WO1995009168A1

WO1995009168A1 - Compose d'indoline et antagoniste des recepteurs de 5-ht3 contenant ce compose comme principe actif

Info

Publication number: WO1995009168A1
Application number: PCT/JP1994/001641
Authority: WO
Inventors: Shinji Tsuchiya; Nobuyuki Yasuda; Atsushi Fukuzaki; Koichi Kazama
Original assignee: Tokyo Tanabe Company Limited
Priority date: 1993-09-30
Filing date: 1994-09-30
Publication date: 1995-04-06

Description

明細書インドリン化合物及びこれを有効成分とする 5— HT₀ 受容体拮抗剤技術分野

本発明は、医薬として、特に 5— HT₃ 受容体拮抗剤として有用なィンドリン化合物に関する。背景技術

5—ヒドロキシトリプタミン（5— HT、一般名セロトニン）受容体の一種である 5 - HT₃ 受容体は知覚神経系、自律神経系及び中枢神経系に広く分布し、これらに 5—HTが作用すると胃腸管運動の異常、悪心、嘔吐、発痛、徐脈を引起し、感情、食欲、記憶等の精神活動にも作用するといわれる。このため、 5—HT₃ 受容体拮抗作用を有する薬剤は、癌化学治療等に伴う悪心嘔吐、片頭痛及び不整脈等並びに分裂病、躁病等の精神障害の治療や予防の他、下痢、過敏性腸症候群、頻尿、排尿異常にも有効であるといわれている。

この 5— HT₃ 受容体拮抗作用を有する薬剤として 4一アミノー 5— クロロー N— [2— (ジェチルァミノ）ェチル] — 2—メトキシベンズアミド（一般名「メトク口プラミド」）、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒド口— 9ーメチルー 3— 〔（2—メチル— 1 H—イミダゾールー 1 —ィル）メチル〕一 4 H — 力ルバゾールー 4 一オン一塩酸塩二水和物 (GR 3 80 3 2 F, 一般名「オンダンセト口ン塩酸塩」）、インドールー 3—ィルカルボン酸エンド一 8—メチルー 8—ァザビシクロ〔3, 2， 1〕ォクタ— 3—ィルエステル（ I C S 2 0 5— 9 3 0、一般名「トロピセトロン」、 N— (エンド一 9一メチル— 9ーァザビシクロ〔3, 3, 1〕ノナ— 3—ィル）一 1 一メチル—インダゾールー 3—力ルポキサミド塩酸塩（一般名「グラニセトロン」. ）等がシスブラチン等の制癌剤により誘発される嘔吐に対して使用されているほか、（R) — (一） - 5 - 〔（ 1—メチルインドール— 3—ィル）カルボニル〕一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール塩酸塩（YM— 0 60 ) 等が現在有力視されている。

ところで、この 5— HT₃ 受容体には、いくつかのサブタイプが在るといわれている。特に腸管の 5— HT。受容体に関する研究の結果、ある種の下痢、例えばストレスにより誘発される下痢、コレラ菌等の細菌により生じる分泌性の下痢は、腸管の 5— HT₃ 受容体が関与していると考えられており、腸管での 5— HT₃ 受容体拮抗活性が強力な化合物には止瀉剤としての作用が期待される。実際に、モデル動物において、 5 -HTg 受容体拮抗剤である上記のオンダンセトロン、グラニセト口ン、 YM— 0 6 0等がストレスにより誘発される下痢を抑制すると報告されており、中でも YM— 060の作用が強力である（Th e J ou rn a l o f p h a rma c o l o gy a n d E x p e r i me n t a l T h e r a p e u t i c s V o l . 2 6 1 , N o l , 2 9 7 ( 1 9 9 2 ) ) 。また、下痢、過敏性腸症候群、便秘等の消化器疾患に伴う腹痛が腸管の伸展刺激により増強されているとも考えられており、 5 - HT₃ 拮抗剤が、この伸展刺激に対する感受性を低下させる可能性が示されている（ B r i t i s h J o u r n a l o f P h a rma c o 1 o gy 100, 497 ( 1990) および B r i t i s h J o u r n a l o f P h a r m a c o l o g y , 1 1 2 (P r o c e e d i ngs Supp l eme n t) , 101 P ( 1994) ₀ しかし、鎮吐剤としての 5— HT₃ 受容体拮抗剤の研究は非常に多いものの、止瀉剤としての 5 - HT₃ 受容体拮抗剤の研究は少なく、腸管の 5 -HT₃ 受容体の性質については、未だ十分な検討がなされていない。一方、シスブラチン等の制癌剤投与により胃排出能が低下することが知られており、 5— HT₃ 受容体拮抗剤がこれらを抑制することも期待されている。

ところで、本出願の化合物と構造的に類似している化合物としては、特開平 3 - 2 23 2 7 8号公報に記載の化合物が挙げられるが、後述するように、これらはいずれも腸管での 5 -HT₃ 受容体拮抗活性及び腹痛軽減作用が低いうえ、作用持続性及び胃排出能亢進作用においても十分でないことが判明した。

本発明者らは、以上の観点から、鎮吐剤等の従来用途のみならず止瀉剤としても有用な 5 - HT₃ 受容体拮抗剤の開発を目指し、特に腸管の 5一 HT₃ 受容体において高い拮抗作用を示す化合物について鋭意研究した結果、既知の類似構造を持つ化合物および他の代表的な 5 -HT₃ 拮抗剤と比較して腸管の 5 -HT₃ 受容体拮抗作用が強力で止瀉作用及び腹痛軽減作用が強力なうえ、作用持続性及び胃排出能亢進作用にも優れたインドリン化合物を見出し本発明を完成させた。発明の開示

本発明は、下記一般式

(式中、 R¹ は、基

を表し、 R ² は、置換基を有してもよいフニニル基又は芳香族複素環基を表し、 R ³ は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、力ルバモイル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を表す。）で表されるインドリン化合物（以下「化合物 a」という。）及びその生理学的に許容される塩ならびにそれらの溶媒和物に関する。

R ² が置換基を有するフニル基の場合、適当な置換基の例としてはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等の低級アルキル基、ヒドロキシ基、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ等の低級ァルコキシ基、弗素、塩素、臭素等のハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アルキル力ルバモイル基、力ルバモイル基、スルファモィル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、ァセチルァミノ、プ口ピオニルァミノ等のァシルァミノ基等が挙げられる。 R ² が芳香族複素環基の例としては、チオフヱン、ォキサゾール、チアゾール、フラン、ピラン、ピロ一ル、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソォキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、キノリン、ィソキノリン等からできる一価の基が挙げられる。化合物 aの望ましい形としては、が置換基を有してもよいフヱニル基であり、 R ³ が水素である。

化合物 aの生理学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ョゥ化水素酸、硫酸、リン酸若しくは硝酸等の無機酸との塩、又は、酢酸、炭酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シユウ酸、クェン酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸若しくはベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。.

化合物 aは、下記一般式

R⁴-COOH

(R⁴ は R¹ と同じか又は通常有機反応に用いる方法で容易に R¹ に変換できる保護基のついた R¹ を表す。）で示されるカルボン酸化合物（以下「化合物 b」という。）を酸ハロゲン化物に変えた後、下記一般式

(R⁵ は R² と同じか又は通常有機反応に用いる方法で容易に R² に変換できる基を表し R^Q は R³ と同じか又は通常有機反応に用いる方法で容易に R³ に変換できる基を表す。）で示される化合物（以下「化合物 c」という。）と反応させるか、又は適当な縮合剤を用い例えば混酸無水物法のようにして化合物 bと化合物 cを直接反応させ、必要に応じ通常有機合成に用いられる方法により保護または脱保護を行ない、製造することができる。

化合物 aの光学活性体は、光学活性な化合物 bおよび化合物 cを用いるか、化合物 aの光学異性体混合物と光学活性な酸の塩の分別再結晶、化合物 aのクロマトグラフィーによる分離、または、その他の一般的に用いられる方法で光学分割して製造することができる。

化^物 bのラセミ体は公知の化合物であり、例えば、 C ROAT I CA CH EM I CA AC TA 4 5, 2 9 7〜 3 1 2 ( 1 9 7 3) に記載されている方法、またはそれに準じた方法で製造することができる。化合物 cは公知の方法、例えば特開昭 5 2 - 1 2 1 6 2号公報に記載の方法又は必要に応じ通常有機合成に用いられる方法により保護、脱保護を行ない公知の方法に準じた方法で製造することができる。

光学活性な化合物 bおよび cは、光学不活性な化合物 b又は cを通常光学分割に用いる方法で分割して得ることができる。

本発明の化合物の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与が挙げられる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、通常、 1 曰 0. 0 1 Z g〜： I m g/ k g体重を通常成人に対して、 1 曰 1回又は数回に分けて投与することができる。図面の簡単な説明

第 1図は、試験 7における本発明化合物と比較化合物の B J反射抑制作用の持続性試験の結果（抑制率と経過時間との関係）を示した図である発明を実施するための最良の形態

[参考例 1 ]

(+ ) — 3—フヱニルインドリン：

3一フヱニルインドリン 6 gとトリェチルァミン 1 3. 4m lを塩化メチレンに溶解混合し、氷冷撹拌下、この溶液に、 N— トシルー D—プ口リルクロライド 1 1. 0 gの塩化メチレン溶液 3 0m lを滴下した。この反応溶液を室温に戻し 2時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和重曹水で抽出洗浄した。このクロ口ホルム層を乾燥濃縮して油状残渣を得た。この油状残渣は、二種光学異性体の混合物であり、 TLC (TLC プレートシリカゲル 60 F ₂₅₄メルク社製、展開溶媒トルエン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で、この異性体二種が分離して観察された。

この油状残渣にトルエンを加え、析出した白色結晶をろ取した。この結晶を酢酸ェチルで再結晶、濾取し、上記 T L Cの下部成分（3 -フユニル— 1 一（N - トシルー D—プロリル）一インドリンの光学異性体の一方）の結晶 5. 0 6 gを得た。

1 H - NMR ( <5 p ρ m, C D C 1 2 7 0 MH z ) ：

1. 8〜2. 0 ( 1 H, m) , 2. 0〜2. 3 ( 3 H. m) , 2. 4 0 (3 H, s) , 3. 4〜3. 6 (2 H, m) , 4. 28 ( 1 H, d d) , 4. 5 2 ( 1 H, t ) , 4. 6〜4. 8 (2 H， m) , 6. 9〜7. 1 ( 2 H, m) , 7. 2〜7. 4 ( 8 H, m) ， 7. 7 4 (2 H, d) , 8. 2 2 ( 1 H, d) o

上記で得た 3—フヱニルー 1 — (N— トシル— D—プロリル） —インドリン 5. 0 gを酢酸 40m l と濃塩酸 1 5 m lの混合溶液に懸濁し、 6時間加熱還流した。この反応溶液を減圧濃縮し、トルエンで抽出洗浄した後、水層を水酸化ナトリゥム水溶液で塩基性としてジェチルエーテルで抽出した。この抽出溶液を乾燥濃縮して、（+ ) — 3 -フ二ルインドリンの黄色結晶 1. 5 2 gを得た。

1 H - NMR ( 5 p p m, C D C 1₃ , 2 7 0 MH z ) ：

3. 5 ( 1 H, b r s) , 3. 50 ( 1 H, t) ， 3. 93 ( 1 H, t) ,

4. 49 ( 1 H, t ) , 6. 6〜6. 8 (2 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H, d) , 7. 0 7 ( 1 H, t ) , 7. 2〜7. 4 (5 H, m) 。

[a] _D = + 5 2. 3° ( c = 0. 2 6, e 0 H ) ₀ [参考例 2]

(+ ) - 4 , 5. 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾールー 5—力ルボン酸塩酸塩：

6規定塩酸 3 5 0 m 1 に 4 , 5, 6， 7—テトラヒドロべンズイミダゾールー 5 -力ルボン酸ェチルエステル 84 gを溶解し、 2時間加熱還流した。減圧濃縮し、残渣にァセトン 200 m 1を加え析出結晶を濾取、乾燥して、 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾールー 5—力ルボン酸塩酸塩 69 gを得た。チォニルクロライド 7 5m 1中に、上記 4, 5， 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾールー 5—力ルボン酸塩酸塩 5 4 gを混合し 1時間加熱還流した。この反応溶液を濃縮して得た残渣を、撹拌氷冷下、インドリン 50 gとトリエチルァミン 38 m 1 を溶解したクロ口ホルム溶液 5 0 0 m lに添加した。一夜室温で撹拌した後、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 3 0 0 m lで洗浄し、乾燥濃縮した。この残渣に、酢酸ェチルを加え析出した結晶を濾取し 5— （2、 3 ージヒドロインドール— 1 一ィル）カルボ二ルー 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロべンズィミダゾール 7 1 gを得た。

この 5— （2, 3—ジヒドロインドールー 1一ィル）カルボ二ルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール 70 gを 50°Cの Me OH 2. 2 1に溶解し、（+ ) —ジベンゾィル酒石酸 47 gを 50°Cの Me OH 2. 2 1に溶解した溶液と混合した。室温に一夜放置し、析出した結晶を濾取した。 4規定塩酸 2 00 m l中にこの結晶を加え、よく撹拌し、析出物をエーテルで抽出洗浄した。水層を水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性とし、析出物をクロ口ホルムとエタノールの混合溶媒（4 ： 1 ) で抽出した。抽出溶液を乾燥、濃縮し油状残渣を得た。この残渣を M e 0 H 3 0 0 m 1 に溶解し、（+ ) —ジベンゾィル酒石酸 4 0 gを Me OH 800m lに溶解した溶液と混合した。室温に一夜放置し析出した結晶を濾取した。 4規定塩酸 2 0 O m 1 中にこの結晶を加え、よく撹拌し、析出不溶物をエーテルで抽出洗浄した。. 水層を水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性とし、析出物をクロ口ホルムとェタノールの混合溶媒（4 ·· 1) で抽出した。抽出溶液を乾燥、濃縮し、（一）一 5— (2， 3—ジヒドロインドール— 1 —ィル）カルボ二ルー 4, 5， 6 , 7—テトラヒドロべンズイミダゾール 2 4 gを白色粉末として得た。

上記白色粉末の比旋光度

[a _D = - 1 8° (C = 0. 2 5 , M e OH) ₀

上記（―）一 5— （2、 3—ジヒドロインドールー 1 一ィル）カルボニル— 4, 5 , 6 , 7—テトラヒドロベンズイミダゾール 2 4 gを 6規定塩酸 1 2 0 m 1 に溶解し、 3時間加熱還流した。この反応溶液を減圧乾固して得た残渣を水に溶解し、水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性にし、ェチルエーテルで抽出洗浄した。次いで水層を塩酸で酸性としてから減圧濃縮し、 N a C 1を含む（+ ) — 4, 5 , 6, 7—テトラヒド口べンズイミダゾールー 5—カルボン酸塩酸塩の白色粉末を得た。上記塩酸塩水溶液の旋光性は（+ ) であった。

[参考例 3]

3 - ( 3—メトキシフヱニル）インドリン：

m—ァニスアルデヒド 9 0 g、（メトキシメチル）トリフヱニルホスホニゥムクロリド 2 5 0 g及びテトラヒドロフラン 8 0 0 m l を混合懸濁し、氷冷下この混合溶液に力リウム t e r t ブトキシド 8 2. 5 g を添加し、室温で 2時間撹拌した。この反応溶液を氷水中に注ぎ、 TH F を留去後酢酸ェチルで抽出した。この抽出溶液を重曹水で洗い、乾燥濃縮し残渣にへキサンを加え、析出物を濾別した。このろ液を濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付した。へキサン：酢酸ェチル = 2 0 : 1の混合溶媒で溶出し、メチル（3—メトキシスチリル）エーテル 9 0 gを得た。

上記メチル（3—メトキシスチリル）エーテル 90 gをエタノール 100ml に溶解し、加熱還流下、フヱニルヒドラジン 59. 3 g、エタノール 800ml 及び濃塩酸 5 3 m 1の混合溶液に滴下し、滴下後さらに 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水、食塩及び少量の酢酸ェチルを加えて撹拌し、析出した結晶を濾取した。この結晶をクロ口ホルムに溶解し希塩酸及び重曹水で洗浄し乾燥濃縮して得た残渣にトルエンを加え一時間加熱還流後冷却し析出した結晶を濾取し、 3— （3—メトキシフェニル）インドール 89. 6 gを得た。

1 H - NMR ( 5 p p m, CD C 1 2 7 0 MH z ) ：

3. 87 (3 H, s) ， 6. 8〜6. 9 ( 1 H, m) , 7. 1〜7. 3 (4 H, m) , 7. 3〜7· 5 ( 3 Η, m) , 7. 9 6 ( 1 Η, d) , 8. 2 1 ( 1 Η, b r s) 。

上記 3— (3—メトキシフヱニル）インドール 10 g、 6規定塩酸 700ml 及びエタノール 3 0 0 m 1を混合し加熱還流下、亜鉛末 1 0 0 gを少量ずつ添加し、添加後、 5時間加熱還流した。この反応溶液を水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性としてクロ口ホルムで抽出した。この抽出溶液を濃縮し残渣を希塩酸に溶解し、エーテルで洗浄した。この水層を水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、乾燥濃縮して 3— ( 3—メトキシフエ二ル）インドリン 4. 9 gを得た。

1 H - NMR ( 5 p p m, C D C 1₃ , 2 7 0 MH z ) ：

3. 50 (3 H, s) ， 3. 8 ( 1 H, b r ) , 3. 78 (3H, s) , 3. 93 ( 1 H， t ) , 4. 46 ( 1 H, t ) , 6. 6〜7. 0 (6 H, m) ， 7. 0 7 ( 1 H, t ) , 7. 2〜7. 3 ( 1 H, m) 。

[参考例 4]

(+ ) - 3 - (3—メトキシフエ二ル) _ インドリン： 3―フヱニルインドリンの代わりに参考例 3で得た 3— （ 3—メトキシフヱニル）インドリンを用いた以外は参考例 1 とほぼ同様にして、（+ ) — 3— (3—メトキシフェニル）インドリンを得た。この（+ ) — 3— (3—メトキシフヱニル）インドリンの¹ H— NMRは、参考例 3で得た 3— (3—メトキシフェニル）インドリンのよ H— NMRと同じであつた。

[a _D = + 5 9. 4。（ c = 0. 1 0, M e OH) ₀

[参考例 5]

(+ ) - 3 - (3—ヒドロキシフエニル）インドリン：

参考例 4で得た（+ ) — 3— (3—メトキシフヱニル）インドリン 3.

0 gをジクロロメタン 3 0 m l に溶解し、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（ 1モル 1 ) 4 0 m 1 に一 7 0°Cで滴下した。室温に戻し一夜撹拌後氷水を加え、ついで重曹で P H 9 とし、クロ口ホルムとエタノールの混合溶媒で抽出した。乾燥濃縮し、残渣にエーテルを加え析出した結晶を濾取し、 3— (3—ヒドロキシフエニル）インドリン 2. 7 gを得た。

¹ H - NMR ( 5 p p m, C D C 1 2 7 0 MH z ) ：

3. 4 6 ( 1 H, t ) , 3. 9 1 ( 1 Η, t ) , 4. 4 2 ( 1 H, t ) , 3. 5〜5. 0 ( 1 H, b r ) , 6. 6〜6. 8 ( 4 H, m) , 6. 8 〜7. 0 (2 H， m) , 7. 0〜7. 3 ( 2 H, m) 。

[a] _D = + 4 6. 4° ( c = 0. 3 0 , M e OH) 。

[参考例 6]

(+ ) 一 3— （ 4—ヒドロキシフヱニル）インドリン：

参考例 3とほぼ同様にして 3— ( 4—メトキシフヱニル）インドリンを得た。この 3— （4—メトキシフェニル）ィンドリンを用い、参考例 1 とほぼ同様にして（+ ) — 3— （4ーメトキシフェニル）インドリンを得た。

[a] _D = + 40. 6° ( c = 0. 2 8, Me OH) 。

この（+ ) — 3— (4—メトキシフヱニル）ィンドリンを用い、参考例 5とほぼ同様にして表題の（+ ) - 3 - (4ーヒドロキシフヱニル）インドリンを得た。

¹ H - NMR ( 5 p p m, C D C 1₃ , 2 7 0 MH z ) ：

1. 5〜2. 5 (1 H, b r) ， 3. 45 (1 H, t) , 3. 9 1 ( 1 H, t ) ， 4. 44 ( 1 H, t ) , 6. 6〜6. 8 ( 4 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H, d d) , 7. 0〜 7. 2 ( 3 H, m) 。

[a] _D = + 3 2. 1 ° ( c = 0. 3 7, M e OH) ₀

[参考例 7]

光学活性 3— （ 2—ヒドロキシフエニル）インドリン：

参考例 3とほぼ同様にして 3— （2—メトキシフヱニル）インドリンを得た。この 3— (2—メトキシフヱニル）インドリンを用い、参考例 1 とほぼ同様にして（一）一 3— （2—メトキシフェニル）インドリンを得た。

[α] _β = - 3 2. 3° ( c = 0. 3 0， Me OH) 。

この（一）一 3— （2—メトキシフヱニル）インドリンを用い、参考例 5とほぼ同様にして表題の光学活性 3— （2—ヒドロキシフエニル）インドリンを得た。

¹ H - NMR ( 5 p p m, C D C 1 2 7 0 MH z ) ：

3. 65 ( 1 H, d d) , 3. 86 ( 1 H， t) , 4. 49 (1 H, d d) ， 6. 7〜6. 9 (4 H, m) , 7. 0〜7. 3 ( 4 H, m) 。

[参考例 8]

( + ) — 4， 5, 6， 7—テトラヒドロベンズイミダゾ一ルー 5 -力ルボン酸塩酸埠 C RO AT I C A CH EM I CA AC TA 4 5, 2 9 7〜3 1 2 ( 1 9 7 3 ) に記載されている方法に準じてベンズィミダゾールー 5— カルボン酸メチルエステルを、接触還元し、 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロべンズィミダゾール— 5—力ルボン酸メチルエステルを得た。この 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾールー 5—カルボン酸メチルエステルを用い、参考例 2と同様にして N a C 1を含む（+ ) - 4 , 5, 6 , 7—テトラヒドロベンズイミダゾールー 5—カルボン酸塩酸塩の白色粉末を得た。この N a C 1 を含む（+ ) — 4 , 5， 6 , 7—テトラヒドロべンズィミダゾール— 5—力ルボン酸塩酸塩の白色粉末 1. 2 gをチォニルクロライド 2 m 1 と混合し 1時間加熱還流した。この反応溶液の過剰のチォニルクロライドを留去し、残渣にエタノール 3 m 1 を加え一夜放置した。このエタノール溶液に重曹水を加え弱塩基性とし、クロ口ホルムェタノール混合溶液で抽出した。有機層を乾燥濃縮し下記旋光度を示す（+ ) — 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズィミダゾ一ルー 5—力ルボン酸ェチルエステル 0. 5 5 gを得た。

[a _D = + 3 9. 5。（ c = 0. 9 9， M e OH) 。

1 H - NMR ( 5 p p m, C D C ， 2 7 0 MH z ) ：

1. 2 8 ( 3 H, t ) ， 1. 8 5〜 2. 0 5 ( l H, m) ， 2. 1 5〜 2. 30 (1 H, m) ， 2. 55〜 2. 95 (5H， m) , 4. 1 7 (2H, q) , 4. 1〜4. 4 ( 1 H, b r s ) , 7. 5 5 ( 1 H, s ) 。

mp : 1 1 3. 8〜： I 1 4. 4。C。

この（ + ) — 4 , 5， 6 , 7—テトラヒドロべンズイミダゾールー 5 一力ルボン酸ェチルエステル 0. 3 gを 6規定塩酸 2m 1 に溶解し 1. 5時間加熱還流し、次いで減圧乾固して下記旋光度を示す 4 , 5， 6 , 7—テトラヒドロべンズイミダゾールー 5—カルボン酸塩酸塩を得た。 mp : 2 4 5〜2 4 8。C。 [a] _D = + 1 5. 8° (c = l . 25, Me OH) 。

1 H - NMR ( 5 p p m, D₂ 0, 27 0 M H z ) ：

2. 0 0〜 2. 2 0 ( 1 H， m) , 2. 2 0〜 2. 4 0 ( 1 H, m) , 2. 7 0〜 3. 1 5 (5 H， m) , 8. 5 2 ( 1 H, s) 。

[参考例 9]

参考例 5と同様にして 5—ヒドロキシ— 3—フエ二ルインドリン（ラセミ体）及び 7—ヒドロキシー 3—フヱニルインドリン（ラセミ体）を、参考例 3と同様にして 3— (4—フルオロフヱニル）インドリン（ラセミ体）、 3— （3—フルオロフヱニル）インドリン（ラセミ体）、 7— フルォロ— 3—フエニルインドリン（ラセミ体）及び 5—フルオロー 3 ーフヱニルインドリン（ラセミ体）を、また、参考例 1 と同様にして 3 - (4一フルオロフニル）インドリン（光学活性体）及び 3— （3— フルオロフュニル）インドリン（光学活性体）をそれぞれ合成した。

[実施例 1 ]

5— [ (3—フヱ二ルインドリン一 1一ィル）カルボニル， - 4 , 5,

6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾ一ル（化合物 1 ) ：

4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾールー 5—力ルボン酸塩酸塩（ラセミ体） 44 Omgとチォニルクロライド 3m 1を混合し、 3 0分間加熱還流した。この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム 3 m 1 に溶解した。氷冷撹拌下、この溶液に、クロ口ホルム 2 m 1 に溶解した 3—フェニルインドリン（ラセミ体） 0. 2 gとトリェチルァミン 0. 4 2 m lを加えた。室温に戻し 2時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出し、乾燥濃縮して白色残渣を得た。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、 4 種光学異性体の混合物である 5— [ (3—フユ二ルインドリン一 1 ーィル）カルボニル] — 4， 5, 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール (化合物 1 ) 2 0 O m gを得た。

1 H - NMR ( 5 p p m, C D C 1 2 7 0 MH z ) ：

2. 0〜2. 3 ( 2 H, m) , 2. 5〜3. 2 ( 5 H， m) , 4. 0〜 4. 1 (1 H, m) , 4. 5〜4. 7 (2 H, m) , 6. 9〜7. 1 (2H, m) , 7. 卜 7. 4 ( 6 H， m) ， 7. 4 9 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 5 1 ( 0. 5 H， s ) , 8. 3 4 ( 1 H, d) 。

H P L C (カラム； C H I RA L C E L 0 D 4. 6 0 x 5 0 mm ダイセル化学工業（株）製、溶出溶媒； n—へキサン：ィソプロパノ一ル = 6 ： 1、流速； 0. 8 m l /分）：

リテンションタイム 9. 4 3分、 1 0. 9 7分、 1 9. 2 4分、 3 3. 9 6分。

[実施例 2 ]

5 — 「（3—フエ二ルインドリン一 1 —ィル）カルボニル 1 一 4. 5. 6 , 7 —テトラヒドロべンズイミダゾール塩酸塩（化合物 2 ) ：実施例 1で製造した 5 — [ ( 3—フヱニルインドリン一 1 一ィル）力ルボニル] 一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロべンズイミダゾ一ル 1 0 Omg をェタノール 3 m 1 に溶解し、氷冷下 4 N塩化水素ガス酢酸ェチル溶液 0. 4 m l を加えた。この溶液を減圧濃縮し、一部油状の残渣を得た。これに酢酸ェチル 5 m 1を加えてよく撹拌し、不溶物を濾取して表題の 5 — [ ( 3—フヱ二ルインドリン一 1 —ィル）カルボニル] — 4 , 5， 6 , 7—テトラヒドロべンズィミダゾール塩酸塩（化合物 2 ) を得た。 ¹ H - NMR ( 6 p m, D M S 0 - d _β , 2 7 0 MH ζ ) ：

1. 9〜： I . 9 ( 1 H， m) , 2. 0〜2. 3 ( 1 H, m) ， 2. 6〜

3. 0 (4 H, m) , 3. 0〜3. 2 ( 1 H, m) , 4. 0〜4. 2 ( 1 H， m) , 4. 6〜4 · 8 (2 H, m) ， 6. 8〜7. 1 (2 H, m) , 7.

1〜7. 4 (6 H, m) ， 8. 1 9 ( 1 H, d) , 8. 8 8 (0. 5 H, s ) , 8. 9 0 (0. 5 H, s ) , 1 4. 3 ( 2 H, b r s ) 。

[実施例 3]

5— 「（3—フヱニルインドリン一 1一ィル）カルボニル 1 - , 5. 6 , 7—テトラヒドロべンズィミダゾール（化合物 3 ) ：

参考例 2で得た（+ ) — 4， 5, 6， 7—テトラヒドロベンズイミダゾールー 5—力ルボン酸塩酸塩 1 1 gを含む白色粉末とチォニルクロライド 8 0m lを混合し、 2時間加熱還流した。この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロ口ホルム 20 0 m lに溶解した。参考例 1で製造した（+ ) — 3—フヱニルインドリン 7. 9 gをクロ口ホルム 50m 1 に溶解し、氷冷下、上記クロ口ホルム溶液に加えた。次いでこの反応溶液に、クロ口ホルム 2 0 m 1 に溶解したトリェチルァミン 8. 2m lを 2時間掛けて滴下した。この反応溶液を室温に戻し 2時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出し、乾燥濃縮して白色残渣を得た。この残澄に酢酸ェチルを加え析出した結晶を濾取し、クロ口ホルムと酢酸ェチルの混合溶媒から 2回再結晶し、表題の 5— [ (3—フエ二ルインドリン一 1 —'ィル）力ルボニル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒド口べンズイミダゾール（化合物 3) 1 2 gを得た。

1 H - NMR ( (5 p p m, C D C 1₀ , 2 7 0 MH z ) ：

1. 9〜2. 2 (2 H, m) , 2. 5〜3. 2 ( 5 H, m) , 4. 0〜 4. 1 (1 H, m) , 4. 5〜4· 7 (2Η, m) , 6. 9〜7. 1 (2Η， m) ， 7. 1〜7. 4 (6Η, m) , 7. 53 (l Hs) , 8. 34 ( 1 Η, d) ο

H P L C (カラム； C H I RA L C E L 0 D 4. 6 Φ x 5 0 mm ダイセル化学工業（株）製、溶出溶媒； n—へキサン：ィソプロパノ一ル = 6 : 1、流速： 0. 8m l Z分）：

リテンションタイム 1 9. 2 4分。 [実施例 4]

5— 「（ 3—フヱニルインドリン— 1—ィル）カルボニル， — 4. 5. 6. 7—テトラヒドロベンズイミダゾール塩酸塩（化合物 4) ：実施例 3で製造した 5— [ (3—フヱニルインドリン— 1 —ィル）力ルボニル] 一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロベンズイミダゾール 1 0 Omg をエタノール 5m lに溶解し、氷冷下 4 N塩化水素ガス酢酸ェチル溶液 0. 5m 1を加えた後減圧濃縮して油状残渣を得た。これにアセトン 5m l を加えて析出した結晶を濾取した。この結晶を 1 m 1の水に溶解し、再度、減圧濃縮した後よく乾燥し表題の 5— [ (3—フエニルインドリン — 1 一ィル）カルボニル] — 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール塩酸塩（化合物 4) を得た。

¹ H - NMR ( 5 p p m, DM S 0 - d _β , 2 7 0 Η ζ ) ：

1. 7〜 1. 9 ( 1 Η, m) , 2. 0〜2. 2 ( l H, m) ， 2. 6〜 2. 8 (2Η, m) ， 2. 8〜3. 0 (2Η, m) ， 3. 0〜3. 2 ( 1 Η, m) , 4. 1 2 ( 1 Η, d d) , 4. 6〜4. 8 ( 2 Η, m) ， 6. 9 〜7. 1 (2 Η， m) , 7. 1〜7. 4 (6 Η, m) ， 8. 1 9 ( 1 Η, d) , 8. 87 ( 1 Η, S) , 1 4. 2 ( 2 Η, b r s ) 。

[実施例 5 ]

5 - 「（3— （3—ヒドロキシフエニル）インドリン一 1 一ィル）力ルボニル， — 4. 5, 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾ一ル（化合物 5) ：

参考例 2で得た（+ ) — 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール— 5—力ルボン酸塩酸塩 3. 0 gを含む白色粉末とチォニルク口ライド 5 0 m 1を混合し、 2時間加熱還流した。この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム 5 0m l に溶解した。参考例 5で製造した（ + ) — 3— ( 3—ヒドロキシフエニル）インドリン 2. 7 1 をテトラヒドロフラン 50m lに溶解し、氷冷下、上記クロロホルム溶液に加えた。この反応溶液を室温に戻し一夜撹拌した後、飽和重曹水で塩基性とし、クロ口ホルムとエタノールの混合溶媒で抽出し、乾燥濃縮して白色残渣を得た。この残渣に酢酸ェチルを加え析出した結晶を濾取した。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム：エタノール = 1 0 : 1の混合溶媒で溶出し、表題の 5 - [ (3 一（ 3—ヒドロキシフエニル）インドリン一 1 —ィル）カルボニル] 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール（化合物 5) 1. 8 g を得た。

1 H - NMR ( 5 p p m, DM S 0 - d _g , 2 7 0 MH z ) ：

1. 7〜1. 9 ( 1 H, m) , 1. 9〜2. 1 ( 1 H, m) , 2. 5〜 2. 6 (2H, m) , 2. 7〜2. 8 (2H, m)， 2. 9〜3. 1 ( 1 H, m) , 4. 0〜4. 1 (1 H, m) , 4. 5〜4. 7 (2 H, m) , 6. 5〜6. 7 ( 3 H, m) , 6. 9〜7. 1 ( 2 H, m) , 7. 0〜7. 3 ( 2 H, m) , 7. 4 1 ( 1 H、 s ) , 8. 2 1 ( 1 H， d) , 9. 40 ( 1 H, s ) ， 1 1. 6 ( 1 H， b r s ) 。

[実施例 6]

5— 「（3— （3—ヒドロキシフヱニル）インドリン一 1 一ィル）力ルポニル 1 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロべンズイミダゾ一ル塩酸塩 (化合物 6) ：

実施例 4において、 5— [ ( 3—フヱ二ルインドリン一 1 一ィル）力ルボニル] 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロべンズイミダゾールの代わりに、実施例 5で得た 5— [ (3— （3—ヒドロキシフヱニル）インドリン一 1 一ィル）カルボニル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾールを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物 5 - [ (3 - ( 3—ヒドロキシフヱニル）インドリン一 1 一ィル）力ルボニル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール塩酸塩（化合物 6) を得た。

¹ H - NMR ( 5 p p m, DMS 0 - dg , 2 7 0 MH z ) ：

1. 7〜 1. 9 ( 1 H, m) , 2. 0〜2. 2 ( 1 H, m) ， 2. 6〜 2. 8 (2H, m) , 2. 8〜3. 0 (2H, m) , 3. 0〜3. 2 ( 1 H, m) , 4. 0〜4. 2 ( 1 H, m) , 4. 5〜4. 8 (2 H， m) , 6. 5〜6. 7 (3 H, m) , 6. 9〜7. 3 (4 H, m) , 8. 1 8 (1 H、 d) , 8. 88 ( 1 H, s) , 9. 43 ( 1 H, s) ， 1 4. 1 (2 H, b r s ) 。

[実施例 7]

5— 「（ 3— ( 4— ヒドロキシフエニル）インドリン一 1 一ィル）力ルポニル， — 4. 5. 6. 7—テトラヒドロべンズイミダゾール（化合物" ：

実施例 5において（+ ) — 3— ( 3—ヒドロキシフヱニル）インドリンの代わりに、参考例 6で得た（+ ) - 3 - (4—ヒドロキシフヱニル）インドリンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物 5— [ (3 - ( 4ーヒドロキシフヱニル）インドリン一 1 一ィル）カルボニル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール（化合物 7) を得た。 ¹ H - NMR ( ό p p m, DM S 0 - d _β , 27 0 MH z ) ：

1. 6〜 1. 8 ( 1 H， m) ， 1. 9〜2. 1 ( 1 H, m) , 2. 5〜 2. 6 (2H， m) , 2. 6〜2. 8 (2H， m) , 2. 9〜3. 1 ( 1 H, m) , 3. 9〜4. 1 ( 1 H, m) ， 4. 5〜4. 7 ( 2 H, m) ， 6. 72 (2 H, d) , 6. 9〜7. 1 (2 H, m) , 7. 02 (2H, d) , 7. 20 ( 1 H, t) , 7. 4 1 ( 1 H、 s) , 8. 1 9 ( 1 H, d) , 9. 3 5 ( 1 H, s ) , 1 1. 6 ( 1 H, b r s ) ₀

[実施例 8] 5— 「（3— （4ーヒドロキシフヱニル）インドリン一 1 一ィル）力ルポニル 1 一 4, 5. 6. 7—テトラヒドロベンズイミダゾール塩酸塩 (化合物 8) ：

実施例 4において、 5— [ ( 3—フヱ二ルインドリン一 1 一ィル）力ルボニル] 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロベンズイミダゾールの代わりに、実施例 7で得た 5 - [ (3— （4ーヒドロキシフヱニル）インドリン一 1一ィル）カルボ二ル] — 4 , 5， 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾールを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物 5— [ (3 - ( 4ーヒドロキシフヱニル）インドリン一 1 一ィル）力ルボニル] 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール塩酸塩（化合物 8 ) を得た。

mp : 1 5 5〜2 5 8。C。

[a] _D = + 80. 4 (c = 1. 0 6, Me OH) 。

I R (K B r , c m^-1) ： 1 6 5 1. 6, 1 479. 5。

1 H-NMR (5 p pm, DMS O - dg , 27 0 MH z ) ：

1. 7〜 1. 9 ( 1 H, m) , 2. 0〜2. 2 ( 1 H, m) , 2. 6〜 2. 8 (2H, m) , 2. 8〜2. 9 (2 H, m) , 3. 0〜3. 2 ( 1 H, m) ， 3. 9〜4. 1 ( 1 H, m) , 4. 5〜4. 7 (2 H, m) , 6. 73 (2 H, d) , 6. 9〜7. 1 (4H， m) , 7. 2 1 (1 H, t) ， 8. 1 7 ( 1 H, d) , 8. 88 ( 1 H, s) , 9. 39 ( 1 H, s) , 1 4. 1 ( 2 H, b r ) o

[実施例 9〗

5— 「（ 3— （ 2—ヒドロキシフエニル）インドリン一 1 一ィル）力ルポ二ル] — 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール（化合物 9) ：

実施例 5において（ + ) — 3— （ 3—ヒドロキシフヱニル）インドリンの代わりに、参考例 7で得た光学活性 3 — （2—ヒドロキシフユニル）インドリンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物 5 — [ (3 - ( 2—ヒドロキシフエニル）インドリン— 1 一ィル）力ルポニル] 一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール（化合物 9) を得た。 ¹ H - NMR ( 5 p p m, DM S 0 - d _β , 2 7 0 ΜΗ ζ ) ：

1. 6〜： I . 9 ( 1 Η, m) , 1. 9〜2. 1 ( l H， m) , 2. 5〜 2. 6 (2 Η， m) ， 2. 6〜2. 8 (2Η, m) ， 2. 8〜3. 1 ( 1 Η, m) , 4. 0〜4. 2 ( 1 Η, m) , 4. 5〜4. 7 ( 1 Η, m) , 4. 8〜5. 0 ( 1 Η, m) , 6. 7〜7. 3 (7 Η, m) , 7. 4 1 ( 1 Η， s) , 8. 2 0 ( 1 Η, d) , 9. 6 4 ( 1 Η, s ) , 1 1. 6 ( 1 Η, b r s ) ο

[実施例 1 0 ]

5 — 「（3 — （2—ヒドロキシフエニル）インドリン一 1 一ィル）力ルポニル 1 — 4 , 5. 6 , 7—テトラヒドロべンズイミダゾール塩酸塩 (化合物 1 0 ) : 実施例 4において、 5 — [ ( 3 —フエニルインドリンー 1 一ィル）カルボニル] — 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロべンズィミダゾールの代わりに、実施例 9で得た 5 — [ ( 3 — （ 2—ヒドロキシフェニル）インドリン一 1 一ィル）カルボニル] 一 4， 5， 6， 7 —テトラヒドロべンズィミダゾールを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物 5 - [ ( 3 — （2—ヒドロキシフェニル）インドリン一 1 一ィル）カルボニル] — 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロべンズイミダゾール塩酸塩（化合物 1 0 ) を得た。

¹ Η - NMR ( δ p p , DM S 0 - d _β , 2 7 0 MH z ) ：

1. 7〜 1 . 9 ( 1 H, m) , 2. 0〜2. 2 ( 1 H, m) , 2. 6〜 2. 8 (2 H， m) , 2. 8〜3. 0 (2H， m) , 3. 0〜3. 2 ( 1 H， m) , 4. 0〜4. 2 ( 1 H， m) , 4. 5〜4. 7 ( 1 H， m) , 4. 8〜5. 0 ( 1 H, m) , 6. 74 (1 H， t ) , 6. 8〜7. 0 (2 H, m) , 6. 9〜7. 2 ( 3 H, m) , 8. 1 8 ( 1 H , d) , 8. 8 9

( 1 H, s ) , 9. 7 1 ( 1 H, s ) , 1 4. 2 ( 2 H, b r s) 。

[実施例 1 1 ]

5— 「（3— （3—メトキシフエ二ル）インドリン一 1 一ィル）カルボニル] 一 4, 5. 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール（化合物

1 1 ) ：

実施例 5において（+ ) - 3 - ( 3—ヒドロキシフヱニル）インドリンの代わりに、参考例 4で得た（+ ) — 3— （3—メトキシフ二ル）インドリンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物 5— [ (3 一（3—メトキシフエニル）インドリン一 1一ィル）力ルポニル] 一 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール（化合物 1 1 ) を得た。 ¹ H - NMR ( 5 p p m, DM S 0 - d _β , 2 7 0 ΜΗ ζ ) ：

1. 7〜 1 · 9 ( l H， m) , 1. 9〜2. 1 ( 1 Η, m) , 2. 5〜 2. 7 (2Η, m) , 2. 7〜2. 8 (2 Η, m) , 2. 9〜3. 5 ( 1 Η, m) , 4. 0〜4. 2 (1 Η， m) ， 4. 6〜4. 8 (2 Η， m) , 6. 7〜6. 9 ( 3 Η, m) , 6. 9〜7. 0 ( 2 Η, m) , 7. 1〜7. 3 (2Η， m) , 7. 43 ( 1 Η, s) , 8. 2 1 (1 Η， d) , 1 1. 6 ( 1 Η, b r s ) 。

[実施例 1 2 ]

5— 「（ 3— （ 3—メトキシフヱニル）インドリン— 1 —ィル）カルボニル 1 一 4, 5, 6. 7—テトラヒドロベンズイミダゾール塩酸塩（化合物 1 2) ：

実施例 4において、 5— [ (3—フエ二ルインドリン一 1 一ィル）力ルボニル] 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾ一ルの代わりに、実施例 1 1で得た 5— [ (3— （3—メトキシフヱニル）インドリン一 1 —ィル）カルボニル] — 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾ一ルを用いた以外はほぼ同様に操作して、 .表題の化合物 5 - [ (3 - ( 3—メトキシフエニル）インドリン一 1一ィル）力ルポニル] 一 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール塩酸塩（化合物 1 2) を得た。

¹ H - NMR (5 p pm, DMS 0 - dg , 2 7 0 ΜΗ ζ ) ：

1. 7〜： I . 9 ( 1 H, m) ， 2. 0〜2. 2 ( 1 H, m) , 2. 6〜 2. 8 (2H， m) ， 2. 8〜3. 0 (2H， m) , 3. 0〜3. 2 (1 H, m) ， 3. 7 3 (3 H, s ) , 4. 0〜4. 2 ( 1 H, m) , 4. 6〜 4. 8 (2 H, m) , 6. 7〜6. 9 (3 H, m) , 6. 9〜7. 1 (2 H, m) , 7. 卜 7. 3 (2 H, m) , 8. 1 9 ( 1 H, d) , 8. 9 0

( 1 H， s) ， 1 4. 2 (2 H， b r s)

[実施例 1 3]

5— 「（3—フエ二ルインドリン— 1一ィル）カルボニル 1 一 4, 5. 6. 7—テトラヒドロベンズイミダゾール

4, 5， 6， 7—テトラヒドロベンズイミダゾールー 5—カルボン酸塩酸塩（ラセミ体） 44 Omgとチォニルクロライド 2 m 1を混合し、 3 0分間加熱還流した。この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム 3 m 1 に溶解した。この溶液に、氷冷撹拌下、参考例 1で得た（+ ) — 3—フエニルインドリン 0. 2 gをクロ口ホルム 2 m 1 に溶解し加えた。室温で一夜撹拌後、トリェチルァミン 0. 42m lを滴下し、次いで室温に戻し 2時間撹拌した。この反応溶液に飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出し、乾燥濃縮して白色残渣を得た。この残渣を、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付して精製し、 2種光学異性体の混合物である 5— [ (3—フヱニルインドリン一 1 —ィル）カルボ二ル] — 4, 5， 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール 2 3 Omgを得た。

¹ H - NMR ( 5 p p m, C D C 1₃ , 27 0 MH z ) ：

2. 0〜2. 3 ( 2 H, m) , 2. 5〜3. 2 (5 H, m) , 4. 0〜 4. 1 (1 H， m) , 4. 5〜4. 7 (2H, m) , 6. 9〜7. 1 (2H， m) ， 7. ：!〜 7. 4 (6 H, m) , 7. 49 (0. 5 H, s ) , 7. 5 1 (0. 5 H, s) , 8. 3 4 ( 1 H, d) 。

H P L C (カラム； C A P C E L L P AK C 1 8 ( S G 1 2 0 ) 4. 6 Φ 1 5 0 mm、溶出溶媒； 5 0 mM (NH₄ ) ₂ H P 0₄ 水溶液： M e 0 H = 1 ： 1、流速； 0. 8m l Z分、温度； 3 5 °C：リテンションタイム： 3 3. 2分、 3 5. 7分。

上記 2種光学異性体混合物である 5— [ (3—フユ二ルインドリン一 1 一ィル）カルボニル ] 一 4 , 5， 6， 7—テトラヒドロべンズイミダゾールを少量ずつ上記 H P L Cに付し、リテンションタイム 35. 7分である遅く溶出される成分を集めた。この溶出溶液を濃縮して得た残渣をクロ口ホルムとエタノールの混合溶媒に溶解し、重曹水で洗浄後減圧濃縮して黄色残渣を得た。この残渣に酢酸ェチルを加え析出した結晶を濾取した。

この結晶は上記 H P L Cおよび N MRにおいて実施例 3で得た化合物と同一であった。

[実施例 1 4]

5— 「（ 3— （ 3—ヒドロキシフエニル）インドリン一 1 一ィル）力ルポニル 1 - 4_± 5. 6, 7—テトラヒドロべンズィミダゾール塩酸実施例 6で得た 5— [ (3— （3—ヒドロキシフヱニル）インドリン一 1 —ィル）カルボニル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール塩酸塩をエタノールに溶解した。この溶液を濃縮して析出した結晶を濾取した。この結晶の NMRはエタノールを等モル含む以外は実施例 6で得た 5— [ (3— (3—ヒドロキシフヱニル）インドリン—

1 一ィル）カルボニル] 一 4 , 5， 6 7—テトラヒドロべンズイミダゾール塩酸塩と同一であった。

mp ： 1 5 4. 0〜 1 9 3. 5。C。

[a] _D = + 88. 1 ( c = 1. 1 1 , M e 0 H) o

I R (K B r , c m- 1 ) 1 6 5 4. 8、 1 4 7 9. 8

[実施例 1 5]

5— J し 3—フエニルインドリン一： 1_ カルボニル 1 - 4. 5.

6 , 7—テトラヒドロべンズィミダゾール

実施例 4で得た化合物 4、 1 gをエタノールに溶解し、減圧濃縮し析出した結晶を濾取し 5 - [ (3—フヱ二ルインドリン— 1 一ィル）カルボニル] — 4， 5, 6， 7—テトラヒドロべンズイミダゾール 0. 9 g を得た。

m p ： 225. 5〜 2 3 4. 0^oC。

[a] D = + 88. 0 ( c = 1. 2 2， M e OH) 。

H P L C (カラム C A P C E L L P A K C 1 8 ( S G 1 2 0 ) 4. 6 Φ x 1 5 0 mm、溶出溶媒； 5 0 mM (NH₄ ) ₂ H P 0₄ 水溶液： M e 0 H = 1 ： 1、流速； 0. 8m lノ分、温度； 3 5 °C：リテンションタイム： 3 5 · 7分

I R (K B r , c m— ¹) ： 1 6 5 5. 7, 1 480. 3。

¹ H - NMR ( (5 p p m, DM S 0 - d _β , 2 7 0 ΜΗ ζ ) ：

1. 7〜 1. 9 ( 1 Η, m) , 2. 0〜2. 2 ( 1 Η, m) ， 2. 6〜

2. 8 (2Η, m) , 2. 8〜3. 0 (2 Η, m) ， 3. 0〜3. 2 ( 1 Η， m) , 4. 1 2 ( 1 Η, d d) ， 4. 6〜4. 8 (2 Η， m) , 6. 9

〜7. 1 (2 Η, m) , 7. 1〜7. 4 (6 Η, m) ， 8. 1 9 ( 1 Η, d) , 8. 8 7 ( 1 H, S) , 1 4. 2 ( 2 H, b r s ) 。

[実施例 1 6 ]

5 — 「（5—ヒドロキシ— 3—フヱ二ルインドリン一 1 一ィル）カルボニル] 一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロベンズイミダゾール

実施例 5において（ + ) — 3 — （ 3—ヒドロキシフヱニル）インドリンの代わりに、ラセミ体の 5—ヒドロキシ— 3—フェニルインドリンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物を得た。

1 H - NMR ( 5 p p m, DM S 0 - d _g , 2 7 0 MH z ) ：

1 . 6〜 1 . 9 ( 1 H, m) , 1 . 9〜2. 2 ( 1 H, m) , 2. 5〜 2. 8 (4 H, m) ， 2. 8〜3. 0 ( 1 H， m) , 4. 0〜4. 2 ( 1 H, m) , 4. 5〜4. 7 ( 2 H, m) , 6. 3 3 ( 1 H, s ) , 6. 5 9

(0. 5 H, d) , 6. 6 0 (0. 5 H, d) , 7. 2〜7. 5 (5 H， m) , 7. 3 9 (0. 5 H, s ) , 7. 4 1 (0. 5 H, s ) , 8. 0 2 ( 1 H, d) , 9. 1 7 ( 1 H, s ) , 1 4. 2 ( 1 H, b r s ) 。

[実施例 1 7 ]

5 — 「（7—ヒドロキシー 3—フヱニルインドリン一 1 一ィル）カルボニル] 一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロべンズイミダゾール

実施例 5において（+ ) — 3 — （ 3—ヒドロキシフヱニル）インドリンの代わりに、ラセミ体の 7—ヒドロキシー 3—フェニルインドリンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物を得た。

¹ H - NMR ( δ p p m, DMS 0 - d_g , 2 7 0 MH z ) ：

I . 7〜2. 0 ( l H， m) , 2. 0〜2. 3 ( 1 H, m) , 2. 4〜 2. 8 (4 H, m) , 3. 0〜3. 3 ( 1 H， m) ， 4. 1〜4. 3 (1 H, m) , 4. 6〜4. 8 ( 2 H， m) , 6. 4 2 ( 1 H， d) , 6. 7 3 ( 1 H, d) , 7. 0 1 ( 1 H, d ) , 7. 2〜7. 5 ( 6 H, m) ,

I I . 5 6 ( 0. 5 H, s ) , 1 1 . 5 8 ( 0. 5 H， s ) , 1 1 . 6 ( 1 H, b r s ) 。

[実施例 1 8]

5— 「（ 3— ( 4—フルォロフヱニル）インドリン— 1 一ィル）カルボニル 1 — 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール

実施例 3において（+ ) — 3—フヱニルインドリンの代わりに、 3—

(4一フルオロフヱニル）インドリンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物を得た。

¹ H - NMR ( 5 p p m, C D C 1₃ , 2 7 0 MH z ) ：

2. 0〜2. 2 ( 1 H, m) , 2. 5〜3. 2 (5 H, m) , 3. 9〜 4. 1 (1 H, m) , 4. 5〜4. 7 (2H, m) , 6. 9〜7. 1 (4H， m) , 7. 1〜7. 2 (2H， m) , 7. 2〜7. 3 ( 1 H, m) ， 7. 5 0 ( 1 H, s) , 8. 3 4 ( 1 H, d) 。

[実施例 1 9]

5— C (3— （3—フルオロフヱニル）インドリン一 1—ィル）カルボニル] — 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール

実施例 3において（+ ) — 3—フヱニルインドリンの代わりに、 3— ( 3—フルオロフェニル）インドリンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物を得た。

¹ H - NMR ( (5 p p m, C D C 1₃ , 2 7 0 MH z ) ：

2. 0〜2. 3 ( 2 H, m) , 2. 5〜3. 2 ( 5 H, m) , 3. 9〜 4. 2 (1 H, m) , 4. 5〜4. 7 (2 H, m) , 6. 8〜7. 2 (5 H, m) , 7. 2〜7· 4 (2 H, m) , 7. 4 9 ( 1 H, s) ， 8. 3 4

( 1 H, d) 。

[実施例 2 0]

5— 「（ 7—フルォ口— 3—フェニルインドリン一 1 一ィル）カルボニル 1 — 4._ 5._ 6._ 7—テトラヒドロべンズィミダゾール実施例 1において 3—フヱニルインドリン（ラセミ体）の代わりに、 7—フルオロー 3—フエニルインドリン（ラセミ.体）を用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物を得た。

1 H - NMR ( 5 p p m, C D C 1₃ , 2 7 0 MH z ) ：

1. 9〜2. 3 ( 2 H, m) , 2. 6〜3. 2 (5 H, m) , 4. 0〜 4. 2 (1 H, m) , 4. 4〜4· 7 (2Η, m) , 6. 8〜6. 9 ( 1 Η, m) ， 6. 9〜7. 1 (2 Η, m) ， 7. 1〜7. 2 (2 Η， m) ， 7. 2〜7. 4 (3 Η, m) , 7. 49 (0. 5 Η , s) , 7. 50 (0. 5 Η, s ) 。

[実施例 2 1 ]

5— 「（ 5—フルォロー 3—フヱニルインドリン— 1 —ィル）力ルボニル 1 — 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール

実施例 1において 3—フエニルインドリン（ラセミ体）の代わりに、 5—フルオロー 3—フエニルインドリン（ラセミ体）を用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物を得た。

¹ Η - NMR ( <5 p p m, C D C 1 2 7 0 MH z ) ：

1. 9〜2. 3 ( 2 H, m) , 2. 5〜3. 2 ( 5 H, m) , 4. 0〜 4. 2 ( 1 H, m) , 4. 5〜4. 7 (2H， m) , 6. 6〜6. 8 ( 1 H, m) ， 6. 9〜7. 0 ( 1 H, m) ， 7. 1〜7. 2 (2 H, m) , 7. 2〜7. 4 (3 H, m) , 7. 48 (0. 5 H ， s) , 7. 50 (0. 5 H， s ) , 8. 30 ( 1 H, m) 。本発明の化合物の薬理作用を以下に例示する。本発明の化合物としては、 5— [ (3—フェニルインドリン一 1 一ィル）カルボニル] 一 4， 5, 6, 7 -テトラヒドロベンズイミダゾール塩酸塩の異性体混合物（実施例 2に記載の化合物、以下「化合物 2」という。）及びその光学活性体（実施例 4に記載の化合物、以下「化合物 4」という。）、 5— [ (3 - (3—ヒドロキシフェニル）インドリン一 1 一ィル）カルボニル] ― 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール塩酸塩（実施例 6に記載の化合物、以下「化合物 6」という。）、 5 - [ (3— （4ーヒドロキシフエニル）インドリン— 1 —ィル）カルボニル] 一 4, 5, 6 , 7 -テトラヒドロべンズィミダゾール塩酸塩（実施例 8に記載の化合物、以下「化合物 8」という。）、 5— [ (3— （2—ヒドロキシフエニル）インドリン一 1—ィル）カルボ二ル] — 4 , 5， 6， 7—テトラヒドロベンズィミダゾール塩酸塩（実施例 1 0に記載の化合物、以下「化合物 1 0」という。）又は 5— [ (3— (3—メトキシフエ二ル）インドリン— 1 一ィル）カルボニル] — 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズィミダゾール（実施例 1 2に記載の化合物、以下「化合物 1 2」という。）を用いた。

なお、比較のため、同様の方法で試験したオンダンセトロン、特開平 3 - 22 3 2 7 8号公報記載の下記化合物

YM - 060

YM-114

の結果を併せて示す。

[試験 1 ]

結腸 5 - H T ₃ 受容体拮抗作用：

試験は M i y a t a等の方法（T h e J o u r n a l o f p h a r m a c o l o g y a n d E x p e r i m e n t a l Th e r a p e u t i c s Vo l . 259， N o 1 , 1 5 (1 99 1) ) に準拠して行なつた。

体重 3 00〜 4 0 0 gの雄性 H a r t 1 e y系モルモットを脱血死させ、遠位結腸（肛門から 3〜 1 0 cm) を摘出し、混合ガス（95 %0₂ , 5%C0₂ ) 通気下 K r e b s液を満たしたマグヌス管に懸垂し、 l g の張力を負荷した。 2—メチルセロトニン（ 1 0―⁰〜 1 0— ⁴M) の累積添加により生じる収縮が一定した後、試験薬物を加え、前値に対する抑制作用から、試験薬物の p A₂ 値を算出した。

この値（p A₂ 値）は、最大収縮反応の半分の収縮反応を引き起こすに必要な 2—メチルセ口トニンの濃度（E C_5Q) の 2倍の濃度のセロトニンの効果を、 E C_C()のセロトニンによって引き起こされる効果にまで減少させるに必要な拮抗剤のモル濃度（M) の負の対数値（一 1 0 gM) として定義される。表 1

表 1から明らかなように、本発明の化合物は、下部腸管である結腸の 5 - H T₃ 受容体において、比較的構造が類似している既知化合物の活性からは予想できない強力な拮抗作用を示した。結腸では、化合物 4は YM- 0 6 0及びYM- 1 1 4の約 1 5倍高い活性であつた。

[試験 2 ]

5 - H T誘発腸液分泌に対する拮抗作用：

本試験は、大江等の方法（日本薬理学雑誌 1 0 1巻， 299 (1 993) ) に準じて行った。 W i s t e r系雄性ラット（8〜 1 1週齢）をウレタン麻酔下で正中切開し、十二指腸空腸曲から 5 c m遠位の空腸内にポリェチレンチューブを挿入し、さらに 2 0 c m遠位を結紮して空腸ループを作成した。このループ内に生理食塩水 2 m 1 を注入すると同時に、腸管膜動脈胃枝より腸管膜動脈内へ生理食塩水（0. l m l Zm i n) 又は 5 — H T ( 3 β g/ 0. 1 m 1 / k g/m i n, セロトニン処置群）の持続注入を開始し、 3 0分後に空腸ループを摘出して残存する液量を測定し、組織重量 1 g当たりの水分収支を求めた。水分輸送量は、 3 0 分間の空腸組織重量当たりの液量（重量）変化（gZ3 Om i n/g) で表した。ループ内に注入した生理食塩水 2 m 1 と比較して液量が増加した場合は十、減少した場合は—で示した。表 2

表 2に示した様に、セロトニン投与により空腸内では、 0. 1 9 3 0 m i nZ組織重量 1 gの腸液分泌の亢進が生じた事が分かる。

次に、化合物 4 (0. 1又は 1 gZm 1 ) 又は YM— 0 6 0 ( 1又は 1 0 g/m 1 ) をセロトニンの持続注入開始 1 5分前に尾静脈内に投与し、セロトニンの腸液分泌亢進作用に与える影響を調べた。表 3

表 3から明らかなように、本発明の化合物は上部腸管における 5— HT 受容体における拮抗作用も比較化合物より強力である。 [試験 3]

拘束ストレス誘発下痢抑制作用（経口投与）：.

本試験は、宫田等の方法（ T h e J o u r n a l o f p h a r m a c o l o g y a n d E x p e r i m e n t a l Th e r ap e u t i c s Vo l. 26 1, No l, 297 (1 992) ) に準拠して行なった。一夜絶食した 9週齢の W i s t e r系雄性ラットをストレスケージに入れ、 5時間便を観察した。 1 5匹中 1 4匹が下痢をした。ストレスケージに入れる一時間前に試験化合物を経口投与し、この下痢の抑制率を測定した。化合物 4、化合物 6、化合物 8および試験 1において、結腸の 5— HT₃ 受容体拮抗作用が比較的高い活性（pA₂ > 8. 0) を示した比較化合物についての試験 3の結果を表 4に示す。表 4

[試験 4]

拘束ストレス誘発下痢抑制作用（腹腔内投与）：

本試験は、試験 3とほぼ同様にして行なった。一夜絶食した 9〜 1 0 週齢の W i s t e r系雄性ラットをストレスケージに入れ、 5時間便を観察した。 1 5匹中 1 4匹が下痢をした。ストレスケージに入れる 3 0 分前に試験化合物を腹腔内投与し、この下痢の抑制率を測定した。 YM - 0 60と化合物 4についての試験 4の結果を表 5に示す。表 5

表 4及び 5から、本発明化合物はきわめて強力な止瀉作用を示すことが判る。

[試験 5]

+二指腸伸展反射抑制作用：

体重 3 0 0〜 3 90 gの非絶食雄性ゥイスターラットをゥレタン麻酔下で開腹し、胃幽門部およびその直下に 3〜4 c mの 2力所を結紮して十二指腸ループを作成した。一端を底穴付きビーカーに連結した内径 5mm のビニールチューブの他端をループ肛側より挿入し、ループ内、チューブ内、ビーカー内を生理食塩水で満たした。ループ内圧が 75 cmH₂ 0 になるようにビーカーを一気に上げ、反射性に誘起される降圧反応と被検薬投与による効果を観察した。まず、 1 0分間隔で伸展刺激を加え反射性降圧反応が安定して観測されることを確認しこれを前値とした。ついで被検薬を i V投与し、投与後 5分、 1 5分および 25分後に伸展剌激を加え反射性降圧反応を観察し、その差を前値に対する百分率で表し抑制率とした。表 6

*括狐内は試験数表 6から明らかなように、化合物 4は拡張刺激への腸管の感受性を YM 一 0 6 0より強く抑制した。

[試験 6]

v o n B e z o l d - J a r i s c h反射（B J反射）に対する拮抗作用：本試験は、 C o h e nらの方法（T h e J o u r n a l o f p h a rma c o l o g y a n d E x p e r i m e n t a l Th e r ap e u t i c s Vo l. 248, No l, 197 (1989) ) に準じて行った。体重約 300 g前後の S D系雄性ラットをウレタン 1. 2 5 g/k gの腹腔内投与で麻酔し、右大腿静脈に静注用力ニューレ、左大腿動脈に血圧測定用力ニューレを挿入した。心拍数は、心電図（第 I I誘導）の R波を瞬時心拍計により測定した。セロトニン 3 0 gZ k gの静脈内投与によって惹起される反射性徐脈の再現性の良いことを確認した後、試験化合物をセロトニン投与 5分前に静脈内投与し、前値に対する抑制率を求め 5 0 %抑制する用量（ I D_CQ) を算出した。試験 1において、結腸の 5— HT₃ 受容体拮抗作用が比較的高い活性（p A₂ > 8. 0) を示した化合物についての試験 6の結果を表 7に示す ₍ 表 7

表 7から、本発明の化合物は、心臓の 5— H T ₃受容体においても強力な掊抗作用を有することがわかる。

[試験 7]

持続性：

試験 6とほぼ同様にして B J反射抑制作用を測定した。ただし、試験化合物（ 1 gZk g) を静脈内に投与後、まず 5分後に、以後 3 0分毎にセロトニンを投与し B J反射を測定し、前値に対する抑制率を求め、作用持続性の指標とした。化合物 4、および試験例 1において結腸の 5 一 HT₃ 受容体拮抗作用が比較的高い活性（p A。〉 8. 0) を示した比較化合物について、試験 7の結果を第 1図に示す。

第 1図から明らかなように、本発明の化合物は、作用持続性においても比較した化合物と比べて非常に優れている。

[試験 8]

シスブラチン誘発嘔吐抑制作用：

シスブラチンをフヱレツ卜に投与すると嘔吐が誘発される。この嘔吐に対する抑制作用を観察した。嘔吐反応の観察は、シスブラチン投与後 6時間行なった。被検薬はシスブラチン投与一時間前に経口投与した。本試験には、体重 1. 0〜1. 5 k _gのフヱレットを用いた。化合物 4 と YM - 0 6 0の試験結果を示す < 表 8

潜時 *:初回空吐までの時間

潜時 **：初回陲吐までの時間

ΥΜ - 0 6 0は鎮吐作用が強力なことで知られているが（T H E J APANE S E J OURNAL O F PHARMAC O L OGY

5 7, 3 87— 3 9 5 ( 1 9 9 1 ) ) 、化合物 4はこの YM— 0 6 0 と同等の鎮吐作用を示した。

[試験 9] 胃排出能促進作用：

2 4時間絶食した 7週齢の雄性 S Dラットを用いた。胃排出能に対する作用は、シスブラチンで胃排出能を低下させたラットで検討した。ラットに試験食（フヱノールレッド 5 0 m 1 0 0 m 1 CMC 1. 5 %水溶液） 1. 5mlZ匹を胃内投与し、 1 5分後に胃を摘出後フニノールレツドの胃内残存量を測定し、正常動物の胃排出能を検討した。シスブラチンによる胃排出能低下は、試験食を与える 3 0分前にシスプラチン（ l OmgZk g) を腹腔内投与し測定した。また、シスブラチン投与の 3 0分前に試験化合物を経口投与し、試験化合物の胃排出能促進作用を検討した。表 9

表 9の結果から明らかなように、化合物 4は YM— 0 6 0に比し 3倍以上低用量の 0. 3 gZk _gでシスブラチン誘発胃排出能低下を抑制し、さらには 1. 0 g/k gの投与量では胃排出能を亢進した。

[試験 1 0]

龍：

ラッ卜における化合物 4、化合物 6、化合物 8の急性毒性値（LD_5Q) は、経口投与で 1 0 0 0 m gZk g以上であり、 1 0 0 0 mg/k gにおいて死亡例はなかった。試験 1 0の結果から、本発明化合物は医薬として十分安全であるといえる。産業上の利用可能性

このように、本発明の化合物は、既知の 5 -HT₃ 受容体拮抗剤と同様の作用を示すばかりでなく、既知の 5 - HT₃ 受容体拮抗剤に比べ腸管の 5 - HT₃ 受容体拮抗作用が強力で止瀉作用及び腹痛軽減作用が強力なうえ、作用持続性及び胃排出能亢進作用にも優れるので、化学療法若しくは放射線で誘起される悪心若しくは嘔吐、逆流性食道炎、胃炎、偏頭痛、複合頭痛、神経痛、不安、精神病、分裂病、記憶障害、健忘症、痴呆症、乗り物酔い、不整脈、手術後の悪心若しくは嘔吐、アルコール、ニコチン若しくは麻薬の依存症又は皮膚のかゆみ等の予防又は治療剤として有用である他、過敏性腸症候群、ストレスによる下痢、腸管の障害による下痢、放射線照射により誘発される下痢、制癌剤により誘発される下痢、排便亢進、便秘、胃腸運動障害又は腸炎及びこれらに伴う腹痛等の予防又は治療剤として特に有用である。

Claims

求の範囲

1. 一般式

(式中、 R は

を表し、 R² は置換基を有してもよいフユニル基又は芳香族複素環基を表し、 R³ は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級ァルコキシ基、力ルバモイル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を表す。）で表されるインドリン化合物及びその生理学的に許容される塩並びにそれらの溶媒和物。

2. R² が置換基を有してもよいフヱニル基であり、 R³ が水素である請求の範囲第 1項記載のィンドリン化合物及びその生理学的に許容される塩並びにそれらの溶媒和物。

3. 5— [ ( 3—フェニルインドリン一 1 一ィル）カルボニル] 一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロベンズイミダゾール、 5— [ ( 3— （ 2—ヒドロキシフエニル）インドリン— 1一ィル）カルボニル] — 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール、 5— [ ( 3— （ 3—ヒドロキンフエニル）インドリン一 1 一ィル）カルボニル] — 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズィミダゾール、 5— [ (3— (4—ヒドロキシフエ二ル）インドリン— 1 一ィル）力ルボニル] 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロべンズィミダゾール又は 5— [ (3— （3—メトキシフエニル）ィンドリン一 1 一ィル）カルボニル] 一 4， 5 , 6， 7—テトラヒドロべンズィミダゾ一ルである請求の範囲第 1項記載のィンドリン化合物及びその生理学的に許容される塩並びにそれらの溶媒和物。

4. 請求の範囲第 1項記載のインドリン化合物及びその生理学的に許容される塩並びにそれらの溶媒和物を有効成分とする 5 _HT。受容体拮抗剤。

5. 過敏性腸症候群、ストレスによる下痢、腸管の障害による下痢、放射線照射により誘発される下痢、制癌剤により誘発される下痢、排便亢進、便秘、胃腸運動障害又は腸炎及びこれらに伴う腹痛の予防又は治療剤である請求の範囲第 4項記載の 5 - HT₃ 受容体拮抗剤。

6. 化学療法若しくは放射線で誘起される悪心若しくは嘔吐、逆流性食道炎、胃炎、偏頭痛、複合頭痛、神経痛、不安、精神病、分裂病、記憶障害、健忘症、痴呆症、乗り物酔い、不整脈、手術後の悪心若しくは嘔吐、アルコール、ニコチン若しくは麻薬の依存症又は皮膚のかゆみの予防又は治療剤である請求の範囲第 4項記載の 5 - HT₃ 受容体拮抗剤。