WO1995012581A1 - Produit pseudodipeptide possedant un groupement imidazole et applications - Google Patents

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WO1995012581A1
WO1995012581A1 PCT/FR1994/001272 FR9401272W WO9512581A1 WO 1995012581 A1 WO1995012581 A1 WO 1995012581A1 FR 9401272 W FR9401272 W FR 9401272W WO 9512581 A1 WO9512581 A1 WO 9512581A1
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Marc Babizhayev
Marie-Christine Seguin
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Exsymol Societe Anonyme Monegasque
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Definitions

  • the present invention relates to pseudodipeptide products, and in particular a new pseudodipeptide product having an N-substituted imidazole or imidazole group, as well as the applications of such a product in the therapeutic, cosmetology or food industry.
  • the subject of the invention is a new pseudodipeptide product having the general formula
  • Y ' hydrocarbon radical and Y ' is a hydrogen atom or a hydrocarbon radical
  • R ' is a hydrogen atom, a fluorine atom, an alkyl radical, or a fluoro-alkyl radical
  • -> Im is an N-substituted imidazole or imidazole such that
  • R is a hydrogen or fluorine atom or a fluoro-alkyl or acyl radical or a hydrocarbon radical which may be substituted by one or more functional groups, and
  • R is an acyl radical or a hydrocarbon radical which can be substituted by one or more functional groups.
  • the W ion can be a halide , sulfate, phosphate, bicarbonate, a para-toluene-sulfonate group, a compound carrying a carboxylate group such as an acetate, a trifluoroacetate, a citrate, a gluconate, a picrate, or an amino acid such as aspartate or glutamate.
  • R in the case where the general formula of the pseudodipeptide product is of the form a) or b) with R, R 'or R "being a hydrocarbon radical, the latter can be substituted by one or more functional groups such as alcohol, amino, carboxyl , alkoxy, thioether, thiol, phosphate or sulfate.
  • Certain elements of this family of compounds are capable of forming stable complexes with atoms belonging to the family of transition metals, the "chelates" consisting of the association of a metal atom such as zinc, copper, iron, cobalt, manganese or nickel, zinc being taken preferably with one or more pseudodipeptide molecules, this depending on the method of preparation and the nature of the pseudodipeptide.
  • the "chelates" consisting of the association of a metal atom such as zinc, copper, iron, cobalt, manganese or nickel, zinc being taken preferably with one or more pseudodipeptide molecules, this depending on the method of preparation and the nature of the pseudodipeptide.
  • R ' CH 2 -CH _COOH
  • R CH 2 -CH 2 -CH2-CH 2 -CH2-CH 3
  • B NH 2
  • R CH 2 -CH 2 -CH -NH-C-NH
  • R H l
  • the pseudodipeptide product according to the invention can be considered as a product ù. condensation between an alpha amino acid and histamine or methyl-substituted histamine such as 1-methyl-histamine or 3-methyl-histamine. It is also possible to replace the oxygen atom of the resulting amide bond with a sulfur atom.
  • AA-Hist AA is the amino acid and Hist denotes histamine
  • the first step of the process consists in making the amino acid (AA) N-protected by an X group, and O-activated by a Y group.
  • N-protection is preferably carried out by replacing a hydrogen atom in the amino acid amino which may be an acyl or acyloxy radical.
  • a hydrogen atom in the amino acid amino which may be an acyl or acyloxy radical.
  • protective groups mention may be made of benzyloxycarbonyl , (Z) 9-fluorenyl-methyloxycarbonyl (Fmoc), benzyl, phthaloyl, 2-nitrophenylsulfenyl and trifluoroacetyl radicals.
  • activation O is preferably carried out by esterification of the carboxylic function of the amino acid by a compound chosen from the group consisting of: cyanomethyl alcohol, o-nitrophenol, 2 , 4,5-trichlorophenol, p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, pentachlorophenol, pentafluorophenol, N-hydroxyphthalimide, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxypiperidine and 5-chloro-8-hydroxy-quinoline.
  • a particular mode of activation consists in reacting phosgene on amino acid AA leading to the formation of the N-carboxy anhydride of this amino acid.
  • the second stage of the preparation process is the coupling with histamine which can be done with or without coupling agent, by reacting the amino acid N-protected and O-activated (or not) with histamine preferably under form of dihydrochloride. It should be noted that the coupling agent is not essential with an O-activated amino acid.
  • the coupling without coupling agent is carried out in an organic solvent (it can be for example chloroform, 1,2-dimethoxy-ethane, dimethylformamide ”) in the presence of acid (for example acetic acid ...) or base (for example triethylamine ...) in a hydro- organic (for example water-pyridine or water-1,2-dimethoxyethane ”) in the presence of base (for example soda or sodium bicarbonate %) then of acid (for example hydrochloric acid ...); under catalytic conditions (for example imidazole, N-ethylmorpholine ...) ...
  • this agent may for example be dicyclohexyl-carbodiimide, N-hydroxybenzotriazole and its derivatives such as benzotriazolyloxy (trisdimethyl-amino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), l-isobutyloxycarbonyl-2- isobutyloxy -1,2-dihydroquinoline, carbonyldiimidazole, Woodward Reagent K, a-chlorovinyl ethyl ether, a, a- dichlorodiethyl Ether, dichloromethyl methyl ether, DCC and additives, DCC-pentachlorophenol, DCC-pentafluorophenol, cyanamide, cetenimines and ketenes oxazolinium, EEDQ ('l-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l, 2-dihydroquinoline), ynamines acylphi.
  • Glutamyl-histamine can be done in the following way: To a suspension of 2.0 g (6.59 mmol) of Boc-Glu (OtBu) - OH containing 1.456 g (7.91 mmol) of pentafluorophenol in solution in 8 ml of ethyl acetate at 0 ° C. is added dropwise 4 ml of a solution of 1.631 g (7.91 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide-urea in ethyl acetate. Stirring at 0 ° C. is maintained for 30 min and then 1 hour at room temperature.
  • the reaction mixture is filtered to remove the dicyclohexylurea.
  • the dicyclohexylurea is washed with ethyl acetate and the filtrate is evaporated.
  • the oily residue is dried with a vane pump for 2 hours.
  • the mixture is filtered to remove the precipitate of N-methyl-Morpholine hydrochloride and the precipitate is washed with ethyl acetate, the dimethylformamide is evaporated under vacuum from the vane pump at t ⁇ 40 ° C. 25 ml of ethyl acetate are added to the residue then the insoluble fraction is removed by filtration.
  • the product is washed with 20 ml of 0.5M sodium hydrogencarbonate, 10 ml of 0.5M sodium hydrogencarbonate, 20 ml of water and 20 ml of a saturated sodium chloride solution.
  • the ether is decanted, the residue washed with 10 ml of ethyl ether and then dried with a paddle break. The residue is then dissolved in 7 ml of ethanol and then 5% ammonia is added until pH ⁇ 7.5. 25 ml of ethyl acetate are then added and the whole is placed at O'C for a few hours.
  • Peptoid products can be advantageously prepared, in terms of yield and cost, using a method of synthesis wholly or partly enzymatic.
  • X-AA-Y is an N-protected amino acid whose preparation has already been described and where the protective group X can be an acyl, acyloxy, etc. radical.
  • the group X also makes it possible to increase the solubility of AA in the reaction medium. This can direct the choice of X so that increase the solubility of AA in organic media such as:
  • X-AA-Y is O-activated by esterification of the carboxylic function with an alcohol chosen from the group consisting of: aliphatic alcohols, and preferably ethanol, haloalkyl alcohols such as 2,2,2-Trichloroethanol, aromatic alcohols such as phenol, as well as all the alcohols mentioned above for activation in chemical synthesis.
  • an alcohol chosen from the group consisting of: aliphatic alcohols, and preferably ethanol, haloalkyl alcohols such as 2,2,2-Trichloroethanol, aromatic alcohols such as phenol, as well as all the alcohols mentioned above for activation in chemical synthesis.
  • this list excludes all tertiary alcohols.
  • the coupling reaction with histamine base (or its methyl derivatives) or a histamine salt (or one of its methyl derivatives), for example histamine dihydrochloride is carried out in a variety of organic solvents, such as aliphatic (cyclohexane, heptane, etc.) or aromatic (toluene) hydrocarbon solvents, tertiary alcohols (t-Butanol, tert-Amyl alcohol), alkyl halides (dichloromethane), ethers (isopropyl ether), acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • organic solvents such as aliphatic (cyclohexane, heptane, etc.) or aromatic (toluene) hydrocarbon solvents, tertiary alcohols (t-Butanol, tert-Amyl alcohol), alkyl halides (dichloromethane), ethers (isopropyl ether
  • solvents can be used alone or in combination, anhydrous or in the presence of a small amount of water.
  • the reaction can be carried out with or without the presence of a base, such as triethylamine.
  • the enzymatic catalyst is a hydrolase (lipase, protease) of microbial or animal or vegetable origin. It can be used in pure or unpurified form. Mention may be made of very inexpensive commercial qualities such as lipases, extracted from microorganisms: Pseudomonas sp., Candida rugosa, Mucor, or of animal origin: pancreatic pig lipase (LPP), proteases: trypsin, chymotrypsin, substilisin, papain, ...
  • This catalyst which is not soluble in the reaction medium, is dispersed in the solvent alone or immobilized on an inert support, in order to facilitate its recycling.
  • reaction is carried out at a temperature between 4 * C and 70 * C, but preferably between 35 * C and 45 * C with stirring.
  • the coupling product is collected by filtration or after extraction with an appropriate solvent.
  • the deprotection step can be carried out by an enzymatic reaction depending on the reaction:
  • R H or an alkyl radical.
  • the structural characteristics of the pseudodipeptide product of the invention make it possible to obtain an active principle insensitive to enzymatic deactivation.
  • resistance to enzymatic deactivation is favored by the presence of sterically bulky substituents on the terminal carbon (linked to B), such as the isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or neopentyl radicals.
  • the resistance to enzymatic deactivation is also reinforced when the terminal amine is incorporated into a cyclic structure of the type obtained in b) of the general formula above or of the type obtained in a) of the general formula where B is a cyclic tertiary amine (e.g. piperidine).
  • the alpha amino acid of the pseudodipeptide product has a structure which differs from that of natural amino acids (this is called non-proteinogenic amino acid. or unnatural). This can be achieved by a judicious choice of the stereochemistry of the carbon linked to B in the general formula. Indeed, the presence of an asymmetric terminal carbon makes it possible to obtain an absolute configuration different from that of natural amino acids.
  • the pharmacological properties of the pseudodipeptide product according to the invention arise from this insensitivity to enzymatic deactivation.
  • antioxidant properties They are in fact capable of opposing oxidative stress, that is to say of opposing the damage caused by radical species on biological structures.
  • These products are capable of acting on several levels: they can react directly on various types of free radicals (RL), but also on toxic by-products of oxidative stress. It is also demonstrated that these active products can also exert a repairing activity with respect to the alterations caused by RL on biological structures.
  • -1 superoxide anion is a reducing substance. It is in particular capable of reducing a substrate, cytochrome c. Its reduction is followed by ultraviolet spectrophotometry at 550 nm.
  • the percentage of inhibition is defined as follows:
  • L-glutamyl-histamine is capable of strongly inhibiting the reduction of cytochrome c. This inhibition varies depending on the concentration.
  • L-prolyl-histamine, or the reference antioxidant, ⁇ -alanyl-histamine have no inhibitory power with respect to the superoxide anion.
  • the radical X has proved capable of reinforcing certain antioxidant properties of the pseudodipeptide product according to the invention. This is particularly the case when the substituent X is tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.
  • Another important property of these products is their ability to protect against oxidative stress both lipophilic biological structures (cell membranes) or hydrophilic structures (biopolymers such as proteins, DNA), Thanks to the presence of the imidazole nucleus and a nucleophilic amine , some of the elements of this family may exhibit anti-glycation activity and therefore oppose the non-enzymatic condensation of sugars on proteins and thus prevent their degradation.
  • the pseudodipeptide products according to the invention would promote healing by acting on the cells of the immune system involved at an early stage in healing (lymphocytes, mast cells, monocytes) and the main role of which is the secretion of factors growth.
  • Cell proliferation is followed by measuring the rate of incorporation of tritiated thymidine into the cells, expressed in number of disintegrations per minute, deduced from the background noise.
  • the immunostimulatory effect is expressed by a Stimulation Index (SI).
  • SI Stimulation Index
  • the values correspond to the average of three measurements.
  • Immunomodulator concentration ( ⁇ g / ml) 2.5 5 10 25 IS (L-glutamyl-histamine) 7.8 42.7 42.1 5.6 IS (concanavalin A) 8.3 33.4 61.5 4, 3
  • the activity of the pseudodipeptide products of the invention is linked to the preservation of the integrity of the molecule in contact with the hydrolytic enzymatic systems, and in particular the peptidases.
  • a certain sensitivity of the pseudodipeptide products of the invention to enzymatic systems has been sought.
  • the active product obtained for example in the first case, is capable of being enzymatically hydrolyzed in vivo to reform a new, still active pseudodipeptide compound:
  • This strategy can be useful when it is desirable: to modify the polarity of the starting peptoid (in order to make it compatible with a formulation particular for example), to avoid the presence of an ionizable group at physiological pH on the molecule, or finally to reduce the reactivity of the peptoid vis-à-vis other chemical species (incompatibility with the presence of an electrophilic species ), present in a formulation.
  • This strategy also makes it possible to improve, in certain cases, the bioavailability and the pharmacokinetics of this category of active products, resulting in a potentiation of the pharmacological effect.
  • the antioxidant properties of the pseudodipeptides according to the invention make it possible to propose these products for the treatment of pathologies associated with "oxidative stress".
  • cataracts an important therapeutic application is the treatment of cataracts.
  • the causes of different cataracts are diverse.
  • the mechanisms involved in these pathologies, whether they are of the "senile cataract” or “diabetic cataract” type, are grouped into two categories: oxidative mechanisms (MA Babizhayev, AI Deyev, LF Lindberg, "Lipid peroxidation as a possible cause of cataract ", Mechanisms of Aging Dev., Vol 44 (1988); P. 69-89), and glycation-type crosslinking mechanisms (TJ Lyons, G.
  • the pseudodipeptide products according to the invention can oppose the oxidative phenomena responsible for atherosclerosis.
  • the oxidation of low density lipoprotein particles (LDL) circulating in the blood is responsible for the fragmentation of the protein part (apoprotein B) as of the lipid fraction of these particles.
  • the fragments formed would induce the appearance of abnormal cell forms (monocytes and macrophages loaded with cholesterol) capable of aggregating on the walls of blood vessels and of forming atheroma plaque.
  • the pseudc ipeptide products according to the invention would also be particularly suitable for the treatment of this disease since it has recently been demonstrated that glycation phenomena are also involved in the genesis of atheroma plaque (Ref. TJ Lyons - "Glycation and oxidation - A role in the pathogenesis of Atherosclerosis” - American Journal of Cardiology, vol. 71, N * 6 (1993), p. 1326-1331).
  • the pseudodipeptide products according to the invention can also oppose the carcinogenesis process insofar as it has been shown that radical species derived from oxygen are responsible for cutting or modifying DNA strands, these transformations which can be at the origin of the evolution of healthy cells into cancer cells.
  • the antioxidant properties of the pseudodipeptide products according to the invention make it possible to indicate these products for the treatment of inflammatory pathological conditions, and in particular for the treatment of rheumatoid arthritis.
  • the deterioration of the synovial fluid is a characteristic symptom of arthritis of the inflammatory type and it has been possible to show that the degradation of one of its essential constituents, hyaluronic acid, was due to "oxidative stress".
  • More recent studies (Ref. B. Halli ell and JMC Gutteridge - "Chronic inflammation and the auto immune deseases" - Free Radicals in Biology and Medicine - B. Halliwell and JMC Gutteridge Eds - Clarenton Press (1989), Oxford, p. 422-438) also called into question the phenomena of lipid peroxidation involved in this process and which would explain the beneficial action of the products according to the invention.
  • the antioxidant properties of the pseudodipeptide products according to the invention can also be exploited in the adjunct treatment of radiotherapy.
  • This radioprotective effect already known for ⁇ -alanyl-histidine, is also based on the cytostimulatory properties of this type of compound, in particular with respect to the cells of the bone marrow, which are very sensitive to the radiation used in radiotherapy.
  • Certain vascular affections and in particular endotoxemia, are associated with the overproduction of a radical species: the nitrite oxide NO * radical.
  • the action of this radical produced by endothelial cells and smooth muscle cells of blood vessels, results in chronic vasodilation. This state can in particular be very harmful during treatments involving vasoconstrictive agents.
  • an enzyme, NO-synthase catalyzes the transformation of an amino acid, L-arginine, into NO *.
  • An antioxidant pseudodipeptide according to the invention incorporating the L-arginyl radical (or an N ⁇ - methyl-L-arginyl derivative) into its structure would be capable of acting directly on NO *, but also on the enzyme responsible for its synthesis , by an inhibitory behavior of the enzymatic catalysis.
  • the antioxidant properties of the pseudodipeptide products of the invention can be exploited to neutralize the effects of the oxygenated radical species generated by the light radiation. They will thus effectively oppose photo ⁇ allergic reactions (radical species induce on the skin the formation of allergenic molecules). In combination with an active principle sensitive to oxidation (eg Chlorpromazine), they will prevent its transformation into a toxic compound.
  • an active principle sensitive to oxidation eg Chlorpromazine
  • the products of the invention may also be indicated to counter the appearance of skin symptoms in individuals suffering from porphyria, since the porphyrins pc. Potentiate the damage caused by R.L.
  • SLE Chronic Lupus Erythematosus
  • the antioxidant properties of the compounds according to the invention can of course be used for the prevention of skin aging. Indeed, multiple experimental, analytical and epidemiological arguments militate in favor of the theory according to which the accumulation of biochemical damage caused by R.L. constitutes the essential process of aging. It is particularly clear that exposure to solar radiation, responsible for the formation of radical species derived from oxygen, is a cause of premature skin aging. Finally, it has been demonstrated experimentally that these compounds oppose other phenomena characteristic of aging skin tissue:
  • lipofushins crosslinking by oxidative stress byproducts
  • L-arginine has been shown to be capable of opposing non-enzymatic crosslinking (this amino acid can condense on sugars but also on certain dicarbonylated by-products of oxidative stress).
  • a pseudodipeptide according to the invention incorporating in its structure an L-arginyl radical will therefore be particularly indicated for opposing these mechanisms of tissue aging.
  • Another series of applications relates to the cytostimulatory properties of the pseudodipeptide products according to the invention and, as has been demonstrated, their immunostimulatory properties. These properties allow to promote tissue regeneration and healing, and in general, to regulate the functions involving the effector :? 3rd the immune response. They can thus be used to promote the regeneration of disturbed cutaneous connective tissue. They promote the repair of the mucous membranes after burns or after chemo and radiotherapy treatments.
  • these products can also be indicated for the prevention and treatment of wrinkles.
  • Peptoid imulators and regenerators work particularly with respect to muscle tissue where high concentrations of a related natural dipeptide, ⁇ -alanyl-histidine, are encountered. Although the physiological role of this compound is not, at present, fully established, it is closely linked to muscle metabolism. Thus, the products of the invention could participate in improving the contractility of the muscles, regulating the cardiac contraction. This type of properties can also be used for the treatment of certain muscle degenerations such as Dushen's myodystrophy.
  • the healing properties of the pseudodipeptide products according to the invention find their application in numerous fields. We can cite the treatment of gastric ulcers, for which a dipeptide product related to carnosine, has given good results (M. Ito, T. Tanaka and Y. Suzuki - "Effect of N- (3-aminoproprionyl) - L- histidinato zinc (Z-103) on healing and hydrocortisone- induced release of acetic acid ulcers in rats with limited food-intake-time "- Japaneese Jourril of Pharmacology, vol.54 (1990), p.513-521). In addition, the antioxidant and anti-inflammatory properties of the products of the invention are useful for the treatment of this pathology.
  • a zinc chelate according to the invention is particularly indicated for this application.
  • the healing properties of the pseudodipeptide products according to the invention are also particularly indicated for the treatment of corneal damage. They can be administered in postoperative treatment, after incision of the cornea for the correction of myopia, for example.
  • compositions containing the pseudodipeptide products of the invention may also, by virtue of their immunostimulatory and regenerative action of the tissues, counter the phenomena of retinal degeneration. They will see their effects reinforced by the fact that an "oxidative stress” component intervenes in this pathology (Ref. R.E. Anderson, L.M. Rapp, R.D. Wiegand - Current Eye Research, vol.3 (1984), p.223-227).
  • the immunostimulatory properties of the pseudodipeptide products of the invention can finally be used for the potentiation of vaccines to replace adjuvants conventionally used to strengthen the immune response in humans (aluminum salts, extracts of bacterial origin, monophosphoryl A ...) whose side effects are not negligible (RK Gupta, EH Relyveld, EB Lindblad, B Bizzini, S Ben-Efraim and CK Gupta "Adjuvants - a balance between toxicity and adjuvancity" Vaccine, vol.11, n * 3 (1993), P.293-306).
  • a histamine antagonist may oppose platelet aggregation with applications for the treatment of conditions of the peripheral vascular system. Indeed, it has been proven that histamine is an intracellular mediator promoting platelet aggregation (SP Saxena, LJ Brandes, AB BeckerK.J. Simons, FS La Bella and JM Gerrard, Science, vol. 243, n * 24 (1989), P. 1596-1599). Histamine is also an intracellular mediator involved in cell growth and multiplication (JR. Chanda, A, ' ,.
  • a pse u antagonistic dodipeptide according to the invention can therefore be used to regulate cell multiplication, in particular at the level of hypertrophic scar tissues (keloids).
  • keloids hypertrophic scar tissues
  • - Histamine is also an extracellular messenger involved in many biological processes.
  • an antagonist according to the invention can be applied for the treatment of alTargia, inflammation, certain cardiac dysfunctions, ... and for all pathologies where the excessive release of histamine is implicated.
  • Histamine H2 receptor antagonist behavior inhibits the activation of neutrophils and therefore the excessive production of free radicals by these cells (R. Burde, R Seifert, A.Buschaeur, G. Schultz, " Histamine inhibits activation of human neutrophils and HL-60 leukemic cells via H2-receptors "Naunyn-Schmiedebergs Arch. Of Pharmacology, vol.340, n * 6 (1989), P 671-678). This allows to consider the use of such pseudodipeptides for the treatment of certain pathological inflammatory conditions.
  • Histamine also promotes cell multiplication and growth (G. Kahlson, E. Rosengren, C.
  • a "prohistamine” compound could thus promote cell regeneration.
  • a series of applications is based on the capacity of certain of the pseudodipeptide products according to the invention having in their structure an L-prolyl radical (and derivatives) to oppose an abnormal synthesis of collagen and its accumulation in the tissues.
  • This particular property could be linked to a structural analogy with a natural dipeptide, L-glycyl-L-proline promoting collagen degradation, but also to their antioxidant properties because oxidative stress has recently been implicated in the overproduction of collagen.
  • JC Geesin, LJ Hendricks, PA Falkenstein, JS Gordon, RA Berg Regulation of collagen synthesis by ascorbic acid: characterization of the role of ascorbate-stimulated lipid peroxidation" Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 290, n * l (1991 ) P. 127-132).
  • the products of the invention make it possible to improve the conservation of blood and serum vaccines, the preservation of organs dedicated to transplantation (with a particular reference for the heart).

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Abstract

Produit pseudodipeptide de formule générale (I) dans laquelle A est: a) soit la forme (a) où B représente une amine dont l'atome d'azote directement lié à l'atome de carbone est choisi parmi les amines, les imines, les ammoniums, → R est un atome de fluor, un radical fluoro-alkyle, un groupement fonctionnel, un radical acyle, une chaîne alkyle linéaire, ou un radical alkényle ou aryle, → R' est un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un radical alkyle, ou un radical fluoro-alkyle, et Im est un noyau imidazole ou imidazole N-substitué; b) soit de la forme (b) où R est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro-alkyle, acyle ou un radical hydrocarboné pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels, et R'' est un radical hydrocarboné ou un radical acyle.

Description

Produit pseudodipeptide possédant un groupement imidazole et applications.
La présente invention concerne les produits pseudodipeptides, et en particulier un nouveau produit pseudodipeptide possédant un groupement imidazole ou imidazole N-substitué, ainsi que les applications d'un tel produit dans les domaines thérapeutique, cosmétologie ou agro-alimentaire. L'objet de l'invention est un nouveau produit pseudodipeptide ayant pour formule générale
0 H
Il I A - C - N - CH2 - CH - Im
dans laquelle A est : a) soit de la forme
B - C -
I
R' où -> B représente une aminé dont l'atome d'azote est directement lié à 1'atome de carbone et est choisi dans le groupe consistant en
1) aminés primaires,
2) aminés secondaires de formule -NH-X dans laquelle X est un radical hydrocarboné, fluoroalkyle, ou acyle, ou une aminé, 3) aminés tertiaires cycliques du type cycloalkyle ou lactame,
4) aminés tertiaires de formule -N-Y dars laquelle Y
Y' ou Y' est un radical hydrocarboné, acyle, ou acyloxy, 5) imines de formule -N=C-Y dans laquelle Y est un
Y' radical hydrocarboné et Y' est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, et
Y'
I . 6) ammonium de formule -N+-Y, W dans
I Y" laquelle Y, Y', Y" est un radical hydrocarboné, et l'ion W est un ion halogénure, sulfate, phosphate, bicarbonate, un groupement para-toluène-suifonate, ou un composé porteur d'un groupement carboxylate, -> R est un atome de fluor, un radical fluoro-alkyle, un groupement fonctionnel tel qu'un sulfate, phosphate ou carboxyle, un radical acyle, une chaîne alkyle linéaire pouvant être substituée par un ou plusieurs groupements fonctionnels, ou un radical alkényle ou aryle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels
-> R' est un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un radical alkyle, ou un radical fluoro-alkyle,
-> Im est un imidazole ou imidazole N-substitué tel que
- C = CH
I I N NH
\ CH
- C = CH
N N - CH3 1-méthyl-imidazole / CH
- C = CH
CH3 N^ N 3-méthyl-imidazole
CH C = CH
N NH + W- avec W comme défini plus haut CH
b) soit de la forme
R
I HN - C
\ /
R" ou
R est un atome d'hydrogène, de fluor, ou un radical fluoro-alkyle, acyle ou un radical hydrocarboné pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels, et
R" est un radical acyle ou un radical hydrocarboné pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels.
Dans le cas où la formule générale du produit pseudodipeptide est de la forme a) avec B étant un lactame notamment δ- ou γ-lactame, ou une aminé tertiaire cyclique pouvant être avantageusement
- 1'aziridine
Figure imgf000005_0001
- la pyrrolidine CH2 - CH2
N-
CH2 - CH2^
- la pipéridine CH2 - CH2
CH N-
^CH2 - CH2 Dans le cas où la formule générale du produit pseudodipeptide est de la forme a) avec B étant un ammonium, ou lorsque le noyau imidazole comporte un atome d'hydrogène supplémentaire sur l'atome d'azote, l'ion W peut être un halogenure, sulfate, phosphate, bicarbonate, un groupement para-toluène-sulfonate, un composé porteur d'un groupement carboxylate tel qu'un acétate, un trifluoroacétate, un citrate, un gluconate, un picrate, ou un aminoacide tel que l'aspartate ou le glutamate. Dans le cas où la formule générale du produit pseudodipeptide est de la forme a) ou b) avec R, R' ou R" étant un radical hydrocarboné, ce dernier peut être substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels tels que alcool, aminé, carboxyle, alkoxy, thioéther, thiol, phosphate ou sulfate.
Certains éléments de cette famille de composés sont capables de former des complexes stables avec des atomes appartenant à la famille des métaux de transition, les "chélates" consistant en l'association d'un atome de métal tel que le zinc, le cuivre, le fer, le cobalt, le manganèse ou le nickel, le zinc étant pris de préférence, avec une ou plusieurs molécules de pseudodipeptides, ceci dépendant du mode de préparation et de la nature du pseudodipeptide.
Des exemples de produits pseudodipeptides particulièrement représentatifs de 1'invention sont cités ci-après.
Des produits correspondant à la formule générale ayant la forme a) sont:
o L-Glutamyl-histamine R'= H
R = CH2-CH -COOH B = NH2 o D-Glutamyl-histamine, qui est 1'éniantomère du produit précédent
R'= CH2-CH _COOH
R = H B = NH2
o N-Méthyl-2-amino-L-butyryl-histamine R ' = H R = CH -CH3
X = CH3
o 2-aminoisobutyryl-hist . ne R = R ' = CH3 B = NH2
o L-norleucyl-Histamine R ' = H
R = CH2-CH2-CH2-CH3 B = NH2
o L-2-aminooctyl-histamine R ' - H
R = CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 B = NH2
o Boc-2-amino-L-pentyl-histamine R' = H
R = CH2-CH2-CH3 X = tert-Butyl-0-C= O
o L-Phénylglicyl-histamine R' = H R = Phényl B = NH2 o L-Ornithyl-Histamine R' = H
R = CH2-CH2-CH2-NH B = NH2
o L-2, 6-Diaminopimelyl-Histamine
R' = H
R = CH2-CH2-CH2-CH-COOH
I B = NH2 NH2
o N-Acéty1-2-Aminobutyryl-Histaminé R' = H R = CH2-CH3 X = CH3-C=0
o N-phénacétyl-2-aminobutyryl-histaminé
R' = H
R = CH2-CH3
X = Ph-C=0 I o L-Arginyl-histamine R' = H
R = CH2-CH2-CH -NH-C-NH
NH2
Des produits correspondant à la formule générale ayant la forme b) sont:
o L-prolyl-histamine R = H
R" = CH2-CH2-CH2 soit A = - CH — NH
CH2 CH2 CH2 o 4-hydroxy-L-prolyl-histamine R = H
R" = CH2-CH-CH2
I OH
SOit A = - CH — NH
CH2 CH2
- \ γ, / OH
L-pyroglutamyl-histamine
R = H l R" = CH2-CH2-C=.0 soit A *- - CH — NH
Figure imgf000009_0001
Le produit pseudodipeptide selon 1'invention peut être considéré comme un produit ù . condensation entre un alpha aminoacide et l'histamine ou l'histamine méthyl-substituée telle que la 1-méthyl-histamine ou la 3-méthyl-histamine. On peut d'ailleurs remplacer l'atome d'oxygène de la liaison amide résultante par un atome de soufre.
A ce titre, il peut donc être obtenu par différents procédés de synthèse aussi bien chimiques qu'enzymatiques.
Un procédé de préparation chimique adéquat pour la préparation du produit pseudodipeptide de l'invention, désigné de façon symbolique par AA-Hist (AA est l'acide aminé et Hist désigne l'histamine) se présente selon le schéma suivant:
(D AA + X + Y → X-AA-Y . 2 )
X-AA-Y + Hist (.2Hcl) -* X-AA-Hist La première étape du procédé consiste à rendre 1'acide aminé (AA) N-protégé par un groupement X, et O-activé par un groupement Y.
La N-protection est effectuée de préférence par le remplacement d'un atome d'hydrogène dans 1'aminé de 1'acide aminé qui peut être un radical acyle ou acyloxy... Parmi les groupements protecteurs les plus intéressants on peut citer le benzyloxycarbonyle, (Z) le 9-fluorenyl-méthyloxy- carbonyle (Fmoc), les radicaux benzyle, phthaloyle, 2- nitrophénylsulfényle et le trifluoroacétyle.
Bien qu'il soit possible de s'en dispenser, 1'activation O est réalisée de préférence par estérification de la fonction carboxylique de 1'acide aminé par un composé choisi dans le groupe consistant en: alcool de cyanométhyle, o-nitrophénol, 2,4,5-trichlorophénol, p-nitrophénol, 2,4- dinitrophénol, pentachlorophénol, pentafluorophénol, N- hydroxyphtalimide, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxypipéridine et 5-chloro-8-hydroxy-quinoline.
Parmi les modes d'O-activation on peut encore citer le procédé consistant à transformer 1'acide carboxylique en chlorure d'acide, un hydrazide et un anhydride "mixte" ou symétrique.
Un mode d'activation particulier consiste à faire réagir du phosgène sur l'aminoacide AA conduisant à la formation du N-carboxy anhydride de cet aminoacide.
La deuxième étape du procédé de préparation est le couplage avec l'histamine qui peut se faire avec ou sans agent de couplage, en faisant réagir l'acide aminé N-protégé et O-activé (ou non) avec l'histamine de préférence sous forme de dichlorhydrate. Il faut noter que l'agent de couplage n'est pas indispensable avec un acide aminé O- activé.
Le couplage sans agent de couplage s'effectue dans un solvant organique (ce peut être par exemple du chloroforme,1,2-diméthoxy-ethane, du diméthylformamide... ) en présence d'acide (par exemple acide acétique...) ou de base (par exemple triéthylamine... ) dans un solvant hydro- organique (par exemple eau-pyridine ou eau-1,2- diméthoxyethane... ) en présence de base (par exemple soude ou bicarbonate de sodium...) puis d'acide (par exemple acide chlorhydrique... ); dans des conditions catalytiques (par exemple imidazole, N-ethylmorpholine...)...
Si un agent de couplage est utilisé, cet agent peut- être par exemple le dicyclohexyl-carbodiimide, le N- hydroxybenzotriazole et ses dérivés tel que le benzotriazolyloxy (trisdiméthyl-amino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), le l-isobutyloxycarbonyl-2- isobutyloxy-l,2-dihydroquinoline, le carbonyldiimidazole, Woodward Reagent K, a-chlorovinyl ethyl ether, a,a- dichlorodiethyl Ether, dichloromethyl methyl ether, DCC et additifs, DCC-pentachlorophénol, DCC-pentafluorophénol, cyanamide, cetenimines et cétènes, sels d'oxazolinium, EEDQ ( 'l-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroquinoléine), ynamines acylphi.sphoniums, triphénylphosphite et imidazole, complexes de cuivre II, SiC14.
Lorsque cela s'avère nécessaire, le groupement X ou N- protecteur est éliminé lors d'une troisième étape:
(3) X-AA-Hist → AA-Hist
Cette élimination se fait, selon les groupements protecteurs, par hydrogenolyse, par réduction par le sodium dans l'ammoniac liquide, par hydrazinolyse, par acidolyse, par hydrolyse ou par voie enzy atique. La solution préférée consiste à effectuer cette étape de déprotection par acidolyse par l'acide trifluoroacétique. Dans ce dernier cas, le produit pseudodipeptide est obtenu sous forme base après traitement par l'ammoniaque. En outre, lorsque cela est recherché, le composé sous sa forme base peut être mis en présence d'un sel de métal de transition pour former un chélate. A titre d'exemple, le procédé de préparation de la L-
Glutamyl-histamine peut se faire de la façon suivante : A une suspension de 2,0 g (6,59 mmol) de Boc-Glu(OtBu)- OH contenant 1,456 g (7,91 mmol) de pentafluorophénol en solution dans 8 ml d'acétate d'éthyle à 0*C est ajoutée goutte à goutte 4 ml d'une solution de 1,631 g (7,91 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide-urée dans l'acétate d'éthyle. L'agitation à 0*C est maintenue 30 mn puis 1 heure à température ambiante.
Le mélange réactionnel est filtré pour éliminer la dicyclohexyl-urée. La dicyclohexyl-urée est lavée à l'acétate d'éthyle et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est séché à la pompe à palettes pendant 2 heures.
3,1 g de Boc-Glu(0tBu)-0Pfp sont obtenus sous forme d'un solide blanc.
A une suspension de 1,213 g (6,59 mmol) de chlorhydrate d'histamine dans 15 ml de diméthylformamide contenant 1,331 g (13,18 mmol) de N-Methyl-Morpholine à 0*C est ajoutée goutte à goutte une solution de Boc-Glu(0tBu)-0Pfp dans 5 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à 0*C puis lh30 à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré et le précipité lavé au diméthylformamide.
Le mélange est filtré pour éliminer le précipité de chlorhydrate de N-Méthyl-Morpholine et le précipité est lavé à l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide est évaporé sous vide de la pompe à palettes à t≤40*C. 25 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés au résidu puis la fraction insoluble est éliminée par filtration.
Le produit est lavé avec 20 ml d'hydrogénocarbonate de sodium 0,5M, 10 ml d'hydrogénocarbonate de sodium 0,5M, 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium.
Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium pendant 1 heure, 1'évaporation conduit à l'obtention d'une poudre blanche. 3,234 g (Rdt>100%) de produit sont récupérés mais la CC montre qu'il reste du phénol et de l'histamine qui seront éliminés lors de l'étape suivante. A 1,12 g de Boc-Glu(OtBu)-Hist solide est ajouté 25 ml d'acide trifluoroacétique. L'agitation est maintenue 1 heure à température ambiante. Le solvant est évaporé à la pompe à palettes ? t≤40*C. 12 mi d'éther éthylique sont ajoutés au produit qui est agité pendant 30 lûtes à température ambiante. Il se forme un produit blanc à l'empâtage. L'éther est décanté , le résidu lavé avec 10 ml d'éther éthylique puis séché à la rompe à palettes. Le résidu est ensuite dissous dans 7 ml d'éthanol puis de l'ammoniaque à 5% est ajoutée jusqu'à pHΛ7,5. 25 ml d'acétate d'éthyle sont alors ajoutés et le tout est placé à O'C pour quelques heures.
Il se forme 2 phases qui sont séparées par décantation et la phase inférieure huileuse jaunâtre est évaporée. Il se fcr~me une poudre blanche trè^ hygroscopique. Le produit est r ristallisé par éthanol/acétate d'éthyle. Le produit est séparé par filtration puis lavé par le mélange éthanol/acétate d'éthyle (1/1). 510 mg de produit sont obtenus (Rdt=65%).
Les produits peptoïdes peuvent être avantageusement préparés, en terme de rendement et de coût, en utilisant une méthode de synthèse tout ou en partie enzymatique.
Selon ce procédé, on peut proposer les schémas de synthèse suivants :
La réaction de couplage peut être décrite par l'équation suivante :
.X-AA-Y + hist + enzyme > X-AA-hist
où X-AA-Y est un aminoacide N-protégé dont la préparation a déjà été décrite et où le groupement protecteur X peut être un radical acyle, acyloxy, ...
Dans le cas présent, le groupement X permet aussi d'accroître la solubilité de l'AA dans le milieu réactionnel. Ceci peut diriger le choix de X de façon à augmenter la solubilité de l'AA dans les milieux organiques tels que :
X = Ph-CH2-0-C- radical benzyloxycarbonyle II
0
X-AA-Y est O-activé par estérification de la fonction carboxylique par un alcool choisi dans le groupe consistant en : alcools aliphatiques, et préférablement l'éthanol, halogénoalkylalcools tel que le 2,2,2-Trichloroéthanol, alcools aromatiques tel que le phénol, ainsi que tous les alcools cités précédemment pour 1'activation en synthèse chimique. Cette liste exclue toutefois tous les alcools tertiaires.
La réaction de couplage avec 1'histamine base (ou ses dérivés méthylés) ou un sel d'histamine (ou un de ses dérivés méthylés), par exemple le dichlorhydrate d'histamine, est réalisée dans une variété de solvants organiques, tels que les solvants hydrocarbonés aliphatiques (cyclohexane, heptane, .. ) ou aromatiques (toluène), les alcools tertiaires (t-Butanol, tert-Amylalcool), les halogénures d'alkyle (dichlorométhane) , les éthers (isopropyléther), l'acétonitrile, le diméthyformamide ou le diméthylsulfoxide.
Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en association, anhydres ou en présence d'une faible quantité d'eau.
La réaction peut être conduite en présence ou non d'une base, telle que la triéthylamine. Le catalyseur enzymatique est une hydrolase (lipase, protéase) d'origine microbienne ou animale ou végétale. Il peut être utilisé sous une forme pure ou non purifiée. On peut citer des qualités commerciales très peu coûteuses telles que des lipases, extraites de micro-organismes: Pseudomonas sp., Candida rugosa, Mucor, ou d'origine animale: lipase pancréatique de porc (LPP), des protéases: trypsine, chymotrypsine, substilisine, papaine, ... Ce catalyseur, non soluble dans le milieu réactionnel, est dispersé dans le solvant seul ou immobilisé sur un support inerte, afin de faciliter son recyclage.
- La réaction est effectuée à une température comprise entre 4*C et 70*C, mais préférablement entre 35*C et 45*C sous agitation.
- Le produit de couplage est recueilli par filtration ou après extraction avec un solvant approprié.
- La déprotection et la purification peuvent être alors réalisés selon les procédés décrits pour la synthèse chimique.
Toutefois, l'étape de déprotection peut être réalisée par une réaction enzymatique selon la réaction :
X-AA-hist + enzyme > AA-hist + X-OR
R- OH
où R = H ou un radical alkyle.
Le pr ocole est similaire à celui décrit pour l'étape de couplage, toutefois, on voit que dans le cas particulier où R = H, la réaction est conduite dans l'eau.
Pour l'étape de couplage, il peut être envisagé des situations moins favorables, mais permettant de ' réduire les coûts de production de façon importante, en utilisant : - un aminoacide non N-protégé (où X = H), O-activé comme précédemment
- un aminoacide N-protégé mais non O-activé (où Y = H)
- ou même 1'aminoacide de départ (X = Y = H)
Les conditions opératoires sont similaires à celles décrites précédemment pour le dérivé N-protégé, O-activé.
Les caractéristiques structurales du produit pseudodipeptide de 1'invention permettent d'obtenir un principe actif insensible à la désactivation enzymatique. La caractéristique structurale essentielle est l'absence d'un groupement carboxyle sur les carbones en alpha de l'azote participant à la liaison peptidique, et pour certains des produits de l'invention, une autre caractéristique structurale est l'absence d'hydrogène sur l'atome de carbone lié à B (soit, R et R' différents de H), 1'atome d'hydrogène pouvant être remplacé par un atome de fluor, un radical perfluoré (R ou R' = CF3) , ou un radical hydrocarboné.
D'une manière générale, la résistance à la désactivation enzymatique est favorisée par la présence de substituants stériquement encombrants sur le carbone terminal (lié à B), tels que les radicaux isopropyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle ou néopentyle.
La résistance à la désactivation enzymatique est également renforcée lorsque 1'aminé terminale est incorporée dans une structure cyclique du type obtenu dans le b) de la formule générale ci-dessus ou du type obtenu dans le a) de la formule générale où B est une aminé tertiaire cyclique (par ex. pipéridine).
D'une manière plus générale encore, la résistance aux enzymes, et en particulier aux protéases, est renforcée lorsque 1'alpha aminoacide du produit pseudodipeptide présente une structure qui diffère de celle des acides aminés naturels (on parle alors d'acides aminés non protéinogéniques ou non naturels). Ceci peut être réalisé par un choix judicieux de la stéréochimie du carbone lié à B dans la formule générale. En effet la présence d'un carbone terminal asymétrique permet d'obtenir une configuration absolue différente de celle des acides aminés naturels.
Propriétés pharmacologiques
Les propriétés pharmacologiques du produit pseudodipeptide selon 1'invention découlent de cette insensibilité à la désactivation enzymatique.
Ils possèdent avant tout des propriétés antioxydantes. Ils sont en effet capables de s'opposer au stress oxydatif, c'est à dire de s'opposer aux dommages provoqués par les espèces radicalaires sur les structures biologiques. Ces produits sont capables d'agir à plusieurs niveaux: ils peuvent réagir directement sur divers types de radicaux libres (R.L.), mais aussi sur des sous-produits toxiques du stress oxydatif. Il est également démontré que ces produits actifs peuvent également exercer une activité réparatrice vis à vis des altérations provoquées par les R.L. sur les structures biologiques.
La réactivité d'un membre de cette famille de composés vis à vis de tel* - ou telle espèce radicalaire dépend d'éléments structuraux précis, sans qu'il soit possible à l'heure actuelle d'établir de règles de structure-activité. Il apparaît notamment qu'une faibl** différence structurale conduit à des modifications importantes du potentiel redox du pseudodipeptide, propriété physico-chimique directement liée au pouvoir antioxydant. Cette particularité rend compte de la diversité des propriétés observées pour cette famille de composés. A titre d'exemple, les résultats d'expérimentations in vitro obtenus avec deux pseudodipeptides sont présentés:
1* ) Mise en évidence d'un pouvo:r inhibiteur sur le radical libre OH':
Protocole décrit par J.M.C. Gutteridge dans Biochemistry
Journal, vol 224 (1984), p. 761-767:
-substrat d'oxydation: désoxyribose,
-système de production de radical hydroxyle OH*: EDTA/Fer, H202,
-détection: acide thiobarbiturique/malondialdéhyde (MDA) -antioxydant de référence: dipeptide β-alanyl-L-histidine (sensible aux désactivations enzymatiques)
% inhibition
Témoi (absence d'antioxydant) 0 β-alanyl-L-histi< -_.ne (lOmM) 38
L-prolyl-histamine (lOmM) 62
L-glutamyl-histamine (lOmM) 0
2 ' ) Mise en évidence d'un pouvoir inhibiteur sur 1' superoxyde O2•~: -système de production d'anion superoxyde: xanthine oxydase/hypoxanthine (absence de fer)
-1'anion superoxyde est une substance réductrice. Elle est en particulier capable de réduire un substrat, le cytochrome c. Sa réduction est suivie par spectrophotométrie ultraviolette à 550 nm.
Le pourcentage d'inhibition est défini comme suit :
vitesse de réduction du cytochrome c sans inhibiteur - vitesse de réduction avec inhibiteur vitesse de réduction du cytochrome c sans inhibiteur
L-glutamyl-histamine (mM) % d'inhibition
1 3,5
5 14
10 24
20 35
Dans le système enzymatique générateur d'anion supéroxyde, la L-glutamyl-histamine est capable d'inhiber fortement la réduction du cytochrome c. Cette inhibition varie en fonction de la concentration. La L-prolyl- histamine, ou 1'anti-oxydant de référence, la β-alanyl- histamine, ne possèdent pas de pouvoir inhibiteur vis-à-vis de 1'anion superoxyde.
Dans certains cas, lorsque B est une aminé secondaire, le radical X s'est avéré capable de renforcer certaines propriétés antioxydantes du produit pseudodipeptide selon l'invention. C'est le cas notamment lorsque le substituant X est du tert-butoxycarbonyle ou du benzyloxycarbonyle.
Une autre propriété importante de ces produits est leur capacité à protéger contre le stress oxydatif aussi bien des structures biologiques lipophiles (membranes cellulaires) ou hydrophiles (biopolymères tels que protéines, ADN), Grâce à la présence du noyau imidazole et d'une aminé nucleophile, certains des éléments de cette famille peuvent présenter une activité anti-glycation et donc s'opposer à la condensation non-enzymatique des sucres sur les protéines et ainsi empêcher leur dégradation.
La présence d'un élément de structure proche de celle de l'histamine permet, pour certains éléments de cette famille, d'obtenir un comportement inhibiteur des effets biologiques de l'histamine.
A l'inverse, dans certains cas très particuliers, il est possible d'obtenir un composé possédant une partie des propriétés biologiques de l'histamine. Enfin, ces produits présentent également des propriétés cytostimulatrices et favorisent, de façon modérée, la multiplication de certains types de cellules. Cette propriété peut expliquer notamment le comportement immunostimulateur ou immunomodulateur de certains membres de cette famille de composés.
Selon ce mode d'action, les produits pseudodipeptides selon 1'invention favoriseraient la cicatrisation en agissant sur les cellules du système immunitaire impliquées à un stade précoce dans la cicatrisation (lymphocytes, mastocytes, monocytes) et dont le rôle principal est la sécrétion des facteurs de croissance.
Ce pouvoir "immunostimulateur" est mis en évidence à 1 'aide d'un test in vitro sur splénocytes murins. Le protocole est extrait de : J. Kunert-Radek, H. Stepien, K. Lyson et M. Pawlikowski - "Effects of calcium channel modulators on the prolifération of mouse spleen lymphocytes in vitro" - Agents and Actions, vol.29, Nos 3-4 (1990), p. 254-258.
La prolifération cellulaire est suivie par la mesure du taux d'incorporation de thymidine tritiée dans les cellules, exprimé en nombre de désintégrations par mn, déduites du bruit de fond.
Les résultats obtenus avec un immunostimulant de référence, la concanavaline A, sont donnés à titre de comparaison.
L'ef'et immunostimulateur est exprimé par un Index de Stimulation (IS) . Nb de désintégrations par mn d'une suspension cellulaire additionnée de composé mitogène Nb de désintégrations par mn d'une suspension cellulaire de référence sans mitogène
Les valeurs correspondent à la moyenne de trois mesures.
On observe un effet immunostimulateur maximal pour une concentration de 5 μg/ml en L-glutamyl-histamine. En conclusion, on observe un effet immunostimulateur (prolifération cellulaire) modéré pour ce pseudodipeptide pour des concentrations comprises entre 5 et 10 μg/ml.
Concentration en immunomodulateur (μg/ml) 2,5 5 10 25 IS(L-glutamyl-histamine) 7,8 42,7 42,1 5,6 IS (concanavaline A) 8,3 33,4 61,5 4,3
Cette activité est comparable à celle d'un mitogène de référence, la concanavaline A. Toutefois la préparation cellulaire utilisée pour ce test est hétérogène et contient en réalité plusieurs types de cellules mononucléées .
Afin de préciser le mode d'action des pseudodipeptides, une deuxième expérimentation a été réalisée sur une population homogène de monocytes humains.
La prolifération cellulaire a été évaluée de la même façon que précédemment:
Concentration en immunomodulateur (μg/ml) 2,5 5 10 25
IS(L-glutamyl-histamine) 8,23 39,8 23,5 2,5 IS (concanavaline A) 4,82 29,6 21,1
On met ainsi en évidence une stimulation optimum des monocytes pour la même concentration que précédemment. On observe également que ce pseudodipeptide est légèrement plus actif que la concanavaline A, d'un facteur de 1,34 en moyenne.
Ces résultats étayent 1'hypothè e d'un mode d'action indirect sur les lymphocytes via 1'activation des monocytes. Dans la plupart des cas, la conservation in vivo de
1'activité des produits pseudodipeptides de 1'invention est liée à la préservation de 1'intégrité de la molécule au contact des systèmes enzymatiques hydrolytiques, et en particulier des peptidases. Toutefois, pour des applications particulières, une certaine sensibilité des produits pseudodipeptides de l'invention aux systèmes enzymatiques a été recherchée.
C'est le cas où B est une aminé secondaire avec le radical X étant:
Figure imgf000021_0001
Le produit actif obtenu par exemple dans le premier cas, est susceptible d'être hydrolyse de façon enzymatique in vivo pour reformer un nouveau composé pseudodipeptide toujours actif :
O H R O H H R O H
Il I I II I I I II I
CH3-C-N-C-C-N-CH2-CH2-Im > H-N-C-C-N-CH2-CH2-Im
R
On n'obtient alors qu'une protection temporaire du composé peptoïde, mais c'est aussi une façon de reformer "in-situ" la fonction aminé primaire du peptoïde et ainsi de restaurer certaines propriétés liées à la présence d'une aminé nucleophile, ionisable, à pH physiologique, dans la molécule. On peut citer l'effet anti-glycation associé, en *~artie, à la capacité d'un composé aminé à se lier à l'aide *__ une liaison covalente sur un sucre réducteur. Cette stratégie peut être utile lorsqu'il est souhaitable : de modifier la polarité du peptoïde de départ (afin de le rendre compatible avec une formulation particulière par exemple), d'éviter la présence d'un groupement ionisable à pH physiologique sur la molécule, ou enfin de réduire la réactivité du peptoïde vis-à-vis d'autres espèces chimiques (incompatibilité avec la présence d'une espèce électrophile), présentes dans une formulation.
Cette stratégie permet aussi d'améliorer, dans certains cas, la biodisponibilité et la pharmacocinétique de cette catégorie de produits actifs, résultant en une potentialisation de l'effet pharmacologique.
Applications thérapeutiques et cosmétologiques
L'ensemble des propriétés énoncées ci-dessus conduit à des applications thérapeutiques et cosmétologiques appréciables des produits pseudodipeptides selon 1 ' invention.
Les propriétés antioxydantes des pseudodipeptides selon 1 ' invention permettent de proposer ces produits pour le traitement des pathologies associées au "stress oxydatif" .
Parmi celles-ci, une application thérapeutique importante est le traitement de la cataracte. Les causes des différentes cataractes sont diverses. Les mécanismes impliqués dans ces pathologies, qu'elles soient du type "cataracte sénile" ou "cataracte du diabétique" sont regroupés en deux catégories: les mécanismes oxydatifs (M. A. Babizhayev, A.I. Deyev, L.F. Lindberg, "Lipid peroxidation as a possible cause of cataract", Mechanisms of Ageing Dev. , Vol 44 (1988); P. 69-89), et les mécanismes de réticulation du type glycation (T.J. Lyons, G. Silvestri, J.A. Dunn, D.G.Dyer, J.W. Baynes "Rôle of glycation of lens crystallins in diabetic and non-diabetic senile cataracts", Diabètes Vol. 40, N* 8, (1991), P. 1010-1015). Comme on l'a vu précédemment, les propriétés antioxydantes des pseudodipeptides s'exerçant en particulier par leur activité anti-radicaux libres et type "péroxydase" et également par leur activité anti-glycation, font des produits pseudodipeptides selon 1'invention des produits efficaces pour soigner la cataracte. La capacité de ces composés à exercer une activité réparatrice vis à vis des altérations provoquées par les R.L. sur les structures biologiques est particulièrement importante dans le traitement de la cataracte car elle se traduit par une régression des opacités du cristallin.
Les produits pseudodipeptides selon 1'invention peuvent s'opposer aux phénomènes oxydatifs responsables de l'athérosclérose. Dans cette pathologie, l'oxydation de particules lipoprotéiques de faible densité (LDL) circulant dans le sang est responsable de la fragmentation de la partie protéique (apoprotéine B) comme de la fraction lipidique de ces particules. Les fragments formés induiraient 1'apparition de formes cellulaires anormales (monocytes et macrophages chargés en cholestérol) capables de s'agréger sur les parois des vaisseaux sanguins et de former la plaque d'athérome.
Les produits pseudc ipeptides selon 1'invention seraient de plus, particulièrement adaptés au traitement de cette maladie dans la mesure où il a été mis récemment en évidence que des phénomènes de glycation sont également impliqués dans la genèse de la plaque d'athérome (Réf. T.J. Lyons - "Glycation and oxidation - A rôle in the pathogenesis of Atherosclerosis" - American Journal of Cardiology, vol.71, N* 6 (1993), p. 1326-1331).
Les produits pseudodipeptides selon 1'invention peuvent également s'opposer au processus de cancérogenèse dans la mesure où il a été démontré que les espèces radicalaires dérivées de 1'oxygène sont responsables de la coupure ou de la modification des brins d'ADN, ces transformations pouvant re à l'origine de l'évolution des cellules saines en cellules cancéreuses.
De même, les propriétés antioxydantes des produits pseudodipeptides selon 1'invention permettent d'indiquer ces produits pour le traitement des états inflammatoires pathologiques, et en particulier pour le traitement de l'arthrite rhumatisante. En effet, la détérioration du liquide synovial est un symptôme caractéristique de 1'arthrite de type inflammatoire et on a pu montrer que la dégradation d'un de ses constituants essentiels, l'acide hyaluronique, était dû à un "stress oxydatif". Des études plus récentes (Réf. B. Halli ell and J.M.C. Gutteridge - "Chronic inflammation and the auto immune deseases" - Free Radicals in Biology and Médecine - B. Halliwell and J.M.C. Gutteridge Eds - Clarenton Press (1989), Oxford, p. 422-438) ont également mis en cause des phénomènes de peroxydation lipidique mis en jeu dans ce processus et qui expliqueraient l'action bénéfique des produits selon l'invention.
Les propriétés antioxydantes des produits pseudodipeptides selon 1'invention peuvent également être exploitées en traitement annexe d'une radiothérapie. Cet effet radioprotecteur, déjà connu pour la β-alanyl-histidine repose également sur les propriétés cytostimulantes de ce type de composé, notamment vis-à-vis des cellules de la moelle osseuse, très sensibles aux rayonnements utilisés en radiothérapie.
Selon des données récentes, certains symptômes épileptiques pourraient provenir de lésions provoquées par les radicaux libres oxygénés sur certaines régions du cerveau (Réf. G.R. Jackson, K. Werrbach-Perer, J.R. Perez- Polo - "Rôle of nerve growth factor in oxidant-antioxidant balance and neuronal injury - II - A conditioning lésion paradigon" - Journal of Neuroscience Research, vol.25, N*3 (1990), p.369-374). Le pouvoir régénérant des tissus (nerveux en l'occurrence) des produits de l'invention est un élément important dans cette pathologie associée à une dégénérescence du tissu nerveux. Ces produits pourraient également être indiqués pour le traitement de la maladie de Parkinson dans laquelle serait impliqué un "stress oxydatif" touchant le tissu cérébral. Certaines affections vasculaires et notamment l'endotoxémie, sont associées à la surproduction d'une espèce radicalaire: le radical nitrite oxyde NO*. L'action de ce radical, produit par les cellules endothéliales et les cellules des muscles lisses des vaisseaux sanguins, se traduit par une vasodilatation chronique. Cet état peut notamment être très préjudiciable lors de traitements impliquant des agents vasoconstricteurs. Dans les cellules, une enzyme, la NO-synthase, catalyse la transformation d'un acide aminé, la L-arginine, en NO*. Un pseudodipeptide antioxydant selon 1'invention incorporant le radical L- arginyl (ou un dérivé Nβ-méthyl-L-arginyl) dans sa structure, serait capable d'agir directement sur NO*, mais également sur l'enzyme responsable de sa synthèse, par un comportement d'inhibiteur de la catalyse enzymatique.
Au niveau de la peau, les propriétés antioxydantes des produits pseudodipeptides de 1'invention peuvent être exploitées pour neutraliser les effets des espèces radicalaires oxygénées générées par le rayonnement lumineux. Ils s'opposeront ainsi efficacement aux réactions photo¬ allergiques (les espèces radicalaires induisent au niveau de la peau la formation de molécules allergisantes) . En association avec un principe actif sensible à l'oxydation (ex: Chlorpromazine), ils préviendront sa transformation en un composé toxique.
Ce principe trouve sa meilleure application lors des traitements par photochimiothérapie de certaines maladies de la peau. En effet ces traitements reposent sur l'utilisation d'un photosensibilisant (ex: psoralène) qui, sous l'effet d'un rayonnement, exerce une action bénéfique (interaction avec l'ADN), mais qui, malheureusement, s'accompagne de la formation d'espèces radicalaires, responsables d'effets secondaires indésirables.
Les produits de 1'invention peuvent également être indiqués pour s'opposer à 1'apparition de symptômes cutanés chez des individus souffrant de porphyrie, car les porphyrines pc ..entialisent les dommages occasionnés par les R.L.
Ils pourront également s'opposer à la formation de lésions cutanées liée au "stress oxydatif" chez les personnes souffrant de maladies auto-immunes tel que le Lupus Erythémateux Chronique (SLE) .
Ils s'opposeront également efficacement aux effets du "coup de soleil": érythèmes, oedèmes et formation de cellules caractéristiques au niveau de la peau.
Les propriétés antioxydantes des composés selon 1'invention peuvent bien sûr être utilisées pour la prévention du vieillissement cutané. En effet, de multiples arguments expérimentaux, analytiques et épidémiologiques, militent en faveur de la théorie selon laquelle 1'accumulation des dommages biochimiques provoqués par les R.L. constituerait le processus essentiel du vieillissement. Il est notamment clair que l'exposition au rayonnement solaire, responsable de la formation d'espèces radicalaires dérivées de l'oxygène, est une cause du vieillissement cutané prématuré. Enfin, il a été démontré expérimentalement que ces composés s'opposaient à d'autres phénomènes caractéristiques du tissu cutané vieillissant :
- La reticulation non-enzymatique de protéines telles que le collagene ou l'élastine par les sucres (V.M. Monnier - "Nonenzymatic glycosylation, the Maillard reaction and the aging process" - Journal of Gerontology, vol. 45, N*4 (1990), p. B105-111),
La formation de complexes lipoprotéiques: lipofushines (reticulation par des sous-produits du stress oxydatif)
Il a été démontré que la L-arginine était capable de s'opposer à la reticulation non-enzymatique (cet amino acide peut se condenser sur les sucres mais aussi sur certains sous-produits dicarbonylés du stress oxydatif). Un pseudodipeptide selon 1'invention incorporant dans sa structure un radical L-arginyle sera donc particulièrement indiqué pour s'opposer à ces mécanismes du vieillissement tissulaire. Une autre série d'applications relève des propriétés cytostimulantes des produits pseudodipeptides selon l'invention et, comme il l'a été démontré, de leurs propriétés immunostimulatrices. Ces propriétés permettent de favoriser la régénération tissulaire et la cicatrisation, et d'une manière générale, de réguler les fonctions faisant intervenir les effecteur:? 3e la réponse immunitaire. Ils peuvent ainsi être utilisés pour favoriser la régénération des tisπus conjonctifs cutanés perturbés. Ils favorisent la réparation des muqueuses après brûlures ou après traitements chimio et radiothérapiques.
Selon ce principe, ces produits peuvent également être indiqués pour la prévention et le traitement des rides.
Les propriétés cyto. imulatrices et régénératrices des peptoïdes s'exercent tout particulièrement vis à vis des tissus musculaires où 1'on rencontre des concentrations élevées d'un dipeptide naturel apparenté, la β-alanyl- histidine. Bien que le rôle physiologique de ce composé n'est pas, à l'heure actuelle, parfaitement établi, il est étroitement lié au métabol-jme musculaire. Ainsi, les produits de l'inven.ion pourraient participer à l'amélioration de la contractilité des muscles, réguler la contraction cardiaque. On peut également utiliser ce type de propriétés pour le traitement de certaines dégénérescences musculaires telles q a la myodystrophie de Dushen.
Les propriétés cicatrisantes des produits pseudodipeptides selon l'invention trouvent leur application dans de nombreux domaines. On peut citer le traitement des ulcères gastriques, pour lequel un produit dipeptide apparenté à la carnosine, a donné de bons résultats (M. Ito, T. Tanaka and Y. Suzuki - "Effect of N-(3-aminoproprionyl)- L-histidinato zinc (Z-103) on healing and hydrocortisone- induced release of acetic acid ulcers in rats with limited food-intake-time" - Japaneese Jourril of Pharmacology, vol.54 (1990), p.513-521). En outre, les propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires des produits de 1'invention sont utiles pour le traitement de cette pathologie. Un chélate de zinc selon l'invention, tel qu'il a été décrit précédemment, est particulièrement indiqué pour cette application. Les propriétés cicatrisantes des produits pseudodipeptides selon l'invention sont également particulièrement indiquées pour le traitement des atteintes cornéennes. Ils pourront être administrés en traitement postopératoire, après incision de la cornée pour la correction de la myopie, par exemple.
Ils peuvent également être avantageusement utilisés pour le traitement des pathologies de "l'oeil sec" en favorisant la cicatrisation de l'épithélium cornéen mais également grâce à un comportement de "larme artificielle": protection des tissus lésés contre le "stress oxydatif" (état, inflammation, rayonnement U.V.), incorporation dans des formulations favorisant la restauration du film lacrymal. Des compositions contenant les produits pseudodipeptides de l'invention pourront aussi, de par leur action immunostimulante et régénératrice des tissus, s'opposer aux phénomènes de dégénérescence rétinienne. Ils verront leurs effets renforcés par le fait qu'une composante "stress oxydatif" intervient dans cette pathologie (Réf. R.E. Anderson, L.M. Rapp, R.D. Wiegand - Current Eye Research, vol.3 (1984), p.223-227).
Les propriétés immunostimulatrices des produits pseudodipeptides de l'invention peuvent enfin être mises à profit pour la potentialisation des vaccins en remplacement des adjuvants classiquement utilisés pour renforcer la réponse immune chez l'homme (sels d'aluminium, extraits d'origine bactérienne, monophosphoryl A...) dont les effets secondaires ne sont pas négligeables (RK Gupta, EH Relyveld, EB Lindblad, B Bizzini, S Ben-Efraim and CK Gupta "Adjuvants - a balance between toxicity and adjuvancity" Vaccine, vol.11, n*3 (1993), P.293-306).
Comme il a déjà été mentionné, certains des pseudodipeptides répondant à la formule générale donnée plus haut, peuvent se comporter comme des inhibiteurs de l'histamine. Parmi les applications thérapeutiques exploitant cette propriété, on peut citer : Un antagoniste de l'histamine pourra s'opposer à 1'agrégation plaquettaire avec des applications pour le traitement des affections du système vasculaire périphérique. En effet, il a été prouvé que l'histamine est un médiateur intracellulaire favorisant 1'agrégation plaquettaire (S.P. Saxena, L.J. Brandes, A.B. BeckerK.J. Simons, F.S. La Bella and J.M. Gerrard, Science, vol. 243, n*24 (1989), P. 1596-1599). L'histamine est également un médiateur intracellulaire impliqué dans la croissance et la multiplication cellulaire (JR. Chanda, A, ',. Ganguly Cancer Letters, vol.34 (1987), P. 207). Un pseudodipeptide antagoniste selon 1'invention pourra donc être tilisé pour réguler la multiplication cellulaire, notamment au niveau des tissus cicatriciels hypertrophiques (chéloïdes). - L'histamine est aussi un messager extra-cellulaire intervenant dans de nombreux processus biologiques. Ainsi un antagoniste selon 1'invention pourra être appliqué pour le traitement des alTargies, de l'inflammation, de certains dysfonctionnements cardiaques, ... et pour toutes les pathologies où la libération excessive d'histamine est mise en cause.
Il pourrait ainsi être particulièrement bénéfique d'inclure les produits pseudodipeptides selon 1'invention dans les parfums et déodorants afin de s'opposer aux réactions allergiques, et en particulier aux chocs anaphylactiques, provoqués par certaines compositions fortement odorantes.
Certains éléments de cet e famille de composés peuvent, à l'inverse du cas précédent, posséder certaines des propriétés de l'histamine (comportement "pro-histaminique"). Un comportement d'antagoniste des récepteurs H2 de l'histamine permet d'inhiber l'activation des neutrophiles et par conséquent la production excessive de radicaux libres par ces cellules (R. Burde, R Seifert, A.Buschaeur, G. Schultz, "Histamine inhibits activation of human neutrophils and HL-60 leukemic cells via H2-receptors" Naunyn-Schmiedebergs Arch. of Pharmacology , vol.340, n*6 (1989), P 671-678) . Ceci permet d'envisager l'utilisation de tel pseudodipeptides pour le traitement de certains états inflammatoires pathologiques.
L'histamine favorise également la multiplication et la croissance cellulaire (G. Kahlson, E. Rosengren, C.
Steinhardt Journal of Physiology, vol. 151 (1960), P. 131).
Un composé "pro-histaminique" pourrait ainsi favoriser la régénération cellulaire.
Une série d'applications repose sur la capacité de certains des produits pseudodipeptides selon 1'invention possédant dans leur structure un radical L-prolyle ( et dérivés) à s'opposer à une synthèse anormale de collagene et à son accumulation dans les tissus. Cette propriété particulière pourrait être liée à une analogie structurelle avec un dipeptide naturel, la L-glycyl-L-proline favorisant la dégradation du collagene, mais aussi à leurs propriétés antioxydantes car le stress oxydatif à récemment été mis en cause dans la surproduction de collagene (J.C. Geesin, L.J. Hendricks, P.A. Falkenstein, J.S. Gordon, R.A. Berg "Régulation of collagen synthesis by ascorbic acid: characterization of the rôle of ascorbate-stimulated lipid peroxidation" Archives of Biochemistry and Biophysics, vol. 290, n*l (1991) P. 127-132).
L'accumulation de collagene dans les tissus cardiaques est notamment une des complications majeures du diabète.
Ce type de composés est indiqué pour réduire les chéloïdes associés à une surproduction de collagene lors du processus de cicatrisation. Dans la mesure où les pseudodipeptides selon 1'invention peuvent également se comporter comme des anti-histaminiques et qu'il a récemment été démontré que 1'histamine stimule la production de collagene (A. Hatamochi, H. Ueki, C. Mauch, T. Krieg "Effect of histamine on collagen and collagen m-RNA production in human skin fibroplast", Journal of Dermatologie Sciences, Vol 2 (1991), P. 407-412), les peptoïdes selon l'invention sont particulièrement adaptés à cette application. Applications comme stabilisant et conservateur
L'excellente tolérance vis-à-vis des pseudodipeptides selon l'invention, et leurs propriétés antioxydantes et cytostimulantes modérées permettent de proposer ces produits pour la conservation et la protection de substances sensibles à l'oxydation, de matières alimentaires ou d'organes et de tissus conservés ex vivo.
On peut citer la prévention de 1'oxydation des liposomes afin d'améliorer leur stabilité et d'éviter la formation de sous-produits toxiques, la protection de 1'acide hyaluronique incorporé dans des formules cosmétiques contre l'action dépolymérisanté des radicaux libres, la protection des huiles et des produits alimentaires oxydables, de produits diététiques.
Le produits de 1'invention permettent d'améliorer la conservation des vaccins du sang et du sérum, la préservation d'organes voués à la transplantation (avec une référence particulière pour le cœur).

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit pseudodipeptide de formule générale 0 H
A - C - N - CH2 - CH2 - Im
dans laquelle A est : a) soit de la forme
B - C-
I
R' OU
-> B représente une aminé dont l'atome d'azote est directement lié à l'atome de carbone et est choisi dans le groupe consistant en
1) aminés primaires,
2) aminés secondaires de formule -NH-X dans laquelle X est un radical hydrocarboné, fluoroalkyle, ou acyle, ou une aminé, 3) aminés tertiaires cycliques du type cycloalkyle ou lactame,
4) aminés tertiaires de formule -N-Y dans laquelle Y l Y' ou Y' est un radical hydrocarboné, acyle, ou acyloxy,
5) imines de formule -N- -Y dans laquelle Y est un
Y' radical hydrocarboné et Y' est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, et
Y' I 6) ammonium de formule -N+-Y, W" dans
Y" laquelle Y, Y', Y" est un radical hydrocarboné, et l'ion W est un ion halogenure, sulfate, phosphate, bicarbonate, un groupement para-toluène-sulfonate, ou un composé porteur d'un groupement carboxylate, -> R est un atome de fluor, un radical fluoro-alkyle, un groupement fonctionnel tel qu'un sulfate, phosphate ou carboxyle, un radical acyle, une chaîne alkyle linéaire pouvant être substituée par un ou plusieurs groupements fonctionnels, ou un radical alkenyle ou aryle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels
-> R' est un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un radical ïlkyle, ou un radical fluoro-alkyle,
-> m est un noyau imidazole ou imidazole N-substitué; b) soit de la forme
R
I HN - C
\ /
R" OÙ
R est un atome d'hydrogène, de fluor, ou un radical fluorc-alkyle, acyle ou un radical hydrocarooné pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels, et R" est un radical acyle ou un radical hydrocarboné pouvant être substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels,
2. Produit pseudodipeptide selon la revendication 1 dans lequel 1'atome de carbone de A dans la formule générale est un carbone asymétrique possédant une configuration absolue différente du carbone alpha d' α alpha aminoacide naturel lié par une liaison peptidique à 1'histamine.
3. Produit pseudodipeptide selon la revendication 1 ou 2 dans lequel le radical R' n'est pas un atome d'hydrogène.
4. Produit pseudodipeptide selon la revendication 3 dans lequel au moins un des radicaux R et R' est un atome de fluor.
5. Produit pseudodipeptide selon 1'une des revendications 1 à 3 dans lequel au moins un des radicaux R et R' est un radical CF3.
6. Produit pseudodipeptide selon la revendication 1 ou 2 dont la formule générale est de la forme a) avec B étant l'aziridine, la pyrrolidine, ou la pipéridine ou un lactame notamment δ- ou γ-lactame.
7. Produit pseudodipeptide selon la revendication 1 ou 2 dont la formule générale est de la forme a) avec B étant un ammonium dont 1'ion W est un composé porteur d'un groupement choisi dans le groupe consistant en acétate, trifluoroacétate, citrate, gluconate, picrate, aspartate, et glutamate, un ion halogenure, sulfate, phosphate, bicarbonate, et un groupement para-toluène-sulfonate.
8. Produit pseudodipeptide selon 1'une des revendications 1 à 7 dans lequel R ou R" est un radical substitué par un groupement fonctionnel pris dans le groupe consistant en alcool, amine, carboxyle, alkoxy, thioether, thiol, phosphate et sulfate.
9. Produit pseudodipeptide selon 1'une des revendications 1 à 7 dans lequel le radical R' est choisi parmi les radicaux isopropyle, isobutyle, sec-butyle, tert- " butyle, et néopentyle.
10. Produit pseudodipeptide selon la revendication 1 ou 2 formant un chélate avec un atome de métal consistant en zinc, cuivre, fer, cobalt, manganèse ou nickel
11. Produit pseudodipeptide selon la revendication 1 ou 2 dont la formule générale est de la forme b) avec R" étant le radical CH2-CH2-CH2, soit A étant A = - CH — NH
CH2 CH2 CH2 le produit pseudodipeptide étant la L-prolyl-histamine
12. Produit pseudodipeptide selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que 1'atome d'oxygène du groupement carbonyle de la liaison amide, résultant du couplage entre 1'histamine et 1'alpha amino acide, est remplacé par un atome de soufre.
13. Procédé chimique de préparation du produit selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé par les étapes suivantes:
- on rend un alpha aminoacide N-protégé par un groupement ,
- on rend ledit alpha aminoacide O-activé par un groupement Y,
- on couple ledit alpha aminoacide N-protégé et 0- activé avec de l'histamine ou de l'histamine méthyl- substituée, et on élimine X ou non selon le produit pseudodipeptide recherché
14. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que 1'alpha aminoacide est rendu O-activé par estérification de la fonction carboxylique dudit aminoacide.
15. Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'étape d'estérification pour rendre l'alpha aminoacide O-activé est réalisée par la réaction avec un composé choisi dans le groupe consistant en: alcool de cyanométhyle, o-nitrophénol, 2,4, 5-trichlorophénol, p- nitr phénol, 2,4-dinitrophénol, pentachlorophénol, pentafluorophénol, N-hydroxyphtalimide, N- hydroxysucciniii _de, 1-hydroxypipéridine et 5-chloro-8- hydro^y-quinoline.
16. Procédé enzymatique de préparation du produit selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce qu'il consiste à coupler un alpha aminoacide avec de l'histamine ou de l'histamine méthyl-substituée en présence d'un catalyseur enzymatique du type hydrolas .
17. Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que ledit catalyseur enzymatique est une hydrolase choisie dans le groupe consistant en 'pases extraites de micro-organismes ou d'origine animale, et en protéases.
18. Application du produit selon l'une des revendications de 1 à 12 pour obtenir un médicament destiné à soigner la cataracte.
19. Application du produit selon l'une des revendications 1 à 12 pour obtenir un médicament destiné à soigner 1'athérosclérose.
20. Application du produit selon l'une des revendications 1 à 12 pour obtenir un médicament destiné à soigner les états inflammatoires^.
21. Application du produit selon l'une des revendications 1 à 12 pour obtenir un médicament destiné à soigner les maladies de la peau associées au stress oxydatif telles que la photoallergie, la porphyrie, et le Lupus Erythémateux.
22. Application du produit selon l'une des revendications 1 à 12 pour obtenir un médicament contre 1'endotoxémie et autres maladies vasculaires associées à une surproduction du radical libre NO*
23. Application du produit selon 1'une des revendications 1 à 12 pour obtenir un médicament destiné à la cicatrisation des tissus tels que les tissus cutanés, la muqueuse gastrique et les tissus oculaires.
24. Application du produit selon la revendication 10 pour obtenir un médicament pour le traitement des lésions gastriques dans lequel ledit produit pseudodipeptide est sous forme de chélate avec un atome de zinc.
25. Application du produit selon l'une des revendications 1 à 12 pour obtenir un médicament agissant comme agent radioprotecteur.
26. Application du produit selon l'une des revendications 1 à 12 pour obtenir un médicament utilisé comme inhibiteur de la synthèse du collagene.
27. Médicament résultant de l'application selon la revendication 26 pour le traitement de certaines complications du diabète, et pour la réduction des chéloïdes lors du processus de cicatrisation de la peau^
28. Application du produit selon l'une des revendications 1 à 12 pour obtenir une composition thérapeutique ou cosmétique destinée à la régénération et au rajeunissement des tissus tels que les muqueuses et les tissus cutanés.
29. Application du produit selon l'une des revendications 1 à 12 pour obtenir un médicament agissant comme immunostimulant pour la potentialisation des vaccins.*.
30. Application du produit selon l'une des revendications 1 à 12 pour obtenir un médicament capable de s'opposer à 1'agrégation plaquettaire
31. Application du produit selon l'une des revendications 1 à 12 pour obtenir un médicament anti¬ allergique
32. Application du produit selon 1'une des revendications 1 à 12 pour la conservation et la stabilisation de substances sensibles à l'oxydation, de matières alimentaires ou d'organes et de tissus conservés ex vivo.
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