WO1995029163A1

WO1995029163A1 - Derive d'imidazole et procede de production de ce derive

Info

Publication number: WO1995029163A1
Application number: PCT/JP1995/000827
Authority: WO
Inventors: Nobuo Mochizuki; Seiichi Uchida; Izumi Kumita; Hiroyuki Miyamoto; Hiromi Ichihara
Original assignee: Nippon Soda Co., Ltd.
Priority date: 1994-04-27
Filing date: 1995-04-26
Publication date: 1995-11-02
Also published as: CA2189068A1; EP0757988A4; NO964551D0; AU2352295A; NO964551L; EP0757988A1; US5965743A; FI964310A; FI964310A0

Description

明細書

ィミダゾール誘導体及びその製造方法

技術分野：

本発明は抗高脂血症薬、動脈硬化症の治療薬及び予防薬として有用な新規なィミダゾール誘導体及びその製造方法に関する。

背景技術：

近年、動脈硬化等に影響を与えるコレステロール、中性脂肪をおさえる抗高脂血症薬が注目されており、代表的な薬剤としてプラバスタチン（P r a v a s t a t i n) 、シンバス夕チン（S i mv a s t a t i n) 等が知られている。本発明に類似の化合物としては、特公昭 6 0 - 1 8 6 5 4号に下記の化合物が抗菌剤として記載されており、

N-CH2- 0CH_s -〈〇

N - CH₂_〈〇〉- 0C₆H₁₃ - HCIO^ また特開平 2 - 1 9 7 8 3 9号に下記の化合物が脱色防止剤として記載されており、

'N—〈〇〉—。C₁₂H また特開平 6— 1 9 9 7 9 1号に下記の化合物が抗アレルギー剤として記載されている。

N-CH₂-(0)- CH2NHSO2 _〈〇〉— CI

[==/ 本発明は，優れた抗高脂血作用，動脈硬化症の治療および予防効果を有し、かつ、安全で副作用のない新規なィミダゾール誘導体及びその工業的に有利な製造方法を提供するものである。発明の開示：

本発明は、一般式〔1〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及びその製造方法に関する。

R¹

N-(CH)„ -(O)-X- (CH₂)_m-A 〔 I〕

{式中、 R¹ は水素原子または低級アルキル基を表し、 nは 0または 1を表し、 Xは N— r ¹ ( r ¹ は水素原子または低級アルキル基を表す）、 0、 S、 S0、 S 0₂ 、 CH₂ 、 CH (CH₃ ) 、 CONHまたは C ( r ² ) =N0 ( r は水素原子または低級アルキル基を表す）を表し、 mは 0又は 1から 1 2の整数を表し、 Aはメチル基または式

(R²), を表す c

〔式中、 Yは、 N— r³ ( r ³ は水素原子または低級アルキル基を表す）、 N ( r⁴ ) SO2 ( r は水素原子または低級アルキル基を表す）、 0、 S、 S0、 S O2 、 CH₂ 、 CH (CH₃ ) 、 CONHまたは C ( r ⁵ ) =N0 ( r ⁵ は水. 素原子または低級アルキル基を表す）を表し、 R² はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基又は C 00 r ⁶ (r ⁶は水素原子または低級アルキル基を表す）を表し、 1は 0、 1、 2又は 3を表す。〕

但し、 Aがメチル基の場合は、 mは 6から 9の整数を表し、

Aが式

(R²), の場合は、 mは 0又は 1から 6の整数を表

し、更に mが 0の場合は、 X及び Yは CH₂ を表す）本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸および燐酸等の無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸およびヘプタグルコン酸などの有機酸が挙げられる。

本発明において、 R'、 R²、 r r²、 r ³、 r \ r ⁵および r ⁶の低級アルキル基とは、直鎖又は分枝の炭素数 1から 6のアルキル基、好ましくはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基および t一ブチル基であり、 R²のハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素であり、低級アルコキシ基とは、直鎖又は分枝の炭素数 1 から 6のアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、ィソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 t一ブトキシ基および s e c— ブトキシ基である。また R ²のシクロアルキル基は炭素数 3から 7である。

本発明化合物は以下の製造方法で製造することができる。

〔1〕 nが 0である化合物を製造する場合；

(1) Xが N— r ¹ 、 0、 S又は C ( r ² ) = NOの場合：

'N—〈〇〉— X'H + Hal- (CH₂)_m - A

〔II〕〔m〕

N- 〇〉— X' -（CH₂)_m- A

==/

CI '

(式中、 X' は N— r ¹ 、 0、 Sまたは C ( r ² ) =N0を、 Ha lはハロゲン原子をそれぞれ表す。）

反応は、 DMF、 THF、 HMP A等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム t一ブトキシド等の塩基の存在下、 — 20でから用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から 50°C付近の温度範囲で 30分から数 1 0時間かけて行なわれる。

なお、 Xが N— r ¹ で、 r¹ が水素原子の場合には、副反応を防ぐため、水素原子の 1つをホルミル基等で保護して反応させる方法が好ましく採用される。化合物〔II〕あるいは化合物 ΠΠ 〕で表わされる化合物は、例えば、下記反応式に従って製造することができる。

N.

H₂S(

H0 + CH₂ - 5rA Hal + CH₂ - rk

H - Hal また、 Xが SO又は S0₂ である化合物の場合は、対応するチォエーテル化合物を過酸化水素、過酢酸、 m—クロ口過安息香酸などの適当な酸化剤による酸化することにより製造することができる。

(2) Xが CH₂ 又は CH (CH₃ ) の場合：

0

N—〈〇〉— C = 0 + (r⁸0)₂P-(CH₂)_m-A

a工程

[IV] [V]

,N—く〇〉— CH+CH₂ A [Γ']

b工程

(式中、 r⁷ は水素原子又はメチル基を表し、 r⁸ は低級アルキル基を表す。） a工程の反応は通常のウィティヒーホ一ナ一反応の反応条件で行われる。即ち反応は、 THF、 D ME等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウム t一ブトキシド、炭酸カリウム等の塩基の存在下、好ましくは窒素等の不活性ガス雰囲気下、一 2 0°Cから 5 0°C、好ましくは一 5 °Cから室温付近の温度で 3 0分から数 1 0時間かけて行われる。

Ν,

反応終了後は通常の後処理を行うことにより、中間体を単離し、次の b工程の還元反応を行なわせしめる。すなわち、パラジウム等の触媒を用い、通常の接触還元を行なうことにより、目的物を得ることができる。

(3) Aが Y' — C₆ H₅- , (R²)，である化合物の場合：

この場合、下記反応式に従っても本発明化合物を得ることができる。

,

(式中、 Zはハロゲン原子、 CH₃ S 0₂ 0、 p-Me -Ph-S0₂ 0等の脱離基を、 Y' は NH、 0又は Sをそれぞれ表す。）

〔2〕 nが 1である化合物を製造する場合；

ΝΜ + L-CH-(0/-X- (CH₂)_m-A

〔VI〕〔VII〕

R¹

N - CH—〈〇〉- X_ (CH₂)_m— A

〔〃〕

(式中、 R¹ 、 X、 m及び Aは前記と同じ意味を表し、 Mは水素原子又はアル力リ金属を表し、 Lは脱離基を表す。）

好ましい脱離基 Lとしては、塩素、臭素などのハロゲン原子、メタンスルホ二ルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等のスルホニルォキシ基およびヒドロキシ基などが挙げられる。

イミダゾール〔VI〕と一般式〔VI I 〕で表される化合物の反応は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、し 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類、エタノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、へキサメチル燐酸トリアミド等のアミド類などの有機溶媒又は水中で、 0 °Cから用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から用いる溶媒の沸点まで、又は溶媒なしに 8 0 °Cから 2 0 0 °C、好ましくは 1 0 0 °C から 1 8 0 °Cの温度で、 p - トルエンスルホン酸、銅粉、沃素化アル力リのような触媒の存在下又は非存在下に行われる。

ィミダゾ一ルは、遊離状態又はィミダゾ一ルと水素化アル力リ、アル力リァミド、アル力リアルコラ一ト、水酸化アル力リ等から得ることができるアル力リ塩の形で使用することができる。

又は、遊離状態のィミダゾールと一般式〔VI I 〕で表される化合物を、前記溶媒中、炭酸アルカリのような塩基存在下、 0 °Cから用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から用いる溶媒の沸点で反応させる。

一般式〔VI I 〕で表される化合物は、例えば下記反応に従って製造することができる。

HOC-〈〇 - X' H + Hal - (CH₂)_m-A

HOC -〈〇〉- Χ'— (Cm- A

NaBH.

HOCH -〈〇〉_ X' - (CH₂)_m- A

〔VI I — 1〕 hal-CH₂-(0/- X'- (CH₂)_m_A

〔VI I — 2〕

p-TsO-CH₂-<OVx'- (CH₂)_m - A

〔VI I — 3〕 (式中、 X' は N— r ¹ 、 0、 S又は C ( r ² ) =N0を、 H a 1及び h a 1はハロゲン原子を表す。また、 r ' ， r² は、水素原子または低級アルキル基を表

Ν,

す。）

R¹

N

N— CH—〈〇〉— X' H + Hal- (CH₂)m-A

〔VIII〕〔III〕 > -(CH₂)_m-A

〔 I - 1〕

(式中、 X' は N— r ¹ 、 0、 S又は C ( r ² ) =N0を、 Ha lはハロゲン原子を表す。 r ¹ ， r² は、前記と同様である。）

反応は、 DMF等の不活性有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、一 2 0°Cから用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温から穏やかな加熱条件下で 3 0分から数 1 0時間かけて行なわれる。

Xが N— r ¹ で r ¹ が水素原子の場合、水素原子を保護しなくとも反応は進行するが副反応を防ぐため、水素原子の 1つをホルミル基等で保護して反応させた後、脱保護させた方が好ましい。

一般式〔vm〕あるいは一般式〔m〕で表される化合物は、例えば下記反応式に従つて製造することができる。

R¹

ΝΗ + ClCH-< -N0_S N-CH-(O)- N0₂

N-CH-< )-NH₂ -< NHCHO

=1

また、 Xが SO又は so₂ の化合物は、対応するチォェ一テル化合物を酸化することにより製造することができる。

〔1— 2〕

(式中、 r ⁷は水素原子またはメチル基を表し、 r ⁸は低級アルキル基を表す。

)

上記 a工程の反応は、通常のウイティヒ一ホーナー反応の反応条件、即ち、 T HF等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、好ましくは窒素等の不活性ガス雰囲気下に、一 2 0°Cから 5 0°C、好ましくは一 5 °Cから室温付近の温度で 30分から数 1 0時間行なわれる。

反応終了後は通常の後処理を行うことにより、中間体を単離し、次の b工程の還元、反応を行なわせる。

反応はパラジウム等を用い、通常の接触還元を行なうことにより、目的物を得ることができる。

Aが Y' - CeHs-.CR²), の場合は、下記反応式に従っても本発明化合物を得ることができる。 N- )

Y

〔 I _ 3〕

(式中、 Zはハロゲン原子、 CH₃ S 0₂ 0等の脱離基を、 Y' は NH、 0又は Sを表す。）

また R ²が C 00 Hである化合物は下記反応式に従つて製造することができる。

COOH

(式中、 r ⁶' は低級アルキル基を表す。）

上記いずれの方法で反応した場合も、反応終了後は通常の後処理を行なうことにより目的物を得ることができる。

本発明化合物の構造は I R、 NMR、 MAS S等から決定した。発明を実施するための最良の形態：

次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。

実施例 1

1 — 〔4 _ ( 4一フエニルブトキシ）フエニル〕イミダゾールの製造〇〉—（CH₂)₄0H —— く〇〉一（CH₂)₄Br )₄—く〇

4一フエニル _ 1 —ブ夕ノール 1. 0 2に、濃硫酸0. 3 3 gおよび 4 7 %臭化水素酸水 1. 7 gを加え、 1 4 0 ~ 1 5 0 °Cで 5時間加熱攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して 4ーフヱニル— 1—ブロモブタン 1. 2 5 gを得た。

4一（イミ Ν,ダゾールー 1一ィル）フエノール 0. 5 gを DMF 2 0m lに溶解し、 60%NaH 0. 1 4 gを氷冷下に加え、室温で 1時間撹拌したのち、先

Ν,

に得られた 1一フエ二ルー 4一ブロムブタン 0. 7 3 gを氷冷下に滴下した。滴下終了後、室温で 2時間 ■. Ν、さらに 5 0~6 0°Cで一晩撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =

Η

1 : 1 ) で精製して、目的物 8 gを得た。〔m. p. 5 5— 5 6 °C〕実施例 2

1一〔4一（ 4ーフヱニルブチルァミノ）フエニル〕イミダゾールの製造

ΝΗ + Cl—〈〇〉— Ν0₂ Ν-(θ - 0₂

,Ν—〈〇〉— NHCH0

Oh (CH₂)₄Br

,Ν—〈〇〉— Ν- (CH —く〇

CHO

イミダゾール 9. 5 gを DMF 1 0 0 m 1に溶解し、 6 0 %N a H 6. 1 を氷冷下に加え、 3 0分撹拌後、室温で 1時間さらに撹拌した。次いで、 4ークロロニトロベンゼンを 2 0. 0 g加え、 8 0~8 5°Cで 2時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、析出する結晶を濾過して乾燥し、 2 2. 5 gの 4一（イミダゾールー 1 _ィル）ニト口ベンゼンを得た。

4— (イミダゾールー 1一ィル）ニトロベンゼン 1 0. 0 gを酢酸 8 0m 1に溶解し、無水塩化スズ（II) 3 5. 1 gを加えて 9 0 - 9 5 °Cで 3時間撹拌した。反応液を冷却し、溶媒を減圧留去したのち、 1 0 %N a OH水溶液で p Hを 9 ~ 1 1 に調整し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 7. 2 gの 4一（イミダゾール _ 1 一ィル）ァニリンを得た。

4一（イミダゾール— 1 一ィル）ァニリン 2. 9 5 gをギ酸 3 0 m 1 に溶解し、氷冷下に酢酸ーギ酸の無水物 4. 9 gを滴下し、 0〜5°Cで 1時間、さらに室温で 1時間撹拌した。低沸点物を減圧留去し、 1 0 %N a OH水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた残差をエーテル—へキサンで洗浄し、 N—ホルミル一 4一（イミダゾール— 1 一ィル）ァニリンを 2. 5 g得た。

N—ホルミル _ 4一（イミダゾール _ 1 一ィル）ァニリン 0. 4 gを D M F 2 0 m 1 に溶解し、 6 0 %N a H 0. 1 gを氷冷下に加え、室温で 1時間撹拌した。さらに、 1 一フエ二ルー 4 _ブロムェタン 0. 5 gを氷冷下に滴下して、室温で 1時間、さらに 5 0~6 0°Cで一夜撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残渣 0. 6 6 gを得た。

この残渣をエタノール 3 0 m l に溶解し、 1 0 %— N a OH水溶液 3 0 m 1を加えて 3 0分間加熱還流した。反応液を冷却、溶媒を低減圧留去後、水を加えて、酢酸エーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製して目的物 0. 3 gを得た。〔n_D ²⁴· ° 1.600〕実施例 3

1 - [ 4 - ( 2—フヱネチル）フヱニル〕イミダブールの製造

0

Ν=\ — Λ II …

' Ν—〈〇〉— CH0+(C₂H₅)₂PCH₂—く (J

CH₂CH₂ -〈〇

ジェチルペンジルホスホネート 1. 0 gを N₂ 気流下、乾燥 TH F 5 0 m l に溶解し、この溶液中に 6 0 %N a H 0. 2 1 gを氷冷下に加え、室温で 2時間撹拌した。全容を氷冷後、 4— (イミダゾールー 1 一ィル）ベンズアルデヒド 0. 7 5 gを加え、室温で 4 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（クロ口ホルム）で精製して 4— (イミダゾールー 1 一ィル）スティルベン 0. 5 gを得た。

4— (イミダゾールー 1 一ィル）スティルベン 0. 5 gをエタノール 3 0m 1 に溶解させ、 5 %パラジウム一力一ボン 0. 2 gを加え、水素ガスを充塡して、室温一常圧下、 1 6時間攪拌した。

反応液をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をへキサンで洗浄し、目的物 2 2 g Cm. p. 8 5— 8 6 °C〕を得た。実施例 4

1 一〔4一（ 3—フヱニルプロピルォキシイミノメチル）フエニル〕イミダゾールの製造

4一（ 1—イミダゾリル） —ベンズアルデヒド 1. 5 gを 5 0 m 1のエタノ一ルに溶解させ、この溶液中にヒドロキシルァミン塩酸塩 1. 2 7 gおよび 1. 0 gの炭酸ナトリウム 1. 0 gの水溶液を加え、 1時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮してォキシム 1. 0 gの結晶を得た。

このォキシム 0. 6 gを DMF 2 0 m 1 に溶かし、 6 0%N a H 0. 1 4 g を 0°Cで加え、室温で 2時間攪拌した。ここへフヱニルプロピルブロマイド 0. 6 1 gを冷却しながら加え、室温で 3時間反応させた。反応液を氷水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離精製して 0. 4 1 gの結晶〔m. p. 6 2— 6 3 °C〕を得た。実施例 5

1一〔4一（3—フエニルプロピルォキシ）ベンジル〕イミダゾールの製造

HOC-〈〇〉- OH

HOC-く〇〉 - 0(CH₂)₃_〈〇

1) NaBH₄

Cl- CH₂_<〇〉— 0(CH₂)₃—〈〇

2) S0C1₂ ィミダゾール

N— CH₂—〈〇〉一 0(CH₂)₃— (〇

3—フヱニル _ 1一プロパノール 3. 2 gに、濃硫酸 1. 2 gおよび 4 7%臭化水素酸水 6. 0 8 gを加え、 1 4 0〜1 5 0 °Cで 5時間加熱した後、反応混合物を氷水中にあけ、酢酸ェチル抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 4. 3 gの 3—フヱニルー 1一ブロモプロパンを得た

4—ヒドロキシベンズアルデヒド 2. 7 7 gを DMF 3 0m lに溶解し、氷冷下に 6 0%N a H 0. 9 5 g加え、室温まで昇温して 1時間撹拌した。更に、氷冷後、 3—フヱニルー 1—プロモプロパン 4. 3 gを滴下して、室温で 1時間、さらに 5 0 - 6 0 °Cで一晚撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸ェチル抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル 4 : 1 ) にて精製し、 4 - (3—フユニルプロピルォキシ）ベンズアルデヒド 4. 9 gを得た。

4— (3—フヱニルプロピルォキシ）ベンズアルデヒド 4. 9 gをエタノール 3 0m lに溶解して、水素化ほう素ナトリウム 0. 3 9 gを加えたのち、室温で 1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を'减圧下留去し、残留物を酢酸ェチルー希塩酸に溶解した。酢酸ェチル層を希塩酸、希アルカリ水および水で洗浄したのち、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、 4一（ 3—フニルプロピルォキシ）ベンジルアルコール 4. 1 gを得た。

4 - ( 3一フエニルプロピルォキシ）ベンジルアルコール 3. 0 gをクロロホルム 3 0 m 1 に溶解し、塩化チォニル 1. 7 7 gを滴下して室温で 1時間撹拌した反応終了後、反応液を氷水にあけ、クロ口ホルム抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、 4一（ 3—フヱニルプロピルォキシ）ベンジルクロリド 3. 2 g ΝΙを得た。

イミダゾール 0. 4 3 gをァセトニトリル 5 0 m 1 に溶解し、炭酸力リウム 0 • 9 5 gを加え、得られた 4 - ( 3—フエニルプロピルォキシ）ベンジルクロリド 1. 5 gを滴下して、加熱還流下に一晩撹拌した。

反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、残澄をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロ口ホルム）にて精製し、最終目的物 0. 8 5 gを得た。〔m. p. 7 9 - 8 2 °C) 実施例 6

1 一〔4一（4 _フエニルブチルォキシ）ベンジル〕イミダゾールの製造

HBr

H0(CH₂)₄-(O Br(CH₂)₄—〈

1) NaBH₄

Cト CH₂ -く〇〉 - 0(CH₂)₄_く〇

2) S0C1₂ ィミダゾール

N- CH₂-〈〇〉 - 0(CH₂)₄_〈〇

4一フエ二ルー 1 —ブタノ一ル 3. 2 2に、濃硫酸 1. 0 gおよび 4 7 %臭化水素酸水 5. 5 gを加え、 1 4 0〜 1 5 0°Cで 5時間加熱攪拌した。反応終了後、氷水にあけ、酢酸ェチル抽出して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、 4—フヱニルー 1 —ブロモブタン 2. 7 gを得た。

4ーヒドロキシベンズアルデヒド 1. 7 3 gの DMF 3 0 m 1溶液に、氷冷下、 6 0 %N a Hを 0. 5 7 g加え、室温まで昇温して 1時間撹拌した。さらに、氷冷後、 4一フエ二ルー 1 一ブロモブタンを 2. 7 g滴下して、室温で 1時間、 5' 0〜6 0°Cで一晩撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸ェチル抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して 4一（4一フニルブチルォキシ）ベンズアルデヒド 3. 5 gを得た。

得られた 4一（ 4一フエニルブチルォキシ）ベンズアルデヒド 3. 5 gをエタノール 3 0m 1 に溶解し、水素化ほう素ナトリウムを 0. 2 6 g加え、室温で 1 時間撹拌した。

反応終了後、溶媒を減圧留去、残留物を酢酸ェチル-希塩酸に溶解した。酢酸ェチル層を希塩酸、希アルカリ水および水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去して、 4— ( 4—フヱニルブチルォキシ）ベンジルアルコール 2. 9 gを得た。

4 - ( 4—フエニルブチルォキシ）ベンジルアルコール 2. 9 gをクロ口ホルム 3 0 m 1 に溶解し、塩化チォニル 1. 6 gを滴下したのち室温で 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけ、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して 4一（4一フエニルブチルォキシ）ベンジルクロリド 3. 2 gを得た。

ィミダゾール 0. 8 7 gをァセトニトリル 5 0 m l に溶解し、炭酸力リウム 1 . 9 3 gを加え、得られた 4— ( 4—フエニルブチルォキシ）ベンジルクロリド 3. 2 gを滴下した後、加熱還流下一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン—酢酸ェチル）にて精製して、最終目的物 1. 9 5 gを得た。〔 m. p. 6 0— 6 2。C〕実施例 Ί

1 一〔4一（ 2—フエノキシェチルォキシ）ベンジル〕イミダゾ一ルの製造

！へ \ H₃CS0₂C1

H0(CH₂)₂0-(O) * H₃CS0₂0(CH₂)₂0-(O

H0C-(O)-0H

HOC- 〇〉 - 0(CH₂)₂0 -〈〇

1) aBH₄

Cト CH₂-く〇〉- 0(CH₂)₂0—〈〇

2) S0C1₂ ィミダゾール

N— CH₂—〈 0(CH₂)₂0

2—フヱノキシエタノール 3. 0 gを塩化メチレン 3 0 m 1 に溶解し、氷冷下にトリヱチルァミン 3. 3 gを加えたのち、メタンスルホニルクロリド 3. 0 g を滴下して、 0°Cで 1時間、室温で 2時間撹拌した。反応液に塩化メチレンを追加して全容を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、 2—フエノキシェチル一メタンスルホネート 4. 4 gを得た。

4ーヒドロキシベンズアルデヒドし 1 9 gを DMF 3 0 m 1 に溶解し、氷冷下、 6 0 % 311を 0. 4 1 g加えて室温まで昇温して 1時間撹拌した。さらに、氷冷後、 2—フエノキシェチルーメタンスルホネート 2. O gを加えて、室温で 1時間、 5 0~6 0°Cで一晩撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をェ —テル一へキサン混合液で洗浄して、 4— ( 2—フエノキシェチルォキシ）ベンズアルデヒド 1. 4 5 gを得た。

得られた 4一（ 2—フヱノキシェチルォキシ）ベンズアルデヒド 1. 4 5 gをエタノール 3 O m l に溶解し、水素化ほう素ナトリウム 0. 1 1 gを加え、室温で 1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルー希塩酸に溶解した。有機層を希塩酸、希アルカリ水、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して 4— (2—フエノキシェチルォキシ）ベンジルアルコール 1. 1 gを得た。

この 4一（2—フエノキシェチルォキシ）ベンジルアルコール 1. 1 gをクロ口ホルム 3 0m lに溶解し、塩化チォニル 0. 6 4 gを滴下して室温で 1時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、 4一（2—フエノキシ一ェチルォキシ）ベンジルクロリド 1. 0 gを得た。

イミダゾール 0. 2 7 gのァセトニトリル 5 0 m 1溶液に炭酸カリウム 0. 5 8 gを加え、 4一（ 2—フエノキシェチルォキシ）ベンジルクロリド 1. 0 gを滴下した後、加熱還流下、一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(クロ口ホルム）にて精製し、最終目的物 0. 6 gを得た。〔m. p. 1 5 9—

1 6 0。C〕実施例 8

1 - { 4 - 〔3— (4— トリルォキシ）プロピルォキシ〕ベンジル } イミダゾ一ルの製造

Cl(CH₂)₃Br ₇ _ _χ

Η0-(( ))- CH₃ > C1(CH₂)₃0—く〇〉— CH_S

HOC-〈〇〉 - OH

HOC—〈（ ))-0(CH₂)₃0-(O)-CH3

1) aBH^

C1-CH₂ 0(CH₂)₃0-< >-CH₃

2) SOC ィミダゾール

N- 0(CH₂)₃0—〈〇〉- CH₃

p—クレゾール 3. 0 gと 3—プロモー 1—クロ口プロパン 4. 0 gとを水 2 0 m 1中、 1時間加熱還流した後、水酸化ナトリウム 1. 2 gを水 2 0 m 1 に溶解した水溶液を滴下した。さらに、 2時間加熱還流した後、反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を希アルカリ水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、 3 _ ( 4— トリルォキシ）一 1 一クロ口プロパン 3. 6 gを得た。

4ーヒドロキシベンズアルデヒド 1. 4 5 gの DMF 3 0 m 1溶液に、氷冷下、 6 0%N a Hを 0. 4 8 g加えて室温まで昇温後 1時間撹拌した。さらに、氷冷後、 1 — ( 4— トリルォキシ）一 3—クロ口プロパン 2. O gを滴下した後、室温で 1時間、 5 0 ~ 6 0 °Cで一晩撹拌した。

反応終了後、反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して 4一〔 3— （ 4— トリルォキシ）ープ口ピルォキシ〕一べンズアルデヒド 3. O gを得た。

3. O gの 4 _ 〔 3— （4— トリルォキシ）プロピルォキシ〕ベンズアルデヒドをエタノール 3 0 m 1 に溶解し、水素化ほう素ナトリウム 0. 2 1 gを加えて室温で 1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去、残留物を酢酸ェチル-希塩酸に溶解し、酢酸ェチル層を希塩酸、希アルカリ水および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して 4— 〔3— （4一トリルォキシ）プロピルォキシ〕ベンジルアルコール 1. 6 7 gを得た。

4一〔3— （4— トリルォキシ）プロピルォキシ〕ベンジルアルコール 1. 6 7 gをクロ口ホルム 3 0m l に溶解し、塩化チォニル 0. 8 8 gを滴下して、室温で 1時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して 4一〔3— (4— トリルォキシ）プロピルォキシ〕ベンジルクロリド 1. 9 gを得た。

ィミダゾール 0. 4 9 gのァセトニトリノレ 5 0 m l溶液に、炭酸力リウム 1. 0 8 gを加え、 4一〔 3— (4— トリルォキシ）プロピルォキシ〕ベンジルクロリド 1. 9 gを滴下した後、加熱還流下、一晩撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（クロ口ホルム）にて精製し、 1. 3 gの目的物を得た。〔m . p. 1 0 7— 1 0 9 °C〕実施例 9

1 - 〔（4一才クチルォキシ）ベンジル〕イミダゾールの製造

1) NaBH,

CI— CH₂—〈〇〉一 0(CH₂)₇CH_£

2) S0C1₂ ィミダゾ一ル

4—ヒドロキシベンズアルデヒド 2. 0 gを D M F 2 0 m 1に溶解し、氷冷下に 60 %N a Hを 0. 6 6 g加え、室温まで昇温して 1時間撹拌した。さらに、氷冷後、 n—才クチルブロミド 2. 9 gを滴下して、室温で 1時間、 5 0~6 0 °Cで一晩撹拌した。

反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して 4—ォクチルォキシベンズアルデヒド 3. 5 5 gを得た。

4—ォクチルォキシベンズアルデヒド 3. 5 5 gをエタノール 5 0m lに溶解し、水素化ほう素ナトリウム 0. 2 9 gを加え、室温で 1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルー希塩酸に溶解した。酢酸ェチル層を希塩酸、希アルカリ水、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 4一才クチルォキシベンジルアルコール 2. 5 gを得た

4—ォクチルォキシベンジルアルコール 2. 5 gをクロ口ホルム 2 0m 1に溶解し、塩化チォニル 1. 4 8 gを滴下して室温で 1時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して 4—ォクチルォキシベンジルクロリド 2. 2 gを得た。

イミダゾ一ル 0. 5 8 gのァセトニトリル 5 0 m 1溶液に炭酸カリウム 1. 3 5 gを加え、 4—ォクチルォキシベンジルクロリド 2. 2 gを滴下して、一夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）にて精製して、目的物 0. 9 gを得た。〔n_D ²³- ⁴ 1.5162〕実施例 1 0

1 一〔4— ( 3—ベンゼンスルホニルプロピルォキシ）ベンジル〕イミダゾールの製造

Cl(CH₂)₃Br

HS- Cl(CH₂)₃S-< mCPBA

C1(CH₂)₃S0₂—〈〇

H0C-〈〇〉 - OH

HOC- -〈〇〉一 0(CH₂)₃S0₂_(〇

1) NaBH₄

Cl-CH₂-(O/-0(CH₂)₃S02一〈〇

2) S0C1: ィミダゾール

N-CH₂-< 〉—0(CH₂)₃S0₂—くチオフヱノール 6. 0 gと 3—プロモー 1 —クロ口プロパン 7. 8 gを水 4 0 m 1中で 1時間加熱還流した後、水酸化ナトリウム 2. 4 gの水 4 0 m 1溶液を滴下した。さらに、 2時間加熱還流したのち、反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を希アルカリ水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン）にて精製して 1 一クロロー 3—フエ二ルチオプロパン 6. 5 gを得た。

得られた 1 —クロ口一 3—フエ二ルチオプロパン 1. 1 5 gをクロ口ホルム 3 0 m l に溶解し、氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 1. 2 gを加え、室温まで昇温して 1時間撹拌し、さらに m—クロ口過安息香酸 1. 2 gを加えて 2時間撹拌した。反応終了後、氷水にあけ、クロ口ホルム抽出し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して 1. 5 gの 1一クロロー 3 _ベンゼンスルホニルプロパンを得た。

4―ヒドロキシベンズアルデヒド 0. 7 2 gを DMF 3 0m lに溶解し、氷冷下、 6 0%NaHを0. 3 g加え、室温まで昇温して 1時間撹拌した。さらに、氷冷下、 1—クロ口 _ 3—ベンゼンスルホニルプロパン 1 · 5 gを滴下し、室温で 1時間、 5 0~6 0°Cで一晩撹拌した。

反応終了後、反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して 4一（ 3—ベンゼンスルホニルプロピルォキシ）ベンズアルデヒド 1. 8 gを得た。

4 - ( 3 _ベンゼンスルホニルプロピルォキシ）ベンズアルデヒド 1. 8 gをエタノール 3 0m lに溶解し、水素化ほう素ナトリウム 0. 1 1 gを加え、室温で 1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルー希塩酸に溶解し、酢酸ェチル層を希塩酸、水酸化ナトリゥム水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して 4一（3—ベンゼンスルホニルプロピルォキシ）ベンジルアルコール 1. 5 gを得た。

4— ( 3—ベンゼンスルホニルプロピルォキシ）ベンジルアルコール 1. 5 g をクロ口ホルム 3 0 m 1に溶解し、塩化チォニル 0. 7 gを滴下して、室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけ、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して 4一（3—ベンゼンスルホニルプロピルォキシ）ベンジルクロリド 1. 6 gを得た。

ィミダゾ一ル 0. 3 7 gのァセトニトリノレ 5 0m l溶液に、炭酸力リウム 0. 8 2 gを加え、 4一（ 3—ベンゼンスルホニルプロピルォキシ）ベンジルクロリド 1. 6 gを加えた後、一夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、低沸物を減圧留去し、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）にて精製して 0. 6 gの目的物を得た。〔m. p. 5 0— 52で〕実施例 1 1

1 — 〔4 ( 3—フヱニルチオプロピルォキシ）ベンジル〕イミダゾールの製

チオフヱノール 6. 0 gと 3—プロモー 1一クロ口プロパン 7. 8 gを水 4 0 m 1中 1時間加熱還流した後、水酸化ナトリウム 2. 4 gの水 4 0 m 1溶液を滴下した。さらに、 2時間加熱還流した後、反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を希アルカリ水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン）にて精製して 1一クロロー 3フエ二ルチオプロパン 6. 5 gを得た

4 -ヒドロキシベンズアルデヒド 0. 6 9 gを DMF 3 0 m l に溶解し、氷冷下、 6 0 %N a H 0. 2 4 gを加え、室温まで昇温して 1時間撹拌した。さらに、氷冷下、 1一クロロー 3—フヱニルチオプロパン 1. 0 gを滴下して、室温で 1時間、 5 0〜6 0°Cで一晩撹拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去して 4 _ (3—フヱニルチオプロピルォキシ）一べンズアルデヒド 1. 2 gを得た。

4一（ 3—フエ二ルチオプロピルォキシ）ベンズアルデヒド 1. 2 gをエタノール 3 0 m 1 に溶解し、水素化ほう素ナトリウム 0. 0 8 gを加えて室温で 1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸ェチルー希塩酸に溶解した。酢酸ェチル層を希塩酸、水酸化ナ卜リゥム水溶液および水で洗浄した後

、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して 4一（3—フエ二ルチオプロピルォキシ）ベンジルアルコール 0. 6 5 gを得た。

4一（ 3—フヱニルチオプロピルォキシ）ベンジルアルコール 0. 6 5 gをクロロホルム 3 0m lに溶解し、塩化チォニル 0. 3 4 gを滴下して室温で 1時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して 4 _ (3 _フヱニルチオプロピルォキシ ) ベンジルクロリド 0. 8 gを得た。

イミダゾ一ル 0. 2 gのァセトニトリル 5 0 m 1溶液に炭酸カリウム 0. 4 5 gを加え、 4 _ (3—フエ二ルチオプロピルォキシ）ベンジルクロリド 0. 8 g を加え、一夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム）にて精製して 0. 4 5 gの目的物を得た。〔m. p. 6 0. 5— 6 2 °C〕実施例 1 2

1— 〔4一（ 3—ベンゼンスルホニルプロピルォキシ）ベンジル〕イミダゾール .ハイドロクロリドの製造

Ν— CH₂—〈〇〉— 0(CH₂)₃S0₂—く〇

- HC1

1 _ 〔4一（ 3—ベンゼンスルホニルプロピルォキシ）ベンジル〕イミダゾール 0. 5 5 gをエーテル一 DMEの混合溶媒に溶解し、塩化水素ガスを 5分吹き込んだ。析出してくる結晶を濾别して 1一〔4— ( 3—ベンゼンスルホニルプロピルォキシ）ベンジル〕ィミダゾールの塩酸塩 0. 4 9 gを得た。

Cm. p. 1 9 4一 1 9 6。C〕

上記実施例を含め、本発明化合物の代表例を第 1表及び第 2表に表す。 n = 0 ：

*物理恒数は融点（°c) または屈折率で示す（以下同じ） 9 Z

.C800/S6df/X3J £916 S6 OAV 9 Z -

( c 挲 ΐ 蚩

Z.Z800/S6dT/IDJ C9I6Z/S6 OAV 第 1 表（つづき）

弒 I蹈

oo o

LO CO O ^

CD oo l

l - oo to CM oo LO CO t— C7>

a

3C EC 3C

>―一 O

n= 3=

D=

O J)

EC tc

o CD o o

O CD

第 1 表（つづき）

ο ε 一

( ） ¾ i

Z.Z800/S6df/XDd - ΐ ε

c) 拏 ΐ

Z.Z800/S6dT/XDd C9I6r/S6 OAV 第 1 表（つづき）

n = 1 ：

*物理恒数は融点（°c) または屈折率で示す（以下同じ）第 2 表（つづき）

(つづき）

第 2 表（つづき）

第 2 表（つづき）

第 2 表（つづき）

6 ε

( C) ¾ z ¾

LZS 0/S6dT/lDd C9I6^/S6 OAV (つづき）

第 2 表（つづき）

(つづき）

本発明化合物は、抗高脂血症薬、抗血栓症治療薬、動脈硬化症の治療薬及び予防薬として有用であり、一般式〔 I〕の化合物またはその薬学的に許容される塩の純粋な形またはそれらの適当な医薬組成物としての投与は、類似の有用性を有する薬剤の投与様式として許容されている任意の様式で行うことができる。すなわち、投与方法は、たとえば経口、経鼻、非経口、局所、経皮または経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の剤形、たとえば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質および硬質カプセル、散剤、液剤、懸濁剤、エアゾル剤等として、好ましくは、正確な投与量の簡単な投与に適当な単位剤形として行われる。

組成物には、慣用の医薬用担体または賦形剤、および単独のまたは 1種の活性成分としての式〔 I〕の化合物を含有させるが、さらに他の薬剤、製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させることもできる。

一般的には、意図された投与様式に応じて、医薬として許容される組成物は、一般式〔 I〕の化合物の 1種もしくは 2種以上またはその薬学的に許容される塩、約 1 ~ 9 9重量％、および適当な医薬用賦形剤 9 9 - 1重量％を含有する。組成物は、好ましくは、一般式〔 I〕の化合物 1種もしくは 2種以上またはその医薬的に許容される塩約 5 ~ 7 5重量％を含有し、残部は適当な医薬用賦形剤とする。

好ましい投与経路は経口であり、処置される高コレステロール血症、高脂血症及び動脈硬化症の程度に応じて調整される簡便な 1 日投与量基準が用いられる。このような経口投与用には、一般式〔 I〕の化合物 1種もしくは 2種以上またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬的に許容される組成物は、任意の通常用いられる賦形剤たとえば医薬用のマ二トール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナ卜リゥム、タルク、セル口ースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クェン酸塩、没食子酸プロピル等を加えて形成させる。

このような組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤等の形態とする。好ましくはカプセル剤、カシュ一剤または錠剤の形態とする。したがって、希釈剤たとえば乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等、崩壊剤たとえばクロスカルメ口一スナトリゥムまたはその誘導体、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム等、結合剤たとえばデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等も含有させる。一般式〔I〕の化合物またはその医薬的に許容される塩は、たとえば、体内で徐々に溶解する担体、たとえば、ポリオキシエチレングリコールおよびポリェチレングリコール（PEG) 、たとえば、 PEG 1 000 ( 96 %) および P E G 4000 (4 %) に、活性成分約 0. 5%〜約 50%を分散して用いる坐剤に製剤化することもできる。

医薬として投与できる液体組成物は、たとえば、一般式〔I〕の化合物 1種もしくは 2種以上（約 0. 5%〜約 20 %) 、またはその医薬的に許容される塩、および任意の医薬アジュバントを、担体、たとえば水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロールまたはエタノール等中に、溶解、分散させるなどの処理を行い、溶液または懸濁液の形態とすることによつて製造できる。

本発明の医薬組成物には、所望により少量の補助物質、たとえば湿潤剤または乳化剤、 pH緩衝剤、抗酸化剤等、たとえばクェン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンォレエ一ト、プチル化ヒドロキシトルエン等を加えることもできる。

このような剤形の実際の製造方法は、通常の方法、たとえば、 Rem i n g t o n' s Ph a rma c e u t i c a l S c i e n c e s, 1 8 /¾, Ma c k Pub l i s h i n g Comp a ny, E a s t o n, P e n n s y 1 v a n i a, 1 990に従って製造される。

投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教示に従って投与された場合、高コレステロール血症、高脂血症及び動脈硬化症の緩解の目的で治療的有効量の一般式〔 I〕の化合物 1種もしくは 2種以上、またはその医薬的に許容される塩を含有する。

一般的に、一般式〔 I〕の化合物またはその医薬的に許容される塩は、個人および処置される高コレステロール血症、高脂血症及び動脈硬化症によって特徴づけられる病的状態に依存して変動する治療有効量で投与される。通常、治療有効 1日用量は、体重 1 k gあたり、式〔 I〕の化合物約 0. 1 4mg〜約 1 4. 3 mgZ日であり、好ましくは体重 1 k gあたり約 0. 7mg〜約 l OmgZ日、最も好ましくは体重 1 k gあたり約 1. 4mg〜約 7. 2mgZ日である。たとえば、体重 70 k gのヒトに投与する場合、一般式〔 I〕の化合物またはその医薬的に許容される塩の用量範囲は、 1日約 1 0mg〜約 1. 0 g、好ましくは 1 日約 5 Omg〜約 700mg、最も好ましくは 1日約 1 0 Omg〜約 500 m である。

産業上の利用可能性：

薬理試験例 1 C e 1 1— f r e eでのコレステロール生合成阻害作用

( 1 ) 酵素系の調製

ラットのコレステロール生合成の酵素系の調製は B i 0 c h i m i c a e t B i o p hy s i c a Ac t a 486巻 70 ~ 8 1頁（ 1 977年）に記載の方法に準じて行った。

即ち、 S D系雌ラット（体重 1 1 0〜1 30 g) に 2%コレスチラミン添加飼料を？〜 1 0日間摂食させ、コレステロール生合成活性を増加させた。真夜中に放血致死させた後、肝臓を摘出し、 2倍容の 1 5mMニコチンアミド， 2mM 塩化マグネシウムを含む 0. 1 Mリン酸カリ緩衝液（pH 7. 4) を加え、 l o o s e f i t t i n gのテフロンホモジナイザーでホモジナイズした。 1 20 00 X gで 30分間遠心分離して得られた上清を、さらに 1 05000 x gで 9 0分間遠心分離し、ミクロソーム画分と上清に分けた。得られた上清は 40%~ 80%硫安沈澱画分（可溶画分）とした。可溶画分及びミクロソ一ム画分を 0. 1 Mリン酸カリ緩衝液（pH 7. 4 ) で、それぞれ 1 m 1 /g肝臓、 l m l/3 g肝臓となるように調製し、 1 6対 1の混合比の酵素液として、後記の試験に使用した。 ( 2 ) コレステロール生合成活性の測定法

コレステロール生合成活性は、 B i o c h i m i c a B i o p h y s i c s A c t a 4 8 6巻 7 0~8 1頁（ 1 9 7 7年）に記載の方法に準じて行った。（ 1 ) で調製した酵素液 5 0 1、 0. 1 M リン酸カリ緩衝液（p H 7. 4 ) 、 1 mM ATP、 5 mM グルコース一 1 一リン酸、 6 mM ダル夕チオン、 6 mM 塩化マグネシウム、 0. 0 4 mM コェンザィム A、 0. 2 5 mM NAD, 0. 2 5 mM NAD P、 1 mM 2 _¹⁴C—酢酸ナトリウム（ 1 1 1 MB q. /mm o 1 ) からなる溶液に試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液 2 〃 1を加え、全量を 0. 2 m l とし、 3 7 °Cで 9 0分間振盪反応させた。 1 5 %水酸化力リゥム—エタノール溶液 1 m 1を加えて反応を停止させ、 7 5 で 1時間加熱した。非けん化物質を n—へキサンで抽出した後、濃縮乾固し、少量のクロ口ホルム一メタノール（ 1 ： 2 ) に溶解した。クロ口ホルム—メタノール溶液を P r e— c o a t e d S i l i c a g e l TL Cにスポットし、ベンゼン一酢酸ェチル（9 : 1 ) で展開した。コレステロール部分を切り取り、液体シンチレーシヨンカウンタ一で放射活性を測定し、本発明化合物の 5 0 %阻害濃度（ I C ₅Q値）を求め、その結果を第 3表に示した。

—方、スクアレン一 2, 3 _ォキシドサイクラ一ゼ阻害剤である AMO 1 6 1 8 (C a l b i o c h em, U S A) の作用で生成した¹⁴ C—スクアレン一 2 ， 3—エポキシドの T L Cにおける位置を確認し、 T L Cの¹⁴ C—スクアレン— 2， 3—エポキシド部分を切り取り液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。本発明化合物は第 4表に示すように、 ¹⁴C一コレステロール生成量の減少に伴って、 ¹⁴Cースクアレン一 2, 3—エポキシドが增加することから、コレステロール生合成系のスクアレン一 2, 3—ォキシドサイクラーゼを阻害していることが示唆された。

第 3表コレステロール生合成阻害作用

5 0 %阻害濃度 5 0 %阻害濃度化合物番号 ( I C Μ 化合物番号 ( I C o, M)

1 - 1 7 1 . 5 1 一 1 1 9 9. 0

1 一 2 0 0. 7 2 - 4 7 1 . 4

1 - 2 4 2. 6 2 - 4 9 1 . 2

1 一 2 7 1 . 8 2 - 5 9 2 1

1 一 3 3 6. 2 2 - 6 0 1 0

1 - 3 5 2. 2 2 一 6 4 6. 0

1 一 4 7 7. 0 2 一 6 8 < 1 . 0

1 - 4 8 1. 4 2 一 7 1 < 1 . 0

1 一 4 9 0. 6 8 2 - 7 2 6. 0

1 - 5 3 1 . 7 2 一 9 5 2. 4

1 一 6 0 4. 8 2 一 1 1 7 2 2

1 一 6 1 4. 0

1 一 7 1 2. 4

1 - 1 1 5 1 0 AM0 1618 1 4 0

第 4表ステロール生成量

薬理実験例 2 生体内でのコレステロール生合成阻害試験

7〜 9週令の雄性 C r j ： I CRマウスを用いた。マウスは照明を昼夜逆転した環境下（午前 7時〜午後 7時，暗）、 2 %コレスチラミン添加飼料を 7~ 1 0 日間摂取させた。試験薬剤（3 0mgZk g) は、蒸留水あるいは 1 %ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油水溶液に溶解あるいは懸濁させ、午前 1 0時 30分に経口投与した。試験薬剤投与 1時間後、マウスに¹⁴ C一酢酸ナ卜リゥムを 5 C i / 0. 5 m 1 マウスで腹腔内投与した。その 2時間後にエーテル麻酔下、腹部大静脈より血清分離剤入りプラスチック試験管に採血し、約 3 0分〜 1時間後に 1 0 0 0 0 r pm遠心し、血清を分離した。血清 5m 1に 2 0 %水酸化力リゥム—エタノール溶液 1 m 1を添加し、 7 5 °Cで 3時間加熱した。非けん化物質を n—へキサンで抽出した後、濃縮乾固し、少量のクロ口ホルム一メタノール（ 1 : 2) に溶解した。クロ口ホルムーメ夕ノール溶液を P r e - c o a t e d S i 1 i c a g e 1 TLCにスポットし、ベンゼン一酢酸ェチル（9 ： 1 ) で展開した。コレステロール部分を切り取り、液体シンチレ一シヨンカウンターで放射活性を測定し、本発明化合物のコレステロール生合成阻害率を求め、その結果を第 5表に示した。第 5表マウスにおけるコレステロール生合成阻害試験（n=5)

薬理試験例 3 血清脂質に対する作用

7〜 9週令の雄性 C r j ： I CRマウスを用いた。 T r i t o n WR- 1 3 39の生理食塩水溶液（S S OmgZl Om l Zk g) を尾静脈より投与（午前 1 0時〜 1 1時）し、同時に絶食を開始した。 T r i t o n WR— 1 3 3 9投与の 3時間後、 6時間後、 9時間後に試験化合物（3 3. 3mgZk g) を 1 % ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油水溶液に溶解あるいは懸濁させ 3回経口投与（総投与量 1 0 Omg/k g) した。 2 4時間後にエーテル麻酔下腹部大静脈より血清分離剤入りプラスチック試験管に採血し、約 3 0分〜 1時間後に 1 0 0 0 0 r pm遠心し、血清を得た。この血清の総コレステロール値、 HD Lコレステロール値、及び総トリグリセリド値を各々測定キッ卜を用い、自動生化学測定装置によって測定した。結果を第 6表に示した。第 6表 Triton -1339誘発高脂血症マウスにおける血清脂質に対する作用

産業上の利用可能性：

以上説明したように、本発明は，優れた抗高脂血作用，動脈硬化症の治療および予防効果を有し、かつ、安全で副作用のない新規なィミダゾール誘導体及びその工業的に有利な製造方法を提供するものである。

Claims

請求の範囲

1. 一般式〔 1〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩

R¹

N-(CH)_n 一く X— (CH₂)_m-A C I

(式中、 R¹ は水素原子又は低級アルキル基を表し、 nは 0又は 1を表し、 Xは N - r ¹ ( r ¹ は水素原子又は低級アルキル基を表す）、 0、 S、 S 0、 S 0₂ 、 C H₂ 、 CH (CH₃ ) 、 C ONH又は C ( r ² ) =N0 ( r ² は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、 mは 0又は 1から 1 2の整数を表し、

Aはメチル基又は式

(R²), を表す c

〔式中、 Υは Ν— r ³ ( r ³は水素原子又は低級アルキル基を表す）、 N ( r ⁴ ) S 0₂ ( r ⁴ は水素原子または低級アルキル基を表す）、 0、 S、 S 0、 S 0₂ 、 CH₂ 、 CH (CH₃ ) 、 C ONH又は C ( r ⁵ ) =N0 ( r ⁵ は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表す。

R² はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基又は COO r ⁶ ( r ⁶は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、 1 は 0、 1、 2又は 3を表す。〕

但し、 Aがメチル基の場合は mは 6から 9の整数を表し、

Aが式

(R²), 場合は mは 0又は 1から 6の整数を

表し、更に mが 0の場合は、 X及び Yは CH₂ を表す。 }

2. 一般式 [l a ] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩

〔式中、 R¹は水素原子又は低級アルキル基を表し、 nは 0又は 1を表し、 Xは N - r ¹ ( r ¹は水素原子又は低級アルキル基を表す）、 0、 S、 S 0、 S 0₂、 C H₂、 CH (CH₃) 、 CONH又は C ( r ²) =N0 ( r ²は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、 mは 0又は 1から 1 2の整数を表し、 Yは N— r ³ ( r ³は水素原子又は低級アルキル基を表す）、 N ( r ⁴) S 0₂ ( r ⁴ は水素原子または低級アルキル基を表す）、 0、 S、 S0、 S0₂、 CH₂、 CH (CH₃) 、 CONH又は C ( r ⁵) -NO ( r ⁵は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、 R²はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基又は C 00 r ⁶ ( r ⁶は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、 1は 0、

1、 2又は 3を表す。〕

3. —般式 [lb ] Ν,で表される化合物又はその薬学的に許容される塩

ί

N—（CH₂) _n-〈〇〉_ X- (CH₂)_m [Ib ]

〔式中、 nは 0又は 1を表し、 Xは NH、 0、 S、 S0、 S0₂、 CH₂、 CH ( CH₃) 、 C ONH又は CH = NOを表し、 mは 0又は 1から 1 2の整数を表し、 Yは NH、 NHS0₂、 0、 S、 S0、 S0₂、 CH₂、 CH (CH₃) 、 CON H又は CH = NOを表し、 R²はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基又は C 00 r ⁶ ( r ⁶は水素原子又は低級アルキル基を表す ) を表し、 1は 0、 1、 2又は 3を表す。〕

4. —般式〔II〕

>-Χ' Η 〔II〕

〔式中、 X' は Ν— r ¹ ( r ¹ は前出と同じ意味を表す）、 0、 S又は C ( r ⁵ ) =N0 ( r ⁵ は前出と同じ意味を表す。 ) で表わされる化合物と、一般式〔ΙΠ〕 Hal—（CH₂)_m— Α 〔II〕

(式中、 mおよび Aは前記と同じ意味を表し、 H a 1はハロゲン原子を表す。）で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般式〔1 ' 〕

(式中、 X' 、 m及び Aは前出と同じ意味を表す。）

で表わされる化合物の製造方法。

5. 一般式〔IV〕

Ν- θ )-C = 0 〔IV〕

r⁷

(式中、 r⁷ は水素原子又はメチル基を表す。 )

で表わされる化合物と、一般式〔V〕

0

II

(r⁸0)₂P(CH₂)_m— A 〔V〕

(式中、 m及び Aは前記と同じ意味を表し、 r⁸ は低級アルキル基を表す。）で表わされる化合物とを反応させた後、還元することを特徴とする一般式〔1 " 〕

'N—〈〇〉一 CH- (CH₂)_m_A 〔ド〕

(式中、 m、 A及び r⁷ は前出と同じ意味を表す。）

で表わされる化合物の製造方法。

6. 一般式〔VI〕

〔VI〕

(式中、 Μは水素原子またはアルカリ金属を表す。）で表わされる化合物と、般式〔VII 〕

X—（CH₂)_m— A 〔VII〕

(式中、 R¹ 、 X、 m及び Aは前記と同じ意味を表し、 Lは脱離基を表す。）で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般式〔 I〕

(式中、 R¹ 、 X、 m及び Αは前記と同じ意味を表す。）で表わされる化合物の製造方法。