WO1995027710A1

WO1995027710A1 - DERIVE DE 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHIDROBENZOTHIOPHENE

Info

Publication number: WO1995027710A1
Application number: PCT/JP1995/000706
Authority: WO
Inventors: Yoshiaki Kato; Akira Ishikawa; Kunio Tamura
Original assignee: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1994-04-11
Filing date: 1995-04-11
Publication date: 1995-10-19
Also published as: AU683552B2; AU2148595A; CN1148386A; DE69525763D1; ES2173182T3; EP0791589A1; DE69525763T2; US5789436A; CN1073563C; ATE214059T1; EP0791589B1; EP0791589A4

Description

明細書

4, 6—ジー t一プチルー 2， 3—ジヒドロベンゾチォフェン誘導体技術分野'

本発明は、 LDLの酸化的変性を防ぐ化合物、さらに詳しくは、動脈硬化症、心筋梗塞等の治療剤として有用な化合物に関する。

背景技術

粥状動脈硬化症は狭心症、心筋梗塞、脳卒中等の虚血性疾患の主要な原因である。この粥状動脈硬化症の発症、進展機序に、生体内での反応によって修飾を受けた LDL (変性 LDL、変性 L ow De n s i t y L i p o p r o t e i n) がスカベンジャー受容体などを介してマクロファージ細胞内に無秩序に取り込まれコレステロールの過剰な蓄積をおこす、というスカベンジャー経路などによるマクロファージ泡沫化現象が深く関わっている。

LDLの修飾は内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージなどによっておこり、スカベンジャー経路などによってマクロファージに取り込まれるようになる。またこれらの細胞による LDLの修飾は、 C u^{2 +}による LDLの酸化的変性と類似していることが知られている。

LD Lはおもにコレステロールエステル、リン脂質、アポ B— 100から構成される。酸化的変性により、発生した脂質ラジカルによるフラグメンテーションなどのアポ B— 10◦の変化、脂質過酸化生成物質とアポ B— 100中のリジン残基の遊離ァミノ基との反応やフォスファチジルコリンのリソ体への変換などがおこる。また脂質過酸化反応の結果として L D L中にチォバルビツール酸反応性物質（TBARS : Th i o b a r b i t u r i c Ac i d Re a c t i v e S u b s t a n c e ) の生成量の増加が認められる。このような酸化的変性をうけた LDL (酸化 LDL) がスカベンジャー経路などによるコレステロール蓄積、マクロファージ泡沫化を起こす。

そこで抗酸化作用、脂質過酸化抑制作用を有する化合物は、 LDLの酸化的変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻止することができ、動脈硬化症の治療剤となり得る。

また脳卒中や心筋梗塞などの虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再港流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊などにより組織障害が増悪される。抗酸化作用を持つ化合物は種々の活性酸素や過酸化脂質を除ますることにより、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血性臓器障害の治療薬となり得る。

ビ夕ミン Eは天然の抗酸化剤として知られており、これを基本骨格とした抗酸化剤の研究もなされているが未だ抗酸化剤として満足できるものは得られていない。

以下に示す一般式（I ) で示される本発明の化合物のうち一部の化合物は英国公開公報 G B 2 2 2 4 0 2 8号中にその上位概念が示されているが、抗酸化作用および動脈硬化治療剤としての用途等については何ら言及されていない。

発明の開示

本発明の目的は動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳卒中などの虚血性臓器障害の治療に有効な抗酸化剤およびその化合物を製造するために有用な中間体を提供することである。

本発明者らは、特開平 2— 1 2 1 9 7 5号公報記載の化合物など既存の抗酸化剤の効力が十分でない原因は、その脂質過酸化阻害作用の反応特異性が低いために標的部位到達前にその活性が失われてしまうためであるものと考え、より反応特異性の高い効率的な抗酸化剤の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、下記の一般式（ I )

( I )

(式中、 R ,は水素原子、低級アルキル基またはァシル基を示し、

R ₂、 R ₃は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し、

R ₄は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示すかまたは、 R ₃の隣接する炭素とこれに隣接する炭素間で二重結合が形成されベンゾチオフェン骨格を成してもよく、また、 R ₃と R 4が一緒になつて酸素原子、ィォゥ原子、窒素原子などのへテロ原子を含んでいてもよい 5〜8員環のスピロ環を形成してもよく、

nは 0から 2の整数を示す）で示される化合物が当初の目的を達成することを見いだし本発明を完成させた。

さらに下記の一般式（Π )

(式中、は水素原子、低級アルキル基またはァシル基を示し、

R ₂は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し、

R ₅が一般式（ΏΙ)

— CH =c: ( III )

(式中、 R ₈、 R ₉は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す） 'または、一般式（IV)

■CH₂C = C ( IV )

R 10

R

(式中、 R ₈、 R ₉、 R _{1 Q}は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）または、一般式（V)

— C- C-R

H, II ( V )

〇

(式中、 R ₈は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）を示し、

R ₆、 R ₇は同一でも異なってもよく、低級アルキル基を示す）

で示される化合物は文献未記載の新規化合物であり、一般式（I ) で示される化合物を合成する際に有用な合成中間体であることを見いだした。

すなわち、本発明の一般式（I ) で示される化合物は以下に示す 3つの特徴を有する。

①脂溶性の抗酸化剤であり生体膜、脂質中で脂質過酸化を効率的に抑制する。

②酸化に関わる多種のフリーラジカルの中で、脂質過酸化の連鎖反応を担うラジカル種と効率的に反応し、脂質過酸化を強く抑制する。

③脂質中での特異的な脂質過酸化阻害作用を発現させるために、水溶液中での t、わゆる活性酸素（スーパーオキサイド、 1重項酸素など）との反応性が低い。発明を実施するための最良の形態

—般式（I ) で示される本発明の化合物はフエノール性水酸基の両オル卜位に t一ブチル基を有する化合物であり、文献未記載の新規化合物である。本発明化合物のうち一部のものは英国公開公報 G B 2 2 2 4 0 2 8号にその上位概念が示されているが該公報には、本発明の化合物は具体的に記載されていな、。

本発明はフエノール性水酸基の両オルト位に t 一ブチル基を有する一般式（I ) で示される化合物が、試験例にも示すように格段に優れた効果を有することに基づくものであり、一般式（ I ) で示される化合物または、これらの医薬上許容される塩を提供するものである。また、本発明は、これらの光学活性体も包含する。本発明において、式中の低級アルキル基とは炭素数 1〜 6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 t —ブチル基などが挙げられる。ァシル基としては、ァセチル基、ホルミル基、プロピオニル基、ベンゾィル基、ベンジルォキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくはァセチル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基とは炭素数 1〜2 0の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i —プ口ピル基、 n—ブチル基、 s —ブチル基、 t 一ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。

置換基を有していてもよいアルケニル基とは炭素数 2 ~ 2 0の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基を示し、たとえば、ビニル基、ァリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ゲラニル基、フアルネシル基などが挙げられる。

置換基としてはハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖状ァルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基などが挙げられる。

例えば、本発明の化合物の具体例として以下の様な化合物が挙げられる。

4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシー 2， 2—ジー n—ペンチル —2， 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4 , 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシー 2 —メチル一 2. 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキン一 2 , 2 —ジメチルー 2 , 3 —ジヒドロベンゾチオフヱン、 4， 6—ジタ一シャリーブチルー 5—ヒドロキンべンゾ [b] チォフェン、 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキン一 2, 3—ジヒドロべンゾチ才フエン、

4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキン一2, 2—ジェチル一 2, 3 ージヒドロベンゾチォフェン、

4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジー n—プロピル一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジ一 i—プロピル一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジー n—ブチルー 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシー 2， 2—ジ一 i—アミルー 2， 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシー 2, 2—ジ一 n—へキシル -2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4， 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシ一 2， 2—ジ一 n—ヘプチル一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2， 2—ジ一 n—ォクチル -2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4， 6—ジタ一シャリーブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジフエニル一 2， 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシ一2, 2—ジベンジル一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキン一 2—メチル一2— (4, 8, 12—トリメチル一トリデカ一 3 (E) , 7 (E) , 11—トリェニル）一2, 3—ジヒドロベンゾチォフエン、

4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル一2— (4, 8, 12—卜リメチル卜リデシル）一2, 3—ジヒドロべンゾチオフェン、 4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2— n—ォクチル一 2, 3 —ジヒドロベンゾチオフヱン、

2, 4, 6— トリターシャリーブチルー 5—ヒドロキン一 2， 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジメチルー 7— n —プロピル一 2， 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシ一 2， 3—ジヒドロべンゾチオフヱン一 2—スピロ一 —シクロペンタン、

4, 6—ジターシャリ一ブチルー 5—ヒドロキシ一 2， 3—ジヒドロべンゾチオフヱン一 2—スピロ一 Γ —シクロへキサン、

4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱンー 2—スピロ一 —シクロヘプタン、

4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2， 3—ジヒドロべンゾチオフヱンー 2—スピロ一 1 ' —シクロオクタン、

4， 6—ジターシャリーブチル一 2—メチル一5—ヒドロキシベンゾ [b] チオフヱン、

2, 4, 6—トリターシャリーブチルー 5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフエン、

4 , 6—ジターシャリーブチル一 2—ォクチルー 5—ヒドロキシベンゾ [ b ] チォフェン、

4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2— (N, N—ジメチルァミノメチル）一2—メチル一2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチルー 2 一メチル一2， 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジ夕ーシャリーブチルー 5—ヒドロキン一 2—メチルー 2— （4， 8 一ジメチルーノナー 3 (E) . 7—ジェニル）一 2， 3—ジヒドロべンゾチオフ：ン、

4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一2—メチルー 2— （4, 8 -ジメチルノニル）一2， 3—ジヒドロベンゾチォフェン。本発明の化合物はたとえば以下のようにして合成できる。 (方法 A )

(式中、は水素原子、低級アルキル基またはァシル基を示し、 R₂は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケ二ル基を示し、 R₆、 R₇は同一でも異なってもよく、低級アルキル基を示し、 R₈、 R₉は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し、または R₈と R₉ が一緒になつて酸素原子、ィォゥ原子、窒素原子などのへテロ原子を含んでいてもよい 5〜 8員環のスピ口環を形成してもよい）

(方法 B)

(17) (18)

(式中、 R,、 R₂、 R₆、 R₇は前記と同一の意味を示し、 R₈、 R₉、 R₁₀は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す） (方法 C)

(20)

(21)

(22) (23) (24)

(式中、 R₂、 R₆、 R₇、 R₈、 R₉、 R₁₀は前記と同一の意味を示す） (方法 D)

(式中、 R!、 R₂、 R₆、 R₇、 R₈、 R₉、 R₁₀は前記と同一の意味を示し、 Ru、 R₁₂は同一でも異なってもよく、炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖状アルキル基を示し、 R₁₃は炭素数 1~20の直鎖または分岐鎖状アルキル基を示し、 R₁₄は低級アルキル基を示し、 R₁₅は低級アルキル基で置換されていてもよいフエニル基を示し、 R₁₆は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）

方法 Aにおいて式（1) の化合物のフエノール性水酸基を保護することにより式（2) の化合物を得、式（2) の化合物をョードトリメチルシランなどを用いることにより、脱メチル化し式（3) の化合物を得る。式（3) の化合物を酢酸と硫酸の混合液中 N—ヒドロキシメチル一 2—クロロアセトアミドと室温で撹拌することにより式（4) の化合物と式（5) の化合物の混合物を得る。式（4) と式（5) の混合物をエタノールと濃塩酸の混合溶液中加熱還流して式（6) の化合物を得る。式（7) の化合物を得る反応は、式（6) の化合物を酸性水溶液に溶解しへキサメチレンテトラミンを加え加熱することにより行う。好ましくは酢酸水溶液に溶解しへキサメチレンテトラミンを加え加熱還流した後に塩酸水溶液を加えて加熱還流することにより行う。式（7) の化合物をグリニアール反応に付し式（8) の化合物を得る。式（8) の化合物から式（9) の化合物を得る反応は、式（8) の化合物を例えばピリジン中塩化チォニルと室温で反応させ脱水することにより行う。式（9) の化合物から式（10) の化合物を得る工程は、 N, N—ジアルキルチオカルバモイルク口ライドでチォカルバモイル化することにより行う。式（10) の化合物をジフエニルエーテル等の溶媒中加熱還流して式（11) の化合物を得る。式（11) の化合物をクロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルェ一テル等の溶媒中三フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸を加え室温で反応させることにより式（12) の化合物を得る。式（12) の化合物を脱保護することにより式（ 13) の化合物を得る。

方法 Bにおいて式（3) の化合物に水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥムなどの塩基存在下、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N. N—ジメチルァセトアミド、ァセトンなどの溶媒中、 3—クロロー 2—メチルー 1—プロペンなどのアルケニルハライドを反応させることにより式（14) の化合物を得、これを N, N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリンなどの溶媒中、加熱することにより転位反応を行い、式（15) の化合物を得る。式（15) の化合物を N, N—ジアルキルチオカルバモイルク口ライドでチォカルバモイル化することにより式（16) の化合物を得、これをジフエニルエーテル等の溶媒中加熱還流することにより式 (17) の化合物を得る。式（17) の化合物を脱保護と同時に閉環反応を行い、式（18) の化合物を得る。

方法 Cにおいて、方法 B中の式（17) から式（19) の化合物を得る反応は、テトラヒドロフラン、ジォキサン、メタノール、エタノール等と水との混合溶媒中、触媒量の四酸化ォスミゥムと過ヨウ素酸ナトリウム等で室温にて反応させることにより行う。式（19) の化合物をベンゼン、トルエン等の溶媒中、触媒量のパラトルエンスルホン酸、またはクロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルェ一テル等の溶媒中三フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸等と加熱還流することにより式（20) の閉環体を得る。式（20) の化合物を脱保護することにより式（21) を得る。また、式（20) の化合物を酢酸等の溶媒中、過酸化水素等と反応させて酸化することにより式（22) の化合物を得る。次いで、酢酸ェチル、メタノール、エタノール等の溶媒中、パラジウムカーボン等を触媒として用い接触還元することにより式（23) を得る。式（23) の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等と反応させて脱保護と同時に還元することにより式（24) を得る。

方法 Dにおいて、式（25) の化合物を方法 B中の式（17) の化合物から得る反応は、ジェチルエーテル等と水との混合溶媒中、ヨウ素、および炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、室温にて反応させることにより行う。式（25) から以下の 4つの方法に従って、各種誘導体へと導くことができる。即ち、

1. 式（25) の化合物を N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリゥム等の塩基存在下、アンモニア、一級ァミン、二級ァミン等のアルキルァミンと室温にて反応させることにより式（26) の化台物を得る。式（26) の化合物を脱保護することにより式（27) の化合物を得る。

2. 式（25) の化合物を N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、アルキルアルコール等と反応させることにより式（2 8) の化合物を得る。式（28) の化合物を脱保護することにより式（29) の化合物を得る。

3. 式（25) の化合物を N, N—ジメチルホルムアミド、へキサメチルホスホリックトリアミド等の溶媒中、酢酸ナトリゥム等のカルボン酸アル力リ金属塩等と反応させることにより式（30) の化合物を得る。式（30) の化合物を脱保護することにより式（31) の化合物を得る。

4. 式（25) の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中、 n—ブチルリチウム等の塩基存在下、 1— (p—トルエンスルホニル）アルキル、 1—ベンゼンスルホニルアルキル等と反応させ、併せて脱保護することにより式（32) の化合物を得る。式（32) の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中、塩化パラジゥム

[1, 4—ビス（ジフヱニルホスホノ）ブタン] 錯体等の触媒存在下、リチウムトリエチルボ口ヒドリド等と反応、若しくはメタノール等の溶媒中、ナトリウムアマルガム等と反応させることにより式（33) の化合物を得る。

実施例

以下に実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。

また、実施例化合物の化学式を下記に示した。

実施例化合物

実施例化合物

8

実施例 1 ： 4 , 6—ジターシャリ一プチルー 5—ヒドロキン一 2 , 2—ジ— η —ペンチルー 2， 3—ジヒドロ _ベンソ^ォ_ ヱの合成

1) 4ーァセトキシー 3. 5—ジターシャリ一ブチルァニソールの合成

4—ヒドロキシ一 3， 5 _ジタ一シャリーブチルァ二ソール 23. 6 gを 150 m 1の無水酢酸に溶かし、濃硫酸を 0. 5m l加え、 70 °Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。析出した固体をメタノ一ルー水（2 ： 1) より再結晶したところ 4ーァセトキシー 3， 5—ジタ一シャリーブチルァ二ソールが白色の固体として 24. 5 g (収率 88%) 得られた。

画 R (6 OMH z， CDC 1₃)

<5 p pm： 1. 06 (s, 18 H) , 2. 02 (s， 3H) ， 3. 47 (s,

3H) ， 6. 53 (s, 2H)

Ma s s ： 278 (M+)

m. p. : 96. 6 °C

2) 4—ァセトキシ一 3， 5—ジターシャリーブチルフエノールの合成

4ーァセトキシ一 3， 5—ジタ一シャリーブチルァ二ソール 0. 50 gを 2m 1のジクロロメタンに溶かして氷冷後、ョードトリメチルシラン 0. 31m lを滴下した。ゆっくりと室温まで戻し 2日間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。これをジェチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた。濃縮後シリ力ゲルクロマトグラフィ一（15%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4ーァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチルフヱノールが白色の固体として 0. 38 g (収率 80%) 得られた。

Ή 匪 R (6 OMH z, CDC 1₃)

5 p pm： 1. 27 (s, 18H) . 2. 27 (s. 3H) ， 5. 22 (b s

, 1 H) , 6. 67 ( s, 2 H)

Ma s s : 222 (M ⁺ )

m. p. : 156. 9 °C 3) 4—ァセトキシー 3, 5—ジタ一シャリーブチル一 2— （クロロァセチルァミノメチル）フヱノールと 6—ァセトキシ一 5, 7—ジターシャリーブチル— 3 — (2—クロロアセチル）一2, 3—ジヒドロ一 1, 3,—4H—ベンゾキサジンの合成

4—ァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチルフヱノール 29 gを酢酸と硫酸の 9 ： 1の混合溶液 200m lに溶かし N—ヒドロキシメチル一 2—クロロアセトアミド 34 gを加え室温で 48時間撹拌した。次いで反応液を水に注ぎ、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、そのまま次の反応に用いた。この時、濃縮物の一部をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、生成物は 4—ァセトキシ一 3， 5—ジターシャリーブチル - 2 - (クロロアセチルアミノメチル）フエノールと 6—ァセトキシー 5， 7— ジターシャリーブチル一 3— (2—クロロアセチル）一2, 3—ジヒドロー 1, 3， 4 H—ベンゾキサジンであった。

4ーァセトキシ一 3， 5—ジターシャリーブチル一 2— (クロロアセチルァミノメチル）フニノール（無色油状物質）

•H NMR (6 OMH z, CDC 1₃)

5 p pm： 1. 30 (s, 9H) , 1. 43 (s， 9H) ， 2. 28 (s. 3

H) , 4. 00 (s, 2H) , 4. 73 (d, 2H, J = 6. OH z) , 6. 88 (s, 1H) , 7. 54 ( t , 1H, J =6. OH z)

Ma s s ： 369 (M+)

6—ァセトキシ一 5, 7—ジ夕ーシャリーブチル一 3— (2—クロロアセチル） -2, 3—ジヒドロー 1, 3, 4H—ベンゾキサジン（無色油状物質）

Ή NMR (6 OMH z, C D C 1₃)

5 p pm： 1. 30 ( s, 9H) , 1. 47 (s. 9H) , 2. 30 (s， 3

H) ， 4. 17 (s, 2H) , 5. 00 (s， 2H) , 5. 33 (s, 2H) , 6. 83 (s, 1 H) Ma s s ： 381 (M+)

4) _ 4— Tセトキシー 2—アミノメチル一 3, 5—ジターシャリ -ブチルフェノールの合成

実施例 1一 3) で得られた濃縮物をエタノールと濃塩酸の 10 ： 3の混合溶液 550m lに溶かし 2時間加熱還流した。冷却後、反応液を水に注ぎ 1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和した後酢酸ェチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、そのまま次の反応に用いた。この時、濃縮物の一部をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、主生成物は 4ーァセトキシー 2—アミノメチルー 3, 5—ジターシャリーブチルフエノールであった。

lU NMR (6 OMH z, CDC 1₃)

5 p pm： 1. 27 (s, 9H) , 1. 37 (s, 9H) , 2. 25 (s， 3

H) , 4. 22 (s, 2H) , 5. 18 (b s, 3H) , 6. 85 (s， 1H)

Ma s s ： 293 (M⁺)

5) 5 -ァセトキシ一 4， 6—ジターシャリーブチル一 2—ヒドロキシベンズァルデヒドの合成

実施例 1一 4) で得られた濃縮物を酢酸と水 11 ： 3の混合溶液 636m lに溶かし、へキサメチレンテトラミン 19. 3 gを加え 4時間加熱還流した。次いで 4. 5 N塩酸 85m 1を加え、 20分間加熱還流した。冷却後、反応液を水に注ぎ 1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム）にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4， 6—ジターシャリ一プチル一 2—ヒドロキンべンズアルデヒドが淡黄色固体として 19. 0 g得られた。

'Η NMR (6 OMH z, C D C 1₃)

(5 p pm： 1. 35 ( s, 9 H) , 1. 54 (s, 9H) ， 2. 35 (s. 3

H) , 6. 92 (s, 1 H) . 10. 67 ( s, 1 H) , 12. 3 2 ( S， 1H)

I R (cm"¹) : 2976, 1758

Ma s s ： 292 (M+)

m. p. : 79. 0°C

6) 4ーァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチル一 2— （] ーヒドロキシ一 2— n—ペンチルヘプチル）フヱノールの合成

窒素雰囲気下、マグネシウム 10 gに常法より得られた 6—プロモウンデカン 96. 4 gのテトラヒドロフラン 300m l溶液を加えグリニアール試薬を調製した。ここに 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチルー 2—ヒドロキシベンズアルデヒド 40 gのテトラヒドロフラン 200m l溶液を滴下した。室温で 2時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（10%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4ーァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチルー 2— （1ーヒドロキシー2— n—ペンチルヘプチル）フヱノールが白色の固体として 24. 4 g (収率 39%) 得られた。

lU NMR (27 OMH z, C D C 1₃)

(5p pm： 0. 91 (m, 6H) , 1. 29 (s， 9H) , 1. 33 (b r,

16H) , 1. 40 (s, 9H) , 2. 17 (m, 1 H) ， 2. 2 8 (s， 3H) , 5. 22 (m， 1H) , 6. 77 (s， 1H) ，

7. 89 (s, 1H)

Ma s s ： 448 (M⁺)

7) 4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチル一 2— （2— n—ペンチル： 1一へプテニル）フヱノールの合成

4ーァセトキシー 3, 5_ジタ一シャリーブチルー 2— （1—ヒドロキシ一 2 ― n一ペンチルへプチル）フヱノール 23. 0 gにピリジン 100 gを加え、氷冷下チォニルクロリド 4. 6m 1を滴下した。室温にて 1時間撹拌した後、ピリジンを減圧下留去した。次いで濃縮物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマ卜グラフィ一（10%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4—ァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチル一 2— (2— n—ペンチル一 1一へプテニル）フエノールが無色油状物質として 19. 1 g (収率 87%) 得られた。

Ή NMR (6 OMH z, C D C 1₃)

δ p pm： 0. 72— 0. 99 (m, 6H) ， 1. 12— 1. 97 (m, 14

H) , 1. 30 (s, 9H) , 1. 33 (s, 9H) , 2. 25 (m， 2H) ， 2. 27 (s， 3H) ， 5. 35 (d, 1 H) , 6 . 14 (s, 1 H) , 6. 85 (s, 1 H)

Ma s s : 430 (M+)

8) 0— {4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチル一 2— (2― n—ぺンチル一1—ヘプテニル）フヱニル} — N， _N—ジメチルチオ力ルバメートの合窒素雰囲気下、 60%油性水素化ナトリウム 0. 14 を ^, N—ジメチルホルムアミド 10mlに懸濁させ、氷冷下この懸濁液に 4ーァセトキシー 3， 5— ジターシャリーブチル一 2— (2— n—ペンチル一 1一へプテニル）フエノール 1. 25 gの N, N—ジメチルホルムアミド 10m 1溶液を滴下し室温で 1時間撹拌した。次いで反応液を氷冷し、 N, N—ジメチルチオカルバモイルクロリド 0. 43 gのN, N—ジメチルホルムアミド 1 Om 1溶液を滴下した。室温で 1 時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出、有機層を水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（10%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 0— {4—ァセトキシ一 3， 5—ジターシャリーブチルー 2 - (2— n—ペンチルー 1—ヘプテニル）フエ二ル} — N， N—ジメチルチオ力ルバメートが無色油状物質として 0. 79 g (収率 53%) 得られた。

Ή NMR (27 OMH z, C D C 1₃)

(5 p pm： 0. 75 ( t , 3 H, J =6. 6 H z ) , 0. 91 ( t, 3 H, J

=6. 8 H z) , 1. 11 - 1. 82 (m, 14 H) , 1. 33 (s， 9H) , 1. 35 (s, 9H) , 2. 08 (t, 2H, J = 7. 8Hz) , 2. 32 (s, 3H) , 3. 21 (s， 3H) , 3 . 43 (s, 3H) ， 6. 14 (s, 1H) ， 6. 89 (s, 1 H) Ma s s : 517 (M+)

9) S - {4—ァセトキシ一 3, 5—ジタ一シャリーブチル一 2— (2— n—べンチル一 ] —ヘプテニル）フヱニル} -N, N—ジメチルチオ力ルバメートの合座

窒素雰囲気下、 0— {4—ァセトキシ一 3， 5—ジターシャリ一プチルー 2— (2— n—ペンチル一 1—ヘプテニル）フエ二ル} -N, N—ジメチルチオカルバメート 0. 7 gをジフヱニルエーテル 10m 1に溶かし 16時間加熱還流させた。冷後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 n— へキサン）にて精製したところ、 S— {4—ァセトキシー 3， 5—ジターシャリ一ブチル一2— （2— n—ペンチル一 1—ヘプテニル）フヱニル} 一 N, N—ジメチルチオ力ルバメートが無色油状物質として◦. 2 g (収率 29%) 得られた。

!H 醒 R (270MHz, CDC ")

(5p pm： 0. 74 (t， 3H, J =6. 8Hz) , 0. 91 (t, 3 H, J

=7. 0Hz) , 1. 08- 1. 76 (m， 14H) , 1. 33 (s, 9H) , 1. 35 (s， 9H) , 2. 12 (t, 2H, J = 7. 4Hz) ， 2. 31 (s， 3H) , 3. 04 (s， 6H) ， 6 . 31 (s， 1H) , 7. 41 (s， 1H)

Ma s s ： 517 (M+)

1 0) 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチル一 2， 2—ジ一 n—ペン ■ _ルー 2， 3—ジヒドロベンゾチオフヱンの合成

窒素雰囲気下、 S— ί4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチルー 2— ( 2— η—ペンチルー 1—ヘプテニル）フヱニル} -Ν, Ν—ジメチルチオカルバメート 0. 2 gに B F₃エーテラ一卜 10 m 1を加え室温で 3時間撹拌した。次いで反応液を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液に注ぎクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマ卜グラフィー（10%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4， 6—ジターシャリーブチル一 2, 2—ジー n—ペンチルー 2, 3— ジヒドロベンゾチォフェンが無色油状物質として 0. l g (収率 57%) 得られた。

XH NMR (27 OMH z, CDC 1₃)

5 p pm： 0. 88 (m, 6H) , 1. 29 (s, 9H) , 1. 30 (b r,

12H) , 1. 38 (s. 9H) , 1. 76 (m, 4H) , 2. 2 8 (s， 3H) , 3. 26 (d, 1 H, J = 15. 2Hz) , 3. 33 (d. 1H, J = 15. 2Hz) , 7. 07 (s, 1 H) Ma s s ： 446 (M+)

11) 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジ一 n—ペンチル— 2， 3—ジヒドロべンゾチオフヱンの合成

窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド 0. 07 gをテトラヒドロフラン 10m 1に懸濁させ 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチル一 2, 2 —ジ一n—ペンチルー 2， 3—ジヒドロベンゾチォフェン 0. 85 gのテトラヒドロフラン 1 Om 1溶液を滴下した。 3時間加熱還流した後室温に戻し、 10% 塩酸水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン）にて精製したところ、 4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジ一 n—ペンチルー 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱンが無色油状物質として 0. 55 g (収率 72%) 得られた。

Ή NMR (270MHz, CDC 1₃)

(5 p pm： 0. 88 ( t, 6H， J = 6. 8Hz) . 1. 29 (b r, 12H)

, 1. 39 (s, 9 H) , 1. 52 (s, 9H) ， 1. 73 (m , 4H) ， 3. 33 (s， 2H) , 5. 08 (s, 1 H) , 6. 9

5 ( s, 1 H)

I R (cm-¹) ： 3648, 2952

Ma s s ： 404 (M + ) 実施例 2 ： 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキン一 2—メチル一？,, 3—ジヒドロべンゾチオフヱンの合成

1) 4ーァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチルー：！一 (2—プロぺニルォキン） _ベンゼの合成

実施例 1— 2 ) で得られた 4ーァセトキシ一 3 , 5—ジターシャリープチルフ . ノール 10 gと炭酸カリウム 15. 6 gを 300m Iのアセトンに溶かし、 3— ブロモ— 1—プロペン 0. 39m 1を加え一昼夜還流した。反応液を減圧下濃縮しこれに水を加え、ジェチルエーテルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー (1 0%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4ーァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチル一 1— (2—プロぺニルォキシ）ベンゼンが無色油状物質として 1 1. O g、定量的に得られた。

lH NMR (6 OMH z, C D C 1₃)

5 p pm ： 1. 30 (s, 18 H) , 2. 27 (s, 3H) , 4. 47 (d,

2H， J = 5. 0H z) ， 5. 05— 5. 5 7 (m, 2H) , 5.

68- 6. 37 (m， 1 H) , 6. 81 (s， 2H) Ma s s : 304 (M⁺)

2) 4—ァセ卜キシー 3, 5—ジターシャリーブチル一 2— (2—プロぺニル） _ フヱノールの合成

4—ァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチル一 1一（2—プロぺニルォキシ）ベンゼン 1 1. 0 gをN, N—ジメチルァニリン 50m 1に溶かし、窒素雰囲気下 18時間加熱還流した。室温に戻した後、減圧下濃縮しこれをシリカゲル • クロマトグラフィー（1 5%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4ーァセトキシー 3, 5—ジターシャリ一ブチルー 2— （2—プロぺニル）フヱノールが白色の固体として 8. 84 g (収率 7 7%) 得られた。

Ή NMR (6 OMH z， C D C 1 ₃)

5 p pm： 1. 30 ( s, 9 H) , 1. 42 ( s, 9 H) , 2. 28 ( s， 3

H) , 3. 52— 3. 84 (m, 2 Η) , 4. 88 - 5. 42 (m, 3H) , 5. 68-6. 45 (m， 1 H)， 6. 79 (s, 1 H) Ma s s : 304 (M+)

m. p. : 103. 6°C

3) 0- {4—ァセトキシ一 3, 5—ジタ一シャリーブチル一 2— (2—プロべ二）フヱニ _ル} 二 N, N—ジメチルチオカルバメ一卜の合成

窒素雰囲気下、 60%油性水素化ナトリウム 0. 32 を^^, N—ジメチルホルムァミド 1 Om 1に懸濁させ、氷冷下この懸濁液に 4ーァセトキシー 3, 5一ジターシャリーブチルー 2— （2—プロぺニル）フヱノール 2. O gの N， N— ジメチルホルムアミド 1 Om 1溶液を滴下し室温で 1時間撹拌した。次いで反応液を氷冷し、 N, N—ジメチルチオカルバモイルクロリド 0. 99 gの N， N- ジメチルホルムアミド 1 Om 1溶液を滴下した。室温で 1時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出、有機層を水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一（10%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 0 - {4ーァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチルー 2— (2—プロぺニル）フヱニル} -N, N—ジメチルチオ力ルバメートが白色の固体として 2. 05 g (収率 79%) 得られた。

•H NMR (6 OMH z, C D C 1₃)

<5 p pm： 1. 33 (s， 9H) , 1. 43 (s, 9H) . 2. 30 (s, 3

H) , 3. 27 (s, 3H) , 3. 42 (s, 3H) , 3. 62

(m, 2 H) , 4. 72-5. 05 (m, 2 H) ， 5. 63— 6.

18 (m, 1 H) 6. 95 (s, 1 H)

Ma s s : 391 (M+)

m. p . ： 134. 3 °C

4) S— {4一ァセ卜キシー 3 5—ジターシャリーブチルー 2— （ 2—プロべニノヒ）フエ二ル} -N, N—ジメチルチオカルバメー卜の合成

窒素雰囲気下、〇一（4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチルー 2— (2—プロぺニル）フヱニル} -N. N—ジメチルチオ力ルバメート 1. O g* 'ジフエニルエーテル 10m 1に溶かし 16時間加熱還流させた。冷後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 S— {4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチルー 2— （2 一プロぺニル）フヱニル} -N, N—ジメチルチオ力ルバメートが白色の固体として 74 g (収率 74%) 得られた。

画 R (27 OMH z, CDC 1₃)

(5 p pm： 1. 33 (s, 9H) , 1. 43 (s， 9H) ， 2. 31 (s， 3

H) , 3. 05 (b s， 6H) , 3. 88 (d, 2H, J =5. 0 Hz) , 4. 71 (d, 1H， J = 17. 2Hz) , 5. 00 (d, 1H, J = 10. 2Hz) , 5. 83-6. 00 (m, 1H) ,

7. 42 (s, 1H)

Ma s s ： 391 (M⁺)

m. p. : 133. 6 °C

5) 4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフ _÷ン合

窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド 0. 14 gをテトラヒドロフラン 10mlに懸濁させ、 S— {4—ァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチル一 2— (2—プロぺニル）フヱニル} — N， N—ジメチルチオ力ルバメート 0. 7 gのテトラヒドロフラン 10m l溶液を滴下した。 3時間加熱還流した後室温に戻し、窒素雰囲気下、反応液に酢酸 1 Om 1を注意深く加え、さらに 30分間加熱還流した。冷後、 10%塩酸水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリ力ゲルク口マトグラフィ一（5%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4， 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2, 3—ジヒドロべンゾチォフェンが白色の固体として 0. 35 g (収率 70%) 得られた。

Ή NMR (27 OMH z, C D C 1₃)

<5 p pm： 1. 39 (s, 9H) , 1. 42 (d, 3 H, J =6. 6Hz) ,

1. 52 ( s, 9 H) , 3. 17 (m, 1 H) ， 3. 64 (m, 1 H) , 3. 80 (m， 1 H) , 5. 11 (s， 1 H) ， 7. 01 (s, 1H)

I R (cm"¹) : 3620, 2956

Ma s s : 278 (M⁺)

m. p. : 96. 7 °C

実施例 3 : 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルー 2 3 -ジ_ヒド口 V'チつ三ン_の合成

1) 4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチルー 1— (2—メチルー 2— プ pぺニルォキシ）ベンゼンの合成

窒素雰囲気下、 60%油性水素化ナトリウム 0. 18 gをN, N—ジメチルホルムアミド 10mlに懸濁させ、氷冷下この懸濁液に実施例 1一 2) で合成した 4ーァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチルフヱノール 1. 0 gを 5mlの N, N—ジメチルホルムアミドに溶かして滴下し 30分撹拌した。次いで反応液を室温に戻した後、 3—クロ口一 2—メチルー 1—プロペン 0. 45mlを滴下した。室温で 2時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 15m 1を加え、これをジェチルエーテルで抽出、有機層を水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（1 0%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4—ァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチル一 1— (2—メチルー 2—プロぺニルォキシ）ベンゼンが無色油状物質として 1. 08 g (収率 90%) 得られた。

NMR (6 ΟΜΗ ζ, CDC 1₃)

5 p pm： 1. 30 (s, 18 H) , 1. 83 (s, 3H) , 2. 30 (s,

3H) . 4. 37 (s. 2H) ， 5. 02 (b r, 2H) , 6. 8 3 (s, 2H)

Ma s s ： 318 (M+)

2) 4ーァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチルー 2— (2―メチル一？,― プロぺニル）フヱノールの合成

4—ァセトキシ一 3, 5—ジタ一シャリ一プチルー 1— (2—メチルー 2—プロぺニルォキシ）ベンゼン 24. 0 gをN, N—ジメチルァニリン 1◦ 0m 1に溶かし、窒素雰囲気下 18時間加熱還流した。室温に戻した後、減圧下濃縮しこれをシリカゲルクロマトグラフィー（10%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4—ァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチルー 2— （2— メチルー 2—プロぺニル）フヱノールが白色の固体として 6. 66 g (収率 28 %) 得られた。

JH NMR (6 OMH z, C D C 1₃)

5 p pm： 1. 30 (s. 9H) , 1. 37 (s, 9H) , 1. 88 (s, 3

H) ， 2. 28 (s, 3H) , 3. 34 (b r, 2H) , 4. 60 (b s, 1H) , 4. 88 (b s, 1 H) , 5. 02 (b s, 1 H)

, 6. 79 (s， 1H)

Ma s s : 318 (M+)

m. p. : 102. 0 °C

3) 0- {4—ァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチル一 2— (2 -メチル —2—プロぺニル）フエ二ル} -N, N—ジメチルチオ力ルバメートの合成窒素雰囲気下、 60%油性水素化ナトリウム 0. 75 を?^, N—ジメチルホルムアミド 2 Omlに懸濁させ、氷冷下この懸濁液に 4—ァセトキシー 3, 5— ジターシャリーブチル一 2— （2—メチル一 2—プロぺニル）フヱノール 4. 5 7 の^^, N—ジメチルホルムアミド 2 Om 1溶液を滴下し室温で 1時間撹拌した。次いで反応液を氷冷し、 N, N—ジメチルチオカルバモイルクロリド 1. 8 2 gのN, N—ジメチルホルムアミド 2 Om 1溶液を滴下した。室温で 1時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出、有機層 ■ を水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（10%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 0— (4—ァセトキシー 3. 5—ジターシャリーブチルー 2— （2 —メチル一 2—プロぺニル）フヱニル} 一 N, N—ジメチルチオ力ルバメートが白色の固体として 3. 04 g (収率 52%) 得られた。

Ή NMR (27 OMH z, C D C 1₃) <5 p p m： 1. 33 ( s， 9 H) ， 1. 40 ( s， 9 H) , 1. 77 (s， 3 H) , 2. 31 ( s, 3H) , 3. 25 ( s, 3H) , 3. 29- 3. 60 (m， 2H) ， 3. 45 (s, 3H) , 4. 29 (b s, 1 H) , 4. 76 (b s, 1 H) , 6. 96 (s, 1 H)

Ma s s : 405 (M+)

m. p. : 152. 1 °C

4) S- {4ーァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチル一 2— (2—メチル - 2—プロぺニル) フエ二ル} -N, N—ジメチルチオ力ルバメートの合成窒素雰囲気下、 0— {4—ァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチル一 2— (2—メチルー 2—プロぺニル）フヱニル} -N, N—ジメチルチオカルバメート 1. 0 gをジフヱニルエーテル 10m 1に溶かし 16時間加熱還流させた。冷後、反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 S— {4—ァセトキシ一 3. 5—ジタ一シャリーブチル一2— （2—メチルー 2—プロぺニル）フヱニル} 一 N, N—ジメチルチオ力ルバメートが白色の固体として 0. 57 g (収率 57%) 得られた。

!H NMR (27 OMH z, CD C 1₃)

(5 p pm ： 1. 33 (s, 9H) , 1. 40 (s, 9 H) , 1. 83 (s， 3

Η) , 2. 31 (s, 3Η) , 3. 06 (b s, 6Η) ， 3. 70 (m， 2Η) ， 4. 00 (b s, 1 Η) , 4. 74 (b s, 1 Η) , 7. 4 1 (s, 1 Η)

Ma s s ： 405 (Μ+)

m. p. : 132. 1 °C

5) 4, 6—ジタ一シャリ一ブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジメチル一2， _ 3 -ジヒドロベンゾチォフエンの合成

窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド 0. l gをテ卜ラヒドロフラン 1 0m l に懸濁させ、 S— （4ーァセトキシー 3, 5—ジターシャリ一プチルー 2— （2—メチルー 2—プロぺニル）フエニル } 一 N, N—ジメチルチオ力ルバメート 0. 5 gのテトラヒドロフラン 1 0 m 1溶液を滴下した。 3時間加熱還流した後室温に戻し、窒素雰囲気下、反応液に酢酸 10m 1を注意深く加え、さらに 30分間加熱還流した。冷後、 10%塩酸水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（5%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2， 2—ジメチル一 2， 3—ジヒドロベンゾチォフェンが白色の固体として 0. 25 g (収率 70%) 得られた。

^!H NMR (27 OMH z, CDC 1₃)

5 p pm： 1. 39 (s， 9H) , 1. 51 (s， 6H) , 1. 52 (s, 9

H) ， 3. 34 (s, 2H) ， 5. 11 (s， lH) ， 6. 98 (s， 1H)

I R (cm"¹) : 3644, 2956

Ma s s ： 292 (M⁺)

m. p. : 79. 0 °C

実施例 4 ： 4, 6—ジタ一シャリーブチルー 5—ヒド_口キンべンゾ「bl チォフェンの合成

1) S - (4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチルー 2—ホルミルメチフヱニル）一 N, N—ジメチルチオカルバメ一卜の合成

実施例 2— 4 ) で合成した S— {4—ァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチルー 2— (2—プロぺニル）フヱニル} — N, N—ジメチルチオ力ルバメート

1. 0 gをテトラヒドロフラン一水（3 : 1) の混合溶液 2 Om 1に溶かし、四酸化ォスミゥム 5 Omgと過ヨウ素酸ナトリウム 1. 1 gを加え室温にて一昼夜撹拌した。次いで反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 S— （4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチルー 2

—ホルミルメチルフエニル） _N, N—ジメチルチオ力ルバメートが白色の固体として 0. 52 g (収率 52%) 得られた。 ^l NMR (6 OMH z, CD C )

d p pm： 1. 30 (s， 9H) ， 1. 43 (s, 9H) , 2. 33 (s, 3

H) , 3. 0 1 (s, 6 H) , 4. 1 0 (b s, 2H) . 7. 47 (s, 1 H) ， 9. 62 (b s， 1 H)

Ma s s ： 393 (M⁺)

2) 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチルベンゾ「b] チォフェンの合成

S - (4—ァセトキシ一 3， 5—ジタ一シャリーブチル一 2—ホルミルメチルフエニル）一 N， N—ジメチルチオ力ルバメート 0. 5 gをベンゼン 15m lに溶かし触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え 1時間加熱還流した。冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（1 0%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシ一 4， 6—ジターシャリーブチルベンゾ [b] チオフヱンが無色油状物質として 0. 3 g (収率 78%) 得られた。

'Η NMR (6 OMH z, C D C 1₃)

5 p pm ： 1. 37 (s, 9H) , 1. 54 (s, 9H) , 2. 3 1 (s, 3

H) , 7. 28 (d, 1 Η， J = 6. 0H z) ， 7. 62 (d， 1 Η， J = 6. OH ζ) , 7. 72 (s, 1 Η)

Ma s s ： 304 (M⁺)

3) 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェンの合成

窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド 0. l l gをテトラヒドロフラン 1 0m 1 に懸濁させ 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリ一ブチルベンゾ [b] チオフヱン 0. 9 gのテトラヒドロフラン 1 0 m 1溶液を滴下した。 3時間加熱還流した後室温に戻し、 1 0%塩酸水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（n—へキサン）にて精製したところ、 4, 6—ジタ一シャリーブチルー 5—ヒドロキシベンゾ [b] チオフヱンが淡黄色の固体として 0. 7 g (収率 90%) 得られた。

NMR (270MHz, CD C 1₃)

5 p p m： 1. 48 (s， 9H) , 1. 71 (s, 9H) 5. 64 (s，

H) ， 7. 31 (d, 1H, =5 9Hz) 7. 66 (s, H) ， 7. 72 (d, 1H, =5 9Hz)

I R (cm"¹) : 3644, 2952

Ma s s ： 262 (M+)

m. p. : 107. 4°C

実施例 5 : 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキン一 2, 3—ジヒド口べンゾチオフヱ ^)合成

1) 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチルジォキソベンゾ [b] チォフヱン一 1, 1—ジォキシドの合成

実施例 4— 2) で合成した 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチルべンゾ [b] チォフェン 0. 3 gを酢酸 2m 1に溶かし、 35%過酸化水素水 2. 2m 1を加え 1時間加熱還流した。冷後、水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（50%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチルベンゾ [b] チォフェン —1, 1—ジォキシドが白色の固体として 0. 3 g (収率 89%) 得られた。 rH NMR (6 OMH z, CDC 1₃)

<5 p pm : 1. 35 (s， 9H) , 1. 43 (s, 9H) ， 2. 33 (s, 3

H) , 6. 63 (d， 1 H, J =7. 0Hz) ， 7. 56 (s, 1 H) , 7. 68 (d, 1 H. J = 7. OH z)

Ma s s : 336 (M+)

m. p. : 195. 0°C

2) 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチル一 2, 3 -ジヒドロベンゾチオフヱン一 1， 1一ジォキシドの台成 5—ァセトキシー 4, 6—ジタ—シャリーブチルベンゾ [b] チオフヱン一 1, 1—ジォキシド 0. 3 gの酢酸ェチル 10m 1溶液に 10%パラジゥムカーボン 0. 03 gを加え、水素雰囲気下、一昼夜撹拌した。パラジウムカーボンを濾別後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（50%酢酸ェチル含有 n— へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチル一2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱンー 1, 1一ジォキシドが白色の固体として 0. 27 g (収率 90%) 得られた。

NMR (27 OMH z, CDC 1₃)

5 p pm： 1. 35 (s, 9H) , 1. 44 (s， 9H) , 2. 36 (s, 3

H) , 3. 33-3. 69 (m, 4Η) , 7. 65 (s, 1 Η)

Μ a s s ： 338 (M⁺)

m. p . : 182. 0 °C

3) 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキン一 2， 3—ジヒドロべンゾチオフヱンの合成

窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド 0. 15 gをテトラヒドロフラン 1 Om 1に懸濁させ 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチル一 2， 3 ージヒドロベンゾチォフェン一 1, 1—ジォキシド 0. 27 gのテトラヒドロフラン 1 Om 1溶液を滴下した。 3時間加熱還流した後室温に戻し、 10%塩酸水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン）にて精製したところ、 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3— ジヒドロべンゾチオフヱンが淡黄色の固体として 1 Omg得られた。

Ή NMR (27 OMH z, C D C 1₃)

5p pm : l. 41 (s, 9H) , 1. 54 (s 9H) , 3. 22 ( t， 2

H, J = 7. 6Hz) , 3 53 ( t 2H， J = 7. 6Hz) . 5. 13 (s, 1 H) , 7 08 (s 1H)

I R (cm'¹) : 3640, 2956

M a s s ： 264 (M + ) m. p. : 82. 0 °C

実施例 6 : 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒド口べンゾチオフヱンー 2—スピロ二 ^ —シク口へキサンの合成

実施例 1と同様な方法にて標題の化合物を合成した。

lH NMR (27 OMH z, CDC ")

5 P pm： 1. 39 (s, 9H) , 1. 45— 1. 65 (m, 10 H) , 1.

53 (s, 9H) , 3. 34 (s, 2H) , 5. 10 (s, 1 H) ， 6. 96 (s, 1H)

I R (cm"¹) : 3644, 3620, 2924

Ma s s ： 332 (M+)

m. p. : 128. 5 °C

実施例 7 : 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシー 2— (Ν,· N- ジメチルァミノメチル）一 2—ーメチル一 2， 3ニジヒドロべンゾチオフヱンの合

1_) 5——ァセトキシ一， 6—ジターシャリーブチルー 2—ョードメチル一 2— 丄チノ—レ一 2, 3—ジ tド口べンゾチオフヱンの合成

実施例 3— 4 ) で合成した S— { 4—ァセトキシ一 3， 5—ジターシャリーブチル一 2— (2—メチル 2—プロぺニル）フヱニル} -N, N—ジメチルチオ力ルバメート 40 gをジェチルエーテル一水（3 : 1) の混合溶液 400m 1に溶かし、炭酸水素ナトリウム 16. 6 gおよびヨウ素 37. 7 gを加え 30分間室温で撹拌した。次いで反応液に飽和チォ硫酸ナ卜リウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチルー 2—ョードメチルー

2—メチル一2， 3—ジヒドロべンゾチオフヱンが淡黄色油状物質として 45.

3 g (収率 99%) 得られた。

Ή NMR (27 OMH z, CDC 1₃)

( p pm： 1. 29 (s, 9 H) , 1. 42 (d, 9 H, J = 0. 7H z) ,

1. 69 (d, 3 H, J =6. 9H z) , 2. 30 (d. 3 H, J =2. 0Hz) , 3. 17 (d d, 1 H. J = 15. 2H z, J = 1. 3Hz) , 3. 52-3. 72 (m, 2H) , 3. 79 (d, 1 H, J = 15. 2Hz) , 7. 07 (d, 1 H. J =4. 3 H z) Ma s s : 460 (M+)

2) 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチル一 2— (N, N—ジメチルァ―ミ JJ-チノレ）一 2—メチル一2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱンの合成

5—ァセトキシ一 4. 6—ジターシャリーブチル一 2—ョードメチル一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン 2. 0 gをN, N—ジメチルホルムァミドー水（3 : 1) の混合溶液 40m 1に溶かし、 N. N—ジメチルァミン塩酸塩 2. 47 gおよび炭酸カリウム 4. 2 gを加え室温で一昼夜撹拌した。次いで反応液に水を加えへキサンで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ 33 %酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチル一 2— (N, N—ジメチルアミノメチル）一 2—メチル一2， 3—ジヒドロベンゾチォフェンが無色油状物質として 1. 6 g (収率 98%) 得られた。

^:H NMR (27 OMHz, CDC ")

(5 p pm： 1. 29 (s， 9H) , 1. 39 (s, 9H) ， 1. 54 (d， 3

H, J = 18. 5Hz) ， 2. 29 (s， 3H) , 2. 34 (s, 3H) , 2. 37 (s， 3H) ， 2. 56 (d， 1 H， J = 5. 9 Hz) , 2. 66 (d, 1H, J = 4. 9Hz) , 3. 21 (dd, 1 H, J = 15. 2Hz, J = 5. 9Hz) , 3. 44 (d d, 1 H, J = 17. 5H z, J = 15. 2Hz) , 7. 08 (d, 1 H, J =3. 3H z)

Ma s s ： 377 (M+)

3) 4, 6 -ジターシャリ一プチルー 5—ヒドロキシ一 2— (N, N—ジメチルアミノメチル）一2—メチルー 2， 3—ジヒドロベンゾチォフェンの合成

窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド 0. 16 gをテトラヒドロフラン 1 0m 1に懸濁させ 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチルー 2— (N, N—ジメチルァミノメチル）一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン 1. 6 gのテトラヒドロフラン 3 Om 1溶液を滴下した。 3時間加熱還流した後室温に戻し、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4， 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシ一 2— (N, N—ジメチルアミノメチル）一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱンが無色油状物質として 1. 29 g (収率 9 1%) 得られた。

lH NMR (27 OMH z, CD C ")

5 p pm : 1. 39 (s, 9H) , 1. 52 (s, 3H) ， 1. 53 (s, 9

H) , 2. 35 (s， 6H) , 2. 52 (d, 1 H, J = 13. 5 H z) , 2. 58 (d， 1 H, J = 13. 5H z) , 3. 1 9 (d ， 1 H， J = 1 5. 2H z) , 3. 55 (d, 1 H, J = 15. 2 H z) , 5. 09 (s, 1 H) , 6. 96 (s, 1 H) I R (cm"¹) ： 3640, 2960

Ma s s ： 335 (M+)

実施例 8 : 4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一2—メチル一 2. 3—ジヒドロべンゾチオフヱンの合成

] _ 5—ァセトキシ一 2—ァセトキシメチル一 4，二ジ_ターシャリーブチルー 2—メチルー 2， 3—ジヒドロベンゾチオフェンの合成

実施例 7— 1) で合成した 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチルー 2—ョードメチルー 2—メチル一 2， 3—ジヒドロべンゾチオフヱン 2. O gをへキサメチルホスホリックトリアミド 3 Om 1 に溶かし、酢酸ナトリゥム 0. 7 1 gを加え室温で一昼夜撹拌した。次いで反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ 5—ァセトキシー 2—ァセトキシメチルー 4, 6—ジターシャリープチルー 2—メチル一2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱンが無色油状物質として 1. 0 g (収率 59%) 得られた。

!H NMR (270MHz, C D C 1₃)

(5 p pm： 1. 29 (s, 9H) , 1. 38 (d， 9H, J = 1. 0Hz) ,

1. 56 (d, 3H， J = 3. 3Hz) , 2. 05 (d, 3H, J

= 15. 2Hz) ， 2. 29 (s, 3H) 3. 24 (d d, 1H， J = 25. 4H z, J = 15. 2Hz) ， 3. 57 (d d, 1 H, J = 18. 1Hz, J =15. 2 H z) , 4. 16 (d d, 1 H， J = 37. 3H z, J = 11. 2Hz) , 4. 18 (s， 1H) , 7. 08 (d， 1H, J = 1. 7H z)

Ma s s ： 392 (M⁺)

2) 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルー 2-メチル一2， 3—ジヒドロベンゾチォフェンの合成

窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド 0. 14 gをテトラヒドロフラン 1 Om 1に懸濁させ 5—ァセトキシ一 2—ァセトキシメチルー 4, 6—ジターシャリーブチルー 2—メチル一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン 0. 6 gのテトラヒドロフラン 20m 1溶液を滴下した。 3時間加熱還流した後室温に戻し、 10%塩酸水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（20 %酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4, 6—ジターシャリープチルー 5—ヒドロキン一 2—ヒドロキシメチル一 2—メチルー 2 , 3—ジヒド口べンゾチオフヱンが無色油状物質として 0. 39 g (収率 84%) 得られた。

NMR (27 OMH z， C D C 1₃)

5 p pm： 1. 39 (s， 9H) , 1. 52 ( s, 9H) , 1. 53 (s， 3

H) , 1. 98 ( t， 1Η, J =6. 6Hz) , 3. 25 (d, 1

H, J = 15. 5Hz) , 3. 46 - 3. 60 (m， 2H) , 3. 59 (d, 1 H, J = 15. 5 H z) , 5. 15 (s, 1 H) , 6. 96 (s, 1 H) I R (cm"¹) : 3640， 3432, 2956

Ma s s : 308 (M+)

実施例 9 : 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル一 2 - (4, 8—ジメチル一ノナ一 3 (E) , 7—ジェニル）一2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱンの合成

1) 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2— (4, 8 -ジメチルー 2— p— トルエンスルホニルーノナー 3 (E) , 7—ジェニル） -2, 3—— ^ヒ F口べンゾチオフヱンの合成

[Go s s e l i n, P. e t a 1. ， S yn t h e s i s, 876, (1 984) ] に従って合成した 3, 7—ジメチルー 1— (p— トルエンスルホニル） — 2 (E) , 6—才クタジェン 1. 52 gをテトラヒドロフラン一へキサメチルホスホリックトリアミド（4 ： 1) の混合溶液 12 m 1に溶かし一 78¾で11ーブチルリチウム（1. 6M n—ペンタン溶液） 3. 42m lを滴下し、 2時間撹拌した。次いで一 78 °Cにて実施例 7— 1) で合成した 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチル一 2—ョードメチル一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾチオフユン 2. 0 gのテトラヒドロフラン 10m 1溶液を滴下し 4時間撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（10%酢酸ェチル含有]!—へキサン）にて精製したところ、 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2— (4, 8—ジメチル一 2— ρ—トルエンスルホニル一ノナ一 3 (E) , 7—ジェニル）一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフンが淡黄色油状物質として 0. 5 g (ジァステレオマーの混合物）得られた。

Ή NMR (27 OMH z, CDC 1₃)

(5 p p m： 1. 12- 1. 73 (m, 12H) ， 1. 37 ( s， 4. 5H) ,

1. 38 (s, 4. 5H) , 1. 50 (s, 9H) ， 1. 89 - 2 . 08 (m, 4H) , 2. 42 ( s, 1. 5H) , 2. 44 (s, 1. 5H) ， 2. 69-2. 76 (m, 2H) , 3. 26-3. 5 1 (m, 2H) , 3. 95-4. 06 (m, 1H) , 5. 03 - 5 . 07 (m, 2H) , 5. 11 (s, 0. 5H) , 5. 12 (s, 0. 5H) ， 6. 89 (s. 0. 5H) , 6. 90 (s, 0. 5H) , 7. 25- 7. 32 (m. 2H) , 7. 64— 7. 76 (m, 2H)

I R (cm"¹) : 3636, 2920

Ma s s : 582 (M⁺)

2_) 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2— (4, 8—ジメチル一ノナー 3 (E) , 7—ジェニル）一2, 3—ジヒドロベンゾチォフヱンの合成

窒素雰囲気下、 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル一 2— （4, 8—ジメチルー 2— p— トルエンスルホニル一ノナ一 3 (E) , 7 ージェニル）一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン 0. 5 gをテトラヒドロフラン 4m lに溶かし、 0°Cにて、 [S u g i, Y. e t a 1. ， C h e m. L e t t. , 1331. (1982) ] に従って合成した塩化パラジウム [1, 4一ビス（ジフヱニルホスホノ）ブタン] 錯体 48mgを加え、次いでリチウムトリェチルボロヒドリド（1Mテトラヒドロフラン溶液） 3. 2m lを滴下し一 20 てで一昼夜撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（2%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2— （4, 8—ジメチルーノナ一 3 (E) ， 7—ジェニル）一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱンが無色油状物質として 0. 15 g (収率 41%) 得られた。

'Η NMR (27 ΟΜΗ ζ, CDC 1₃)

5 p pm： 1. 39 (s, 9H) , 1. 47 (s, 3H) , 1. 52 (s, 9

H) , 1. 59 (s, 3H) , 1. 61 (s, 3 H) , 1. 67 (s, 3H) ， 1. 70- 1. 88 (m， 2H) . 1. 94-2. 18 (m, 6H) , 3. 31 (d, 1 H， J = 15. 2Hz) , 3. 39 (d, 1H, J = 15. 2 H z) , 5. 06 - 5. 19 (m. 2H) , 5. 10 (s, 1H) , 6. 97 (s, 1H) I R ( c m-リ： 3644, 2960

a s s : 428 (M+)

実施例 10 : 4, 6—ジタ一シャリ一プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー

2- (4, 8—ジメチルノニル）一 2， 3—ジヒドロベンゾチォフエンの台成実施例 9で得た 4, 6 _ジタ一シャリ一プチルー 5—ヒドロキシ— 2—メチル一 2— （4, 8—ジメチル一ノナ _ 3 (E) , 7—ジェニル）一 2， 3—ジヒド口べンゾチオフヱン 0. l gの酢酸ェチル—酢酸（9 : 1) の混台溶液 20m l に 10%パラジウム力一ボン 0. 5 gを加え、水素雰囲気下、一昼夜撹拌した。パラジウム力一ボンを濾別後濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（4 % ^酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4. 6—ジタ一シャリーブチル一 5—ヒドロキシ _ 2—メチルー 2— （4, 8—ジメチルノニル）一 2,

3—ジヒドロベンゾチォフェンが無色油状物質として 0. 09 g (収率 91%) 得られた。

Ή NMR (270MH z, CDC 1₃)

5 p pm： 0. 86 (d d, 9 H, J = 6. 6 H z, J = 3. 0H z) , 1.

05 - 1. 35 (m, 12H) , 1. 39 (s, 9 H) ， 1. 4 5 (s. 3 H) , 1. 52 (s, 9 H) , 1. 56 - 1. 83 (m , 2H) , 3. 30 (d, 1 H, J = 15. 2 H z) , 3. 36

(d， 1H, J = 15. 2H z) , 5. 10 ( s , 1 H) , 6. 97 (s, 1 H)

• I R (cm"¹) ： 3648, 2952

Ma s s ： 432 (M + )

実施例 11 : 4， 6—ジターシャリーブチル— 5—ヒドロキシ— 2—メチル - 2- (4, 8, 12— 卜リメチル— トリデカ一 3 (E) , 7 (E) , 11―上ェニル） — 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱンの台成

実施例 9と同様な方法にて標題の化合物を合成した。 Ή NMR (27 OMH z, C D C 1₃)

5 p pm： 1. 39 (s, 9H) , 1. 47 (s, 3H) , 1. 52 (s, 9

H) , 1. 59 (s, 6H) ， 1. 61 (s， 3H) ， 1. 68 (s, 3H) , 1. 71-1. 88 (m， 2H) , 1. 90-2. 19 (m, 10H) , 3. 31 (d, 1 H， J = 15. 2Hz) , 3. 38 (d， 1 H, J = 15. 2H z) , 5. 00-5. 16 (m, 3H) , 5. 10 (s, 1 H) , 6. 97 (s, 1 H) I R (cm"¹) ： 3644, 2960

Ma s s : 496 (M⁺)

実施例 12 : 4, 6—ジタ一シャリーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー

2- (4, 8, 12—トリメチルトリデシル）一 2， 3—ジヒドロンゾチォつ一ンの合成

実施例 10と同様な方法にて標題の化合物を合成した。

lK NMR (27 OMH z, CDC ")

(5 p pm : 0. 83-0. 88 (m, 12H) ， 0. 99— 1. 28 (m, 1

8H) , 1. 39 (s, 9H) , 1. 45 (s, 3H) , 1. 52 (s, 911) , 1. 55 ~ 1. 75 (m, 3H) , 3. 30 (d, 1H， J = 15. 2Hz) ， 3. 36 (d， 1 H， J = 15. 2H z) ， 5. 10 (s, 1H) , 6. 97 (s, 1 H)

I R (cm"¹) : 3648, 2952

Ma s s : 502 (M十）

次に試験例 1~3により、本発明の化合物が、抗酸化剤として著しく優れていることを示す。

試験例 1 チォバルビツール酸反応性物質量

Ha v e lらの方法（Ha v e l， R. J. e t a l. , J. C l i n. I n v e s t. , 34. 1345 (1955) ) に従って調製したゥサギ L D Lに C u²⁺5 Mを加えて加温し、生成したチォバルビツール酸反応性物質量（TB ARS量）を指標として化合物の抗酸化作用を検討した。検体添加時の TBARS生成量

T BARS生成量 = —— X 100 (%) 溶媒での TBARS生成量

結果を表 1に示す。 1

実施例 T B A R S生成量（％)

化合物化合物濃度 1 0 "⁶ 1 0 _⁵M

1 8 9 . 4 .

2 3 1 . 3 .

3 1 6 . 9 3 .

4 9 2 . 7

5 9 . 8

試験例 2 リノール酸の自動酸化による過酸化脂質ラジカルに対する効果過酸化脂質ラジカルの増感剤としてゥミホタルルシフリン誘導体（2—メチルー 6— （p—メトキシフエ二ル）一 3， 7ジヒドロイミダゾ [1， 2 _ a] ピラジン一 3—オン： MCLA) を用い、リノール酸の自動酸化による過酸化脂質ラジカルに対する効果を検討した。 MCLA (0. 2 M) 、リノール酸（10 mM) 含有 n—ブタノ一ル 0. 5m 1を発光測定バイアルにとり、 37 °C恒温漕中での自動酸化による発光を測定した。検体添加時の発光強度変化

MC L A= X 100 (%)

溶媒添加時の発光強度変化

結果を表 2に示す。表 2

宾施冽 M C L A (%)

化合物化合物 ¾度 2 X 1 0 "⁵M 2 X 1 0

1 7 . 2 0 . 9

2 2 6 . 8 1 . 1

3 9 . 4 0 . 9

4 7 3 . 3 1 9. 7

5 1 7 . 7 0. 7

-試験例 3 ゥサギ L D Lの A A P Hによる蛍光性変性に対する効果

活性酸素を介さない脂質過酸化反応のラジカル開始剤である 2, 2' —ァゾビス（2 -アミジノプロパン）ヒドロクロライド（AAPH) を用い（S a t o, K. e t a 1. ， A r c h. B i o c h em. B i o phy s. , 279, ^ 02 (1990) ) 、ゥサギ LDLに起こる蛍光性変性に対する化合物の効果を検討した。 Ha v e l らの方法（H a v e 1 , R. J . _e t a 1. , J. C I i n. I nv e s t. , 34， 1345 (1955) ) に従って調製したゥサギ 1^01^こ八入？112111^を加ぇ、 37 °Cで 24時間加温し、ゲル濾過 HPしじにより分離後の LDL分画の蛍光性変性を E X. 360 nm、 Em. 430 nmにおける蛍光により測定した。

検体添加時の L D L分画の蛍光量

AAPH: X 100 (%)

溶媒添加時の L D L分画の蛍光量

結果を表 3に示す。表 3

宾施例 A A P H (%)

化合物化合物漠庋 1 0—⁴

1 2 9 . 0

2 1 1 . 9

3 1 3 . 1

4 7 0 . 5

5 1 5 . 3 以上に示した試験例 1〜 3の結果から、本発明の化合物が優れた抗酸化活性を有することが明らかになった。さらに試験例 1の T B A R Sの実験系では C u ^{2 +} から発生する活性酸素が直接のラジカル開始剤であると考えられていることから、この系には水溶性の活性酸素消去剤でも有効であるが、本発明の化合物は、試験例 3の A A PHを用いた実験系でも有効であることから、水溶性の活性酸素消去剤では抑えられない C a r b o n— c e n t e r e dラジカルによる過酸化連鎖反応をも抑制することが明かとなった。この事実は、本発明の化合物は LDL内部の脂質層に入り込み、効果的な抗酸化作用を示すことを示唆する。

産業上の利用の可能性

—般式（I) で示される化合物は LDLの酸化変性を抑制する作用を有し、動脈硬化治療剤として有用である。また、一般式（Π) で示される化合物は一般式 ( I ) で示される化合物を合成する際に有用な合成中間体である。

Claims

請求の範囲 l . 一般式（ I )

R₂、 R₃は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し、

R₄は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示すかまたは、 R ₃の隣接する炭素とこれに隣接する炭素間で二重結合が形成されベンゾチオフン骨格を成してもよく、

nは 0から 2の整数を示す）

で示される化合物、または、これらの医薬上許容される塩。

2. —般式（I ) において、

Ri, R₂、 R₃、は前記と同じ意味を示し、

R₄は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示すかまたは、 R ₃の隣接する炭素とこれに隣接する炭素間で二重結合が形成されベンゾチォフエン骨格を成してもよく、

nは 0を示す）で示される請求項 1記載の化合物、または、これらの医薬上許容される塩。

3. —般式（ I ) において、

Ri. R₂、 R₃、は前記と同じ意味を示し、

R 4は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し、

nは 0を示す）で示される請求項 2記載の化合物、または、これらの医薬上許容される： fe。

4. 一般式（I ) において、

Ri. R₂、 R₃、は前記と同じ意味を示し、

R₃の隣接する炭素とこれに隣接する炭素間で二重結合が形成されていて、 nは 0を示す）で示される請求項 2記載の化合物、または、これらの医薬上許容

3れ塩 ₀

5. —般式（ I ) において、

R!、 R₂、 R₃、は前記と同じ意味を示し、

R₄は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示すかまたは、 R₃の隣接する炭素とこれに隣接する炭素間で二重結合が形成されベンゾチオフェン骨格を成してもよく、

nは 2を示す）で示される請求項 1記載の化合物、または、これらの医薬上許容される塩。

6. —般式（ I ) において、

R,s R₂、 R₃、は前記と同じ意味を示し、

R₄は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し、

nは 2を示す）で示される請求項 5記載の化合物、または、これらの医薬上許容 eれる塩。

7. —般式（ I ) において、

• R₂、 R₃、は前記と同じ意味を示し、

R 3の隣接する炭素とこれに隣接する炭素間で二重結合が形成されていて、 nは 2を示す）で示される請求項 5記載の化合物、または、これらの医薬上許容される塩。

8. 一般式（Π)

R₂は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示し、

R₅が一般式（m)

(式中、 R₈、 R₉は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）または、一般式（IV)

(式中、 R₈、 R₉、 R₁₍₎は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）または、一般式（V)

(式中、 R₈は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）を示し、

R₆、 R₇は同一でも異なってもよく、低級アルキル基を示す）で表される化合物、または、これらの医薬上許容される塩。

9. 一般式（Π)

R₅が一般式（m)

■ Ra

■CH =C; (Ill)

(式中、 R₈、 R₉は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）を示し、 R₆、 R ₇は同一でも異なってもよく、低級アルキル基を示す）で表される請求項 8記載の化合物、または、これらの医薬上許容される塩 _c

10. 一般式（Π)

R₅が一般式（IV)

— CH₂C==C

R 10

R_P

(式中、 R₈、 R₉、 R₁₍₎は同一でも異なってもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示す）を示し、

R₆、 R₇は同一でも異なってもよく、低級アルキル基を示す）で表される請求項 8記載の化合物、または、これらの医薬上許容される塩。

11. 一般式（Π)

R₅が一般式（V)

12. 一般式（ I )

R ₄は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を示すかまたは、 R ₃の隣接する炭素とこれに隣接する炭素間で二重結合が形成されベンゾチオフン骨格を成してもよく、

また、 R ₃と R ₄が一緒になって酸素原子、ィォゥ原子、窒素原子などのへテロ原子を含んでいてもよい 5〜 8員環のスピロ環を形成してもよく、

nは 0から 2の整数を示す）