WO1995021837A1 - Sel de potassium de derive biphenylmethane et medicament le contenant - Google Patents

Sel de potassium de derive biphenylmethane et medicament le contenant Download PDF

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WO1995021837A1
WO1995021837A1 PCT/JP1995/000174 JP9500174W WO9521837A1 WO 1995021837 A1 WO1995021837 A1 WO 1995021837A1 JP 9500174 W JP9500174 W JP 9500174W WO 9521837 A1 WO9521837 A1 WO 9521837A1
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salt
mono
methyl
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PCT/JP1995/000174
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Terukage Hirata
Nobuya Sakae
Koichi Tamura
Masayasu Okuhira
Hirotaka Amano
Masaharu Yokomoto
Jun Nomiyama
Original Assignee
Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel rhenium salt of a biphenylmethane derivative having potent angiotensin I antagonistic action and hypotensive action, and a medicament containing the same.
  • Pengiotensin Is the main body of the renin-angiotensin system, has a strong vasoconstrictive action and promotes the synthesis and secretion of aldosterone in the adrenal cortex, and is known as a causative agent of hypertension. . Its effects are also thought to be mediated by specific receptors on various target organs, such as the adrenal cortex, renal arterioles, and peripheral sympathetic nerves.
  • Substances that have an antihypertensive effect due to the pharmacological inhibition of the renin-angiotensin system include the angiotensin converting enzyme inhibitors such as force butopryl enalapril and angiotensin! [Antagonists and renin inhibitors are known.
  • Angi O Tianjin H antagonists As the Angi O Tianjin H antagonists, Angi O tensin I like Bae Putaido a is sub Rarashin ([Sar 1, Ala 8] AGI) .
  • imidazo Ichiru derivatives JP 56 - 7103 JP Non-peptidic derivatives such as JP-A-56-71074, JP-A-3-501020), pyrazole derivatives (JP-A-3-218371), aminoazol derivatives (W093 / 17681) Have also been found.
  • the peptide derivative has a short in vivo half-life, is not effective in oral administration, and has significant agonist activity. Therefore, it is difficult to apply it to clinical practice. There are no clinically used drugs for pseudoid derivatives.
  • an object of the present invention is to provide a drug which can be applied clinically and has the above-mentioned action.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to provide a clinically superior drug.
  • the salt was found to have excellent angiotensin I antagonistic activity and to be useful as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as hypertension, heart disease and stroke, and was previously filed internationally (PCT / JP93 / 01134). .
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a phenyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or a substituent
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom or
  • R 2 and 1 R 3 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a carboxyl group which may be protected, a cyclo-lower alkyl group, A lower alkenyl group, a lower alkoxyl group, a lower alkylthio group or an aryl group, or may form a benzene ring which may have a substituent together with R 2 , R 3 and carbon atoms adjacent thereto.
  • biphenylmethane derivative (1) 2-[[5-ethyl-3- [2 '-(1H-tetrazo-yl-5-) represented by the following formula (2):
  • Biphenyl 4-yl] methyl-1,3,4-thiadiazoline —2-ylidene] aminocarbonyl] -11-cyclopentenecarboxylic acid, a mono- or di-calidium salt, is a particularly excellent angiotensin]! Antagonist It has an action and an antihypertensive action, and has a very high bioavailability in oral administration.
  • the invention has been completed.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a mono- or dipotassium salt of the compound (2) and a pharmaceutical carrier.
  • the present invention provides the use of a mono- or dipotassium salt of the above compound (2) as a medicament.
  • the present invention still further provides a method for treating a cardiovascular disease, which comprises administering an effective amount of a mono- or di-potassium salt of the compound (2).
  • di-potassium salts are particularly preferred.
  • the mono- or di-potassium salt of the compound (2) of the present invention may exist as different stereoisomers (cis type, trans type). These stereoisomers are also included in the present invention. Further, the compound of the present invention may exist as a solvate such as a hydrate, and this solvate is also included in the present invention.
  • the mono or dipotassium salt of the compound (2) is produced by various methods. Preferred examples of the method include the following production methods.
  • R ′ represents an optionally substituted acyl group
  • Z represents a halogen atom or a sulfonyloxy group.
  • 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole (3) is acylated to give compound (4), which is then condensed with compound (5) in the presence of a base to give compound (6) Get. Further, the compound (6) is subjected to tetrazolylation to obtain a compound (7), which is then hydrolyzed to remove an acyl group to obtain a compound (8). The compound (9) is reacted therewith to obtain a compound (2).
  • the compound of the present invention can be obtained by replacing the compound (2) thus obtained with a mono- or dipotassium salt by a conventional method.
  • Compound (7) can also be obtained by reacting compound (4) with 4-halogenomethyl-2 ′-(tetrazol-5-yl) biphenyls.
  • examples of the acylating agent used for the acylation of compound (3) include acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the acylation reaction can be carried out by any reaction used for ordinary acylation of an amino group, for example, the compound (3) is reacted with an acyl chloride or an acid anhydride corresponding to the desired acyl group with methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, and chlorobenzene; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane or acetonitrile, N, N-dimethylformamide Bases such as pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine, sodium carbonate, carbonated carbonate, etc.
  • aprotic polar solvent such as By reacting at -70 to 100 ° C in the presence or absence of acetic acid or an acid such as acetic acid or their acid anhydride at room temperature to 150 ° C The reaction can also be performed by reacting with
  • the base used for the condensation reaction of the compound (4) and the compound (5) for example, sodium hydride, 7] lithium iodide, carbon dioxide, sodium carbonate, sodium alcoholate, potassium t-butoxide, 7 Sodium oxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like.
  • Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction, for example, aprotic polar solvents such as N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc .; getyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane, monoglyme, diglyme, etc .; halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc .; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, etc. Can be
  • phase transfer catalyst may be added as a reaction accelerator.
  • phase transfer examples of the hornworm medium include quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium chloride, tetraoctylammonium chloride, and tetrabutylammonium bromide, and N-neopentyl-4- ( ⁇ ', ⁇ '-dimethylamino).
  • -Pyridinium chloride pyridinium salt such as)-(2-ethyl-hexyl) -4- ( ⁇ ', N'-dimethylamino) pyridinium chloride, or tetrabutylphosphonium bromide; And quaternary phosphonium salts such as tetraphenylphosphonium bromide.
  • the condensation reaction is usually carried out at -30 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, and the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • a metal salt of the compound (4) is used in an aprotic polar solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide using sodium hydrogenated or carbonated carbonate as a base.
  • an aprotic polar solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide using sodium hydrogenated or carbonated carbonate as a base.
  • Examples of the halogen atom represented by Z in the compound (4) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the sulfonyloxy group include methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy. And alkylsulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy and the like, and arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy.
  • Tetrazolyl reaction known method of the compound (6) JP-63-23868 JP
  • a metalzide compound is added to compound (6) in a solvent such as benzene toluene, and the mixture is heated and reacted with hydrochloric acid or the like to obtain a tetrazol-5-yl derivative (7). Is obtained.
  • Compound (4) can be produced according to a conventionally known method (JP-A-63-23868, JP-A-3-27362, JP-A-3-74369, Org. Chem. , 56, 2395-2400 (1991), etc.).
  • the deacylation (deprotection) reaction of the compound (7) can be carried out by any known reaction, for example, in an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous sodium carbonate solution, or hydrochloric acid.
  • Etanoic acid in acidic solutions such as acetic acid
  • the reaction can be carried out by using a water-miscible solution such as toluene, methanol, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, or by reacting compound (7) at room temperature to 100 ° C without using a solvent. it can.
  • the reaction between the compound (8) and the compound (9) is carried out by halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, tetrachloride, and carbon benzene; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; tetrahydrofuran Pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, N-ether in an aprotic polar solvent such as ethers such as dioxane, dioxane or acetonitrile, N, N-dimethylformamide at 0 ° C to room temperature.
  • the reaction can be carried out at 170 to 100 ° C.
  • the protecting group can be removed as necessary.
  • the deprotection reaction is preferably carried out in a hydroalcoholic solution containing hydrochloric acid, acetic acid or the like or an ether such as dioxane or tetrahydrofuran at about room temperature for about 1 to 10 hours.
  • the compound (2) thus obtained can be converted into a mono- or di-potassium salt by a conventional method. That is, for example, the compound (2) may be dissolved in a potassium hydroxide solution, and then a salt may be precipitated.
  • the potassium hydroxide solution used here is preferably a solution prepared by dissolving potassium hydroxide in an equivalent amount or more with respect to the compound (2) in 7%, methanol, ethanol, ⁇ -propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone or the like.
  • the temperature for dissolving the compound (2) in the potassium hydroxide solution may be appropriately determined depending on the compound (2) between room temperature and heating.
  • the method for precipitating the salt may be appropriately determined because some of the salt will precipitate if left untreated, and some will not precipitate unless the solvent is distilled off to some extent.
  • the mono- or di-potassium salt of the compound (2) obtained as described above may be converted into one or more solvents selected from water, methanol, ethanol, ⁇ -propyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone, etc. And can be purified by a conventional method such as recrystallization.
  • the mono- or di-potassium salt of the compound (2) of the present invention is used as a therapeutic agent for cardiovascular diseases.
  • it can be formulated as a composition with a pharmaceutically acceptable carrier for parenteral administration such as injection, rectal administration, and the like, orally in solid or liquid form.
  • forms of the compositions according to the present invention for injection include pharmaceutically acceptable sterile water, non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable organic esters such as ethyl ethyl oleate.
  • compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, dispersing, and dispersing agents.
  • adjuvants such as preserving, wetting, dispersing, and dispersing agents.
  • These compositions may contain a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition, which can be dissolved, for example, by filtration through a bacterial retention filter or in sterile water immediately before use, or in some other sterile injectable medium. Can be sterilized.
  • solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the compound of the present invention is generally mixed with at least one inerting agent such as sucrose, lactose, starch and the like.
  • the preparation may also contain additional substances other than sterile diluents such as lubricants (eg, magnesium stearate) in the usual formulation.
  • lubricants eg, magnesium stearate
  • a buffer may also be included. Tablets and pills can additionally be provided with an enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include inert diluents used by those of ordinary skill in the art, for example, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs containing water. No.
  • the composition may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • excipients such as cocoa butter and a suppository wax in addition to the compound of the present invention.
  • the dosage of the mono- or dipotassium salt of the compound (2) of the present invention will depend on the nature of the compound to be administered, the route of administration, the desired duration of the treatment and other factors; generally, about 0.1 per day. ⁇ 100 mg / kg, especially about 0.5-50 mg / kg is preferred. If desired, the daily dose can be divided and administered in 2 to 4 times.
  • Example Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol and isopropyl ether in that order.
  • the obtained crystals (purity 95.8%) were recrystallized with ethanol 5 ⁇ to obtain 2.70 kg of crystals (purity 94%).
  • the renal hypertensive rat was prepared by stenosis of the left renal artery of an SD rat (6 weeks old, male) weighing 190 to 220 g with a silver clip (0.017 inch ID) under anesthesia.
  • the blood pressure lowering effect was examined using rats whose mean blood pressure became 150 mmHg or more after 3 to 8 weeks of renal artery stenosis.
  • a renal hypertensive rat was placed under anesthesia under a condition of free access to food and water until immediately before the start of the experiment.
  • the average blood pressure was recorded in a polygraph by connecting the indwelling force neuron to a blood pressure transducer, and after the blood pressure stabilized, 0.5% carboxymethylcellulose was used.
  • the average blood pressure was recorded in a polygraph by connecting the indwelling force neuron to a blood pressure transducer, and after the blood pressure stabilized, 0.5% carboxymethylcellulose was used.
  • an angiotensin]! (AI) saline solution (0.1 g / kg iv) was administered to a male SD rat weighing 200-350 g under anesthesia under anesthesia with a blood pressure measuring force in the right femoral artery.
  • An administration force neuron was inserted into the right femoral vein and left in place.
  • the animals were bred under conditions of free access to food and water until just before the start of the experiment.
  • an indwelling force neuron was connected to the blood pressure transducer and the mean blood pressure was recorded in a polygraph. Thereafter, a physiological saline solution was intravenously administered to increase blood pressure.
  • test compound was dissolved in physiological saline and administered intravenously at 3 mg / kg. Also, 3 mg / kg was orally administered in suspension in 0.5% carboxymethyl cellulose. After administration, blood was collected over time. After blood collection, the plasma was separated by centrifugation, and the test compound in the plasma was analyzed by high performance liquid chromatography. In this way, the product of the concentration (AUC) in intravenous administration and oral administration was determined, and the bioavailability of the test compound in rats according to the following formula was determined. Table 3 shows the results of this test.
  • the mono- or di-calidium salt of compound (2) has a stronger angiotensin ox-antagonistic and antihypertensive effect than compound (2) and its sodium salt. Has high bioavailability due to oral administration.
  • the mono- or di-carbamate salt of the bifermone derivative of the present invention has a more potent angiotensin: II antagonistic activity and higher It has high availability and is useful not only as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as hypertension, heart disease and stroke, but also stable against light and heat, and is an extremely clinically useful agent. is there.

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Description

明 細 書
ビフヱニルメタン誘導体力リゥ厶塩及びこれを含有する医薬 技術分野
本発明は強力なァンジォテンシン I拮抗作用及び血圧降下作用を有する新規な ビフェニルメ夕ン誘導体の力リゥム塩及びこれを含有する医薬に関する。 背景技術
Ύンジォテンシン]!はレニンーアンジォテンシン系の ¾†生本体であり、 強力な 血管収縮作用と副腎皮質におけるアルドステロンの合成 ·分泌を促進する作用を 有し、 高血圧の原因物質として知られている。 また、 その作用は種々の標的器官、 例えば副腎皮質、 腎亂 細動脈、 交感神経末梢上にある特異的受容体によって仲 介されると考えられている。
レニン一アンジォテンシン系の薬理学的阻害により降圧作用を示す物質として は、 これまでに力ブトプリルゃェナラプリル等のァンジォテンシン変換酵素阻害 剤、 アンジォテンシン！ [拮抗剤及びレニン阻害剤が知られている。 これらのうち、 アンジォテンシン H拮抗剤としては、 アンジォテンシン I様ぺプタイドであるサ ララシン （ [Sar1, Ala8] AGI) のほか、 イミダゾ一ル誘導体 （特開昭 56- 7103号公報、 特開昭 56- 71074号公報、 特表平 3- 501020号公報） 、 ピラゾール誘導 体 （特開平 3- 218371号公報） 、 アミノアゾ一ル誘導体 （W093/17681) 等の非ぺプ タイド性誘導体も見出されている。
しかしながら、 ぺプ夕イド性誘導体においては、 生体内半減期が短く、 経口投 与での有効性もなく、 更に有意なァゴニスト活性も有していることから臨床への 応用は難しく、 また非ぺプ夕イド性誘導体においても、 未だ臨床上使用されてい る薬剤はない。
従って本発明の目的は、 臨床に適用でき、 上記作用を有する薬剤を提供するこ とにある。
斯かる実情において、 本発明者らは、 臨床上優れた薬剤を提供すべく、 鋭意研 究を行った結果、 下記一般式 （1 ) で表されるビフエ二ルメタン誘導体又はその 塩カヾ優れたアンジォテンシン I拮抗作用を有し、 高血圧症、 心臓疾患、 脳卒中等 の循環器系疾患治療剤として有用であることを見出し、 先に国際出願した （PCT/ JP93/01134)。
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Αは基 又は
ヽ N 一一 N
(ここで、 R1は水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 置換基を有 していてもよいフヱニル基、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 置換基を
R
- 1
有してレ、てもよぃァシル基又はァミノ酸残基を示 /し、 Xは酸素原子、 硫黄原子又
N
は基 =CH—を示し、 Yは窒素原子又は基 =CR 2 -を示し、 Zは酸素原子、 窒素原 子又は基 =CR3-を示し （但し、 Y及び Zは同時にへテロ原子ではなレ、） 、 R2及 び1 R 3は互いに独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい低級 アルキル基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 シクロ低級アルキル基、 低 級アルケニル基、 低級アルコキシル基、 低級アルキルチオ基又はァリール基を示 すか又は R2、 R3及びこれらと隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい ベンゼン環を形成してもよい） を示し、 Bはシァノ基、 保護されていてもよい力 ルポキシル基又は保護されていてもよいテトラゾール -5-ィル基を示し、 =は 二重結合又は単結合を示す。 〕 発明の開示
そして、 さらに研究を重ねた結果、 上記ビフエ二ルメタン誘導体 （1 ) のうち、 下記式 ( 2 ) で表わされる 2— 〔 〔5—ェチルー 3— 〔2 ' — ( 1 H—テトラゾ 一ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4—ィル〕 メチルー 1， 3， 4ーチアジアゾリン —2—イリデン〕 ァミノカルボニル〕 一 1ーシクロペンテンカルボン酸'モノ又 はジカリゥム塩が、 特に優れたアンジォテンシン]!拮抗作用及び降圧作用を有し、 さらに経口投与におけるバイオアベイラピリティ一が極めて高いことを見出し本 発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は式 （2 )
Figure imgf000005_0001
で表される 2— 〔 〔5—ェチルー 3— 〔2 ' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一ィル〕 メチルー 1 , 3， 4ーチアジアゾリンー 2—イリデン〕 ァミノカルボニル〕 一 1—シクロペンテンカルボン酸のモノ又はジカリウム塩を 提供するものである。
また本発明は、 上記化合物 （2 ) のモノ又はジカリウム塩、 及び医薬用担体を 含有する医薬組成物を提供するものである。
さらに本発明は、 上記化合物 ( 2 ) のモノ又はジカリウム塩の医薬としての使 用を提供するものである。
さらにまた本発明は、 上記化合物 ( 2 ) のモノ又はジカリウム塩の有効量を投 与することを特徴とする循環器系疾患の治療方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明に係る化合物 （2 ) のモノ又はジカリウム塩のうち、 ジカリウム塩が特 に好ましい。
本発明の化合物 （2 ) のモノ又はジカリウム塩は異なる立体異性体 （シス型、 トランス型） として存在し得る。 これらの立体異性体も本発明に包含される。 さ らに、 本発明化合物は水和物等の溶媒和物としても存在し得るが、 この溶媒和物 も本発明に包含される。
化合物 ( 2 ) のモノ又はジカリウム塩は種々の方法によって製造されるカ そ の好ましい例として下記の製造方法が挙げられる。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
(8)
〔式中、 R' は置換基を有していてもよいァシル基を示し、 Zはハロゲン原子又 はスルホ二ルォキシ基を示す〕
すなわち、 2—アミノー 5—ェチル— 1， 3, 4—チアジアゾール （3) をァ シル化して化合物（4) とし、 次いでこれに塩基の存在下に化合物 （5) を縮合 させて化合物（6) を得る。 さらにこの化合物（6) をテトラゾリル化して化合 物（7) を得、 次いで加水分解してァシル基を脱離して化合物 （8) とした後、 これに化合物 （9 ) を反応させて化合物 （2 ) を得る。 かくして得られた化合物 ( 2 ) を常法によりモノ又はジカリウム塩に交換することにより本発明化合物が 得られる。 なお、 化合物 ( 7 ) は、 化合物 （4 ) に 4 —ハロゲノメチルー 2 ' ― (テトラゾールー 5—ィル） ビフェ二ル類を反応させることによつても得ること ができる。
以下、 上記の各反応工程を詳細に説明する。
まず、 化合物 ( 3 ) のァシル化に用いられるァシル化剤としては、 酢酸、 トリ フルォロ酢酸等が挙げられる。 当該ァシル化反応は、 通常のァミノ基のァシル化 に用いられる任意の反応により行うことができ、 例えは所望のァシル基に対応す るァシルクロリ ド又は酸無水物と化合物 ( 3 ) を塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン等 の芳香属炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類又はァセ トニトリル、 N, N-ジメチルホル厶ァミ ド等の非プロトン性極性溶媒中、 0 °C〜室 温においてピリジン、 ピコリン、 N，N-ジメチルァニリン、 N-メチルモルホリン、 ジメチルァミン、 トリエチルァミン、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥ厶等の塩基の 存在下又は非存在下に— 70〜100°Cで反応させることにより、 あるいは酢酸等の 酸又はそれらの酸無水物を室温〜 150°Cで反応させることにより行うこともでき 。
次に化合物 （4 ) と化合物 （5 ) の縮合反応に用いられる塩基としては、 例え ば水素化ナトリウム、 7]素化リチウム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 ナトリ ゥムアルコラ一ト、 t-ブトキシカリウム、 7 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等が挙げられる。 使用される溶 媒としては、 該反応に影響しないものであればいずれでもよく、 例えは N-ジメ チルホル厶ァミ ド、 ジメチルスルホキシドなどのような非プロトン性極性溶媒； ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 モノグライム、 ジグライ ムなどのようなエーテル類；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素などのよ うなハロゲン f匕炭ィ匕水素類； メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのよう なアルコール類等が挙げられる。
また、 反応促進剤として相間移動触媒を添加してもよい。 このような相間移動 角虫媒としては、 テトラメチルアンモニゥムクロリ ド、 テトラオクチルアンモニゥ ムクロリ ド、 テトラプチルアンモニゥムブロミ ド等の第四級アンモニゥム塩、 N- ネオペンチル -4-(Ν' , Ν' -ジメチルァミノ）-ピリジゥ厶クロリ ド、 Ν-(2-ェチル-へ キシル) -4-(Ν' , N' -ジメチルァミノ）ピリジニゥムクロリ ド等のピリジニゥ厶塩、 又はテトラブチルホスホニゥムブロミ ド、 テトラフェニルホスホニゥムブロミ ド 等の第四級ホスホニゥム塩等が挙げられる。
縮合反応は通常— 30〜150°C、 好ましくは 10〜100°Cで行なわれ、 反応時間は通 常 10分〜 24時間、 好ましくは 1〜10時間である。
本縮合反応の特に好ましい例としては、 素化ナトリゥム又は炭酸力リゥムを 塩基として用い、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド等の非プロトン性極性溶媒中にて化 合物 （4 ) の金属塩を生成させた後に、 化合物 （4 ) と 0 °C〜室温にて反応させ る方法が挙げられる。
上記化合物 （4 ) の Zで示されるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられ、 スルホニルォキシ基としては、 例えば メタンスルホニルォキシ、 ェタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホ ニルォキシ等のアルキルスルホニルォキシ基、 例えばベンゼンスルホニルォキシ、 p-トルエンスルホニルォキン等のァリ一ルスルホニルォキシ基等が挙げられる。 化合物 ( 6 ) のテトラゾリル化反応は公知の方法 （特開昭 63-23868号公報） 、 すなわちトリ —^ 8アルキルスズアジド、 トリ C!一 d 8アルキルシリルアジド、 アジ化ナトリゥ厶等の金属アジド化合物を用いた 1. 3- 2極性環付加により行うこ とができる。 具体的には化合物 ( 6 ) にべンゼ トルエン等の溶媒中、 金属ァ ジド化合物を加えて加熱反応させた後、 塩酸等で処理することにより、 テトラゾ ール- 5-ィル体 （7 ) が得られる。
また、 化合物 （4 ) は、 従来公知の方法に準じて製造することができる （特開 昭 63- 23868号公報、 特開平 3- 27362号公報、 特開平 3-74369号公報、 Org. Chem. , 56, 2395-2400(1991) 等） 。
化合物 ( 7 ) の脱ァシル化（脱保護） 反応は、 任意の公知の反応を用いること ができるが、 例えば水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化カリウム水溶液、 炭酸ナト リウム水溶液等のアルカリ水溶液中、 又は塩酸、 酢酸等の酸性溶液中でェタノ一 ル、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド等の水と混合 し得る溶液を用いるか、 又は溶媒を用いることなく化合物 （7 ) を室温〜 100°C で反応させることにより行うことができる。
化合物 （8 ) と化合物 ( 9 ) との反応は、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン等の芳 香属炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類又はァセトニ トリル、 N， N-ジメチルホルムァミ ド等の非プロトン性極性溶媒中、 0 °C〜室温に おいてピリジン、 ピコリン、 N，N -ジメチルァニリン、 N-メチルモルホリン、 ジメ チルァミン、 トリェチルァミン、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の塩基の存在 下又は非存在下に一 7 0〜1 0 0 °Cで反応させることにより行うことができる。 また、 上記製造方法において、 テトラブール- 5-ィル基が保護基を有するもの である場合、 必要に応じて保護基を脱離することができる。
当該脱保護反応は、 塩酸、 酢酸等を含む含水アルコール類又はジォキサン、 テ トラヒドロフラン等のエーテル類中、 室温程度で 1〜10時間程度反応させるのが よい。
このようにして得られた化合物 ( 2 ) は常法によりモノ又はジカリウム塩とす ることができる。 すなわち、 例えば化合物 （2 ) を水酸化カリウム溶液に溶解し、 その後塩を析出させればよい。 ここで用いる水酸化カリウム溶液は化合物 （2 ) に対し、 当量又はそれ以上の水酸化カリウムを、 7Κ、 メタノール、 エタノール、 η-プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 アセトン等に溶解したものが 好ましい。 この水酸化カリウム溶液に化合物 ( 2 ) を溶解する力^ その温度は化 合物 （2 ) により室温から加熱下の間で適宜決定すればよい。 また、 塩の析出方 法も放置すれば析出してくるものもあれば、 溶媒をある程度留去しなければ析出 してこないものがあるので適宜決定する。
また、 このようにして得られた化合物 ( 2 ) のモノ又はジカリウム塩は、 により、 水、 メタノール、 エタノール、 η-プロピルアルコール、 イソプロピルァ ルコール、 ァセトン等から選ばれる 1種又は 2種以上の溶媒に溶解し、 再結晶す る等の常法により精製することができる。
本発明の化合物 ( 2 ) のモノ又はジカリウム塩は、 循環器疾患治療剤として使 用する場合、 注射、 経直腸等の非経口投与、 固形若しくは液体形態での経口投与 等のための製薬上許容し得る担体と共に組成物として処方することができる。 注射剤のための本発明による組成物の形態としては、 製薬上許容し得る無菌水、 非水溶液、 懸濁液又は乳濁液が挙げられる。 適当な非水担体、 希釈剤、 溶媒又は ビヒクルの例としては、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリ ーブ油等の植物油、 ォレイン酸ェチル等の注射可能な有機エステル力挙げられる。 このような組成物は、 防腐剤、 湿潤剤、 享 L化剤、 分散剤等の補助剤をも含有する ことができる。 これらの組成物は、 例えば細菌保持フィル夕一による濾過により、 又は使用直前に滅菌水あるレ、は若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌 固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。
経口投与のための固形製剤としては、 カプセル剤、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤 等が挙げられる。 この固形製剤の調製に際しては、 一般に本発明化合物を少なく とも 1種の不活性 剤、 例えばスクロース、 乳糖、 でんぷん等と混和する。 こ の製剤は、 また通常の製剤化にぉレヽて不 生希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢 剤 （例えばステアリン酸マグネシウム等） を包含させることができる。 カプセル 剤、 錠剤及び丸剤の場合には、 緩衝剤をも包含し得る。 錠剤及び丸剤には更に腸 溶性被膜を施すこともできる。
経口投与のための液体製剤としては、 当業者間で^!に使用される不活性希釈 剤、 例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、 溶液、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキ シール剤等が挙げられる。 かかる不 ¾†生希釈剤に加えて、 組成物には湿潤剤、 乳 化、 懸濁剤、 甘味剤、 調味剤、 香味剤等の補助剤をも配合することができる。 経直腸投与のための製剤の場合、 本発明化合物に加えてカカオ脂、 坐剤ワックス 等の賦形剤を含有するのが好ましい。
本発明化合物 ( 2 ) のモノ又はジカリウム塩の投与量は、 投与される化合物の 性状、 投与経路、 所望の処置期間及びその他の要因によって^ &される;^、 一般 に一日当り約 0. 1〜100mg/kg、 特に約 0. 5〜50mg/kgが好ましい。 また、 所望によ りこの一日量を 2〜 4回に分割して投与することもできる。 実施例 以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本発明は、 これらに限定 されるものではない。
合成例 1
(1) 2-トリフルォロアセトァミ ド- 5-ェチル -1， 3， 4-チアジアブールの合成
2-ァミノ- 5 -ェチル- 1, 3, 4 -チアジアゾ一ル 200gをトルエン 3 ^に懸濁し、 室温 でトリェチルァミン 26(½を加え、 氷冷下無水トリフルォロ酢酸 265 を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した結晶を濾取した。 更に、 濾 液に酢酸ェチルを加え、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を留去し、 標記化合物を 237. 5g(68%) 得た。
(2) 4-ブロモメチル -2' -シァノビフェニルの合成
4-メチル -2' -シァノビフエニル 10. 5g、 N-ブロモコハク酸イミ ド 9. 79g、 2, 2' - ァゾジィソブチロニトリル 120mgを四塩化炭素 l lOmgに加え、 2時間加熱還流した。 熱時不溶物を濾別し、 濾液を放冷後、 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を 6. 6g (44%) 得た。
(3) 2-トリフルォロアセチルイミノ -5 -ェチル - 3-(2' -シァノビフェニル- 4-ィ ル）メチル -1， 3, 4 -チアジアゾリンの合成
水素化ナトリゥム 124. lg(55%油性)を N，N-ジメチルホルムァミ ド 1. 5 £に懸濁 し、 氷冷下上記（1)で得た 2-トリフルォロアセトァミ ド -5-ェチル -1， 3, 4-チアジ ァゾ一ル 533. 7gを加えた。 7 素の発生が止まつた後、 上記 (2)で得た 4-ブロモメ チル- 2' -シァノビフエニル 643. 6gの N，N-ジメチルホルムアミ ド 3 溶液を滴下し た。 室温で 1時間攪拌した後、 80°Cで 5時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 水と酢酸ェチルを加え、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサ ン：酢酸ェチル =3: 1で溶出した。 粗結晶をエタノールより再結晶し、 標記化合 物を 490. 8g(50%)得た。
(4) 2-トリフルォロアセチルイミノ- 5-ェチル -3- (2' -シァノビフエニル -4-ィ ル）メチル- 1, 3, 4-チアジアゾリンの合成
2-トリフルォロアセトアミ ド -5-ェチル -1, 3, 4-チアジアゾ一ル 2. 44kg(10. 8モ ル）と 4-ブロモメチル- 2' -シァノビフェニル 2. 80kg(10. 3モル）を N, N-ジメチルホ ルムアミ ド 18 _gに加え、 続いて無水炭酸カリウム 894g(6. 5モル)、 ヨウ化力リウ ム 60gを加え、 室温で 41時間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 水 45 _ίと酢酸ェチル 18 を加え、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下濃縮した。 半分に濃縮したところで析出した結晶を濾取し、 ェタノ一 ル、 イソプロピルエーテルの順に洗った。 得られた結晶 （純度 95. 8%) をェタノ —ル 5 ^で再結晶し、 2. 70kgの結晶 （純度 94%) を得た。 この結晶をカラムクロ マトグラフィー （シリ力ゲル 10kg、 溶出溶媒； n-へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 →2 ： 1 ) に付し、 2. 64kg (純度 99%) の標記化合物を得た。 すべての濾液を合 わせて溶媒を留去した。 残渣にエタノール 3 1を加え、 熱時溶解し、 活性炭 300g を加え、 30分 80°Cで加 拌した。 セライト濾過し、 濾液をー晚室温で放置後、 析出した結晶を濾取した。 得られた結晶を再度活性炭処理し、 562g (純度 98%) の標記化合物を得た。 濾液を留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカ ゲル 4 kg、 溶出溶媒； n-へキサン：酉懒ェチル = 5 ： 1 ) に付し、 371gの標記化 合物を得た。 合計で 3. 57kgの標記化合物を得た。
性状 無色プリズム晶
融点 106-107°C
'H-NMRC d ppm in CDC 3)
7. 43-7. 79(8H, m), 5. 60(2H, s), 2. 95(2H, q), 1. 39C3H, t)
(5) 2 - トリフルォロアセチルイミノ -5-ェチノレ- 3- [2' -(1H-テトラゾ一ル -5-ィ ル）ビフエニル- 4-ィル]メチル -1, 3， 4- チアジアゾリンの合成
(4)で得た 2_トリフルォロアセチルイミノ -5-ェチル -3 - (2' -シァノビフェニル -4-ィル）メチル -1, 3, 4 -チアジァゾリン 490. 8g、 トリメチルすずァジド 485. 8gを トルエン 1 ^に加え、 4 0時間加熱還流した。 反応溶液に濃塩酸 200 を加え 10 分間攪拌した後、 酢酸ェチル 5 _βで抽出し反応溶液を水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して標記化合物を得た。 この化合物は未精製の まま次の反応に用いた。
(6) 2-ィミノ - 5-ェチル -3- [2' -(1H-テトラゾール -5-ィル）ビフェニル- 4_ィル] メチル -1， 3, 4-チアジァゾリン塩酸塩の合成
(5) で得られた 2—トリフルォロアセチルイミノー 5—ェチルー 3— 〔2 ' ― ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一ィル〕 メチルー 1， 3, 4 一チアジァゾリンにテトラヒドロフラン 4 _g、 水 200ml 7_K酸化ナトリウム 94.4 gを加え、 7時間加熱還流した。 反応溶液を減圧濃縮し、 水と酢酸ェチルを加え、 水層を分取した。 水層に塩酸を加え、 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を 168g 得た。 酢酸ェチル層からも析出した標記化合物を 80g得た。
性状 無色粉末
融点 205-206°C
'H-N RC^ppm in DMS0-d6)
7.53-7.73(4H,m), 7.28(2H, d), 7.14(2H, d), 5.43(2H, s), 2.89(2H, q), 1.22C3H, t)
(7) 2- [ [5-ェチル -3- [2， -(1H-テトラゾ一ル- 5-ィル）ビフェニル -4-ィル] メチル -1,3, 4 -チアジアゾリン- 2-ィリデン]ァミノカルボ二ル]- 1 -シクロペン テンカルボン酸の合成
5-ェチル -2-ィミノ- 3- [2' -(1H-テトラゾール- 5-ィル） ビフエ二ル- 4-ィル]メ チル- 1,3,4-チアジアゾリン塩酸塩 200mg、 1-シクロペンテン- 1, 2-ジカルボン酸 無水物 76mgを Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ド 2 を加え室温で 2時間攪拌した。 反応 液を水に加え、 析出する結晶を濾取し、 水、 エタノールで洗浄し、 乾燥して標記 化合物 170mgを得た。
性状 無 晶
融点 234-235°C
!H-画（5ppm in CDC 3+CD30D)
7.76(lH，d)， 7.35-7.65(3H,m),7.29 (2H, d), 7.1K2H, d), 5.52(2H,s), 3.03C4H, t), 2.94(2H, q), 1.89(2H,m), 1.39C3H, t)
実施例 1
2-[ [5-ェチル- 3- [2' - (1H -テトラゾ一ル -5 -ィル）ビフエニル -4-ィノレ]メチル- 1, 3, 4 -チアジアゾリン -2 -ィリデン]ァミノカルボ二ル]- 1-シクロペンテンカルボン 酸 ジカリウム塩 （化合物 A) の合成
2 - [[5 -ェチル -3- [2' -(1H-テトラゾール -5-ィル）ビフヱ二ル- 4-ィル]メチル -1, 3， 4-チアジアゾリン -2-ィリデン]ァミノカルボ二ル]- 1-シクロペンテンカルボン 酸 10 gに 0. 1規定水酸化カリウム溶液 （エタノール性） 400m とエタノール 60(½ を加えた。 これを水浴上で加熱し、 完全に溶解させた後、 全体が 20(½ 呈度にな るまで溶媒を減圧留去した。 析出した結晶を濾取し、 エタノールで洗浄した。 更 にこれを減圧下、 乾燥し標記化合物 11 gを得た。
融点 >280°C
IRCKBr m—1 1642(- COOK) 1570(=N- CO -）
]H-N R( 5 ppm in D20)
7. 51-7. 62(3H, m), 7. 37-7. 39(lH, m), 7. 3K2H, d), 7. 04(2H, d),
5. 49 (2H, s), 2. 66-2. 86(6H, m), 1. 95-2. 00(2H' m)， 1. 23C3H, t)
実施例 2
2- [ [5-ェチル -3 - [2' _(1H-テトラゾール -5-ィル）ビフェニル- 4-ィル]メチル- 1, 3, 4-チアジアゾリン- 2-ィリデン]ァミノカルボ二ル]- 1-シクロペンテンカルボン酸 モノカリウム塩 （化合物 B) の合成
2- [ [5-ェチル -3- [2' - (1H-テトラゾール -5-ィル）ビフェニル -4-ィル]メチル- 1， 3, 4 -チアジアゾリン -2-ィリデン]ァミノカルボニル] -1-シクロペンテンカルボン 酸 206mgに 0. 05規定水酸化力リゥ厶溶液 （エタノール性） 8. 3τηβとエタノール 50^ を加えた。 水浴上で加熱し、 完全に溶解させた後、 溶媒を減圧留去した。 ェ夕ノ ールを加えて析出した固体を濾取した。 これを減圧下、 乾燥し標記化合物 180mg を得た。
IRCKBi cm—1 1680(-C00H) 1570(=N-C0-)
試験例 1
腎性高血圧ラットにおける血圧降下作用 （ISJfiL的） ：
腎性高血圧ラッ卜の作製は、 麻酔下で体重 190〜220gの SDラット （6週令， 雄 性） の左腎動脈を銀製のクリップ （内径 0. 017インチ） で狭窄することにより行 い、 腎動脈狭窄 3〜8週間後に平均血圧が 150mmHg以上となったラットを用いて 血圧降下作用を検討した。 実験前日、 麻酔下で腎性高血圧ラットに血圧測定用力 ニューレを大腿動脈に挿入して留置し、 実験開始直前まで餌及び水自由摂取の条 件下で飼育した。 留置力ニューレを血圧トランスジュ一ザに接続して平均血圧を ポリグラフで記録し、 血圧が安定した後、 0. 5%カルボキシルメチルセルロース に懸濁した被験化合物を 0.3mg/kg経口投与した。 被験化合物投与前と投与後の血 圧値より下記式に従い血圧降下率 (%) を算出した。 結果を表 1に示す。
(化合物投与前の血圧—化合物投与後の血圧）
血圧降下率 (%) = X 1 0 0 化合物投与前の血圧 表 1
Figure imgf000015_0001
試験例 2
正常血圧覚醒ラットに対するアンジォテンシン H (0. 1 g/kg静注） による昇 圧に対する被験化合物の経口投与による抑制作用 （観血的） ：
実験日の前日、 体重 200- 350gの雄性 SDラットに、 麻酔下で血圧測定用力ニュー レを右大腿動脈に、 アンジォテンシン]! (AI)生理食塩水溶液（0. 1 g/kg静脈内 投与）投与用力ニューレを右大腿静脈に挿入し留置した。 実験開始直前まで餌及 び水自由摂取の条件下で飼育した。 実験日に留置力ニューレを血圧トランスデュ ーサ一に接続し、 平均血圧をポリグラフで記録した。 この後、 ΑΙΓ生理食塩水溶 液を静脈内投与し血圧を上昇させた。 この昇圧反応を数回繰り返し反応が安定し たことを確認した後、 0.5%カルボキシメチルセルロースに懸濁した被験化合物 を 1. Omg/kg経口投与した。 被験化合物投与前と投与後の昇圧値より下記式に従い 昇圧抑制率（％) を算出した。 この結果を表 2に示す。
(化合物投与前の昇圧値—化合物投与後の昇圧値）
昇圧抑制率 (%) = 1 0 0 化合物投与前の昇圧値 表 2
Figure imgf000016_0001
試験例 3
ラットにおけるバイオアべィラビリティ一の測定：
6週令の SD系雄性ラット （1群 5匹） を一夜絶食して用いた。 投与は被験化合 物を生理食塩水に溶解し 3 mg/kg静脈内投与した。 また、 0.5%カルボキシメチル セルロースに懸濁して 3 mg/kgを経口投与した。 投与後、 経時的に血液を採取し た。 採血後は遠心分離により血漿を分離し、 高速液体クロマトグラフィ一により 血漿中の被験化合物を した。 これにより、 静脈内投与及び経口投与での濃度 ®積 (AUC)を求め、 次式に従って被験化合物のラットにおけるバイオアベイラ ピリティ一 (BA)を求めた。 この試験の結果を表 3に記す。
—経口投与での濃度 T®積
B A (%) X 1 0 0
静脈内投与での濃度 T®積
Figure imgf000016_0002
試験例 1、 2及び 3の結果から明らかなように化合物 ( 2 ) のモノ又はジカリ ゥム塩は、 化合物 ( 2 ) 及びそのナトリウム塩に比べて強力なアンジォテンシン 丑拮抗作用及び降圧作用並びに経口投与による高いバイオアベィラピリティ一を 有する。 産業上の利用可能 14
本発明のビフェルメ夕ン誘導体のモノ又はジカリゥム塩は、 力リゥム塩でない 塩又はフリーのものに比べ、 更に強力なアンジォテンシン: II拮抗作用及び高いバ ィォアベイラビリティ一を有し、 高血圧症、 心臓疾患、 脳卒中等の循環器系疾患 の治療剤として有用であるばかりでなく、 光や熱に対しても安定であり、 臨床上 極めて有用な薬剤である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 2- C 〔5—ェチル—3— 〔2' — (1 H—テトラブール— 5—ィル） ビフエ 二ルー 4—ィル〕 メチルー 1, 3， 4ーチアジアゾリンー 2—イリデン〕 ァミノ カルボニル〕 一 1ーシクロペンテンカルボン酸'モノ又はジカリウム塩。
2. 2- C〔5—ェチルー 3— 〔2' - (1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ ニル一 4一ィル〕 メチルー 1， 3, 4—チアジアゾリンー 2—イリデン〕 ァミノ カルボニル〕 一 1ーシクロペンテンカルボン酸'モノ又はジカリウム塩、 及び医 薬用担体を含有する医薬 物。
3. 循環器系疾患の治療用である請求項 2記載の組成物。
4. 高血圧症治療用である請求項 2記載の滅物。
5. 2— 〔 〔5—ェチル—3— 〔2' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ 二ルー 4—ィル〕 メチルー 1， 3, 4—チアジアゾリンー 2—イリデン〕 ァミノ カルボニル〕 一 1ーシクロペンテンカルボン酸 ·モノ又はジカリウ厶塩の医薬と しての使用。
6. 医薬が循環器系疾患治療剤である請求項 5記載の使用。
7. 医薬が、 高 jfiUE症治療剤である請求項 5記載の使用。
8. 2- C〔5—ェチルー 3— C2' ― (1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ビフエ 二ルー 4一ィル〕 メチルー 1, 3, 4—チアジアゾリンー 2—イリデン〕 ァミノ カルボニル〕 一 1ーシクロペンテンカルボン酸'モノ又はジカリウム塩の有効量 を投与することを特徴とする循環器系疾患の治療方法。
9. 循環器系疾患が高 ώΐΕ症である請求項 8記載の治療方法。
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