WO1995026753A1

WO1995026753A1 - Procede de production de comprimes a liberation prolongee et de comprimes enteriques

Info

Publication number: WO1995026753A1
Application number: PCT/JP1995/000577
Authority: WO
Inventors: Yoichiro Nakai; Yoshinobu Nakai
Original assignee: Tsumura & Co.
Priority date: 1994-04-01
Filing date: 1995-03-28
Publication date: 1995-10-12
Also published as: EP0754465A1; AU2083795A; CA2186785A1; AU682764B2; EP0754465A4

Description

明細書

徐放性錠剤及び腸溶性錠剤の製造方法技術分野

本発明は、徐放性錠剤及び腸溶性錠剤の製造方法に関する。更に詳細には、ヮツクス類と添加剤を用いて錠剤の溶出性を制御することにより、薬物が錠剤からほぼ一定又は任意の割合で持続的に又は腸溶性として P Hに依存して放出されるワックスマトリツクス錠剤の製造方法に関するものである。背景技術

徐放性製剤は、通常の速放性製剤に比べ、薬物を持続的に放出することにより薬効を長時間維持することから、患者への投与回数を減少させ、また血中濃度が一定値以上になると副作用又は毒性を伴う薬物において、その血中濃度を一定値以下に制御し、副作用又は毒性の発現を低減させることができる等、有効性、安全性の高い製剤である。

従来の徐放性錠剤は、薬効成分の放出速度が異なる顆粒を組み合せて打錠したスパスタブタイプ、疎水性皮膜を錠剤に施したコーティングタイブ及び薬効成分をヮックスあるいは水溶性高分子と混合して打錠したマ卜リックスタイブに大別される。

スパスタブタイプの例として、水溶性セルロースエーテルでコーティングした顆粒と、この顆粒にワックスコ一ティングしたものを組み合せて打錠する技術が特開平 2 - 2 8 2 3 2 3号に開示されているが、この方法は製造工程が煩雑であるという欠点があった。

コ一ティングタイプの例として、ェチルセルロース等を用いて皮膜する技術が知られているが、このような方法では皮膜の透過性力拠方、製造、保存上の様々な要因によつて変動するといつた欠点があつた。

一方、マトリックスタイプの錠剤では、ヮックスを用いたマ卜リックス型徐放錠として、特開昭 5 6— 1 4 0 9 1号には薬物をワックス処理して得られた打錠末を製錠化する技術が開示されている。また、水溶性高分子を用いたゲルマトリックス型徐放錠として、特開昭 5 8 - 1 7 4 3 1 1号にはヒドロキシプロピルメチルセルロース（H P M C ) 単独又はメチルセルロース（M C ) などとの混合基剤を薬物とともに打錠する技術が開示されている。

し力し、上述の技術は、ワックスや H P M Cなどの添加量が多いと、溶出の後半で濃度勾配や溶出速度が減少するという問題があり、これらの添加量を減らすと溶出の初期段階において錠剤の崩壊力 s '起きて一度に大量の薬物力放出され、徐放錠としての役割が果たせなくなるという問題があった。

上述の問題を解決する方法として、ワックスマ卜リツクス型とゲルマトリックス型とを組み合せた錠剤があり、特開平 3— 2 8 2 8 1 4号には非イオン性水溶性セルロースエーテルとワックス類と薬物とを混合した後、直接打錠し、熱処理する技術が開示されている。

し力し、この技術は、薬物が H P M C等のゲルマ卜リックス層から放出されるため、消化管の運動性の変動によるゲル層の変化を考慮する必要がある。

更に、水溶性の高い薬物と難水溶性の薬物では処方を変更しなければならないという問題があった。

また、従来の腸溶性製剤は酸に不溶で弱アル力リで溶ける酢酸フタル酸セル口ースなどを錠剤にコーティングする方法が用いられてきたが、腸溶性の皮膜が口ッ卜によってバラツキ力 s生ずるなどの問題があった。発明の開示

本発明者らは上記の問題点を解決すべく鋭意検討を行った結果、非水溶性セルロース又はその誘導体とヮックス類と薬物とを混合し、混合末を打錠して錠剤とした後、熱処理するか、又は混合末を熱処理後、打錠して錠剤とすることにより、上記の問題点を解決した徐放性錠剤及び腸溶性錠剤を同じ方法で得ることに成功し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、以下の発明を包含する。

( 1 ) 非水溶性セルロース又はその誘導体と薬物とワックス類とを混合し、打錠して錠剤とした後、熱処理することを特徴とする徐放性錠剤及び腸溶性錠剤の製造方法。

(2) 非水溶性セルロース又はその誘導体と薬物とを混合粉砕法によって処理し、その後ワックス類を混合することを特徴とする上記 (1 ) に記載の方法。

(3) 崩壊剤を添加することを特徴とする上記 (1) 又は（2) に記載の方法。

(4) 熱処理を高周波加熱器によって行うことを特徴とする（1) 〜（3) のいずれかに記載の方法。

(5) ワックス類の錠剤中の配合割合を 20〜50重量％とする特徴とする (1) 〜（4) のいずれかに記載の方法。

(6) 非水溶性セルロース又はその誘導体と薬物とワックス類とを混合し、熱処理した後に打錠して錠剤とすることを特徴とする徐放性錠剤及び腸溶性錠剤の製造方法。

( 7 ) 非水溶性セルロース又はその誘導体と薬物とを混合粉砕法によつて処理し、その後ワックス類を混合することを特徴とする上記 (6) に記載の方法。

(8) 崩壊剤を添加することを特徴とする上記（6) 又は mに記載の方法。

(9) 熱処理を高周波加熱器によって行うことを特徴とする（6) 〜（8) のいずれかに記載の方法。

(10) ヮツクス類の錠剤中の配合割合を 20〜 50重量％とする特徴とする (6) 〜（9) のいずれかに記載の方法。

以下、（1) 〜（10) の製造方法をまとめて本発明の製造方法という。

本発明の製造方法で用いる薬物としては、特に限定されないが、あえて例示するならば以下のとおりである。

ェテンザミド、ジクロフェナクナトリウム、テオフィリン、ァセ卜ァミノフエン、インドメタシン、二フエジピン、塩酸ジルチアゼム、フルォロウラシル、ァスピリン、フエナセチン、モルシドミン、二セリ卜ロース、ペン卜キシフイリン、塩酸プロブラノロ一ル、ブレドニゾロン、クロペラスチン、マレイン酸クロルフエ二ラミン等が挙げられる。

薬物の錠剤中の配合割合は、 1〜40重量％であること力 s好ましく、 2〜30 重量％であることが更に好ましい。

本発明に用いる非水溶性セルロース又はその誘導体としては、セルロース又は非イオン性もしくはイオン性のセルロース誘導体であり、その物理化学的性質が非水溶性であればいかなるものでもよい。

具体例を挙げるならば、結晶セルロース、ェチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロ一ス、カルメロ一スカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セル口

—ス等があり、単独又は 2種以上の組み合わせとして使用されるが、特に結晶セルロースが好ましい。

なお、上述した非水溶性セルロース誘導体のうち、ェチルセルロースは徐放性コ一ティング剤として用いられており、コーティングする際の溶媒との比率によつて溶出速度を制御しているが、本発明の製造方法における使用とは目的も効果も異なっている。

また、このようなコ一ティング剤としての使用では、薬物によってはバイオアベイラピリティが著しく低下してしまう場合があるといった欠点を有している力本発明の製造方法で使用した場合、上述の問題を解決することができる。非水溶性セルロース又はその誘導体の錠剤中の配合割合は、 2 5〜8 0重量％であること力ましく、 4 0〜7 0重量％であることが更に好ましい。

本発明の製造方法で用いるワックス類としては、水に不溶性又は難溶性であり、融点が 5 0〜1 0 0 °Cであるものであればいかなるものでもよい。

具体的には、カルナウパロウ、ミツロウ、サラシミツロウ等の天然ワックス類、ステアリン酸等の高級脂肪酸類、パラフィンワックス、マイクロワックス、マイクロクリスタリンワックス等のパラフィン類、牛脂硬化油、硬化ヒマシ油、大豆硬化油、硬化菜種油等の各種硬化油、セチルアルコール、ステアリルアルコ—ル等の高級アルコール類等が挙げられる。

ワックス類の種類は、用いる薬物の性質、ワックス類の使用量及び必要とする溶出時間等によつて適宜選択される。

ヮックス類の錠剤中に含まれる量は、用いる薬物の性質及び目的とする持続時間等によって適宜選択されるが、錠剤中のワックスの量が多すぎると、錠剤からの薬物の溶出にバラツキが生じてしまうことがあるので、ヮツクス類の錠剤中の配合割合は、 6 0重量％以下であること力⁵好ましく、 2 0〜 5 0重量％であることが更に好ましい。

本発明の製造方法における熱処理とは、使用するヮックス類の融点付近まで加熱することのできるものであればいかなるものでもよい。

非水溶性セルロース又はその誘導体とヮックス類と薬物とを混合し、混合末を打錠して錠剤とした後、熱処理する場合、製造機器としては、具体的には、送風オーブン、高周波加熱器等が挙げられるが、操作が簡便である等の理由より高周波加熱器を用いること力 ^s'好ましい。

高周波加熱器を用いる場合、一例を挙げるならば、電子レンジを用いて錠剤中の薬物、添加剤及びヮツクス類の種類及び量によって適当な時間処理すればよし、。

また、非水溶性セルロース又はその誘導体とワックス類と薬物とを混合し、混合末を熱処理後、打錠して錠剤とする場合、製造機器としては、加熱装置の付属した混合器、混練器、又は撹拌器等が挙げられる。

本発明の製造方法における混合粉砕法とは、非水溶性セルロース又はその誘導体と薬物とを混合し、振動ロッドミル等により混合粉砕する技術であり、特開昭

5 3 - 2 2 1 3 8号に記載されている方法である。

この技術により、薬物結晶は非晶質化し、混合粉砕物からの薬物の非常に速い溶解や吸収速度の増大、揮発性薬品の昇華抑制などの特性を持つことが知られている（薬学雑誌、 N o . 1 0 5、 8 0 1頁、 1 9 8 5 ) 。

本発明に用いる非水溶性セルロース又はその誘導体のうち、例えば結晶セル口 —ス、低置換度ヒドロキシブ口ピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロ一スナトリウム、カルメロ一スは崩壊剤としても機能する力必要に応じてその他の崩壊剤を用いてもよい。かかる崩壊剤としては、崩壊性を示すものであればいかなるものでもよく、具体例を挙げるならば下記のとおりである。部分アルファ一化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、デンプン各種、ヒドロキシプロピルスターチ。

崩壊剤の量は崩壊剤の種類と P Hによって崩壊力が大きく異なるので、目的とする溶出性に応じて使用される。

特に腸溶出性を望む場合、イオン系の崩壊剤が使用される。本発明に用いる非水溶性セルロース又はその誘導体のうち、例えばクロスカルメロースナトリゥム、カルメロースカルシウムは、上 I己イオン系の崩壊剤としても機能する力必要に応じてその他のイオン系崩壊剤、例えばカルボキシメチルス夕一チナ卜リウムを用いてもよい。

非水溶性セルロース又はその誘導体と薬物とを混合粉砕することにより、薬物自身の溶解速度を無視することができ、崩壊剤の量を適宜加減することにより、錠剤からの溶出速度を自由に制御できるという利点を有し、また崩壊剤の種類と量を適宜選択することにより、腸溶性の製剤にしたりすることができ、これらの組み合わせにより様々なパターンの溶出曲線を描くことができる。

更に、本発明においては粉体の流動性力 S悪いと、スティキング等の打錠障害が起こりやすくなることから、必要に応じてステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を適量添加することができる。

ステァリン酸マグネシウム等の滑沢剤の添加量は、常法にしたがって 1〜2 % 程度加えればよい。発明を実施するための最良の形態

以下、実験例及び実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら制限されるものではない

本発明の製造方法で用いる薬物と非水溶性セルロース又はその誘導体との処理方法の違いによる溶出性の違いについて下記に示す。

実験例 1

下記表 1に示した比率により成分を乳鉢で 5分間混合し、混合末を打錠 ( E R W E K A社製打錠機を使用）後、加熱処理し、重量 1 0 0 m g、直径 6 mm, 硬度 9〜1 1 K gの円柱平型の錠剤を製造した。表 1

なお、表 1中、結晶セルロース Gとは結晶セルロースを振動ロッドミル (C. M. T. Ltd. ) により粉砕したものであり、混合粉とは結晶セルロースと薬物（この場合はェテンザミド）を混合（57 : 3) して振動ロツドミル（C. M. T. Ltd. ) により粉砕したものである。

製造した錠剤の溶出試験を下記の条件で行い、結果を表 2に示した。

試験方法日本薬局方（第 12改正）パドル法

試験液精製水、 900ml、 37°C

パドル回転数 100 r pm

表 2

表 2から明らかなように、本発明の製造方法で用いる薬物と非水溶性セルロース又はその誘導体とは、必要とする溶出性に応じて、単に混合してもよいし、混合したものを粉砕してもよいこと力 s確認された。

本発明の製造方法で打錠後の錠剤硬度の違いによる溶出性の違いについて下記に示す。実験例 2

上記表 1中実施例 3に示した比率により成分を乳鉢で 5分間混合し、混合末を 3種の異なった打錠圧で打錠（ERWEKA社製打錠機を使用）し、錠剤硬度 3 K g、 8 K g又は 1 1 K gの錠剤を得た。これらの錠剤をそれぞれ加熱処理し、重量 100mg、直径 6mmの円柱平型の錠剤を製造した。

製造した錠剤の溶出試験を実験例 1と同じ条件で行い、結果を表 3に示した。

表 3

表 3から明らかなように、加熱処理前の錠剤硬度によつて溶出性に変化はみられないこと力 s確認された。

本発明で用いる製造方法の違いによる溶出性の違いについて下記に示す。実験例 3

下記表 4に示した比率により各成分を乳鉢で 5分間混合し、混合末を打錠 (E RWEK A社製打錠機を使用）後、加熱処理し、重量 250mg、直径 8. 5 mmの錠剤を製造した。

実験例 4

下記表 4に示した比率により各成分を乳鉢で 5分間混合し、混合末を加熱処理後、打錠し、重量 250m g、直径 8. 5 mmの錠剤を製造した。

表 4

実施例 4

結晶セルロース G 44

ジクロフニナクナ卜リゥム 30

カルナウバロゥ 25

ステアリン酸マグネシゥム 1 実験例 3及び実験例 4で製造した錠剤の溶出試験を下記の条件で行い、結果を表 5に示した。

試験方法：日本薬局方（第 12改正）パドル法

試験液：日局第 2液（pH = 6. 8) 、 900m l , 37°C パドル回転数： 100 r pm

表 5

表 5から明らかなように、製造方法において、混合末を打錠後、加熱処理しても、また混合末を加熱処理後、打錠してもよいこと力確認された。よって使用できる機器に応じて製造方法を選択することができる。

ヮックス類の量の違いによる溶出性の違いについて下記に示す。

実験例 5

下記表 6に示した比率により実験例 1と同様に錠剤を製造した。

表 6

製造した錠剤を実験例 1と同様に溶出試験を行い、結果を表 7に示した _; 表 7

表 7から明らかなように、ワックス類の錠剤中に含まれる量は、用いる薬物の性質及び目的とする持続時間等によって適宜選択される力錠剤中のヮックスの量が多すぎると、錠剤からの薬物の溶出にバラツキ力 ^s生じてしまうことがあるので、錠剤中に混合するワックス類は、 60%以下とすること力 s好ましく、特に 20〜50%であること力ましい。

次に高周波で加熱処理する時間の違いによる溶出性の違いについて下記に示す。

実験例 6

上記表 1中実施例 3に示した比率により成分を乳鉢で 5分間混合し、混合末を打錠（ERWEKA社製打錠機を使用）後、電子レンジ（株式会社シャープ製、ハイクッカー R 528、定格高周波出力： 500W、発振周波数： 2450 MHz) により 0分間、 1分間又は 2分間処理し、重量 100m g、直径 6 mm の円柱平型の錠剤を製造した。

製造した錠剤を実験例 1と同様に溶出試験を行い、結果を表 8に示した。表 8

表 8から明らかなように表 1中の実施例 3に示す錠剤であれば 1分間の高周波加熱処理で十分であることカ認された。

崩壊剤の種類、量の違いによる溶出性の違いについて下記に示す。

実験例 7

下言己表 9に示した比率により実験例 1と同様に錠剤を製造した。

表 9

製造した錠剤の溶出試験を下記の条件で行つた

試験方法日本薬局方（第 12改正）パドル法

試験液日本薬局方第 1液（pH= l . 2) 、 900ml , 37°C 日本薬局方第 2液（pH = 6. 8) 、 900ml , 37°C パドル回転数 100 r pm

日本薬局方第 1液での結果を表 10に示し、日本薬局方第 2液での結果を表 1 1に示した

表 1 0

表 1 0及び表 1 1から明らかなように、低置換度ヒドロキシプロピルセル口一スは P H非依存型であり、溶出液の p Hによって崩壊性が変わらないため一定した放出性を示し、クロスカルメロースナトリウムは P H依存型であり、溶出液の P Hによって崩壊性力変わるため、溶出試験液が酸性時は薬物の放出を抑制することができ、弱酸性ないし中性になると放出しやすくなること及び腸溶性の溶出制御ができることが確認された。

崩壊剤の量は崩壊剤の種類と溶出試験液の P Hによって崩壊力が大きく異なるので、目的とする溶出性に応じて使用される。

次に、溶出試験におけるパドルの回転数の違いによる溶出性の違いを下記に示す。

実験例 8

上記表 1の実施例 3の錠剤の溶出試験を下記の条件で行った

試験方法日本薬局方（第 12改正）パドル法

試験液精製水、 900ml、 37°C

パドル回転数 50 r p m

100 r pm

200 r pm

結果を表 12に示した。

表 12

表 12から明らかなように、本発明の製造方法により得られた錠剤は、撹拌速度により溶出性に影響を及ぼさないこと力 s確認された。

以上述べてきたように、本発明の製造方法によって製造された錠剤は、錠剤の硬度によって溶出性に変化がない、溶出試験によって撹拌強度の影響を受けなレ、、等の特徴を有する。また、錠剤に崩壊剤等の添加剤を配合すると、その添加量により溶出速度を制御でき、その種類により溶出液の p Hによつて依存されない錠剤とすることも、 P Hに依存した溶出性を示す腸溶性錠剤にすることも可能である。

実施例 16及び実施例 17

下記表 1 3に示した比率により成分を乳鉢で 5分間混合し、混合末を打錠 (ERWEKA社製打錠機を使用）後、加熱処理し、重量 100mg、硬度 9〜 1 1 Kgの円柱平型の錠剤を製造した。表 13

表 13中、混合粉碎物とは結晶セルロースとフヱナセチン（57 : 3) を混合して振動ロッドミル（C. M. T. Ltd) で粉砕したものである。

製造した錠剤の溶出試験を下記の条件で行い、結果を表 14に示した。

試験方法：日本薬局方（第 12改正）パドル法

試験液：精製水、 900ml， 37°C

パドル回転数： 100 r pm

表 14

実施例 18及び実施例 19

下記表 1 5に示した比率により成分を乳鉢で 5分間混合し、混合末を打錠 (ERWEKA社製打錠機を使用）後、加熱処理し、重量 1 O Omg、硬度 9〜 1 1 Kgの円柱平型の錠剤を製造した。実施例 18 芙施例 19 比 (%)

結晶セルロース G 54

6

混合粉砕物 60

カルナウバロゥカルナウバロゥ 29

結晶セルロース G 結晶セルロース G 10

ステアリン酸マグステアリン酸マグ 1

ネシゥムネシゥムなお表 15中、混合粉砕物とは結晶セルロースとェテンザミド（54 ： 6) を混合して振動ロッドミル（C. M. T. Ltd) で粉砕したものである。

製造した錠剤の溶出試験を下記の条件で行い、結果を表 16に示した。

試験方法：日本薬局方（第 12改正）パドル法

試験液：精製水、 900ml , 37°C

ノヽ。ドル回転数： 100 r pm

表 16

産業上の利用可能性

本発明の製造方法によれば、薬物が錠剤からほぼ一定又は任意の割合で持続的に放出され、薬物：^持つ薬効力 S '長時間にわたって維持される徐放性錠剤及び物が胃内では放出されずに、腸内で放出される腸溶性錠剤を製造することができ、本発明は、医薬品製造の分野において有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 非水溶性セルロース又はその誘導体と薬物とワックス類とを混合し、 ί了錠して錠剤とした後、熱処理することを特徴とする徐放性錠剤及び腸溶性錠剤の製造方法。

2 . 非水溶性セル口ース又はその誘導体と薬物とを混合粉砕法によつて処理し、その後ヮックス類を混合することを特徴とする請求の範囲第 1項記載の方法。

3 . 崩壊剤を添力□することを特徴とする請求の範囲第 1項記載の方法。

4 . 熱処理を高周波加熱器によって行うことを特徴とする請求の範囲第 1項言己載の方法。

5 . ヮックス類の錠剤中の配合割合を 2 0〜 5 0重量％とする特徴とする請求の範囲第 1項記載の方法。

6 . 非水溶性セルロース又はその誘導体と薬物とワックス類とを混合し、熱処理した後に打錠して錠剤とすることを特徴とする徐放性錠剤及び腸溶性錠剤の製造方法。

7 - 非水溶性セル口ース又はその誘導体と薬物とを混合粉砕法によつて処理し、その後ヮックス類を混合することを特徴とする請求の範囲第 6項記載の方法。

8 . 崩壊剤を添加することを特徴とする請求の範囲第 6項記載の方法。

9 . 熱処理を高周波加熱器によって行うことを特徴とする請求の範囲第 6項記載の方法。

10. ヮックス類の錠剤中の配合割合を 2 0〜 5 0重量％とする特徴とする請求の範囲第 6項記載の方法。