sanofi-Synthelabo Derives de 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4
WO1998050381A1 (fr) * 1997-05-06 1998-11-12 Sanofi-Synthelabo Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4
FR2763069A1 (fr) * 1997-05-06 1998-11-13 Synthelabo Derives de 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2763067A1 (fr) * 1997-05-06 1998-11-13 Synthelabo Derives de 3-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylalkyl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000020414A1 (en) * 1998-10-02 2000-04-13 Combichem, Inc. Piperidyloxadiazoles as dopamine receptor antagonists
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
WO2003000680A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
WO2005077368A3 (en) * 2004-02-03 2005-11-24 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
US7112595B2 (en) 1999-08-19 2006-09-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2008545007A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
JP2009532453A (ja) * 2006-04-06 2009-09-10 プロシディオン・リミテッド ヘテロサイクリックｇｐｃｒアゴニスト
EP2343290A1 (en) 2001-06-20 2011-07-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives as factor X inhibitors
EP2431370A1 (en) 2000-04-05 2012-03-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Monoacylated 1,2-diaminocycloalkanes
US8735388B2 (en) * 2007-04-24 2014-05-27 Abbvie B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
WO2014092104A1 (ja) * 2012-12-12 2014-06-19 大日本住友製薬株式会社 オキサジアゾール誘導体とその医薬用途
US8829028B2 (en) 2002-05-16 2014-09-09 Serodus As 5-HT4 receptor antagonists for the treatment of heart failure

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01268687A (ja) * 1988-02-12 1989-10-26 Merck Sharp & Dohme Ltd アザ環状置換基結合の５員環系
WO1993002677A1 (en) * 1991-08-03 1993-02-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
JPH0597850A (ja) * 1991-03-28 1993-04-20 Eli Lilly & Co ６−複素環−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄインドール類
JPH0597849A (ja) * 1991-03-28 1993-04-20 Eli Lilly & Co ６−複素環−４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄインドール類
JPH06100558A (ja) * 1990-01-17 1994-04-12 Merck Sharp & Dohme Ltd インドール置換５員複素芳香環化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01268687A (ja) * 1988-02-12 1989-10-26 Merck Sharp & Dohme Ltd アザ環状置換基結合の５員環系
JPH06100558A (ja) * 1990-01-17 1994-04-12 Merck Sharp & Dohme Ltd インドール置換５員複素芳香環化合物
JPH0597850A (ja) * 1991-03-28 1993-04-20 Eli Lilly & Co ６−複素環−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄインドール類
JPH0597849A (ja) * 1991-03-28 1993-04-20 Eli Lilly & Co ６−複素環−４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄインドール類
WO1993002677A1 (en) * 1991-08-03 1993-02-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STREET L.J. ET AL: "SYNTHESIS AND SEROTONERGIC ACTIVITY OF 5-(OXADIAZOLYL)TRYPTAMINES: POTENT AGONISTS FOR 5-HT 1D RECEPTORS.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, no. 11, 11 May 1993 (1993-05-11), WASHINGTON, pages 1529 - 1538, XP002058071 *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5854261A (en) * 1995-03-01 1998-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokinetic compounds
WO1996026937A1 (en) * 1995-03-01 1996-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokinetic oxadiazoles
FR2759699A1 (fr) * 1997-02-20 1998-08-21 Synthelabo Derives de 5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)-3-(piperidin- 4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US6248757B1 (en) 1997-05-06 2001-06-19 Sanofi-Synthelabo 3-(Pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives and their use as 5-HT4 ligands
FR2763069A1 (fr) * 1997-05-06 1998-11-13 Synthelabo Derives de 1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2763067A1 (fr) * 1997-05-06 1998-11-13 Synthelabo Derives de 3-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylalkyl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1998050381A1 (fr) * 1997-05-06 1998-11-12 Sanofi-Synthelabo Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4
WO1998050383A1 (fr) * 1997-05-06 1998-11-12 Sanofi-Synthelabo Derives de 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4
FR2763068A1 (fr) * 1997-05-06 1998-11-13 Synthelabo Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000020414A1 (en) * 1998-10-02 2000-04-13 Combichem, Inc. Piperidyloxadiazoles as dopamine receptor antagonists
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
US7112595B2 (en) 1999-08-19 2006-09-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
US6756384B2 (en) 2000-03-17 2004-06-29 Novo Nordisk A/S Imidazole compounds
EP2431370A1 (en) 2000-04-05 2012-03-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Monoacylated 1,2-diaminocycloalkanes
WO2003000680A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
EP2343290A1 (en) 2001-06-20 2011-07-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives as factor X inhibitors
US8829028B2 (en) 2002-05-16 2014-09-09 Serodus As 5-HT4 receptor antagonists for the treatment of heart failure
WO2005077368A3 (en) * 2004-02-03 2005-11-24 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
JP2008545007A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
JP2009532453A (ja) * 2006-04-06 2009-09-10 プロシディオン・リミテッド ヘテロサイクリックｇｐｃｒアゴニスト
US8735388B2 (en) * 2007-04-24 2014-05-27 Abbvie B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
WO2014092104A1 (ja) * 2012-12-12 2014-06-19 大日本住友製薬株式会社 オキサジアゾール誘導体とその医薬用途

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