WO1995021160A1 - Derive de 2-mercaptobenzimidazole et agent antihyperlipemique et antiarteriosclerotique le contenant - Google Patents

Derive de 2-mercaptobenzimidazole et agent antihyperlipemique et antiarteriosclerotique le contenant Download PDF

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WO1995021160A1
WO1995021160A1 PCT/JP1995/000116 JP9500116W WO9521160A1 WO 1995021160 A1 WO1995021160 A1 WO 1995021160A1 JP 9500116 W JP9500116 W JP 9500116W WO 9521160 A1 WO9521160 A1 WO 9521160A1
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formula
carbon atoms
compound
hydrogen
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PCT/JP1995/000116
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French (fr)
Inventor
Kozo Aoki
Kazuhiro Aikawa
Original Assignee
Fuji Photo Film Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to 2-mercaptobenzoimidazole derivatives and antihyperlipidemic or antiatherosclerotic agents containing the derivatives.
  • the present invention relates to 2-mercaptobenzoimidazoles, and more particularly to bis-type 2-mercaptobenzoimidazole compounds.
  • These 2-mercaptobenzoimidazole compounds can be used in medicines, for example, antihyperlipidemic and anti-arteriosclerotic agents, additives for silver halide photosensitive materials, liquid crystals and the like.
  • the 2-mercaptobenzimidazole derivative of the present invention can prevent foaming of macrophages which trigger arteriosclerosis.
  • Arteriosclerosis is a characteristic lesion of intimal hyperplasia and lipid accumulation in blood vessels, and as a drug therapy, drugs that lower blood lipids are used as described above. It is known from the findings that the foaming power of macrophages plays a central role in the formation of atherosclerotic lesions. Therefore, it is expected that suppressing this will reduce the atherosclerotic lesions themselves. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that is effective for treating hyperlipidemia and arteriosclerosis.
  • An object of the present invention is to provide an anti-hyperlipidemic agent or an anti-atherosclerotic agent.
  • R 1 and R 2 each represent an alkyl group or a halogen atom
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, an alkoxy, an alkoxycarbonyl, a sulfamoyl, a sulfamoyl, an acylamino, a sulfonylamino, a cyano, or a nitro group;
  • R 5 and R 6 each represent an alkyl group or an acyl group
  • RT and R 8 each represent a hydrogen atom, an alkyl group or an alkylcarbonyl group
  • R 9 Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group or a Arukinore group; n,, n 2, n 3, n ⁇ , n 5 and represents a n 6 each 1 or 2; m represents 1, 2 or 3 ;
  • L and L 2 represent a linking group consisting of an alkylene group or an alkylene group containing a phenylene group, and when L, is a pentamethylene group, R and R 2 may be hydrogen atoms.
  • an anti-high fat containing 2-mercaptobenzoimidazole derivative represented by the above formula m or the following formula IV or a salt thereof, and a diluent and Z or an excipient A blood or anti-atherosclerotic agent is provided.
  • R 3 , R ⁇ , n 3 , n 4 and L 2 have the same meaning as in formula ⁇ , and R 5 .
  • R 6. Represents a hydrogen, an alkyl group, or an acyl group, respectively.
  • the alkyl group represented by R and R 2 is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, butyl, octyl, dodecyl, octadecyl group), preferably 1 to 18 carbon atoms.
  • 8 alkyl groups (for example, methyl, ethyl, butyl, octyl groups).
  • Particularly preferred is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (methyl, ethyl, propyl, trifluoro).
  • These alkyl groups may further have a substituent, including linear, branched or cyclic ones.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine Examples include atoms, preferably fluorine, chlorine, and bromine, with chlorine being particularly preferred.
  • L but in the case of pentamethylene group, and may be R 2 forces a hydrogen atom.
  • examples of the halogen atom represented by R 3 and R 4 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and a chlorine atom is particularly preferred.
  • an alkyl group an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms (eg, methyl, butyl, octyl, dodecyl, octadecyl group), preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, butyl, Octyl group).
  • alkoxy group an alkoxy group having 1 to 18 carbon atoms (for example, methoxy, butoxy, octyloxy, dodecyloxy, octadecyloxy group), preferably an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (for example, methoxy group) , Ethoxyquin, butoxy, octyloxy). Particularly preferred is an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • an alkoxycarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms for example, methoxycarbonyl, butoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, octadecyloxycarbonyl group
  • alkoxycarbonyl group of the numbers 1 to 8 for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, octyloxycarbonyl group.
  • Particularly preferred is an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • carbamoyl group examples include carbamoyl groups having 0 to 18 carbon atoms (for example, rubamoyl, methylcarbamoyl, getyl carbamoyl, octylcarbamoyl, hexadecylcarbamoyl, and phenylcarbamoyl groups), preferably having 0 to 8 carbon atoms.
  • Carbamoyl groups eg, methylcarbamoyl, getylcarbamoyl, octylcarbamoyl).
  • sulfamoyl group a sulfamoyl group having 0 to 18 carbon atoms (for example, sulfamoyl, methylsulfamoyl, getylsulfamoyl, octylsulfamoyl, hexadecylsulfamoyl, and phenylsulfamoyl) are preferable.
  • a sulfamoyl group having 0 to 8 carbon atoms for example, sulfamoyl, methylsulfamoyl, getylsulfamoyl, octylsulfamoyl.
  • silamino group examples include an acylamino group having 1 to 18 carbon atoms (for example, acetylamino, butanoylamino, octanoylamino, hexadecanoylamino, and benzoylamino group), preferably an acylamino group having 1 to 8 carbon atoms. Examples thereof include acetylamino, butanoylamino, and octanoylamino groups.
  • sulfonylamino group a sulfonylamino group having 1 to 18 carbon atoms (for example, methanesulfonylamino, butanesulfonylamino, octanesulfonylamino, hexadecanesulfonylamino, benzenesulfonylamino group), preferably Sulfonylamino group having 1 to 8 carbon atoms (for example, methanesulfonylamino, butanesulfonylamino, octanesulfonylamino, benzenesulfonylamino group).
  • alkyl moieties may be linear, branched or cyclic, and the alkyl group and aryl group may further have a substituent.
  • a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a sulfamoyl group, and a nitro group are preferred.
  • the alkyl group represented by R 5 and R 6 in the formula (1) includes an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, butyl, octyl, dodecyl, octadecyl group), preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • alkyl group for example, a methyl, ethyl, butyl, octyl group
  • Examples of the acyl group include alkanoyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, and carbamoyl groups.
  • Examples of the alkanoinole group include alkanoyl groups having 1 to 18 carbon atoms (eg, acetyl, butanol, octanoyl, octadecanoyl), and preferably alkanoinole groups having 1 to 8 carbon atoms (eg, acetyl, butanol, octanoyl).
  • the alkyl group and aryl group may further have a substituent, including any of linear, branched or cyclic.
  • the arylcarbonyl group is an arylcarbonyl group having 6 to 18 carbon atoms (for example, a benzoyl or naphthyl group), which may further have a substituent.
  • an alkoxycarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, octadecylcarbonyl group
  • an alkoxycarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms for example, Ciscarbonyl, ethoxycarbonyl, octyloxycarbonyl groups
  • Ciscarbonyl, ethoxycarbonyl, octyloxycarbonyl groups which may be linear, branched or cyclic, and may further have a substituent.
  • alkylsulfonyl and arylsulfonyl groups include alkyl having 1 to 18 carbons and arylsulfonyl having 6 to 18 carbons (eg, methanesulfonyl, butanesulfonyl, hexadecanesulfonyl, benzenesulfonyl, naphthalene) Sulfonyl group), which may further have a substituent.
  • alkoxycarbonyl group examples include an alkoxycarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, and tetradecyloxycarbonyl group), and preferably an alkoxycarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • a carbonyl group for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, octyloxycarbonyl group
  • sulfamoyl group a sulfamoyl group having 0 to 18 carbon atoms (for example, sulfamoyl, methylsulfamoyl, getylsulfamoyl, octylsulfamoyl, hexadecylsulfamoyl, phenylsulfamoyl) ),
  • a sulfamoyl group having 0 to 8 carbon atoms e.g., sulfamoyl, methylsulfamoyl, getylsulfamoyl, octylsulfamoyl
  • a substituent e.g., sulfamoyl, methylsulfamoyl, getylsulfamoyl, octylsulfamoyl
  • a carbamoyl group having 0 to 18 carbon atoms for example, a carbamoyl group, methylcarbamoyl, getylcarbamoyl, octylcarbamoyl, hexadecylcarbamoyl, and fujylcarbamoyl group), preferably having 0 to 8 carbon atoms (E.g., methylcarbamoyl, methylcarbamoyl, octylcarbamoyl), which may further have a substituent.
  • alkanol alkanol
  • arylcarbonyl alkylsulfonyl
  • alkoxycarbonyl alkoxycarbonyl
  • carbamoyl groups are preferable.
  • alkylene groups represented by L and L 2 in formulas I and ⁇ include alkylene groups having 4 to 10 carbon atoms (eg, 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6- Xylene, 1,10-dodecylene group), preferably an alkylene group having 4 to 8 carbon atoms (eg, 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene and 1,8-octylene groups), and the alkylene group may have a substituent.
  • alkylene groups represented by L and L 2 in formulas I and ⁇ include alkylene groups having 4 to 10 carbon atoms (eg, 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6- Xylene, 1,10-dodecylene group), preferably an alkylene group having 4 to 8 carbon atoms (eg, 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene and 1,8-octylene groups), and the al
  • the linking group comprising an alkylene group containing a fuunylene group is a divalent alkylene-phenylene-alkylene group (for example, 1,4-xylylene, 1,3-xylylene, 1,2-xylylene, 2-ethylidene- 4 monophenylmethyl group).
  • the compounds of the formulas I and ⁇ may form salts. Salts that can be formed include hydrochloride, bromate, nitrate, sulfate, phosphate, toluenesulfonate, and the like.
  • R ,,, R 12 , R 21 and R 22 represent a hydrogen atom, an alkyl group, or a halogen atom, and R 12 and R 2 , and R 22 are simultaneously It cannot be a hydrogen atom.
  • the alkyl group represented by R u , R 12 , R 2I and R 22 includes an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, butyl, octyl, dodecyl, octadecyl), Preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms such as tyl, engineering tyl, propyl pill, and trifluoro.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and a chlorine atom is particularly preferred.
  • R and R 21 and R 12 and R 22 are the same in Formula II.
  • Another particularly preferred compound of formula I is the following compound represented by Ia: is there.
  • R 5 and R 6 have the same definition as above, R 31 and R 32 have the same definitions as R 3 above, and R 41 and R 42 have the same definitions as R 4 above, respectively. It is. ] In the formula ⁇ —I, R 5 and R 6 are preferably the same.
  • Preferred substituents in the formula ⁇ also apply to the substituents in the formula ⁇ I.
  • compounds of formula ⁇ -1 compounds of the following groups (i) to (: iii) are particularly preferred from the viewpoint of pharmacological action.
  • R 31 and R 32 and one of R 41 and R 42 are hydrogen, the other is lower alkyl, halogen (especially chloro), nitro or lower acylamino, R 5 and R 6 are lower alkyl or lower.
  • R 31 ⁇ 32, R 41 ⁇ 42 are hydrogen
  • R 5 and R 6 is a lower Arukanoiru or lower alk A compound that is a kill.
  • L 2 is preferably an alkylene group having 4 to 10 carbon atoms, more preferably 4 to 8 carbon atoms, and an alkylene-phenylene-alkylene group (where alkylene preferably has 1 to 2 carbon atoms).
  • L 2 in the above (i) and (iii) is preferably an alkylene group having 4 to 10, preferably 4 to 8 carbon atoms. Further, in the above (i) to (iii), lower indicates C1 to C3.
  • the compounds represented by the formulas I-I, Ia and I-I may form a salt. Salts that may be formed include hydrochlorides, bromates, nitrates, sulfates, phosphates, toluenesulfonates and the like.
  • the alkyl group and the acyl group represented by R 5 and R 6 in the formulas ⁇ and ⁇ -I do not contain an aryl group.
  • L and L 2 in the formulas I, ⁇ , 1-1, Ia and ⁇ I are alkylene groups having 4 to 8 carbon atoms.
  • the alkyl group represented by R 7 and R 8 is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms (eg, methyl, butyl, octyl, dodecyl, octadecyl group), preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. (Eg, methyl, ethyl, butyl, octyl group).
  • alkylcarbonyl group examples include alkylcarbonyl groups having 1 to 18 carbon atoms (for example, acetyl, butanol, octanoyl, tetradecanol, octadecanoyl), and preferably alkyl alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms (eg, acetyl, butanol, octanol). ).
  • the alkyl group contained in these groups may be linear, branched or cyclic, and may further have a substituent, and is most preferably a linear alkyl group.
  • the alkyl group containing a substituent is preferably an alkyl group having an aryl group, particularly a phenylalkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the halogen atom represented by A chlorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and a chlorine atom is particularly preferred.
  • an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms for example, methyl, butyl, octyl, dodecyl, octadecyl group
  • an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms for example, methyl, ethyl, phthalene, octyl
  • the compound represented by the formula ⁇ ⁇ may form a salt.
  • Salts that can be formed include hydrochloride, bromate, nitrate, sulfate, phosphate, toluenesulfonate and the like.
  • R 7 and R 8 are the same definition as aforementioned, R 7, and R 7 2 have the same meanings as R 9 described above, R 7 3 and R 7 4 is described above each R,. Is synonymous with ] In the formula ⁇ -a, R 7 and R 8 are preferably the same.
  • the compound represented by the formula M—a may form a salt. Salts that can be formed include hydrochloride, bromate, nitrate, sulfate, phosphate, toluenesulfonate and the like.
  • alkyl group and the alkylcarbonyl group represented by R 7 and R 8 in the formulas m and ⁇ a those having no aryl group as a substituent are particularly preferred. More preferably, a linear alkyl group and a linear alkylcarbonyl group are preferred. Further, in the formula m-a, the following compounds are preferable.
  • Both R T and R 8 are hydrogen atoms, a force that is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (especially unsubstituted, straight chain), or an alkylcarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms (especially A compound wherein R 71 , R 72 , R 73 and R 74 are hydrogen and m is 1.
  • R 7 and R 8 are both an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (particularly unsubstituted, linear), or, preferably, an alkylcarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms (particularly unsubstituted,
  • R 7I and R 72 are an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (particularly unsubstituted, linear) or a halogen atom (particularly a chlorine atom); and one or both of R- 3 and R 74 A compound in which both are an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (especially unsubstituted, straight chain) or a halogen atom (especially a chlorine atom), and m is 1.
  • Both RT and R 8 are hydrogen atoms, and one or both of R 71 and R 72 are a halogen atom (especially a chlorine atom) or a nitro group, preferably R 71 is a halogen atom (especially a chlorine atom) Or a compound in which one or both of R 73 and R 74 is a halogen atom (particularly a chlorine atom) or a nitro group, and preferably R 73 is a halogen atom (particularly a chlorine atom) or a nitro group, and m is 1.
  • R 7 and R 8 are both a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (particularly unsubstituted, linear), R 71 , R 72 , R 73 and R 74 are hydrogen, and m is 2 or 3 A compound that is
  • R 3 , R 4 , n 3 , ri4 and L 2 in the formula of this compound have the same meaning as in formula ⁇ , and the preferred ones apply as well.
  • R 3 and R 4 are both hydrogen atoms.
  • alkyl group represented by are an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, butyl, octyl, dodecyl, octadecyl group), preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (eg, methyl, ethyl) , Butyl and octyl groups), and includes both linear and branched cases.
  • the acyl group include alkanoyl, arylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, sulfamoyl, and carbamoyl groups.
  • alkanol group examples include alkanol groups having 1 to 18 carbon atoms (eg, acetyl, butanol, octanoyl, octadecanoyl), and Preferable examples include an alkanoyl group having 1 to 8 carbon atoms (for example, acetyl, butanol, octanoyl group), which may be linear, branched or cyclic, and further substituted with an alkyl group or aryl group. It may have a group.
  • the arylcarbonyl group is an arylcarbonyl group having 6 to 18 carbon atoms (for example, a benzoyl or naphthyl group), which may further have a substituent.
  • an alkoxycarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, octadecylcarbonyl group
  • an alkoxycarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms for example, methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, and octyloxycarbonyl groups
  • methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, and octyloxycarbonyl groups which may be linear, branched or cyclic, and may further have a substituent.
  • alkylsulfonyl and arylsulfonyl groups include alkyl having 1 to 18 carbons and arylsulfonyl having 6 to 18 carbons (eg, methanesulfonyl, butanesulfonyl, hexadecanesulfonyl, benzenesulfonyl, naphthalene) Sulfonyl group), which may further have a substituent.
  • alkoxycarbonyl group examples include an alkoxycarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, and tetradecyloxycarbonyl group), preferably an alkoxycarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • a carbonyl group for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, octyloxycarbonyl group
  • these may further have a substituent.
  • sulfamoyl group a sulfamoyl group having 0 to 18 carbon atoms (for example, sulfamoyl, methylsulfamoyl, getylsulfamoyl, octylsulfamoyl, hexadecylsulfamoyl, phenylsulfamoyl) ),
  • a sulfamoyl group having 0 to 8 carbon atoms for example, sulfamoyl, methylsulfamoyl, getylsulfamoyl, octylsulfamoyl
  • substituent for example, sulfamoyl, methylsulfamoyl, getylsulfamoyl, octylsulfamoyl
  • a carbamoyl group having 0 to 18 carbon atoms for example, a carbamoyl group, methylcarbamoyl, acetylcarbamoyl, octylcarbamoyl, hexadecylcarbamoyl, or phenylcarbamoyl group), preferably having 0 to 18 carbon atoms 8 carbamoyl groups (eg methylcarbamoyl, jeti Rucarbamoyl, octylcarbamoyl group), which may further have a substituent.
  • alkanol alkanol
  • arylcarbonyl alkylsulfonyl
  • alkoxycarbonyl alkoxycarbonyl
  • carbamoyl groups are preferable.
  • the compound represented by the formula W may form a salt.
  • Salts that can be formed include hydrochloride, bromate, nitrate, sulfate, phosphate, toluenesulfonate and the like.
  • Formula IV Particularly preferred in Formula IV are compounds of the following Formula IV-a.
  • R 5 in Formula IV—a and R SQ are preferably the same.
  • W- and more preferably in a are the same combination of the combination and R 41 and R 42 of R 31 and R 32 ( ⁇ ⁇ scale bought ⁇ ;! ⁇ D ⁇ or ⁇ d ⁇ cut ⁇ d
  • R 41 is a combination
  • the compound represented by the formula Wa may form a salt.
  • Salts that can be formed include hydrochloride, bromate, nitrate, sulfate, phosphate, toluenesulfonate and the like.
  • compounds of formula IV-a compounds of the following groups (i) to (v) are particularly preferred from the viewpoint of pharmacological action.
  • L 2 is An alkylene group having 4 to 10, preferably 4 to 8 carbon atoms is desirable, and an alkylene-phenylene-alkylene group (where alkylene preferably has 1 to 2 carbon atoms) is preferable.
  • one of R 31 and R 32 and one of R 41 and R 42 are hydrogen; the other is lower alkyl, halogen (especially chloro), nitro or lower acylamino, R 5 ; And R 6.
  • R 31 to 32 and R 41 to 42 are halogen (particularly chloro) and R 5 .
  • R 6. Is a compound wherein is hydrogen.
  • R 31 ⁇ 32, R 41 ⁇ 42 are hydrogen, R 5.
  • R 6. Is a lower alkanol or a lower alkyl.
  • L 2 is the same as (i).
  • L 2 in (iii) and (v) is preferably an alkylene group having 4 to 10 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms. In the above (i) to (: V), the lower indicates 1 to 3 carbon atoms.
  • R 6 It is particularly preferable that the alkyl group and the acyl group represented by the formula (1) do not contain an aryl group. More preferably, they are a linear alkyl group and a linear alkyl acyl group.
  • L 2 in formulas IV and IV-a is an alkylene group having 4 to 8 carbon atoms.
  • the compound represented by the formula W includes, in addition to the above compounds, the compounds (1-1) to (I-17) and (II-I! To (II-36).
  • the 2-mercaptobenzimidazole derivatives represented by the formulas I, 1-1, Ia, ⁇ , ⁇ a, and VI can be produced according to the following reaction formulas (formulas 1, 2, and 3).
  • R i, R 2 , Ra, Rts R 5 Rs, ni, n 2 n 3 , ri4, L i and L 2 are as described above, and R 1 () 7 is R,, R 2 , R 3 and R 4 , R 108 is the same as R 5 and R 6 , n 5 is the same as n 2 , n 3 and n 4 , and X and X 2 are halogen atoms Or a leaving group for a nucleophilic substitution reaction such as a sulfonate ester. ] (Formula 1 1)
  • the 2-mercaptobenzoimidazole (V) used in this reaction is commercially available or a known compound, but is generally described in Org. Syn., Col. Vol. 4, p569. Can be synthesized by the following method.
  • the compound (I-1) can be synthesized by reacting the corresponding 2-mercaptobenzimidazole (V) with a linking group (VI) having two leaving groups.
  • sodium hydroxide is used as a deoxidizing agent in a common organic solvent (eg, ethanol, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, DMF (dimethylformamide), THF (tetrahydrofuran), etc.).
  • a base catalyst such as potassium carbonate, triethylamine or sodium ethylate, but this reaction can also be carried out by heating in an alcohol without a catalyst.
  • the reaction is carried out at a temperature which varies depending on the substrate and the solvent, usually from 0 to 150 ° C, preferably from 20 to 100 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at 50 to 120 ° C.
  • (VI) used in this step is not preferred in either an excessively small amount or an excessive amount with respect to the compound (V) in order to suppress a side reaction, and is preferably 0.35 to 0.7 times the molar amount of the compound (V).
  • the power of using 0.45 to 0.55 times mol is preferable.
  • Step 2 When compound (I-1) is acylated to give compound (II-1), a conventional inert solvent (eg, acetonitrile, ethyl acetate, THF, DMF, DMA c (dimethyla) ), which can be achieved by reacting with a corresponding acid halide using a base catalyst (eg, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, etc.) as a deoxidizing agent, strong polar DMF, DMA c, acetonitrile, etc. When is used, it is not necessary to use a base catalyst.
  • a base catalyst eg, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, etc.
  • the amount of the solvent used in this step is preferably 2 to 50 times the amount of the compound (I-1), and the amount of the acid halide used is 8 to 2.4 times the amount of the compound (I- ⁇ ). It is preferable to use the number of moles.
  • the reaction proceeds at 30 to 150 ° C, but is preferably performed at 50 to 100 ° C.
  • a common organic solvent eg, ethanol, acetonitrile, acetone, ethyl acetate,
  • the reaction temperature varies depending on the substrate and the solvent, but is usually 0 to 100 ° C, preferably 20 to 60 ° C.
  • (Formula-3) is a production method that can be used instead of (Formula 1) and (Formula 1) when R 5 and R 6 are alkyl groups.
  • Step 3] to [Step 5] This process is performed by reacting the o-nitroamine derivative represented by (VII) with an alkyl halide (for example, by reacting a stoichiometric amount of alkyl halide in a solvent such as alcohol, THF, or DMF) or Reaction with an aldehyde under reducing conditions (for example, in an autoclave, Raney nickel is used as a catalyst, sodium persulfate is used as a base, and an excess amount of aldehyde is reacted with ammonia and hydrogen) to alkylate the compound ( VIII) and then reduce the nitro group (e.g.
  • an alkyl halide for example, by reacting a stoichiometric amount of alkyl halide in a solvent such as alcohol, THF, or DMF
  • Reaction with an aldehyde under reducing conditions for example, in an autoclave, Raney nickel is used as a catalyst, sodium persulfate is used as
  • the benzimidazole derivatives of the present invention represented by the formulas ⁇ and ⁇ -a can be produced, for example, according to the following reaction formulas (Formulas 4 and 5). (Formula 1 4)
  • R 7 , R 8 , R 9 , Rios n 5 , n 6 , and m are as described above, and R 75 is R 9 and R ,.
  • X and X 2 are a leaving group for a nucleophilic substitution reaction such as a halogen atom or a sulfonate.
  • Step 1 2-Mercaptobenzoimidazole (X) used in this reaction is a commercially available product or a known compound, but is generally described in Org. Syn., Col. Vol. It can be synthesized by the method described above. By reacting the corresponding 2-mercaptobenzimidazole (X) with a linking group (XI) having two leaving groups, (III-II) can be synthesized. Usually, this reaction is carried out in a common organic solvent (for example, ethanol, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, DMF (dimethylformamide), THF (tetrahydrofuran), etc.) in the presence of sodium hydroxide or carbon dioxide as a deoxidizing agent.
  • a common organic solvent for example, ethanol, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, DMF (dimethylformamide), THF (tetrahydrofuran), etc.
  • the linking group (XI) having two leaving groups includes diethylene glycol di-p-tosylate, triethylene glycol di-p-tosylate, tetraethylene glycol di-p-tosylate, 2,2′-jod Getyl ether, 2, 2'-dichlorethyl ether and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 150 ° C, preferably from 20 to 100 ° C, depending on the substrate and the solvent.
  • the reaction is preferably carried out at 50 to 120 ° C.
  • (XI) used in this step is not too small or too large with respect to (X) in order to suppress side reactions, and is preferably 0.35 to 0.7 times, preferably 0, mol to (X). It is preferably used in a molar amount of 45 to 0.55 times.
  • Step 2 When (m-1) is subjected to acylylation to give (m-2), a usual inert solvent (for example, acetonitrile, ethyl ethyl sulphate, THF, DMF, DMA c (dimethylacetate) Amide))
  • a base catalyst eg, carbonated lime, triethylamine, pyridine, etc.
  • the amount of the solvent used in this step is preferably 2 to 50 times the amount of ( ⁇ -1), and the amount of the acid halide used is 8 to 2.4 times the number of moles of ( ⁇ -1). Use force ⁇ preferable.
  • the reaction proceeds at a temperature of 30 to 150 ° C, but it is preferable to carry out the reaction at a temperature of 50 to 100 ° C.
  • n and n 6 are 1 in this reaction, the asymmetrically substituted product as shown in each synthesis example of Example 2 is obtained as a preferred product in most cases.
  • a common organic solvent eg, ethanol, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, DMF (dimethylformamide), THF (THF) (Tetrahydrofuran), etc.
  • a base catalyst such as sodium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine, or sodium ethylate as a deoxidizing agent.
  • the reaction temperature varies depending on the substrate and the solvent, but is usually from 0 to 100 ° C, preferably from 20 to 60 ° C.
  • the anti-hyperlipidemic or anti-atherosclerotic agent of the present invention may contain one or more compounds represented by the formula m or IV, and a compound which is conventionally used in the art. It may be used in combination with possible known anti-hyperlipidemic or anti-atherosclerotic agents. Examples of such conventionally used anti-hyperlipidemic or anti-atherosclerotic agents include melinamide, probucol, mevalotin and the like.
  • Administration of the agent of the present invention is performed by oral administration, injection (mainly intramuscular, intravenous, subcutaneous), etc., and is formulated into a dosage form according to each administration method. It can be used for oral administration such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, emulsifiers, suspensions, solutions, injections, etc. Further, it can be prepared by mixing an appropriate carrier or diluent and an appropriate physiologically active substance according to the dosage form.
  • Preferred examples of the pharmaceutical carrier or diluent which can be used in combination with the compound represented by the formula m or IV include: glucose; saccharose; lactose; ethyl alcohol; glycerin; mannitol; sorbitol; pentaerythritol; Ethylene glycol, ethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, polyethylene glycol
  • the dose of the drug of the present invention varies depending on the type of disease, age, weight of the patient, degree of symptoms, route of administration, and the like.
  • the amount of the active ingredient compound is 0.1 to 500 per kg of adult daily weight. mg, preferably in the range of 0.2 to 100 mg
  • a long-term administrable drug which has an excellent blood cholesterol lowering effect and a macrophage foaming suppressing effect, has low toxicity, and has an excellent therapeutic effect on hyperlipidemia and arteriosclerosis. .
  • 0.59 g of 1,5-bis (5-methyl-12-benzimidazoylthio) pentane is suspended in 3.5 ml of dimethylacetamide, 7 ml of acetonenitrile and 0.5 ml of triethylamine, and suspended at 50 ° C. Then, 0.29 ml of propionyl chloride was dropped. After stirring at 50 ° C for 1.5 hours, the mixture was cooled, 7 ml of acetonitrile and 3 ml of water were added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetonitrile, and dried to obtain 0.60 g of the desired product ( Yield 79%).
  • 1,64-bis (5-Methoxy-1-2-benzoylmidazoylthio) pentane 0.64 g is suspended in 3.5 ml of dimethylacetamide, 7 ml of acetonitrile and 0.5 ml of triethylamine and suspended at 50 ° C. Then, 0.29 ml of propionyl chloride was added dropwise. After stirring at 50 ° C for 1.5 hours, the mixture was cooled, 10 ml of water was added, and the precipitated oil was extracted with ethyl acetate. After washing with water, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from acetonitrile. The crystals were collected by filtration, washed with acetonitrile, and dried to obtain 0.52 g of the desired product (yield: 64%). Melting point 103-106 ° C
  • 1,5_Bis (5,6-dichloro-1-2-benzoimidazoylthio) pentane 0.60 g, propyl bromide 0.32 g and potassium carbonate 0.50 g were added to dimethylformamide 5 ml, The mixture was stirred at 30 ° C for 24 hours. After cooling, 10 ml of water was added, and the mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid. The precipitated oil was extracted with ethyl acetate, washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (silica gel 30 g, solvent: chloroform) to obtain 0.55 g of the desired product as an oil (yield 78%).
  • this crystal was a hard-to-separate mixture of a compound with a nitro group attached to the 5- and 5-positions, and a compound with a nitro group attached to the 6- and 6-positions, in addition to the title compound.
  • DCP Dicetyl phosphate (Funakoshi) CHOL .: Cholesterol (Sigma)
  • New Zealand white rabbit's weight of about 2 kg is fed to a high cholesterol diet (10 OgZ / day: ORC-4 + 0.5% cholesterol + 0.5% oil oil from Oriental Yeast). And bred for 7 days to obtain hypercholesterolemia.
  • the bow I was kept on the same amount of high cholesterol monotonous feed, and three birds (test group) were administered the test compound (2) 3 OmgZkgZ per day for 14 days continuously.
  • 3 3 ⁇ 4 of the rabbit 1 group were bred with only the same amount of high cholesterol and used as a control group.
  • the reduction rate of total cholesterol in blood was 25%, as compared to the control (3 birds) not receiving the drug.
  • test compound (2) had an excellent blood cholesterol lowering effect.
  • Compound (2) was suspended in a 0.5% Tween 80 solution and orally administered to a group of 6 ddy mice at 8 weeks of age, and acute toxicity was observed for 1 month. As a result, the compound had an LD 50 value of 500 OmgZkg or more. This indicates that the compounds of the present invention have low toxicity.
  • Compound 1-7 was suspended in a 0.5% Tween 80 solution and orally administered to a group of 6 ddy mice of 8 weeks old, and acute toxicity was observed for 1 month.
  • the LD50 value of the compound was 500 OmgZkg or more. This indicates that the compounds of the present invention have low toxicity.

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Description

明 細 書
2—メルカプトべンゾィミダゾ一ル誘導体及び該誘導体を含有する抗高脂血症剤 又は抗動脈硬化症剤 技術分野
本発明は、 2—メルカプトベンゾィ.ミダゾール類、 更に詳しくはビス型の 2— メルカプトベンゾィミダゾール化合物に関する。 これらの 2—メルカプトべンゾ イミダゾール化合物は、 医薬、 例えば抗高脂血症剤及び抗動脈硬化症剤、 ハロゲ ン化銀感光材料の添加剤、 液晶などに使用することができる。
特に本発明の 2—メルカプトベンゾィミダゾール誘導体は動脈硬化症の引き金 となっているマクロファージの泡沫ィヒを防ぐことができる。 発明の背景
生活水準が向上するに従い、 高カロリー '高コレステロール食を多く含む食生 活が増加している。 更に、 これに人口の高齢化が加わり、 高脂血症およびそれに 起因する動脈硬化性疾患が急増し大きな社会問題となっている。
高脂血症 ·動脈硬化症の薬物療法としては主に血中脂質を低下させることが行 われているが、 動脈硬化病巣そのものの退縮が期待できる薬物は現在のところな い。
動脈硬化症は、 血管の内膜肥厚と脂質蓄積という特徴的な病変であるので、 そ の薬物療法として上記のように血中脂質を低下させる薬物が用いられているが、 最近の生化学的知見からマクロファージの泡沫化力動脈硬化病巣の形成に中心的 な役割を果たしていることがわかっているので、 これを抑えることで動脈硬化病 巣そのものを退縮できること力期待されている。 発明の開示
本発明は、 高脂血症や動脈硬化症の治療に有効な新規化合物を提供することを 目的とする。 本発明は、 抗高脂血症剤又は抗動脈硬化症剤を提供することを目的とする。 本発明の上記及び他の目的は、 以下の記載及び実施例から明らかになるであろ 本発明者らは、 上記目的を達成するため研究を続けた結果、 特定のベンゾイミ ダゾ一ル化合物が、 A C A T阻害作用及び細胞内コレステロール輸送阻害作用を 有しかつ優れた血中コレステロール低下作用を有すると共にマクロファージ泡沫 化抑制作用をも有することを見出し本発明を完成するに至った。
本発明の第 1の態様によれば、 式 I〜！ IIで示される 2—メルカプトべンゾィミ ダゾール誘導体又はその塩が提供される。
Figure imgf000004_0001
( R4)n ,
3 Π Π
Figure imgf000004_0002
(
Figure imgf000004_0003
[式中 R , および R 2 はそれぞれアルキル基、 ハロゲン原子を表わし；
R3 および R 4 はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル、 アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 スルファモイル、 ァシルァミノ、 スルフ ォニルァミノ、 シァノ、 ニトロの各基を表わし；
R 5 および R 6 はそれぞれアルキル基、 ァシル基を表わし； RT 及び R8 は、 それぞれ水素原子、 アルキル基又はアルキルカルボ二ル基を 表し；
R9 及び 。は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はアルキノレ基を表し； n , 、 n 2、 n 3 、 n < 、 n 5 およびは n 6 それぞれ 1または 2を表わし； mは 1、 2または 3を表わし；
L, および L2 はアルキレン基またはフヱニレン基を含むアルキレン基よりな る連結基を表わし、 L, がペンタメチ.レン基の場合には、 R, および R2 カ水素 原子であってもよい。 ]
本発明の第 2の態様によれば、 上記式 m又は下記の式 IVで示される 2—メルカ ブトべンゾイミダゾール誘導体又はその塩、 及び希釈剤及び Z又は賦形剤を含有 する抗高脂血症剤又は抗動脈硬化症剤が提供される。
( 3)'Π (R4)n4 IV
Figure imgf000005_0001
R 60
[式中、 R3 、 R<、 n3、 n4 及び L2 は、 式 Πにおけると同じ意味を有し、 R 5。および R 6。はそれぞれ水素、 アルキル基、 ァシル基を表わす。 ] 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の化合物について詳細に説明する。
式 Iにおいて、 R, および R2 によって表わされるアルキル基としては、 炭素 数 1〜1 8のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プチル、 ォクチル、 ドデシ ル、 ォクタデシル基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プチル、 ォクチル基） が挙げらる。 特に好ましくは、 炭素数 1〜3のァ ルキル基 （メチル、 ェチル、 プロピル、 トリフルォロ） である。 直鎖状、 分岐状 あるいは環状の 、ずれの場合も含み、 これらのァルキル基は更に置換基を有して いても良い。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられ、 塩素原子が特に 好ましい。 尚、 L , がペンタメチレン基の場合には、 および R 2 力水素原子 であってもよい。
式 Πにおいて、 R 3 および R 4 によって表わされるハロゲン原子としては、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられ、 塩素原子が特に好ましい。 アルキル基としては、 炭素数 1 〜1 8のアルキル基 （例えば、 メチル、 プチル、 ォクチル、 ドデシル、 ォクタデ シル基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 ブ チル、 ォクチル基） が挙げらる。 特に好ましくは、 炭素数 1〜3のアルキル基
(メチル、 ェチル、 プロピル、 トリフルォロ） である。 アルコキシ基としては、 炭素数 1〜1 8のアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 ブトキシ、 ォクチルォキシ、 ドデシルォキシ、 ォクタデシルォキシ基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルコキ シ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキン、 ブトキシ、 ォクチルォキシ基） 力挙げらる。 特に好ましくは、 炭素数 1〜3のアルコキシ基である。 アルコキシカルボニル基 としては、 炭素数 1〜1 8のアルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボ ニル、 ブトキシカルボニル、 ォクチルォキシカルボニル、 ドデシルォキシカルボ ニル、 ォクタデシルォキシカルボニル基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルコキ シカルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ブトキシ カルボニル、 ォクチルォキシカルボニル基） が挙げらる。 特に好ましくは、 炭素 数 1〜3のアルコキシカルボニル基である。 力ルバモイル基としては、 炭素数 0 〜1 8の力ルバモイル基 （例えば力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ジェチル 力ルバモイル、 ォクチルカルバモイル、 へキサデシルカルバモイル、 フヱニルカ ルバモイル基） 、 好ましくは炭素数 0〜 8の力ルバモイル基 （例えばメチルカル バモイル、 ジェチルカルバモイル、 ォクチルカルバモイル基） が挙げらる。
スルファモイル基としては、 炭素数 0〜1 8のスルファモイル基 （例えばスル ファモイル、 メチルスルファモイル、 ジェチルスルファモイル、 ォクチルスルフ ァモイル、 へキサデシルスルファモイル、 フヱニルスルファモイル基） 、 好まし くは炭素数 0〜 8のスルファモイル基 （例えばスルファモイル、 メチルスルファ モイル、 ジェチルスルファモイル、 ォクチルスルファモイル基） が挙げらる。 ァ シルァミノ基としては、 炭素数 1〜 1 8のァシルァミノ基 （例えばァセチルァミ ノ、 ブタノィルァミノ、 ォクタノィルァミノ、 へキサデカノィルァミノ、 ベンゾ ィルァミノ基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のァシルァミノ基 （例えばァセチルァ ミノ、 ブタノィルァミノ、 ォクタノィルァミノ基） が挙げらる。 スルフォニルァ ミノ基としては、 炭素数 1〜1 8のスルフォニルァミノ基 （例えばメタンスルフ ォニルァミノ、 ブタンスルフォニルァミノ、 オクタンスルフォニルァミノ、 へキ サデカンスルフォニルァミノ、 ベンゼンスルフォニルァミノ基） 、 好ましくは炭 素数 1〜8のスルフォニルァミノ基 （例えばメタンスルフォ^ルァミノ、 ブタン スルフォニルァミノ、 オクタンスルフォニルァミノ、 ベンゼンスルフォニルアミ ノ基） 力 <挙げられる。 これらのアルキル部分は直鎖状、 分岐状あるいは環状のい ずれの場合も含み、 アルキル基、 ァリール基は更に置換基を有していても良い。 これらのうち、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボ ニル基、 スルファモイル基、 ニトロ基が好ましい。
式 Πにおいて R 5 および R 6 によって表わされるアルキル基としては、 炭素数 1〜1 8のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 ブチル、 ォクチル、 ドデシル、 ォクタデシル基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェ チル、 プチル、 ォクチル基） が挙げられ、 直鎖状あるいは分岐状のいずれの場合 も含む。 ァシル基としてはアルカノィル、 ァリールカルボニル、 アルキルスルフ ォニル、 ァリールスルフォニル、 アルコキシカルボニル、 スルファモイル、 カル バモイル基力く挙げられる。 アルカノイノレ基としては炭素数 1〜1 8のアルカノィ ル基 （例えばァセチル、 ブタノィル、 ォクタノィル、 ォクタデカノィル基） 、 好 ましくは炭素数 1〜8のアルカノイノレ基 （例えば、 ァセチル、 ブタノィル、 ォク タノィル基） が挙げられ、 直鎖状、 分岐状あるいは環状のいずれの場合も含み、 アルキル基、 ァリール基は更に置換基を有していても良い。 ァリールカルボニル 基としては炭素数 6〜1 8のァリールカルボニル基 （例えば、 ベンゾィル、 ナフ トイル基） であり、 これらは更に置換基を有していても良い。 アルコキシカルボ ニル基としては炭素数 1〜1 8のアルコキシカルボニル基 （例えばメ トキシカル ボニル、 エトキシカルボニル、 ォクチルォキシカルボニル、 ォクタデシルカルボ ニル基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキ シカルボニル、 エトキシカルボニル、 ォクチルォキシカルボニル基） 力挙げられ、 直鎖状、 分岐状あるいは環状のいずれの場合も含み、 更に置換基を有していても 良い。
アルキルスルフォニルおよびァリ一ルスルフォニル基としては炭素数 1〜 1 8 のアルキルおよび炭素数 6〜 1 8のァリールスルフォニル基 （例えばメタンスル フォニル、 ブタンスルフォニル、 へキサデカンスルフォニル、 ベンゼンスルフォ ニル、 ナフタレンスルフォニル基） が挙げられ、 これらは更に置換基を有してい ても良い。 アルコキシカルボニル基としては炭素数 1〜1 8のアルコキシカルボ ニル基 （例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ォクチルォキシカル ボニル、 テトラデシルォキシカルボニル基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルコ キンカルボニル基 （例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ォクチル ォキシカルボニル基） 力く挙げられ、 これらは更に置換基を有していても良い。 ス ルファモイル基としては炭素数 0〜1 8のスルファモイル基 （例えばスルファモ ィル、 メチルスルファモイル、 ジェチルスルファモイル、 ォクチルスルファモイ ノレ、 へキサデシルスルファモイル、 フヱニルスルファモイル基） 、 好ましくは炭 素数 0〜 8のスルファモイル基 （例えばスルファモイル、 メチルスルファモイル、 ジェチルスルファモイル、 ォクチルスルファモイル基） が挙げられ、 これらは更 に置換基を有していても良い。 力ルバモイル基としては炭素数 0〜1 8の力ルバ モイル基 （例えば力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ォクチルカルバモイル、 へキサデシルカルバモイル、 フユ二ルカルバモイル基） 、 好ましくは炭素数 0〜8の力ルバモイル基 （例えばメチルカルバモイル、 ジェチ ルカルバモイル、 ォクチルカルバモイル基） 力く挙げられ、 これらは更に置換基を 有していても良い。
これらのァシル基としては、 アルカノィル、 ァリールカルボニル、 アルキルス ルフォニル、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル基が好ましい。
これらのうち式 Iおよび Πにおいて L , および L 2 によって表わされるアルキ レン基としては炭素数 4〜 1 0のアルキレン基 （例えば、 1， 4—ブチレン、 1， 5—ペンチレン、 1， 6—へキシレン、 1， 1 0—ドデシレン基） 、 好ましくは 炭素数 4〜 8のアルキレン基 （例えば、 1， 4—ブチレン、 1， 5—ペンチレン、 1, 6—へキシレン、 1， 8—ォクチレン基） が挙げられ、 このアルキレン基は 置換基を有していても良い。 フユニレン基を含むアルキレン基よりなる連結基は 2価のアルキレン一フエ二レン一アルキレン基 （例えば、 1， 4一キシリ レン、 1， 3—キシリ レン、 1， 2—キシリ レン、 2—ェチリデン一 4一フヱニルメチ ル基） を表わす。
式 Iおよび Πで表わされる化合物は塩を形成していても良い。 形成しうる塩と しては塩酸塩、 臭素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 トルエンスルフォン酸塩な どが挙げられる。
式 Iにおいて特に好ましいものは次の式 I― Iで表わされる化合物である。
I一 I
Figure imgf000009_0001
[式中 は前述と同じ定義であり、 R,,、 R12、 R21および R22は水素原子、 アルキル基、 ハロゲン原子を表わすが、 と R12および R2,と R22のそれぞれ は同時に水素原子であることはない。 ]
式 I一 Iにおいて、 Ru、 R12、 R2Iおよび R22によって表わされるアルキル 基としては炭素数 1~18のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プチル、 ォ クチル、 ドデシル、 ォクタデシル基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルキル基
(例えば、 メチル、 ェチル、 プチル、 ォクチル基） が挙げられ、 直鎖状、 分岐状 あるいは環状の 、ずれの場合も含み、 これらのアルキル基は更に置換基を有して
' ·― '-， いても良い。 特に好ましくは、 炭素数 1〜3のアルキル基 チル、 工チル、 プ 口ピル、 トリフルォロ） である。 ハロゲン原子としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられ、 塩素原子が特に好ましい。
式 I— Iにおいて更に好ましくは Rいと R21および R12と R22は同じである。 式 Iにおいてもう 1つの特に好ましいものは次の I— aで表わされる化合物で ある。
a
Figure imgf000010_0001
〔式中 はペンタメチレン基を表わす〕 。
式 Πにおいて特に好ましいものは次の式 Π— Iで表わされる化合物である <
Figure imgf000010_0002
[式中 L2 、 R5 および R6 は前述と同じ定義であり、 R31および R32はそれぞ れ前述の R3と同義であり、 R4lおよび R42はそれぞれ前述の R4と同義である。 ] 式 Π— Iにおいて R5 と R6 は同じであることが好ましい。
式 Π— Iにおいて更に好ましくは R3lと R32の組み合わせと R4lと R42の組み 合わせが同じである （R3l=R41かつ R 32 = R 42または R 3 , = R 42かつ R 32 = R4lである組み合わせ） 。 式 Πにおける置換基の好ましいものが式 Π— Iにおけ る置換基にもあてはまる。
式 Π— 1の化合物中、 薬理作用の点から下記（i) 〜(： iii)群の化合物が特に好 ましい。
( i ) R31と R32の 1つ及び R4lと R42の 1つが水素、 他が低級アルキル、 ハロ ゲン （特にクロル） 、 ニトロ又は低級ァシルァミノ、 R5 及び R6 が低級アル キル又は低級アル力ノィルである化合物。
(ii) R31〜32、 R41〜42が水素、 R5 と R6 が低級アルカノィル又は低級アル キルである化合物。 L2 は炭素数 4〜10、 好ましくは 4〜8のアルキレン基 力《望ましく、 又アルキレン一フヱニレン一アルキレン基 （ここでアルキレンは 炭素数 1〜2が望ましい） が好ましい。
(iii)R31〜R32、 R41〜R42がハロゲン （特にクロル） 又は低級アルキル、 R5 〜R6 が低級アルカノイノレ又は低級アルキルである化合物。
上記 （i)及び（iii) における L2 は、 炭素数 4〜10、 好ましくは 4〜 8の アルキレン基がよい。 又、 上記 (i)〜（iii) において低級は炭素数 1〜3を示 す。
式 I一 I、 I一 aおよび Π— Iで表わされる化合物は塩を形成していても良い。 形成しうる塩としては塩酸塩、 臭素酸塩、 硝酸塩、. 硫酸塩、 燐酸塩、 トルエンス ルフォン酸塩などが挙げられる。
式 Πおよび式 Π— Iにおいて R5 および R6 で表わされるアルキル基ならびに ァシル基にはァリール基を含まないものが特に好ましい。
式 I、 Π、 1— 1、 I—aおよび Π— Iにおいて特に好ましい L, および L2 は 炭素数 4〜 8のアルキレン基である。 次に式 ΠΙについて説明する。
式 ΠΙにおいて R7 および R8 によって表わされるアルキル基としては、 炭素数 1〜18のアルキル基 （例えば、 メチル、 ブチル、 ォクチル、 ドデシル、 ォクタ デシル基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プチル、 ォクチル基） が挙げられる。 アルキルカルボニル基としては炭素数 1〜 18のアルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 ブタノィル、 ォクタノィル、 テ トラデカノィル、 ォクタデカノィル基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルキル力 ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 ブタノィル、 ォクタノィル基） が挙げられる。 これらの基に含まれるアルキル基は直鎖状、 分岐状ある 、は環状のいずれの場合 も含み、 更に置換基を有していても良く、 最も好ましくは直鎖状のアルキル基で ある。 置換基を含むアルキル基としては、 ァリール基を有するアルキル基、 特に アルキレン基の炭素数が 1〜3のフヱニルアルキレン基力く好ましい。
式 mにおいて、 R9 および R,。によ όて表わされるハロゲン原子としてはフッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられ、 塩素原子が特に好ましい。 アルキル基としては炭素数 1〜 1 8のアルキル基 （例えば、 メチル、 ブチル、 ォクチル、 ドデシル、 ォクタデシ ル基） 、 好ましくは炭素数 1〜 8のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プチ ノレ、 ォクチル基） が挙げらる。
式 ΠΙで表わされる化合物は塩を形成していても良い。 形成しうる塩としては塩 酸塩、 臭素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 トルエンスルフォン酸塩などが挙げ れる。
式 mにおいて特に好ましいものは、 次の式 m— aで表わされる化合物である。 式 H— a
Figure imgf000012_0001
[式中、 R 7 及び R 8 は前述と同じ定義であり、 R 7 ,及び R 7 2はそれぞれ前述の R 9 と同義であり、 R 7 3及び R 7 4はそれぞれ前述の R ,。と同義である。 ] 式 ΙΠ— aにおいて R7 と R 8 は同じであることが好ましい。
式 ΠΙ— aにおいて更に好ましくは R 7 1と R 7 2の組み合わせと R 3と R 7 4の組み 合わせが同じである （R , = R かつ R 2 = R または R , = R かつ R R である組み合わせ） 。
式 M— aで表わされる化合物は塩を形成していても良い。 形成しうる塩として は塩酸塩、 臭素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 トルエンスルフォン酸塩などが 挙げられる。
式 m及び ΙΠ— aにおいて R 7 及び R 8 で表わされるアルキル基ならびにアルキ ルカルボニル基としては、 置換基としてァリール基を有しないものが特に好まし い。 さらに好ましくは、 直鎖状のアルキル基及び直鎖状のアルキルカルボニル基 乙"あ^。 さらに、 式 m— a中、 次の化合物力好ましい。
(i) RT 及び R8 の両方が水素原子であるか、 炭素数 1〜8のアルキル基 （特に 無置換、 直鎖） である力、、 又は炭素数 1〜8のアルキルカルボニル基 （特に無置 換、 直鎖） であり、 R71、 R72、 R73及び R74力く水素、 mが 1である化合物。
(ii) R7 及び R8 の両方が炭素数 1〜8のアルキル基 （特に無置換、 直鎖） であ る力、、 又は好ましくは炭素数 1〜8のアルキルカルボニル基 （特に無置換、 直鎖） であり、 R7Iと R72の一方又は両方が炭素数 1〜8のアルキル基 （特に無置換、 直鎖） 又はハロゲン原子 （特に塩素原子） 、 R? 3と R74の一方又は両方が炭素数 1〜8のアルキル基 （特に無置換、 直鎖） 又はハロゲン原子 （特に塩素原子） 、 mが 1である化合物。
(iii) RT 及び R8 の両方力く水素原子であり、 R71と R72の一方又は両方がハロ ゲン原子 （特に塩素原子） 又はニトロ基、 好ましくは R71がハロゲン原子 （特に 塩素原子） 又はニトロ基、 R73と R74の一方又は両方がハロゲン原子 （特に塩素 原子） 又はニトロ基、 好ましくは R73がハロゲン原子 （特に塩素原子） 又はニト 口基、 mが 1である化合物。
(iv) R7 及び R8 の両方が水素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基 （特に無置換、 直鎖） 、 R71、 R72、 R73及び R74が水素、 mが 2又は 3である化合物。
次に式 Wで表される化合物について説明する。
この化合物の式中の R3 、 R4 、 n3 、 ri4 及び L2 は、 式 Πにおけると同じ 意味を有し、 好ましいものも同様に適用される。 尚、 式 Wにおいては、 R3と R4 が共に水素原子であるものも好ましい。
式 Wにおいて R5。および R6。によって表わされるアルキル基としては、 炭素数 1〜18のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 ブチル、 ォクチル、 ドデシル、 ォクタデシル基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェ チル、 プチル、 ォクチル基） が挙げられ、 直鎖状あるいは分岐状のいずれの場合 も含む。 ァシル基としてはアルカノィル、 ァリールカルボニル、 アルキルスルフ ォニル、 ァリールスルフォニル、 アルコキシカルボニル、 スルファモイル、 カル バモイル基が挙げられる。 アルカノィル基としては炭素数 1〜18のアルカノィ ル基 （例えばァセチル、 ブタノィル、 ォクタノィル、 ォクタデカノィル基） 、 好 ましくは炭素数 1〜 8のアルカノィル基 （例えば、 ァセチル、 ブタノィル、 ォク タノィル基） が挙げられ、 直鎖状、 分岐状あるいは環状のいずれの場合も含み、 アルキル基、 ァリール基は更に置換基を有していても良い。 ァリールカルボニル 基としては炭素数 6〜1 8のァリールカルボニル基 （例えば、 ベンゾィル、 ナフ トイル基） であり、 これらは更に置換基を有していても良い。 アルコキシカルボ ニル基としては炭素数 1〜1 8のアルコキシカルボニル基 （例えばメ トキシカル ボニル、 エトキシカルボニル、 ォクチルォキシカルボニル、 ォクタデシルカルボ ニル基） 、 好ましくは炭素数 1〜8のアルコキシカルボニル基 （例えば、 メ トキ シカルボニル、 エトキンカルボニル、 ォクチルォキシカルボニル基） が挙げられ、 直鎖状、 分岐状あるいは環状のいずれの場合も含み、 更に置換基を有していても 良い。
アルキルスルフォニルおよびァリ一ルスルフォニル基としては炭素数 1〜 1 8 のアルキルおよび炭素数 6〜 1 8のァリールスルフォニル基 （例えばメタンスル フォニル、 ブタンスルフォニル、 へキサデカンスルフォニル、 ベンゼンスルフォ ニル、 ナフタレンスルフォニル基） が挙げられ、 これらは更に置換基を有してい ても良い。 アルコキシカルボニル基としては炭素数 1〜1 8のアルコキシカルボ ニル基 （例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ォクチルォキンカル ボニル、 テトラデシルォキシカルボニル基）、好ましくは炭素数 1〜8のアルコ キシカルボニル基 （例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ォクチル ォキシカルボニル基） が挙げられ、 これらは更に置換基を有していても良い。 ス ルファモイル基としては炭素数 0〜1 8のスルファモイル基 （例えばスルファモ ィル、 メチルスルファモイル、 ジェチルスルファモイル、 ォクチルスルファモイ ル、 へキサデシルスルファモイル、 フヱニルスルファモイル基）、好ましくは炭 素数 0〜 8のスルファモイル基 （例えばスルファモイル、 メチルスルファモイル、 ジェチルスルファモイル、 ォクチルスルファモイル基） が挙げられ、 これらは更 に置換基を有していても良い。 力ルバモイル基としては炭素数 0〜1 8の力ルバ モイル基 （例えば力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ォクチルカルバモイル、 へキサデシルカルバモイル、 フヱニルカルバモイル基） 、 好ましくは炭素数 0〜8の力ルバモイル基 （例えばメチルカルバモイル、 ジェチ ルカルバモイル、 ォクチルカルバモイル基） が挙げられ、 これらは更に置換基を 有していても良い。
これらのァシル基としては、 アルカノィル、 ァリールカルボニル、 アルキルス ルフォニル、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル基が好ましい。
式 Wで表わされる化合物は塩を形成していても良い。 形成しうる塩としては塩 酸塩、 臭素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 トルエンスルフォン酸塩などが挙げ られる。
式 IVにおいて特に好ましいものは次の式 IV— aで表わされる化合物である。 式 W— a
Figure imgf000015_0001
[式中 L2、 Rs。および R6。は前述と周じ定義であり、 R3Iおよび R32はそれぞ れ前述の R 3と同義であり、 R41および R 42はそれぞれ前述の R 4と同義である。 ] 上述した式 Wの置換基において好ましいものが、 式 W— aにおける置換基とし ても好ましい。
式 IV— aにおいて R 5。と RSQは同じであることが好ましい。
式 W— aにおいて更に好ましくは R31と R32の組み合わせと R41と R42の組み 合わせが同じである （！^！^尺 かっ！^；^ニ！^ または！^！ニ！^ かっ！^？ニ
R41である組み合わせ） 。
式 W— aで表わされる化合物は塩を形成していても良い。 形成しうる塩として は塩酸塩、 臭素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 トルエンスルフォン酸塩などが 挙げられる。
式 IV— aの化合物中、 薬理作用の点から下記 （i)~(v)群の化合物が特に好ま しい。
(i) R31〜32、 R41〜 、 R5。及び R6。のすべてが水素である化合物。 L2 は 炭素数 4〜10、 好ましくは 4〜8のアルキレン基力く望ましく、 又アルキレン一 フヱニレン一アルキレン基 （ここでアルキレンは炭素数 1〜2が望ましい） が好 ましい。
(ii) R31と R32の 1つ及び R41と R42の 1つが水素、 他が低級アルキル、 ハロ ゲン （特にクロル） 、 ニトロ又は低級ァシルァミノ、 R5。及び R6。は水素、 低級 アルキル又は低級アルカノィルである化合物。
(iii) R31〜32、 R41〜42がハロゲン （特にクロル） で R5。と R6。が水素である 化合物。
(iv) R31〜32、 R41〜42が水素、 R5。と R6。が低級アルカノィル又は低級アル キルである化合物。 L2 は （i)と同じである。
(V) R31〜32、 R41〜42がハロゲン （特にクロル） 又は低級アルキル、 R50、 R6Qが低級アル力ノィル又は低級アルキルである化合物。
±IB(ii). (iii)及び （v)における L2 は、 炭素数 4〜10、 好ましくは 4〜 8のアルキレン基がよい。 又、 上記 （i)〜(： V) において低級は炭素数 1〜 3を示 す。
式 IVおよび IV— aにおいて R 5。および R 6。で表わされるアルキル基ならびにァ シル基にはァリール基を含まないものが特に好ましい。 さらに好ましくは、 直鎖 状のアルキル基及び直鎖状のアルキルァシル基である。
式 IVおよび IV— aにおいて特に好ましい L2 は炭素数 4〜 8のアルキレン基で ある。
次に、 式 I〜！ Πに含まれる本発明の代表的なベンゾィミダゾール誘導体を例示 する。 尚、 式 ΠΙで表される化合物 （1) 〜 （22) の番号は、 実施例 2における 対応する番号の合成例により製造されたものである。
( i -D
Figure imgf000017_0001
( I -3)
Figure imgf000017_0002
( I -4)
Figure imgf000017_0003
( I -5)
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000018_0001
( 1 -7)
Figure imgf000018_0002
( » ■ 1 )
Figure imgf000018_0003
1 6 ( I卜 2 )
Figure imgf000019_0001
( "I - 3 )
Figure imgf000019_0002
( II - 4 )
Figure imgf000019_0003
( I卜 5 )
Figure imgf000020_0001
( I卜 6 )
Figure imgf000020_0002
( II "7 )
Figure imgf000020_0003
( I卜 8 )
Figure imgf000020_0004
( I卜 9 )
( I卜 10 )
( » -11 )
Figure imgf000021_0001
( H -12 )
( II - 13 )
Figure imgf000021_0002
( 11 - 14)
Figure imgf000022_0001
( II -15 )
Figure imgf000022_0002
( I卜 16 )
Figure imgf000022_0003
( " - 17 )
Figure imgf000022_0004
H5 ( M -18 )
Figure imgf000023_0001
( I" -19 )
Figure imgf000023_0002
( II - 20 )
Figure imgf000023_0003
( " -21 )
Figure imgf000023_0004
z z
Figure imgf000024_0001
( SZ- II )
Figure imgf000024_0002
( II )
Figure imgf000024_0003
( 82 - II )
Figure imgf000024_0004
( - II ) 00/S6df/IOd 09IIZ/S6 OAV ( II -26 )
Figure imgf000025_0001
( U - 27 )
Figure imgf000025_0002
( II - 28 )
Figure imgf000025_0003
3
( II - 29 )
Figure imgf000025_0004
C3H: C3H. f z
Figure imgf000026_0001
( εε- II )
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
( - II )
Figure imgf000026_0004
( οε - II ) J 09IIZ/S6 ΟΛλ S十 CH2
C3H:
( II - 35 )
Figure imgf000027_0001
( II - 36 )
Figure imgf000027_0002
(1)
Figure imgf000028_0001
(2)
Figure imgf000028_0002
(3)
Figure imgf000028_0003
(4)
Figure imgf000029_0001
(5)
COCgH^ COC5H 11
(6)
Figure imgf000029_0002
8 Z
Figure imgf000030_0001
(6)
Figure imgf000030_0002
(8) i2 cl H
Figure imgf000030_0003
I00/S6df/X3d 091IZ/S6 OAV (10)
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
〜 。
Figure imgf000032_0001
(14)
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
(16)
Figure imgf000033_0001
(17)
Figure imgf000033_0002
COCPH5
Figure imgf000033_0003
2 ε
Figure imgf000034_0001
(22)
Figure imgf000034_0002
(IZ)
Figure imgf000034_0003
n00/S6df/I d 091IZ/S6 OAV 次に式 IVで表される化合物を例示する (
IV一
Figure imgf000035_0001
IV— 2
Figure imgf000035_0002
IV— 3
Figure imgf000035_0003
IV— 4
Figure imgf000036_0001
IV— 5
Figure imgf000036_0002
IV— 6
C2HgOOC
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0004
IV— 8
Figure imgf000037_0001
IV一 9
Figure imgf000037_0002
IV— 10
S十 CH
Figure imgf000037_0003
IV— 11
Figure imgf000037_0004
IV— 12
Figure imgf000037_0005
IV— 13
Figure imgf000038_0001
IV— 14
Figure imgf000038_0002
式 Wで表される化合物には、 上記化合物のほか、 前記化合物 （1— 1) 〜 （I 一 7) 及び （II一 ;！） 〜 （II一 36) も含まれる。
式 I、 1— 1、 I— a、 Π、 Π— a及び V Iで表わされる 2—メルカプトベン ゾイミダゾール誘導体は以下に示す反応式 （式— 1、 2および 3) に従って製造 することができる。
(式- 1)
(Rl07) +Xt - Li— X2 【工程 1】
Figure imgf000039_0001
(VI) R2) Π2
Figure imgf000039_0002
(式一 2)
N ー L1一 S Rク) η2 〖工程 2】
Figure imgf000039_0003
H
Figure imgf000039_0004
(式一 3)
(
Figure imgf000040_0001
(VII) ( VIII )
[工程 4】 (R107)n 【工程 5】
Figure imgf000040_0002
(IX)
Figure imgf000040_0003
(ll -©)
[式中、 R i 、 R2 、 Ra 、 Rt s R5 Rs、 n i 、 n 2 n3 、 ri4 、 L i および L2 は前記の通りであり、 R1 ()7 は R, 、 R2 、 R3 ならびに R4 と同義 であり、 R108 は R5 ならびに R6 と同義であり、 n5 は 、 n2 、 n3 なら びに n4 と同義であり、 X, および X2 はハロゲン原子またはスルフォン酸エス テルなどの求核置換反応に対する離脱基である。 〕 (式一 1 )
[工程 1 ] 本反応で用いる 2—メルカプトべンゾイミダゾ一ル （V) は市販品 であるか公知の化合物であるが、 一般的には Org. Syn.， Col. Vol. 4， p569に記 載の方法で合成することができる。 対応する 2—メルカプトベンゾィミダゾール (V) と 2個の離脱基を有する連結基 (V I ) と反応させることで化合物 ( I - ①） を合成することができる。 通常この反応では一般的な有機溶剤 （例えばエタ ノール、 ァセトニトリル、 アセトン、 酢酸ェチル、 DMF (ジメチルフオルムァ ミ ド） 、 TH F (テトラヒドロフラン） など） 中で、 脱酸剤として水酸化ナトリ ゥム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ナトリウムェチラートなどの塩基触媒 を使用することが望ましいが、 本反応はアルコール中無触媒で加熱することによ つても遂行することができる。
塩基を用いる場合反応温度は基質と溶媒により変わる力^ 通常 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 2 0〜1 0 0 °Cで行う。 一方、 アルコール中無触媒で反応させる場合 は 5 0〜1 2 0 °Cで行うの力好ましい。
本工程に於いて用いる （V I ) は副反応を抑えるために化合物 （V) に対して 過少量でも過剰量でも好ましくなく化合物 （V) に対して 0. 3 5〜0. 7倍モ ル、 好ましくは 0. 4 5〜0. 5 5倍モル用いるの力《好ましい。
(式一 2 )
[工程 2 ] 化合物 （I—①） に対してァシル化を行って化合物 ( I I—①） と する場合、 通常の不活性溶媒 （例えばァセトニトリル、 酢酸ェチル、 T H F、 DM F、 DMA c (ジメチルァセトアミ ド） など） 中で脱酸剤として塩基触媒 (例えば炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジンなど） を用いて対応する酸 ハラィドと反応させることにより遂行できるカ、 極性の強い DMF、 DMA c、 ァセトニトリルなどを用いた場合には塩基触媒を用いなくとも良い。
本工程に用いる溶媒の使用量は化合物 （I—①） に対して 2〜5 0倍量が好ま しく、 用いる酸ハライドの量は化合物 ( I -Φ) に対してし 8〜2. 4倍のモ ル数を使うことが好ましい。 反応は 3 0〜 1 5 0 °Cで進行するが、 5 0〜 1 0 0 °Cで行うこと力好ましい。
本反応において n = 1の場合、 ほとんどの場合に合成例に示すような非対称に 置換した生成物が優先生成物として得られる。
化合物 （Iー①） に対してアルキル化を行って化合物 （I Iー①） とする場合、 一般的な有機溶剤 （例えばエタノール、 ァセトニトリル、 アセトン、 酢酸ェチル、
DMF (ジメチルフオルムアミ ド） 、 T H F (テトラヒドロフラン） など） 中で、 脱酸剤として水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ナトリウム ェチラ一トなどの塩基触媒を用いてアルキルハラィドかアルキルトシラートなど と反応させることで遂行できる。
反応温度は基質と溶媒により変わるが、 通常 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜 6 0 °Cである。
(式— 3 ) は R5 および R 6 がアルキル基の場合に （式一 1 ) 、 （式一 2 ) の 代わりに行える製造方法である。
[工程 3 ] 〜 [工程 5 ] 本:!程は （V I I ) で示される o—二トロアミン体を アルキルハライド （例えばアルコール、 TH F、 DMFなどの溶媒中で理論量の アルキルハラィドを作用させる） または還元条件でのアルデヒドとの反応 （例え ば、 オートクレープ中、 ラネーニッケルを触媒として、 酔酸ナトリウムを塩基と して用い、 過剰量のアルデヒドとアンモニア、 水素を作用させる） によりアルキ ル化して化合物 (V I I I ) とした後にニトロ基を還元 （例えばバナジウム、 白 金、 ラネ一ニッケルを触媒として、 メタノール、 エタノール中で水素添加するか、 還元鉄を用 、て酢酸中あるいはイソプロパノ一ル中で還元を行うなどの方法があ る） し、 続けて Org. Syn. , Col. Vol. 4， p569に記載の方法で 2—メルカプトべ ンゾイミダゾールに変換し （式一 1 ) と同様の工程で化合物 ( I Iー②） を製造 するものである。
一方、 式 ΠΙ及び ΙΠ— aで表される本発明のベンゾイミダゾール誘導体は、 例え ば、 以下に示す反応式 （式一 4および 5 ) に従い製造することができる。 (式一 4)
Figure imgf000043_0001
(X) (XI)
[工程 1】
( R9)ri5な S
H
Figure imgf000043_0002
(III -φ)
(式一 5)
Figure imgf000044_0001
(ill -(D)
【工程 2】
Figure imgf000044_0002
("I -©)
[式中、 R7 、 R8 、 R9 、 Rios n5 、 n6 、 mは前記の通りであり、 R75 は R9 ならびに R,。と同義であり、 X, および X2 はハロゲン原子またはスルフ オン酸エステルなどの求核置換反応に対する離脱基である。
(式一 4)
[工程 1] 本反応で用いる 2—メルカプトべンゾイミダゾール （X) は市販品 であるか公知の化合物であるが、 一般的には Org. Syn.， Col. Vol. 4, p569に記 載の方法で合成することができる。 対応する 2—メルカプトベンゾィミダゾール (X) と 2個の離脱基を有する連結基 （X I ) と反応させることで （IIIー①） を 合成することができる。 通常この反応では一般的な有機溶剤 （例えばエタノール、 ァセトニトリル、 アセトン、 酢酸ェチル、 DMF (ジメチルフオルムアミ ド） 、 TH F (テトラヒドロフラン） など） 中で、 脱酸剤として水酸化ナトリウム、 炭 酸力リウム、 トリエチルァミン、 ナトリウムェチラ一トなどの塩基触媒を使用す ることが望ましい力 本反応はアルコールもしくはァセトニトリル中で無触媒で 加熱することによつても遂行することができる。 尚、 2個の離脱基を有する連結 基 （X I ) としては、 ジエチレングリコールジ一 p—トシラート、 トリエチレン グリコールジ一 p—トシラート、 テトラエチレングリコールジ一 p—トシラ一ト、 2， 2 ' ージョードジェチルエーテル、 2， 2 ' —ジクロルジェチルェ一テルな どを用いることができる。
塩基を用いる場合反応温度は基質と溶媒により変わる力 通常 0〜1 5 0 °C、 好ましくは 2 0〜1 0 0 °Cで行う。 一方、 アルコールもしくはァセトニトリル中 で無触媒で反応させる場合は 5 0〜1 2 0 °Cで行うの力好ましい。
本工程に於いて用いる （X I ) は副反応を抑えるために （X) に対して過少量 でも過剰量でも好ましくなく （X) に対して 0 . 3 5〜0. 7倍モル、 好ましく は 0. 4 5〜0. 5 5倍モル用いるの力く好ましい。
(式— 5 )
[工程 2 ] (m—①） に対してァシルイ匕を行って （m—②） とする場合、 通常 の不活性溶媒 （例えばァセトニトリル、 酔酸ェチル、 TH F、 DMF、 DMA c (ジメチルァセトアミ ド） など） 中で脱酸剤として塩基触媒 （例えば炭酸力リゥ ム、 トリェチルァミン、 ピリジンなど） を用いて対応する酸ハライドと反応させ ることにより遂行できる力 極性の強い DMF、 DMA c . ァセトニトリルなど を用いた場合には塩基触媒を用いなくとも良い。
本工程に用いる溶媒の使用量は （ΙΠ—①） に対して 2〜5 0倍量が好ましく、 用いる酸ハライドの量は （ΠΙ—①） に対してし 8〜2 . 4倍のモル数を使うこ と力《好ましい。 反応温度は 3 0〜1 5 0 °Cで進行するが、 5 0〜1 0 0 °Cで行う こと力好ましい。 本反応において n 及び n 6 が 1の場合、 ほとんどの場合に実施例 2の各合成 例に示すような非対称に置換した生成物が優先生成物として得られる。
(m—①） に対してアルキルィヒを行って （m—②） とする場合、 一般的な有機 溶剤 （例えばエタノール、 ァセトニトリル、 アセトン、 酢酸ェチル、 DMF (ジ メチルフオルムアミ ド） 、 TH F (テトラヒドロフラン） など） 中で、 脱酸剤と して水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ナトリウムェチラー トなどの塩基触媒を用いてアルキルハラィドかアルキルトシラートなどと反応さ せることで遂行できる。 反応温度は基質と溶媒により変わるが、 通常 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜 6 0 °Cで行う。
本発明の抗高脂血症剤または抗動脈硬化症剤は、 式 m又は IVで表される 1また は 2以上の化合物を含有してもよく、 当該技術分野において従来から用いられて いる両立可能な公知の抗高脂血症剤または抗動脈硬化症剤と組み合わせて使用し ても良い。 かかる従来から用いられている抗高脂血症剤または抗動脈硬化症剤と しては、 メリナマイド、 プロブコール、 メバロチン等が挙げられる。
本発明の薬剤の投与は、 経口投与、 注射 （主として筋肉内、 静脈内、 皮下） な どにより行われ、 各投与方法に応じた剤型に調剤される。 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 乳化剤、 懸濁剤、 溶液剤などの経口投与剤、 注射剤な どとして用いることができる。 また、 剤型に応じて適当な担体ないし希釈剤及び 適当な生理活性物質を配合して調剤することができる。
式 m又は IVで表される化合物と組み合わせて用いることのできる医薬キヤリア 一または希釈剤の好適な例としては、 グルコース；サッカロース；ラクトース； エチルアルコール；グリセリン；マンニトール； ソルビトール；ペンタエリスリ トール； ジエチレングリコール、 トリエチレングリコール、 エチレングリコール、 プロピレングリコール、 ジプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール
4 0 0、 他のポリエチレングリコール； トリラウリン酸グリセリル、 モノステア リン酸グリセリル、 トリステアリン酸グリセリル及びジステアリン酸グリセリル の如き飽和脂肪酸のモノ、 ジ及びトリグリセリ ド；ぺクチン；でんぷん；コーン スターチ；アルギニン酸；キシロース；タルク ；石松子；オリ一ブ油、 ピーナツ ッ油、 ヒマシ油、 コーン油、 小麦麦芽油、 ゴマ油、 綿実油、 ヒマヮリ油及びタラ 肝油の如きオイル及び油脂；ゼラチン； レシチン； シリカ ；セルロース； メチル ヒ ドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシェチルセルロー ス；カルボキシメチルセルロースカルシウムの如きセルロース誘導体；ステアリ ン酸カルシウム、 ラウリン酸カルシウム、 ォレイン酸マグネシウム、 パルミチン 酸カルシウム、 ベヘン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等の 1 2〜 2 2の炭素原子を有する脂肪酸のマグネシウム塩またはカルシウム塩； シクロデ キストリン類；例えば、 一シクロデキストリン、 ；S—シクロデキストリン、 y —シクロデキストリン、 ヒドロキシェチルー； S—シクロデキストリン、 ヒドロキ シプロピル一) S—シクロデキストリン、 ジヒドロキシプロピル一 一シクロデキ ストリン、 カルボキシメチル一 S—シクロデキストリン及びジメチルー S—シク ロデキストリン；乳化剤；例えば、 2〜 2 2、 特に 1 0〜 1 8の炭素原子を有す る飽和及び不飽和の脂肪酸とグリコール、 グリセリン、 ジエチレングリコール、 ペンタエリスリ トール、 エチルアルコール、 ブチルアルコール、 ォクタデシルァ ルコールの如き一価の脂肪族アルコール （例えば、 アル力ノールの如き 1〜2 0 の炭素原子を有するもの） または多価アルコールとのエステルまたは； ジメチル ポリシロキサンの如きシリコーン；及びパイロジヱン不含蒸留水が挙げられる。 本発明の薬剤の投与量は疾患の種類、 患者の年齢、 体重、 症状の程度及び投与 経路などによっても異なるが、 通常、 成人一日体重一キログラム当たり有効成分 化合物が 0 . 1〜5 0 0 mg、 好ましくは 0 . 2〜1 0 0 mgの範囲となる量力《適当
^める o
本発明により、 優れた血中コレステロール低下作用及びマクロファージ泡沫化 抑制作用を有し、 毒性も低く、 高脂血症さらには動脈硬化症にすぐれた治療効果 を示す長期投与可能な薬剤が提供される。
次に実施例により本発明を説明する。
実施例 1
以下に本発明にかかわる化合物の合成例について説明する。
( 1 ) 1， 5—ビス （ 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペン夕ン（化合物例 I— 7 ) の合成
2—メルカプトべンゾィミダゾール 4 5 gと 1， 5—ジブロモペンタン 3 6 g をエタノール 1 2 0m lに溶かし、 湯浴上で 1 4時間攪拌還流した。 冷却後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 1 5 Om lで中和した。 このとき析出した結晶を濾 集し、 含水エタノールとァセトニトリルで洗浄した。 乾燥後、 目的物が 5 5 g得 られた （収率 9 9%) 。
融点 24 0— 2 4 2 °C
元素分析 C19H2。N4S2 として
計算値： C、 61.92； H、 5.47； N、 15.21 (%)
実測値： C. 61.67； H、 5.63； N、 14.98 (%)
(2) 1, 6—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） へキサン（化合物例 W— 1) の合成
(1) と同様にして 2—メルカプトべンゾイミダゾール 3 0 gと 1, 6—ジブ 口モへキサン 27 gより目的物 3 8 gを得た （収率 9 9%)。
融点 222 - 22 9
元素分析 C2。H22N4S2 として
計算値： C、 62.79； H、 5.80； N、 14.65 (%)
実測値： C、 62.46； H、 5.92； N、 14.48 (%)
(3) 1， 8—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） オクタン (化合物例 IV— 2) の合成
(1) と同様にして 2—メルカプトべンゾイミダゾール 8. 2 gと 1， 8—ジ ブロモオクタン 5. 5 gより目的物 8. 1 gを得た （収率 9 9 %)。
融点 2 1 8 - 2 2 2 °C
元素分析 C22H26N4S2 として
計算値： C、 64.35； H、 6.38； N、 13.65 (%)
実測値： C、 64.18； H、 6.49； N、 13.44 (%)
(4) 1， 4一ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ブタン （化合物例 IV— 3) の合成
(1) と同様にして 2—メルカプトべンゾイミダゾール 4. 5 gと 1, 4—ジ ブロモブタン 3. l gより目的物 5. 0 gを得た （収率 9 4%)。
融点 274— 2 77 °C 元素分析 C18H18N4S2 として
計算値： C、 60.98； H、 5.12； N、 15.81 (%)
実測値： C、 60.77； H、 5.36； N、 15.70 (%)
(5) 1， 5—ビス （5 _メチル一 2—べンゾイミダゾィルチオ） ペンタン （化 合物例 I— 1 ) の合成
(1) と同様にして 2—メルカプト一 5—メチルベンゾイミダゾール 8. 2 g と 1， 5—ジブロモペンタン 5. 5 gより目的物 8. 1 gを得た （収率 82%) c 融点 1 6 1— 1 63 °C
元素分析 C21H24N4S2 として
計算値： C、 63.60； H、 6.10； N、 14.13 (%)
実測値： C、 63.42； H、 6.02； N、 14.29 (%)
(6) 1， 5—ビス （5—メ トキシー 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン (化合物例 IV— 4) の合成
(1) と同様にして 2—メルカプト一 5—メ トキシベンゾイミダゾール 3. 6 gと 1， 5—ジブロモペンタン 2. 2 gより目的物 3. 8 gを得た (収率 88 %)。 融点 1 70— 1 72 °C
元素分析 C21H24N402S2 として
計算値： C. 58.85； H、 5.64； N、 13.08 (%)
実測値： （：、 58.69； H、 5.49； N、 13.12 (%)
(7) 1， 5—ビス （5—クロ口一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン （化 合物例 I— 3 ) の合成
5—クロロー 2—メルカプトべンゾイミダゾール 1 2 gと 1， 5—ジブロモぺ ンタン 7. 45 gをエタノール 200 mlに溶かし、 湯浴上で 1 2時間攪拌還流 した。 冷却後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 35mlで中和した。 このとき油状 物が析出したので、 水 200 m 1を加え、 水層をデカントして除去した。 油状物 をァセトニトリル 500 mlの分散させ、 塩酸 60m 1を加えて 2時間攪拌した c 生成した結晶を濾集しァセトニトリルで洗浄した。 乾燥後、 目的物が 2塩酸塩と して 32 g得られた （収率 9 1 %) 。 融点 1 82— 1 88 °C
元素分析〇19112。 ^32 14として
計算値： C、 44.72； H、 3.95； N、 10.98 (%)
実測値： C、 44.51； H、 3.73； N、 10.75 (%)
(8) 1， 5—ビス （5—二トロ一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン （化 合物例 IV— 5 ) の合成
(1) と同様にして 5—二トロー 2—メルカプトべンゾイミダゾール 1. 95 gと 1， 5—ジブロモペンタン 1. l gより目的物 1. 0 gを得た (収率 42%)c 融点 〜 300 °C (分解）
元素分析 C19H18N604 S2 として
計算値： C、 43.82； H、 3.96； N、 15.72 (%)
実測値： C、 43.66； H、 3.82； N、 15.56 (%)
(9) 1， 5—ビス （5—エトキシカルボニル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 IV— 6) の合成
(7) と同様にして 5—ェトキシカルボ二ルー 2—メルカプトベンゾィミダゾ —ル 2. 248と 1， 5—ジブロモペンタン 1. 1 gより目的物を 2塩酸塩とし て 2. 1 gを得た （収率 72%) 。
融点 1 76 - 1 80 °C
元素分析 C25H3。N404S2C 12 として
計算値： C、 51.28； H、 5.16； N、 9.57 (%) ·
実測値： C、 51· 03； H、 5.06； N、 9.39 (%)
(1 0) 1， 5—ビス （5—スルファモイル一 2—べンゾイミダゾィルチオ） ぺ ンタン （化合物例 W— 7) の合成
(1 ) と同様にして 5—スルファモイル一 2—メルカプトベンゾィミダゾール 2. 38と 1， 5—ジブロモペンタン 1. l gより目的物 2. 25 gを得た （収 率 86 %) 。
融点 1 8 1 - 1 84 °C
元素分析 C19H22N604S4 として
計算値： C. 43.33； H、 4.21； N、 15.96 (%) 実測値： C、 43.12； H、 4.10； N、 15.73 (%)
(1 1) 1， 5—ビス （5—プロパンアミ ドー 2—べンゾイミダゾィルチオ） ぺ ンタン （化合物例 IV— 8) の合成
5—ァミノ一 2—メルカプトベンゾィミダゾール 1 6. 5 gをジメチルァセト アミ ド 40m 1とァセトニトリノレ 7 0m 1に懸濁させ、 5 0°Cでプロピオニルク 口ライド 9. 8 gを滴下した。 さらに 5 0°Cで 2時間攪拌した後に、 水 5 Om l を加え、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 7 Omlで中和して得られる結晶を濾集し た。 結晶を水洗後乾燥して 1 7 gの 2—メルカプトー5—プロパンアミ ドベンゾ ィミダゾールを得た （収率 7 7 %) 。
さらに （1) と同様にして 2—メルカプト一 5—プロパンアミ ドベンゾィミグ ゾール 4. 4 と 1， 5—ジブロモペンタン 2. 2 gより目的物 3. 7 gを得た (収率 7 1%) 。
融点 1 60 - 1 63 °C
元素分析 C25H3。N602 S2 として
計算値： C、 58.80； H、 5.92； N、 16.46 (%)
実測値： C、 58.63； H、 5.86； N、 16.33 (%)
(1 2) 1， 5—ビス （5 _オクタンアミ ド一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ぺ ンタン （化合物例 W— 9) の合成
5—アミノー 2—メルカプトべンゾイミダゾール 8. 3 gをジメチルァセトァ ミ ド 2 Om 1とァセトニトリル 3 5mlに懸濁させ、 5 0°Cでォクタノイルク口 ライド 8. 5 gを滴下した。 さらに 5 0°Cで 2時間攪拌した後に、 水 2 Om 1を 加え析出した結晶を濾集した。 結晶を水洗後乾燥して 1 2. 8 gの 2—メルカプ ト一 5—オクタンアミ ドベンゾィミグゾールを得た （収率 8 8 %) 。
さらに （1) と同様にして 2 _メルカプト一 5—オクタンアミ ドベンゾィミダ ゾ一ル 2. 93と 1， 5—ジブロモペンタン 1. l gより目的物 5. 2 gを得た (収率 8 0%) 。
融点 1 3 2— 1 3 5 °C
元素分析 C35H5。N6O2S2 として
計算値： C、 64.58； H、 7.74； N、 12.29 (%) 実測値： C、 64.42； H、 7.65； N、 12.73 (%)
(1 3) 1, 5—ビス （5—メタンスルフォンアミ ド一 2—ベンゾイミダゾィル チォ） ペンタン （化合物例 W— 1 0) の合成
(1) と同様にして 5—メタンスルファオンアミ ドー 2—メルカプトべンゾィ ミダゾール 2. 48と 1， 5 ^~ジブロモペンタン 1. l gより目的物 2. 2 gを 得た （収率 80%) 。
融点 1 68— 1 72 °C
元素分析 C2lH26N604S4 として
計算値： C、 45.47； H、 4.72； N、 15.15 (%)
実測値： C、 45.22； H、 4.61； N、 15.28 (%)
(1 4) 1, 5—ビス （5—オクタンスルフォンアミ ド一 2—ベンゾイミダゾィ ルチオ） ペンタン （化合物例 IV— 1 1) の合成
(1) と同様にして 5—オクタンスルファオンアミ ド一2—メルカプトべンゾ イミダゾール 3. 08と 1， 5—ジブロモペンタン 1. l gより目的物 2. 2 g を得た （収率 80%) 。
融点 1 53— 1 56 °C
元素分析 C35H52N604S4 として
計算値： C、 56.12； H、 7.00； N、 11.22 (%)
実測値： C、 55.96； H、 6.87； N、 11.12 (%)
(1 5) 1, 5—ビス （5—シァノ一2—べンゾイミダゾィルチオ） ペンタン (化合物例 W— 1 2) の合成
(1) と同様にして 5 _シァノ一 2—メルカプトべンゾイミダゾ一ル 1. 8 g と 1, 5—ジブロモペンタン 1. l gより目的物 1. 9 gを得た （収率 9 1 %)。 融点 1 72— 1 75 °C
元素分析 C2IH18N6S2 として
計算値： C、 60.26； H、 4.34； N、 20.08 ( )
実測値： C、 59.99； Hヽ 4.17； N、 19.93 (%)
(1 6) 1， 5—ビス （5—クロ口一 6—トリフルォロメチル一 2—ベンゾイミ ダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 1—6) の合成 (1) と同様にして 5—クロ口一 6—トリフルォロメチル一 2—メルカプトべ ンゾイミダゾール 2. 58と 1， 5—ジブロモペンタン 1. l gより目的物 2. 1 gを得た （収率 69%) 。
融点 1 59— 1 63 °C
(1 7) 1， 5—ビス （5， 6—ジメチルー 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペン 夕ン （化合物例 I— 2 ) の合成
(1) と同様にして 2—メルカプト一 5， 6—ジメチルベンゾイミダゾール
3. 68と 1， 5—ジブロモペンタン 2. 5 gより目的物 3. 9 gを得た （収率 93%) 。
融点 1 88— 1 9 1 °C
元素分析 C23H28N4S2 として
計算値： C、 65.05； H、 6.65； N、 13.20 (%)
実測値： C、 65.20； H、 6.52； N、 13.36 (%)
(1 8) 1， 5—ビス （5, 6—ジクロ口一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペン タン （化合物例 I— 4 ) の合成
(1) と同様にして 2—メルカプト一 5， 6—ジクロロべンゾイミダゾール
4. 4 と 1, 5—ジブロモペンタン 2. 5 gより目的物 4. 6 gを得た （収率 9 1%) 。
融点 2 13— 2 1 7 °C
元素分析 C19H16N4S2C 14 として
計算値： C、 45.07； H、 3.19； N、 11.07 (%)
実測値： C、 44.89； H、 3.17； N、 10.93 (%)
(1 9) 1， 8—ビス （5， 6—ジクロロ一 2 _ベンゾイミダゾィルチオ） ォク タン （化合物例 I一 5 ) の合成
(1) と同様にして 2—メルカプト一 5， 6—ジクロロべンゾイミダゾール 2. 2 gと 1， 8—ジブロモオクタン 1. 36 gより目的物 4. 9 gを得た （収 率 90%) 。
融点 1 72 - 1 74 °C
元素分析 C22H22N4S2C 14 として 計算値： C、 48.18； H、 4.04； N、 10.22 (%)
実測値： C、 47.97； H、 3.93； N、 10.03 (%)
(20) 1， 4—ビス （2—べンゾイミダゾィルチオメチル） ベンゼン （化合物 例 IV— 1 3) の合成
(1) と同様にして 2—メルカプト一ベンゾイミダゾール 3. 08と 一キシ リレンジクロライド 1. 66 gより目的物 3. 8 gを得た （収率 95 %) 。 融点 267— 270 °C
元素分析 C22H18N4S2 として
計算値： C、 65.64； H、 4.51； N、 13.92 (%)
実測値： C、 65.45； H、 4.47； N、 13.83 (%)
(2 1) 1， 3—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオメチル） ベンゼン （化合物 例 IV— 1 4) の合成
(1) と同様にして 2—メルカプト一ベンゾイミダゾ一ル 3. 0 と111—キシ リレンジブロマイド 3. 0 gより目的物 3. 88 gを得た （収率 97%) 。 融点 227— 229 °C
元素分析 C22H18N4S2 として
計算値： (：、 65.64； H、 4.51； N、 13.92 (%)
実測値： C、 65.49； H、 4.42； N、 13.79 (%)
(22) 1， 5—ビス （ 1—ァセチル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン (化合物例 I I一 1 ) の合成
1， 5—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 92 gをジメチル ァセトアミ ド 4m lとァセトニトリル 7 m 1およびトリェチルアミン 0. 84 m 1に懸濁させ 50°Cでァセチルクロライド 0. 4mlを滴下した。 2時間 50 °Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリノレ 1 0m 1と水 4 m 1を添加し、 析出し た結晶を濾集した。 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 1. 0 gを得た （収 率 86%) 。
融点 1 40— 1 42 °C
元素分析 C23H24N4O2S2 として
計算値： C、 61.10； H、 5.35； N、 12.38 (%) 実測値： C、 61.02； H、 5.42； N、 12.16 (%)
(23) 1， 5—ビス （1一プロピオニル一 2—べンゾイミダゾィルチオ） ペン タン （化合物例 I I一 2 ) の合成
1， 5—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 92 gをジメチル ァセトアミ ド 4 m 1とァセトニトリル 7 m 1およびトリエチルァミン 0. 84 mlに懸濁させ 50°Cでプロピオニルクロライド 0. 48mlを滴下した。 2時 間 50 °Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリノレ 1 0 m 1と水 4 m 1を添加し、 析出した結晶を濾集した。 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 0. 9 gを得 た （収率 75%)。
融点 1 09— 1 1 1 °C
元素分析 C25H28N402 S2 として
計算値： C、 62.47； H、 5.87； N、 11.66 {%)
実測値： C、 62.34； H、 5.99； N、 11.54 (%)
(24) 1， 5—ビス （ 1—ォクタノィル一 2—べンゾイミダゾィルチオ） ペン タン （化合物例 I I— 3 ) の合成
1, 5—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 92 gをジメチル ァセトアミ ド 4 m 1とァセトニトリル 8 m 1およびトリエチルアミン 0 · 84 m 1に懸濁させ 50°Cでォクタノイルク口ライド 0. 94mlを滴下した。 4時 間 50でで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリノレ 1 0 m 1と水 4 m 1を添加し、 析出した結晶を濾集した。 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 1. 5 gを得 た （収率 97%) 。
融点 80— 82 °C
元素分析 C35H48N402S2 として
計算値：（：、 67.56； H、 7.61； N、 8.92 (%)
実測値： C、 67.70； H、 7.79； N、 9.03 (%)
(25) 1， 5—ビス （1— (2—ェチルへキサノィル） 一2—ベンゾイミダゾ ィルチオ） ペンタン （化合物例 I 1— 4) の合成
1， 5—ビス （2 _ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 92 gをジメチル ァセトアミ ド 4 m 1とァセトニトリル 7 m 1およびトリエチルァミン 84 m 1に懸濁させ 50°Cで 2—ェチルへキサノイルク口ライド 1. 1 5mlを滴下 した。 3時間 50 °Cで攪拌した後に冷却し、 水 24 m 1を添加し、 析出した油状 物を酢酸ェチルで抽出した。 2回水洗後有機層を分離し、 減圧下に溶媒を溜去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製した （シリカゲル 70 g、 溶媒クロロホ ルム） ところ、 目的物を油状物として 1. 5 g得た （収率 97%) 。
(26) 1， 5—ビス （1一フエ二ルァセチル一 2—べンゾイミダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 I I一 5 ) の合成
1， 5—ビス （2—べンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 92 gをジメチル ァセトアミ ド 4 m lとァセトニトリル 8 m 1およびトリェチルアミン 0. 84 m 1に懸濁させ 50°Cでフヱニルァセチルクロライド 0. 73mlを滴下した。
2時間 50°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 1 0mlと水 4 mlを添加 し、 析出した結晶を濾集した。 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 0. 88 gを得た （収率 58%)。
融点 1 39— 140 °C
元素分析 C35H32N4O2S2 として
計算値： C、 69.51； H、 5.33； N、 9.27 (%)
実測値： C、 69.37； H、 5.25； N、 9.34 (%)
(27) 1, 5—ビス （1— (4—クロ口ベンゾィル） 一2—ベンゾイミダゾィ ルチオ） ペンタン （化合物例 I I— 6 ) の合成
1， 5—ビス （2—べンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 92 gをジメチル ァセトアミ ド 4 m lとァセトニトリル 7 mlおよびトリェチルアミン 0. 84 m 1に懸濁させ 50°Cで 4—クロ口べンゾイルク口ライド 0.. 70mlを滴下し た。 2時間 50°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 1 0mlと水 20ml を添加し、 析出した油状物を集め、 ァセトニトリル +エタノールより晶析した。 結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 1. 28 gを得た （収率 79%) 。
融点 74— 76 °C
元素分析 C33H26N402S2C 12 として
計算値： C、 61.39； H、 3.82； N、 8.68 (%) 実測値： （：、 61.24； H、 3.93； N、 8.53 {%)
(28) 1， 5—ビス（1—エトキンカルボニル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 I 1— 7) の合成
1， 5—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 92 gをジメチル ァセトアミ ド 4 m lとァセトニトリル 7 m 1およびトリェチルアミン 0. 84 m 1に懸濁させ 50°Cでクロル炭酸ェチル 0. 7 lmlを滴下した。 2時間 50 °Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 1 0mlと水 4 mlを添加し、 析出し た結晶を濾集した。 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 1. 3 gを得た （収 率 1 00 。
融点 72— 74 °C
元素分析 C25H28N404S2 として
計算値： C、 58.57； H、 5.51； N、 10.93 (%)
実測値： C、 58.43； H、 5.62； N、 11.14 {%)
(29) 1， 5—ビス （1 _ジメチルカルバモイル一 2—ベンゾイミダゾィルチ ォ） ペンタン （化合物例 I I— 8 ) の合成
1， 5 _ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 92 gをジメチル ァセトアミ ド 4 m 1とァセトニトリノレ 7 m 1およびトリエチルアミン 0. 84 m 1に懸濁させ 50°Cでジメチルカルバモイルク口ライド 0. 5 1mlを滴下し た。 3時間 50°Cで攪拌した後に冷却し、 水 20mlを添加し、 析出した油状物 を酢酸ェチルで抽出した。水洗後減圧下に溶媒を溜去し、 残渣を熱ァセトニトリ ルより晶析した。 結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 0. 4 gを得た （収率 3 1 %)。
融点 245-247 °C
元素分析 C25H3。N602 S2 として
計算値： C、 58.80； H、 5.92； N、 16.46 (%)
実測値： C、 58.74； H、 5.89； N、 16.54 (%)
(30) 1， 4一ビス （1一プロピオ二ルー 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ブタ ン （化合物例 I I _ 9 ) の合成
1， 4—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ブタン 0. 36 gをジメチルァ セトアミ ド 2mlとァセトニトリノレ 4mlおよびトリエチルァミン 0. 35ml に懸濁させ 50°Cでプロピオニルクロライド 0. 2mlを滴下した。 2時間 50 °Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリノレ 5 mlと水 2 mlを添加し、 析出した 結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 0. 36 gを得た （収率 77%) 。
融点 1 26— 1 29 °C
元素分析 C24H26N402 S2 として
計算値： C、 61.77； H、 5.62； N、 12.01 (%)
実測値： C、 61.54； H、 5.49； N、 11.84 (%)
(3 1) 1， 6—ビス （1—プロピオニル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） へキ サン （化合物例 I I一 1 0) の合成
1， 6—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） へキサン 0. 38 gをジメチル ァセトアミ ド 2 m 1とァセトニトリル 4 m 1およびトリエチルァミン 0. 35 m 1に懸濁させ 50°Cでプロピオニルクロライド 0. 2mlを滴下した。 2時間 50°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリノレ 5 m 1と水 2 m 1を添加し、 析出 した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 0. 3 4 gを得た (収率 69%) 。
融点 98 - 1 0 1 °C
元素分析 C26H3。N402 S2 として
計算値： C. 63.13； H、 6.11； N、 11.32 (%)
実測値： 63.33； H、 5.98； N、 11.44 (%)
(32) 1， 8—ビス （1一プロピオニル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ォク タン （化合物例 1 1— 1 1) の合成
1， 8—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） オクタン 0. 62 gをジメチル ァセトアミ ド 3 m lとァセトニトリル 5 m 1およびトリェチルアミン 0. 55 m 1に懸濁させ 50°Cでプロピオニルクロライド 0. 29mlを滴下した。 2時 間 50°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリノレ 7m 1と水 5m 1を添加し、 析 出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 0. 60 gを得た (収率 77%) 。 融点 93— 94 °C
元素分析 C28H34N402S2 として
計算値： C、 64.33； H、 6.56； N、 10.72 (%)
実測値： C、 64.21； H、 6.48； N、 10.64 (%)
(33) 1， 4—ビス（1一プロピオニル一 2—べンゾイミダゾィルチオメチル） ベンゼン （化合物例 1 1— 1 2) の合成
1， 4—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオメチル） ベンゼン 0. 4 gをジメ チルァセトアミ ド 2 m 1とァセトニトリノレ 4 m 1およびトリエチルァミン 0. 3 4m 1に懸濁させ 50°Cでプロピオニルクロライド 0. 2mlを滴下した。 2時 間 50 °Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリノレ 5 m 1と水 2 m 1を添加し、 析 出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 0. 42 gを得た (収率 92%)。
融点 220— 223 °C
元素分析 C28H26N402 S2 として
計算値： C、 65.34； H、 5.09； N、 10.88 (%)
実測値： C、 65.15； H、 4.98； N、 10.62 (%)
(34) 1， 3—ビス （1—プロピオニル一 2—ベンゾイミダゾィルチオメチル） ベンゼン （化合物例 1 1— 1 3) の合成
1， 3—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオメチル） ベンゼン 0. 4 gをジメ チルァセトアミ ド 2 mlとァセトニトリル 4 mlおよびトリェチルアミン 0. 3 4mlに懸濁させ 50°Cでプロピオニルクロライド 0. 2mlを滴下した。 2時 間 50°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 5 mlと水 2 mlを添加し、 析 出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 0. 45 gを得た (収率 99%) 。
融点 1 93— 1 95 °C
元素分析 C28H26N402S2 として
計算値： C、 65.34； H、 5.09； N、 10.88 (%)
実測値： C、 65.41； H、 5.12； N、 10.73 (%) (3 5) 1, 5—ビス （5, 6—ジクロロー 1—プロピオニル一 2—ベンゾイミ ダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 I I一 1 4) の合成
1， 5 _ビス （5, 6—ジクロロー 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 6 gをジメチルァセトアミ ド 2. 5m lとァセトニトリノレ 5 m 1およびトリ ェチルァミン 0. 4 4m 1に懸濁させ 5 0°Cでプロピオニルクロライド 0. 2 3 m lを滴下した。 4時間 5 0°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリノレ 7mlと 水 3 m 1を添加し、 析出した結晶を濾集した。 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して 目的物 0. 6 gを得た （収率 9 5%) 。
融点 1 36— 1 3 8 °C
元素分析 C25H24N402S2C 14 として
計算値： C、 48.55； H、 3.91； N、 9.06 (%)
実測値： C、 48.37； H、 3.82； N、 8.91 (%)
(3 6) 1， 5—ビス （5， 6—ジメチルー 1—プロピオニル一 2—べンゾイミ ダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 1 1— 1 5) の合成
1， 5—ビス （5， 6—ジメチル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 6 4 gをジメチルァセトアミ ド 3 m 1とァセトニトリル 5 m 1およびトリエ チルァミン 0. 5m 1に懸濁させ 5 0°Cでプロピオニルクロライド 0. 2 9m l を滴下した。 3時間 5 0°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリノレ 7m lと水 3 m lを添加し、 析出した結晶を濾集した。 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的 物 0. 6 5 gを得た （収率 8 1 ) 。
融点 1 4 3— 1 44 °C
元素分析 C29H3sN402S2 として
計算値： C、 64.89； H、 6.76； N、 10.44 (%)
実測値： C、 64.98； H、 6.81； N、 10.28 (%)
(37) 1— (5—クロ口一 1 _プロピオニル _ 6—トリフルォロメチル一 2— ベンゾイミダゾィルチオ） 一 5— （6—クロ口一 1—プロピオニル一 5—トリフ ルォロメチルー 2—べンゾィミダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 1 1— 1 6) の合成
1， 5—ビス （5—クロ口一 6—トリフルォロメチル一 2—ベンゾイミダゾィ ルチオ） ペンタン 0. 57 gをジメチルァセトアミ ド 2m 1とァセトニトリル 4 m 1およびトリェチルァミン 0. 34mlに懸濁させ 50 °Cでプロピオニルク口 ライド 0. 2mlを滴下した。 3時間 50°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニト リル 5mlと水 3mlを添加し、 析出した結晶を濾集した。 ァセトニトリルで洗 浄し、 乾燥後目的物 0. 55 gを得た （収率 80%)。
融点 1 1 1 - 1 14 °C
(38) 1— (5—メチル一 1ープ ρピオ二ルー 2—ベンゾイミダゾィルチオ） 一 5— (6—メチルー 1—プロピオニル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタ ン （化合物例 1 1— 1 7) の合成
1， 5—ビス （5—メチル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 59 gをジメチルァセトアミ ド 3. 5mlとァセトニトリノレ 7 m 1およびトリェチル ァミン 0. 5m 1に懸濁させ 50°Cでプロピオニルクロライド 0. 29 m 1を滴 下した。 1. 5時間 50°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 7m 1と水 3 mlを添加し、 析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 0. 60 gを得た （収率 79 %)。
融点 1 05— 108 °C
元素分析 C27H32N4O2S2 として
計算値： C、 63, 75； H、 6.34； N、 11.06 (%)
実測値： C、 63.61； H、 6.22； N、 10.89 (%)
(39) 1—(5—メトキシ一 1—プロピオ二ルー 2—ベンゾィミダゾィルチオ） —5— (6—メ トキシ一 1—プロピオニル一 2—ベンゾィミグゾィルチオ） ペン タン （化合物例 1 1— 1 8) の合成
1 , 5—ビス （ 5—メ トキシ一 2—べンゾイ ミダゾィルチオ） ペンタン 0. 64 gをジメチルァセトアミ ド 3. 5m 1とァセトニトリル 7m 1およびト リエチルァミン 0. 5m 1に懸濁させ 50°Cでプロピオニルクロライド 0. 29 mlを滴下した。 1. 5時間 50°Cで攪拌した後に冷却し、 水 1 0m 1を添加し、 析出した油状物を酢酸ェチルで抽出した。 水洗後減圧下で溶媒を溜去し、 残渣を ァセトニトリルより晶析した。 結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して 目的物 0. 52 gを得た （収率 64%) 。 融点 1 03— 1 06 °C
元素分析 C27H32N4O4S2 として
計算値： C、 59.97； H、 5.97； N、 10.36 (%)
実測値： C、 59.69； H、 5.84； N、 10.23 (%)
(40) 1 - (5—プロパンアミ ド一 1一プロピオ二ルー 2 _ベンゾイミダゾィ ルチオ） 一 5— （6—プロパンァミ ド一 1—プロピオニル一 2—ベンゾィミダゾ ィルチオ） ペンタン （化合物例 I I一 1 9) の合成
1， 5—ビス （5—プロパンアミ ド一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 6 gをジメチルァセトアミ ド 3 mlとァセトニトリル 6 m 1およびトリェチ ルァミン 0. 6m 1に懸濁させ 50°Cでプロピオニルクロライド 0. 33mlを 滴下した。 1時間 5 0°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 5 m 1と水 5 mlを添加し、 析出した結晶を濾集した。 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的 物 0. 58 gを得た （収率 89%) 。
融点 1 09— 1 1 2 °C
元素分析 C31H38N604 S2 として
計算値： C、 59.78； H、 6.15； N、 13.50 (%)
実測値： C、 59.66； H、 6.09； N、 13.21 (%)
(4 1) 1一 （5—クロロー 1 _プロピオ二ルー 2—べンゾイミダゾィルチオ） —5— (6—クロ口 _ 1—プロピオニル _ 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペン夕 ン （化合物例 I 1— 20) の合成
1， 5—ビス （5—クロ口一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン · 2塩酸 塩 0. 5 1 gをジメチルァセトアミ ド 3 mlとァセトニトリル 6 mlおよびトリ ェチルァミン 0. 65 m 1に懸濁させ 5 0°Cでプロピオニルクロライド 0. 2 m lを滴下した。 1. 5時間 5 0°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 7 mlと水 3mlを添加し、 析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥 して目的物 0. 4 gを得た （収率 8 1 %) 。
融点 95— 98 °C
元素分析 C25H26N402S2C 12 として
計算値： C、 54.39； H、 4.77； N、 10.20 (%) 実測値： C、 54.18； H、 4.62； N、 10.04 (%)
(42) 1— (5—エトキシカルボニル一 1—プロピオニル一 2—ベンゾイミダ ゾィルチオ） 一 5— （6—エトキシカルボニル一 1—プロピオ二ルー 2 _ベンゾ ィミダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 1 1— 21) の合成
1， 5—ビス （5—エトキシカルボニル一 2—ベンゾィミダゾィルチオ） ペン タン · 2塩酸塩 0. 58 gをジメチルァセトアミ ド 3 m 1とァセトニトリル 6 m 1およびトリェチルァミン 0. 65mlに懸濁させ 50 °Cでプロピオニルク口 ライド 0. 2mlを滴下した。 2時間 50°Cで攪拌した後 ίこ冷却し、 ァセトニト リル 7mlと水 3mlを添加し、 析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄 後乾燥して目的物 0. 52 gを得た （収率 83%)。
融点 83— 86 °C
元素分析 C31H36N406S2 として
計算値： C、 59.59； H、 5.81； N、 8.97 (%)
実測値： C、 59.42； H、 5.79； N、 8.81 (%)
(43) 1 - (1 _プロピオニル— 5—スルファモイルー 2 _ベンゾイミダゾィ ルチオ） 一5— (1—プロピオ二ルー 6—スルファモイル— 2—ベンゾイミダゾ ィルチオ） ペンタン （化合物例 I 1— 22) の合成
1， 5—ビス （5—スルファモイルー 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 52 gをジメチルァセトアミ ド 3 mlとァセトニトリル 6 m 1およびトリェ チルァミン 0. 33mlに懸濁させ 50°Cでプロピオニルクロライド 0. 2ml を滴下した。 1. 5時間 50°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 7mlと 水 3mlを添加し、 析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目 的物 0. 56 gを得た （収率 88%)。
融点 141— 146 °C
元素分析 C25H3。N606 S4 として
計算値： C、 47.00； H、 4.73； N、 13.16 (%)
実測値： C、 46.86； H、 4.68； N、 13.01 (%)
(44) 1— (5—メタンスルフォンアミ ド一 1—プロピオニル一 2—ベンゾィ ミダゾィルチオ） 一 5— (6—メタンスルフオンアミ ド一 1—プロピオニル一 2 —ベンゾィミダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 I 1—2 3) の合成
1， 5—ビス （5—メタンスルフオンアミ ドー 2—べンゾィミダゾィルチオ） ペンタン 0. 5 5 gをジメチルァセトアミ ド 3 m 1とァセトニトリル 6 m 1およ び卜リエチルァミン 0. 3 3m lに懸濁させ 5 0°Cでプロピオニルクロライド 0. 2m lを滴下した。 2時間 5 0°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 7 m 1と水 3 m 1を添加し、 析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥 して目的物 0'. 5 8 gを得た （収率 8 1%) 。
融点 1 38— 1 4 0 °C
元素分析 C27H34N606 S4 として
計算値： C、 48.63； H、 5.14； N、 12.61 (%)
実測値： C、 48.75； H、 5.22； N、 12.42 (%)
(45) 1— (5—シァノ一 1—プロピオニル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） —5— (6—シァノ一 1—プロピオニル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタ ン （化合物例 I 1—24) の合成
1， 5—ビス （5—シァノー 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 4 2 gをジメチルァセトアミ ド 3 mlとァセトニトリル 6 m 1およびトリェチルアミ ン 0. 3 3m 1に懸濁させ 5 0°Cでプロピオニルクロライド 0. 2mlを滴下し た。 2時間 5 0 °Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリノレ 7 m 1と水 3 m 1を添 加し、 析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的物 0. 4 2 gを得た （収率 7 9%)。
融点 1 28— 1 3 1 °C
元素分析 C27H26N602 S2 として
計算値： C、 61.11； H、 4.94； N、 15.84 (%)
実測値： C、 60.97； H、 4.87； N、 15.68 (%)
(4 6) 1— (5—オクタンァミ ド一 1—プロピオニル一 2—ベンゾィミダゾィ ルチオ） ー5— （6—オクタンアミ ドー 1 _プロピオ二ルー 2—べンゾイミダゾ ィルチオ） ペンタン （化合物例 I 1—2 5) の合成
1， 5—ビス （5—オクタンァミ ドー 2—ベンゾィミダゾィルチオ） ペンタン 0. 6 5 gをジメチルァセトアミ ド 3 mlとァセトニトリル 6 mlおよびトリェ チルァミン 0. 6m 1に懸濁させ 5 0°Cでプロピオニルクロライド 0. 3 3ml を滴下した。 1時間 5 0°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 5m 1と水 5 mlを添加し、 析出した結晶を濾集した。 ァセトニトリルで洗浄後乾燥して目的 物 0. 6 5 gを得た （収率 8 1%) 。
融点 1 2 2 _ 1 2 6 °C
元素分析 C4lH58N6O4S2 として
計算値： C. 64.53； H、 7.77； N、 11.02 {%)
実測値： C、 64.33； H、 7.68； N、 11.08 (%)
(4 7) 1— (5—オクタンスルフォンアミ ド一 1—プロピオニル一 2—ベンゾ イミダゾィルチオ） 一5— (6—オクタンスルフォンアミ ド一 1 _プロピオニル 一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 I 1— 2 6) の合成
1， 5—ビス（5—オクタンスルフォンアミ ド一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 7 5 gをジメチルァセトアミ ド 3 m 1とァセトニトリノレ 6 m 1およ びトリェチルアミン 0. 3 3m lに懸濁させ 5 0°Cでプロピオニルクロライド 0. 2mlを滴下した。 2時間 5 0°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 7 mlと水 3mlを添加し、 析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄後乾燥 して目的物 0. 6 5 gを得た （収率 7 6%) 。
融点 1 4 7 _ 1 5 0 °C
元素分析 C41H62N606 S4 として
計算値： C、 57.04； H、 7.24； N、 9.74 (%)
実測値： C、 57.21； H、 7.08； N、 9.63 (%)
(4 8) 1， 5—ビス（1—メタンスルフォニル一 2 _ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 I 1— 2 7) の合成
1， 5—ビス （2—べンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 74 gをジメチル ァセトアミ ド 4 m lとァセトニトリル 7 m 1およびトリェチルアミン 0. 6 7 m 1に懸濁させ 1 5°Cでメタンスルフォニルクロライド 0. 3 5mlを滴下した c 1 2時間 2 0°Cで攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 1 0m lと水 4m 1を添 加し、 析出した結晶を濾集した。 ァセトニト リルで洗浄後乾燥して目的物 0. 7 8 gを得た （収率 7 4%)。 融点 1 40— 1 42 °C
元素分析 C21H24N4O4S4 として
計算値： C、 48.07； H、 4.61； N、 10.68 (%
実測値： C、 47.86； Hヽ 4.47； N、 10.56 (%)
(49) 1, 5—ビス （1—メチル _ 2—べンゾイミダゾィルチオ） ペンタン (化合物例 I 1—28) の合成
1， 5—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 92 gとメチルァ ィオダイド 0. 7 8 g、 炭酸カリウム 1. 0 4 gをジメチルフオルムアミ ド 7 m 1に加え、 30 °Cで 6. 5時間攪拌した。 冷却後水 1 0m lを加え、 2 N塩酸 で中和した。 析出した結晶を濾集し、 水、 ァセトニトリルの順に洗浄した。 乾燥 後目的物 0. 8 gを得た （収率 8 1 %) 。
融点 1 04— 1 06 °C
元素分析 C21H24 N4S2 として
計算値： C、 63.60； H、 6.10； N、 14.13 (%)
実測値： C、 63.45； H、 6.23； N、 15.36 (%)
(50) 1， 5—ビス （1—プロピル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン (化合物例 I 1—29) の合成
1， 5—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 92 gとプロピル ブロマイ ド 6 8 g、 炭酸カリウム 1. 0 4 gをジメチルフオル厶アミ ド 7 m 1に加え、 30 °Cで 7時間攪拌した。 冷却後水 1 0mlを加え、 2 N塩酸で中 和した。 析出した油状物を酢酸ェチルで抽出し、 2回水洗した。 減圧で溶媒を溜 去した後にシリ力ゲル力ラムクロマトで分離精製し （シリカゲル 30 g、 溶媒： クロロフオルム）、 目的物を油状物として 0. 8 g得た （収率 7 1 %) 。
(5 1) 1， 5—ビス （1—ォクチルー 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン (化合物例 I I一 30 ) の合成
1， 5—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 92 gとォクチル ブロマイド 0 6 、 炭酸カリゥム1. 04 gをジメチルフオルムアミ ド 7 m 1に加え、 30 °Cで 7時間攪拌した。 冷却後水 1 0mlを加え、 2 N塩酸で中 和した。 析出した油状物を酢酸ェチルで抽出し、 2回水洗した。 減圧で溶媒を溜 去した後にシリカゲルカラムクロマトで分離精製し （シリカゲル 35 g、 溶媒： クロロフオルム） 、 目的物を油状物として 1. 38 g得た （収率 93%)。
(52) 1， 5—ビス （1— (2—ェチルへキシル） 一2—ベンゾイミダゾィル チォ） ペンタン （化合物例 I I一 3 1) の合成
1， 5—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 74 gと 2—ェチ ルへキシルブロマイ ド 0. 85 g、 炭酸カリウム 0. 83 gをジメチルフオルム アミ ド 7 m 1に加え、 5 0 °Cで 1 8時間攪拌した。 冷却後水 1 0m lを加え、 2 N塩酸で中和した。 析出した油状物を酢酸ェチルで抽出し、 2回水洗した。 減 圧で溶媒を溜去した後にシリ力ゲル力ラムクロマトで分離精製し （シリカゲル 1 00 g、 溶媒：クロロフオルム）、 目的物を油.状物として 0. 9 g得た （収率 76%) 。
(53) 1， 5—ビス （1—ベンジル一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン (化合物例 1 1—32) の合成
1， 5—ビス （2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 74 gとべンジル ブロマイド 0. 75 g、 炭酸カリウム 0, 8 3 gをジメチルフオルムアミ ド 7 m 1に加え、 30 °Cで 7時間攪拌した。 冷却後水 1 0mlを加え、 2 N塩酸で中 和した。 析出した油状物を酢酸ェチルで抽出し、 2回水洗した。 減圧で溶媒を溜 去した後にァセトニトリルより晶析して目的物の結晶 0. 8 2 gを得た （収率 75%) 。
融点 1 1 1 - 1 1 3 °C
元素分析 C33H32N4S2 として
計算値： C、 72.22； H、 5.88； N、 10.21 (%)
実測値： C、 71.95； H、 5.76； N、 10.07 (%)
(54) 1, 5_ビス （5， 6—ジクロロ一 1—メチルー 2—べンゾイミダゾィ ルチオ） ペンタン （化合物例 I 1— 33) の合成
1， 5—ビス （5， 6—ジクロロ _ 2—べンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 60 gとメチルアイオダイド 0. 37 g、 炭酸カリウム 0. 50 gをジメチ ルフオルムァミ ド 5 m 1に加え、 30 °Cで 8時間攪拌した。 冷却後水 1 0 m 1を 加え、 2 N塩酸で中和した。 析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄し、 目的物の結晶 0. 63 gを得た （収率 98 。
融点 1 4 1 °C一 1 44°C
元素分析 C21H2。N4S2C 14 として
計算値： C、 47.20； H、 3.77； Nヽ 10.49 (%)
実測値： C、 47.08； H、 3.69； N、 10.33 (%)
(55) 1， 5 -ビス （5， 6—ジクロ口一 1—プロピル一 2—べンゾイミダゾ ィルチオ） ペンタン （化合物例 I I 734 ) 合成
1， 5 _ビス （5， 6—ジクロロ一 2—べンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 60 gとプロピルブロマイド 0. 32 g、 炭酸カリウム 0, 50 gをジメチ ルフオルムァミ ド 5 m 1に加え、 30 °Cで 24時間攪拌した。 冷却後水 1 0ml を加え、 2 N塩酸で中和した。 析出した油状物を酢酸ェチルで抽出し、 水洗後減 圧で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトで分離精製し （シリカゲル 30 g、 溶媒：クロロフオルム） 、 目的物を油状物として 0. 55 g得た （収率 78 %) 。
(56) 1， 8—ビス （1—メチル一2—べンゾイミダゾィルチオ） オクタン (化合物例 I 1— 35) の合成
1, 8—ビス （2—べンゾイミダゾィルチオ） オクタン 0. 62 gとメチルァ ィオダイド 0. 47 g、 炭酸カリウム 0. 62 gをジメチルフオルムアミ ド 1 0 m 1に加え、 30でで 1 2時間攪拌した。 冷却後水 1 0mlを加え、 2 N塩酸で 中和した。 析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄し、 目的物の結晶 0. 58 gを得た （収率 88%) 。
融点 1 1 7— 1 1 8 °C
元素分析 C24H3。N4S2 として
計算値： C、 65.71； H、 6.89； N、 12.78 (%)
実測値： C、 65.54； H、 6.71； N、 12.56 (%)
(57) 1— (1—メチルー 5—ニトロ一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） _5— (1一メチル一 6—ニトロ一 2—ベンゾイミダゾィルチオ） ペンタン （化合物例 I 1 -36) の合成
1， 5—ビス （5—ニトロ一べンゾイミダゾィルチオ） ペンタン 0. 32 gと メチルアイオダイド 0. 2 7 g、 炭酸カリウム 0. 4 5 gをジメチルフオルムァ ミ ド 5 m 1に加え、 4 0 で 4 8時間攪拌した。 水 1 Om lを加え、 2 N塩酸で 中和した。析出した油状物をデカントして水で洗い、 残渣をァセトニトリルより 晶析して目的物の結晶 1. 6 gを得た （収率 4 7%) 。
融点 1 58 - 1 8 5 °C
なお、 本結晶は表記化合物以外にニトロ基が 5位、 5位に付いたものと、 6位、 6位に付 t、たものとの分離困難な混合物であつた。
実施例 2
1 ) 化合物 ( 1 ) の合成
2—メルカプトべンゾィミダゾール 3. 0 gとジエチレングリコ一ルジー p— トシラート 3. 94 gをァセトニトリル 3 5mlに懸濁させ、 窒素気流下 5 0〜 70° Cで 1 5時間攪拌した。 冷却後、 水を加えて沈澱物を溶解した後に 2 N： NaOHで中和した。析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで取り出し洗いを 行なって目的物 （1) を 2. 2 g得た （収率 5 9%) 。
融点 230— 23 2 ° C
元素分析 C18H18N4 Οι S2 として
計算値： C、 58.35； H、 4.90； N、 15.13 (%)
実測値：（：、 58.21； H、 4.78； N、 15.25 (%)
2) 化合物 （2) の合成
化合物 （1) 0. 68 gを DMAc 3mし ァセトニトリル 5mlおよびトリ ェチルァミン 0. 8mlに溶かし、 5 0° Cでプロピオン酸クロライド 0. 2 1 gをゆっくりと加えた。 1時間攪拌した後に冷却し、 ァセトニトリル 1 0mlと 水 4 m lを添加し、 析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄して目的物 (2) を 0. 74 g (収率 84%) o 融点 1 48— 1 4 9 ° C
元素分析 C24H26N4 03 S2 として
計算値： C. 59.73； H、 5.43 ; N、 11.61 (%)
実測値： C、 59.55； H、 5.38； N、 11.46 (%)
3) 化合物 (3) の合成
合成例 2) と同様にして、 化合物 （1) 0. 44 gと酪酸クロライド 0. 3 1 gより目的物 （3) を 0. 42 g得た （収率 69 %) 。
融点 1 1 1一 1 1 3 ° C
元素分析 C26H3。N4 03 S2 として
計算値： Cヽ 61.15； H、 5.92； Nヽ 10.97 (%)
実測値： Cヽ 60.98； Hヽ 5.89； Nヽ 11.06 (%)
4) 化合物 （4) の合成
合成例 2) と同様にして、 化合物.（1) 0. 4 4 gとカブロン酸クロライド 0. 34 gより目的物 （4) を 0. 46 g得た （収率 76%) 。
融点 69— 7 Γ C
元素分析 C28H34N4 03 S2 として
計算値： C、 62.42； H、 6.36； N、 10.40 (%)
実測値： C、 62.23； H、 6.21； N、 10.57 (%)
5) ィ匕合物 （5) の合成
合成例 2) と同様にして、 化合物 （ 1 ) 0. 4 4 gと吉草酸クロライ ド 0. 40 gより目的物 （5) を 0. 55 g得た （収率 82%) 。
融点 92— 93 ° C
元素分析 C3。H38N4 03 S2 として
計算値： C、 63.57； H、 6.75； N、 9.89 (%)
実測値： C、 63.46； H、 6.57； N、 9.74 (%)
6) 化合物 （6) の合成
合成例 2) と同様にして、 化合物 （1) 0. 9 6 gと力プリル酸クロライド 1. 0 gより目的物 （6) を 1. 52 g得た （収率 94%) 。
融点 88— 89 ° C
元素分析 C34H46N4 Os S2 として
計算値： C、 65.56； H、 7.44； Nヽ 9.00 (%)
実測値： C、 65.43； Hs 7.27； N、 8.84 (%)
7 ) 化合物 ( 7 ) の合成
合成例 2) と同様にして、 化合物 (1) 0. 68 gとミリスチン酸クロライド 1. 1 gより目的物 （7) を 1. 4 g得た （収率 97%) 。 融点 9 5— 9 7 ° C
元素分析 C46H7。N4 03 S2 として
計算値： C、 69.83； H、 8.92； N、 7.08 (%)
実測値： C、 69.78； H、 8.85； N、 7.22 (%)
8) 化合物 (8) の合成 '
化合物 （1) 0. 68 gと炭酸カリ 1. 1 gを DMF 3mlに懸濁させ、 プロ ピルプロマイド 0. 7 6 gを加え、 3 5° Cで 8時間攪拌した。 冷却後、 水を加 え、 油状物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗した後、 溶媒を減圧で留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （シリカゲル 3 0 g、 溶媒： 5%酢酸ェチ ルークロロホルム） で精製しで目的物 (8) を油状物として 0. 8 g得た （収率 9 6%) 。
9) 化合物 (9) の合成
合成例 8) と同様にして、 化合物 （1) 0. 3 4 gとォクチルブロマイド 1. 1 3 gより目的物 （9) を油状物として 0. 5 2 gを得た （収率 9 5%) 。
1 0) 化合物 (1 0) の合成
合成例 8) と同様にして、 化合物 （1) 0. 3 4 gとべンジルブロマイ ド 0. 5 1 gより目的物 (1 0) を油状物として 0. 4 1 gを得た （収率 88%) c
1 1 ) 化合物 (1 1) の合成
5—メチル一 2—メルカプトべンゾィミダゾール 1. 6 gとジエチレングリコ 一ルジー p—トシラート 2. 1 gをァセトニトリル 2 0mlに懸濁させ、 窒素気 流下で 28時間加熱還流した。 冷却後、 水を加えて沈澱物を溶解した後に 2 N： NaOHで中和した。析出した油状物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、 減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト （シリカゲル 5 0 g、 溶媒： 2%メタノール一 2 0%酢酸ェチル一クロ口ホルム） で精製し目的物 (1 1) を油状物として 1. 6 g得た （収率 8 0%) 。
1 2 ) 化合物 （1 2) の合成
合成例 2) と同様にして、 ィ匕合物 （1 1) 0. 4 gとプロピオン酸クロライド 0. 2 gより目的物 （1 2) を粉状物として 0. 3 g得た （収率 5 9%) 。
このものは、 分離困難なァシル化の位置の異なる生成物の混合であつた。 1 3 ) 化合物 （1 3) の合成
5， 6—ジメチル一 2—メルカプトべンゾイミダゾール 1. 8 gとジエチレン グリコールジ一 p—トシラート 2. 1 gをァセトニトリノレ 2 Om lに懸濁させ、 窒素気流下で 2 8時間加熱還流した。 冷却後、 水を加えて沈澱物を溶解した後に 2N： NaOHで中和した。 析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリルで洗浄し、 目的物 （ 1 3 ) を 1 · 1 g得た （収率 5 2%) 。
融点 1 2 2— 1 2 5 ° C
元素分析 C22H26N4 Oi S2 として
計算値： C、 61.94； H、 6.14； N、 13.14 (%)
実測値：（ 、 61.77； H、 6.02； N、 13.32 {%)
1 4) 化合物 (1 4) の合成
5—クロロー 2—メルカプトべンゾイミダゾール 0. 7 4 gとジエチレンダリ コールジー p一トシラート 8 4 gをァセトニトリノレ 1 0m lに懸濁させ、 窒 素気流下で 2 8時間加熱還流した。 冷却後、 水を加えて沈澱物を溶解した後に 2 N： NaOHで中和した。析出した結晶を濾集し、 メタノール一ァセトニトリル (1 : 5) より再結晶して目的物 （1 4) を 0. 4 g得た （収率 4 5%) 。
融点 9 0 - 9 2 " C
元素分析 C18H16C12N4 O x S2 として
計算値： C, 49.20； H、 3.67； N、 12.75 (%)
実測値： C、 49.12； H、 3.58； N、 12.62 {%)
1 5 ) 化合物 （1 5) の合成
合成例 2) と同様にして、 化合物 （1 4) 0. 1 6 gとプロピオン酸クロライ ド 0. 0 8 gより目的物 （1 5) を粉状物として 0. 1 2 g得た （収率 5 5%) 。
このものは、 分離困難なァシノレ化の位置の異なる生成物の混合であつた。
1 6 ) 化合物 （1 6) の合成
5, 6—ジクロロ一 2—メルカプトべンゾイミダゾール 0. 6 6 gとジェチレ ングリコールジ一 p—トシラート 0. 6 5 gをァセトニトリル 8m 1に懸濁させ、 窒素気流下で 2 8時間加熱還流した。 冷却後、 水を加えて沈澱物を溶解した後に 2N： NaOHで中和した。 析出した結晶を濾集し、 メタノールーァセトニトリ ル （1 ： 5) より再結晶して目的物 （1 4) を 0. 6 4 g得た （収率 8 4%) 。 融点 2 0 8— 2 1 Γ C
元素分析 C18H14C14N4 Oj S2 として
計算値： C. 42.53； H、 2.78； N、 11.03 (%)
実測値： C. 42.36； H、 2.61； N、 11.24 (%)
1 7 ) 化合物 （1 7) の合成
合成例 2) と同様にして、 化合物 （1 6) 0. 2 0 gとプロピオン酸クロライ ド 0. 0 8 gより目的物 （1 5) を 0. 1 5 g得た （収率 6 7%) 。
融点 1 3 4— 1 3 6 ° C
元素分析 C24H22C14N4 03 S2 として
計算値： C、 46.46； H、 3.57； N、 9.03 (%)
実測値： C、 46.31； H、 3.62； N、 9.17 (%)
1 8 ) 化合物 （1 8) の合成
5—二トロ一 2—メルカプトべンゾイミダゾール 0. 8 2 gとジエチレンダリ コールジ一 P—トシラート 1. 1 gをァセトニトリノレ 1 5mlに懸濁させ、 窒素 気流下で 2 2時間加熱還流した。冷却後、 水を加えて沈澱物を溶解した後に 2 N ： NaOHで中和した。析出した結晶を濾集し、 ァセトニトリル洗浄して目的物 (1 4) を 0. 4 4 g得た （収率 5 8%) 。
融点 1 2 9 - 1 3 3 ° C
元素分析 C18H16N6 05 S2 として
計算値： C 46.95； H、 3.50； N、 18.25 (%)
実測値： C 46.79； H、 3.41； N、 18.44 (%)
1 9 ) 化合物例 （1 9) の合成
合成例 1) と同様にして、 2—メルカプトべンゾイミダゾール 3. 0 gとトリ エチレングリコールジ一 p—トシラート 4. 4 gより化合物 （1 9) を 2. 4 g 得た （収率 5 8%) 。
融点 1 6 2— 1 6 4 ° C
元素分析 C20H22N4 02 S2 として
計算値： C. 57.94； H、 5.35； N、 13.52 (%) 実測値： （：、 57.89； H、 5.43； N、 13.39 (%)
2 0 ) 化合物例 （2 0) の合成
合成例 2) と同様にして、 化合物 (1 9) 0. 4 1 gとプロピオン酸クロライ ド 0. 2 gより化合物 （2 0) を 0. 34 g得た （収率 6 5%) 。
融点 1 3 5 _ 1 3 6 ° C
元素分析 C26H30N4 04 S2 として
計算値： C、 59.29； H、 5.74； N、 10.64 (%)
実測値： C、 59.18； H、 5.55； N、 10.71 {%)
2 1 ) 化合物 （2 1) の合成
合成例 8) と同様にして、 化合物 （1 8) 0. 4 gとプロピルブロマイ ド 0. 4 gより、 カラムクロマトで精製後に目的の （2 1) を油状物として 0. 4 g得た （収率 8 0%) 。
2 2) 化合物 (22) の合成
2—メルカプトベンゾィミダゾール 1. 5 gとテトラエチレングリコールジ一 p一トシラート 2. 5 gをァセトニトリル 1 0mlに懸濁させ、 窒素気流下 2 6 時間加熱還流した。 冷却後、 水を加えて沈澱物を溶解した後に 2 N： Na OHで 中和した。析出した油状物を齚酸ェチルで抽出した。有機層を水洗後、 溶媒を減 圧で留去し、 残渣をカラムクロマト （シリカゲル 8 O g、 溶媒： 1 0%酢酸ェチ ル一クロ口ホルム） で精製し、 目的とする （22) を 1. 8 g得た （収率 7 9%) 実施例 3
式 mで表される本発明のベンゾィミダゾール誘導体を含有する抗高脂血症剤及 び抗動脈硬化症剤の効果を次のようにして調べた。
(1) in vitro マウス腹腔マクロファージを用いた、 マクロファージ泡沫ィ匕 抑制作用試験
1 5週令 I CRマウス竿 （日本 SLC) の頸部を切断し、 放血した後、 腹腔内 にハンクス緩衝液 （日水製薬） を注入する。腹部をもんだ後これをすみやかに回 収し、 1 0 0 0回転 · 5分間遠心し、 腹腔マクロファージを集める。集められた 腹腔マクロファージは次に G I T培地 （和光純薬工業製） に懸濁し、 24穴マイ クロプレートに播種する。 37°C 5%CO2 条件下で 2時間培養した後、 培地 をダルベッコ変法イーグル MEM培地 （日水製薬） に変換する。 さらに、 37°C 5%C02 条件下で 16時間培養した後以下のものをこの順で添加する。
① 被験物質 DM SO (和光純薬工業製） に溶解したもの
② リボソーム
PC/PS/DCP/CHOL. = 50 / 50 /1 0 / 75
<,n m o 1 s )
PC : フォスファチジルコリン （フナコシ製）
PS： フォスファチジルセリン （フナコシ製）
DCP： ジセチルフォスフェイト （フナコシ製） CHOL. ： コレステロール （シグマ製）
37°C 5%C02 条件下でさらに 16時間培養した後、 クロ口ホルムとメタ ノールで脂質画分を抽出する。抽出した脂質画分をィソプロピルアルコールで溶 解し、 酵素発色法を用いて、 生成したコレステリノレエステル （CE) の定量を行 つた。各化合物のコレステリルエステルの生成率は対照との比率で算出した。細 胞毒性に関しては、 II微鏡下で細胞の形態を観察することによって行った。 結果を表 2に示す。
表 1 化合物 No, 投与量 （ M) CE (%) 細胞毒性
(1) 5 2 5 細胞毒性なし (2) 5 7 細胞毒性なし (3) 5 1 5 細胞毒性なし (4) 5 1 9 細胞毒性なし (5) 5 2 0 細胞毒性なし (6) 5 2 6 細胞毒性なし (7) 5 74 細胞毒性なし (8) 5 1 6 細胞毒性なし (9) 5 28 細胞毒性なし 1 0) 5 7 6 細胞毒性なし 1 1) 5 38 細胞毒性なし 1 2) 5 1 9 細胞毒性なし 1 3) 5 45 細胞毒性なし 1 4) 5 1 8 細胞毒性なし 1 5) 5 1 7 細胞毒性なし 1 6) 5 4 6 細胞毒性なし 1 7) 5 2 7 細胞毒性なし 1 8) 5 1 0 細胞毒性なし 1 9) 5 1 1 細胞毒性なし 20) 5 6 9 細胞毒性なし 2 1) 5 2 3 細胞毒性なし 2 2) 5 22 細胞毒性なし 表 1から、 これら化合物は 5 //Mにおいて細胞毒性を示さない。即ち、 毒性が 低く、 かつ、 CE生成率を顕著に抑制することが明らかである。即ち、 これら化 合物はマク口ファージに高 L、毒性を示すことなく、 マクロファージの泡沫化を顕 著に抑制するものである。 (2) 高コレステロール飼料食ラビットにおける血中脂質低下作用
体重約 2Kgのニュージーランドホワイトラビッ ト 'ォスを高コレステロール飼 料 （1 0 OgZ日 匹：オリエンタル酵母社製 OR C— 4 + 0. 5%コレステロ ール + 0. 5%オリ一ブ油） にて 7日間飼育し、 高コレステロ一ノレ血症とした。 弓 Iき続き同量の高コレステロ一ノレ飼料で飼育すると共に、 1群 3羽 （試験群） に被験化合物 （2) 3 OmgZkgZ日ノ匹を飼料に混ぜて 1 4日間連続投与した。 一方、 同ラビッ卜 1群 3 ¾を同量の高コレステローノ 料のみで飼育し対照群と した。
1 4日間連続投与後 1日間絶食し、 耳下静脈より少量採血し、 血中総コレステ ロール量を測定した （ィアトリポ TC ：ャトロン社製使用） o
血中総コレステロ一ノレ低下率は、 薬剤を投与しない対照 （3羽） との比率で表 して 2 5%であった。
このように、 被験化合物 (2) は、 優れた血中コレステロール降下作用を有す ることが明かになった。
( 3 ) 急性毒性試験
化合物 （2) を 0. 5%ツイーン 8 0溶液に懸濁し、 8週令 ddyマウス一群 6匹に経口投与し、 1力月間急性毒性を観察した。 その結果当該化合物の LD 50 値は、 5 0 0 OmgZkg以上であった。 これは、 本発明の化合物が低毒性である事 を示している。
実施例 4
表一 2記載の化合物の薬理効果を実施例 3と同じ方法により求めた。
表一 2 化合物 No. 投与量 (βΜ) CE (%) 細胞毒性
1 - 7 5 2 8 細胞毒性なし
IV- 1 5 2 8 細胞毒性なし -2 5 28 細胞毒性なし
IV - 3 5 3 8 細胞毒性なし
I一 1 5 . 4 5 細胞毒性なし
IV— 4 5 7 9 細胞毒性なし
1 -3 5 2 1 細胞毒性なし
IV— 5 5 1 1 細胞毒性なし
W-8 5 4 6 細胞毒性なし
I一 2 5 6 2 細胞毒性なし
1 -4 5 3 5 細胞毒性なし
IV- 1 3 5 2 2 細胞毒性なし
W— 1 4 5 3 2 細胞毒性なし
II- 1 5 4 1 細胞毒性なし
II一 2 5 46 細胞毒性なし
II一 4 5 7 5 細胞毒性なし
II一 5 5 8 1 細胞毒性なし
II-6 5 8 0 細胞毒性なし
II一 8 5 78 細胞毒性なし
II-9 5 5 2 細胞毒性なし
II- 1 0 5 4 5 細胞毒性なし
II一 1 1 5 34 細胞毒性なし
II- 1 2 5 4 5 細胞毒性なし
II- 1 3 5 38 細胞毒性なし
II- 1 4 5 1 8 細胞毒性なし
II- 1 5 5 3 8 細胞毒性なし 一 2 0 5 5 2 細胞毒性なし -2 8 5 46 細胞毒性なし -2 9 5 2 8 細胞毒性なし - 3 0 5 4 2 細胞毒性なし 一 3 1 5 8 0 細胞毒性なし 一 3 2 5 7 8 細胞毒性なし - 3 3 5 2 5 細胞毒性なし -3 4 5 3 5 細胞毒性なし - 3 5 5 3 1 細胞毒性なし -3 6 5 2 1 細胞毒性なし 表— 2の結果から、 これら化合物は 5 //Mにおいて細胞毒性を示さないことが わかる。 即ち、 毒性が低く、 力、つ、 CE生成率を顕著に抑制することが明らかで ある。 即ち、 これら化合物はマクロファージに高い毒性を示すことなく、 マクロ ファージの泡沫化を顕著に抑制するものである。
(ii) 急性毒性試験
化合物 1— 7を 0. 5 %ツイ一ン 8 0溶液に懸濁し、 8週令 ddyマウス一群 6匹に経口投与し、 1力月間急性毒性を観察した。 その結果当該化合物の LD50 値は、 5 0 0 OmgZkg以上であった。 これは、 本発明の化合物が低毒性である事 を示している。
実施例 5 錠剤
化合物 （ 1 ) 又は I— 7を 2 5 mg含有する錠剤の調製
① 化合物 （1) 又は I— 7 1 0 g
② コーンスターチ 4 0 g
③ 結晶セルロース 4 5 g
④ カルボキシメチルセルロースカルシウム 4 g
⑤ 軽質無水ゲイ酸 5 0 Omg
⑥ ステアリン酸マグネシウム 5 0 Omg 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜⑥を均一に混合し、 打錠機にて圧縮成型して一錠 2 5 Omgの錠剤をえた。 この錠剤一錠には、 化合物 (1) 又は 1—7が 2 5mg含 有されており、 成人 1日 5〜3 0錠を数回に分けて服用する。
実施例 6 カプセル剤
化合物 （ 1 ) 又は I一 7を 40 m含有する力プセル剤の調製
①化合物 （ 1 ) 又は I— 7 20 g
②コーンスターチ 79. 5 g
③軽質無水ゲイヒ酸 50 Omg 計 1 0 0 g 上記の処方に従って を均一に混合し、 その 2 0 Omgをカプセルに充塡し てカプセル剤を得た。 このカプセル剤には 1カプセル当たり化合物 （1) 又は I 一 7が 4 Omg含まれており、 成人 1日 1〜20カプセノレを数回に分けて服用する。 実施例 7 顆粒剤
1 g中に化合物 （ 1 ) 又は I— 7を 1 0 Omg含有する顆粒剤の調製
ΦΓ匕合物 （ 1 ) 又は I— 7 1 0 g
②結晶セルロース 4 0 g
③ 1 0%ヒドロキシプロピルセルロース
エタノール溶液 5 0 g
計 1 00 g 上記の処方にしたがって を均一に混合し、 練合した後、 押し出し造粒機 により造粒後、 乾燥して顆粒剤をえた。 この顆粒剤 1 gには化合物 (1) 又は I ー7が1 0 Omg含有されており、 成人 1日 1〜8 gを数回にわけて服用する。

Claims

請求の範囲
1. 式 I〜III で示される 2—メルカプトべンゾイミダゾール誘導体又はその塩 c
Figure imgf000081_0001
( Π
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0003
[式中 R, および R2 はそれぞれアルキル基、 ハロゲン原子を表わし；
R3 および R4 はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル、 アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 スルファモイル、 ァシルァミノ、 スル フォニルァミノ、 シァノ、 ニトロの各基を表わし；
R5 および R6 はそれぞれアルキル基、 ァシル基を表わし；
RT 及び R8 は、 それぞれ水素原子、 アルキル基又はアルキルカルボニル基 を表し；
R9 及び R,。は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はアルキル基を表し ni 、 n2、 n3、 ri4 、 n 5 およびは n 6 それぞれ 1または 2を表わし； mは 1、 2または 3を表わし；
Li および L2 はアルキレン基またはフヱニレン基を含むアルキレン基より なる連結基を表わし、 がペンタメチレン基の場合には、 R, および R2 が zK素原子であってもよい。 ]
2. 式 Iの化合物が、 式 I一 Iで表わされる化合物である請求項 1記載の 2—メ ルカプトベンゾィミダゾール誘導体又はその塩。
I一 I
Figure imgf000082_0001
[式中、 L t は前述と同じ定義であり、 R u、 R 12、 R21および R22は水素原 子、 炭素数 1〜1 8のアルキル基、 ハロゲン原子を表わすが、 と R 12およ び R 2！と R 22のそれぞれは同時に水素原子であることはな 、。 ]
3. 式 Iの化合物が、 式 I一 aで表わされる化合物である請求項 1記載の 2—メ ルカプトベンゾィミダゾーノレ誘導体又はその塩。
I一 a
Figure imgf000082_0002
〔式中 はペンタメチレン基を表わす〕 。
4. 式 Πの化合物が、 式 Π— 1で表わされる化合物である請求項 1記載の 2—メ ルカプトべンゾィミダゾ一ノレ誘導体又はその塩。
Figure imgf000082_0003
[式中 L 2 、 R5 および R6 は前述と同じ定義であり、 R3 1および R32はそれ ぞれ前述の R3 と同義であり、 R4 1および R42はそれぞれ前述の R4 と同義で める。 ]
5. 式 mの化合物が、 式 ΠΙ— aで表わされる化合物である請求項 1記載の 2—メ ルカプトベンゾィミダゾール誘導体又はその塩。
Figure imgf000083_0001
[式中、 R7 及び R8 は前述と同じ定義であり、 R 7 ,及び R 72はそれぞれ前述 の R9 と同義であり、 R 及び R はそれぞれ前述の 。と同義である。 ]
6. 式 ΙΠ— aにおいて、 R7 及び R8 の両方が水素原子であるか、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 又は炭素数 1〜8のアルキルカルボニル基であり、 R7I、 R72、 R 及び R <が水素、 が 1である請求項 5記載の 2—メルカプトべンゾイミ ダゾ一ル誘導体又はその塩。
7. 式 IE— aにおいて、 R7 及び R8 の両方が炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は 炭素数 1〜8のアルキルカルボニル基であり、 R71と R72の一方又は両方力く炭 素数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子、 R 73と R 74の一方又は両方が炭素 数 1〜 8のアルキル基又はハロゲン原子であり、 mが 1である請求項 5記載の 2—メルカプトべンゾイミダゾール誘導体又はその塩。
8. 式 m— aにおいて、 R7 及び R8 の両方が水素原子であり、 R71と R72の一 方又は両方がハロゲン原子又はニトロ基であり、 R73と R74の一方又は両方が ハロゲン原子又は二ト口基であり、 mが 1である請求項 5記載の 2—メルカプ トベンゾィミダゾール誘導体又はその塩。
9. 式 HI一 aにおいて、 R7 及び R8 の両方が水素原子又は炭素数 1〜8のアル キル基であり、 R71、 R72、 R τ 3及び R が水素であり、 mが 2又は 3である 請求項 5記載の 2—メルカプトべンゾイミダゾール誘導体又はその塩。
10. 式 III 又は I Vで示される 2—メルカプトべンゾイミダゾ一ル誘導体又はそ の塩、 及び希釈剤及び 又は賦形剤を含有する抗高脂血症剤又は抗動脈硬化症 剤。
Figure imgf000084_0001
( R¾ 3)/n3 ( R4) n 4 π
Figure imgf000084_0002
[式中 R3 および R4 はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル、 アルコキ シ、 アルコキシカルボニル、 カルバモイル、 スルファモイル、 ァシルァミノ、 スルフォニルァミノ、 シァノ、 ニトロの各基を表わし；
R7 及び R8 は、 それぞれ水素原子、 アルキル基又はアルキルカルボニル基 を表し；
R9 及び R 10は、 τΚ素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基又はアルキノレ基を表し R50および R60はそれぞれ水素、 アルキル基、 アシノレ基を表し；
n 3 、 n 4 、 n 5 およびは n 6 それぞれ 1または 2を表わし；
mは 1、 2または 3を表わし；
L 2 はアルキレン基またはフエニレン基を含むアルキレン基よりなる連結基 を表わす。 ]
11. 式 HIの化合物が、 式 HI— aで表わされる化合物である請求項 1 0記載の抗高 脂血症剤又は抗動脈硬化症剤。
Figure imgf000084_0003
[式中、 R7 及び R8 は前述と同じ定義であり、 R 7 i及び R 7 2はそれぞれ前述 の R8 と同義であり、 R 7 3及び R 7 4はそれぞれ前述の R 10と同義である。 ]
12. 式 ΙΠ— aにおいて、 R7 及び R 8 の両方が水素原子であるか、 炭素数 1〜8 のアルキル基、 又は炭素数 1〜8のアルキルカルボ二ノレ基であり、 R7 1、 R72、 R 7 3及び R 7 4が水素、 mが 1である請求項 1 1記載の抗高脂血症剤又は抗動脈 硬化症剤。
13. 式 IE— aにおいて、 R7 及び R 8 の両方力炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は 炭素数 1〜 8のアルキル力ルポニル基であり、 R 7！と R 7 2の一方又は両方が炭 素数 1〜 8のアルキノレ基又はノヽ口ゲン原子、 R 7 3と R 7 4の一方又は両方が炭素 数 1〜8のアルキル基又はハロゲン原子であり、 mが 1である請求項 1 1記載 の抗高脂血症剤又は抗動脈硬化症剤。
14. 式 ΠΙ— aにおいて、 R7 及び R8 の両方が水素原子であり、 R7 1と R72の一 方又は両方がハロゲン原子又はニトロ基であり、 R73と R74の一方又は両方が ハロゲン原子又はニトロ基であり、 mが 1である請求項 1 1記載の抗高脂血症 剤又は抗動脈硬化症剤。
15. 式 HI— aにおいて、 R7 及び R8 の両方が水素原子又は炭素数 1〜8のアル キル基であり、 R7 1、 R72、 R73及び R74が水素であり、 mが 2又は 3である 請求項 1 1記載の抗高脂血症剤又は抗動脈硬化症剤。
16. 式 IVで表される化合物が、 式 IV— aで表される化合物である請求項 1 0記載 の抗高脂血症剤又は抗動脈硬化症剤。
IV- a
Figure imgf000085_0001
[式中 L 2 、 R5。および R60は前述と同じ定義であり、 R3 1および R32はそれ ぞれ前述の R3 と同義であり、 R4 1および R42はそれぞれ前述の R4 と同義で ある。 ]
17. 式 IV— aにおいて、 R3 1〜32、 R4 1〜42、 R5。及び R6。のすべてが水素であ り、 L 2 が炭素数 4〜1 0のアルキレン基又アルキレン一フエ二レン一アルキ レン基 （ここでアルキレンは炭素数 1〜2 ) である請求項 1 6記載の抗高脂血 症剤又は抗動脈硬化症剤。
18. 式 IV— aにおいて、 R31と R32の 1つ及び R41と R42の 1つが水素、 他が低 級アルキル、 ハロゲン、 ニトロ又は低級ァシルァミノ、 R 5。及び R 6。が水素、 低級アルキル又は低級アル力ノィルである請求項 1 6記載の抗高脂血症剤又は 抗動脈硬化症剤。
19. 式 IV— aにおいて、 R31〜32及び R41〜42がハロゲンであり、 R5。と R60が 水素である請求項 1 6記載の抗高脂血症剤又は抗動脈硬化症剤。
20. 式 W— aにおいて、 R31〜32、 R4,〜42力く水素、 R5。と R6。が低級アルカノ イノレ又は低級アルキルであり、 L2 が炭素数 4〜1 0のアルキレン基又アルキ レン一フヱニレン一アルキレン基 （ここでアルキレンは炭素数 1〜2) ある請 求項 1 6記載の抗高脂血症剤又は抗動脈硬化症剤。
21. 式 W— aにおいて、 R3I〜32及び R41〜42がハロゲン又は低級アルキル、 R 5。及び R 6。力く低級アルカノィル又は低級アルキルである請求項 1 6記載の抗 高脂血症剤又は抗動脈硬化症剤。
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