WO1995003352A1

WO1995003352A1 - Compose de polyoxyethylene a terminaison hydroxysilyle, copolymere sequence a terminaison de sel quaternaire et promoteur d'absorption percutanee

Info

Publication number: WO1995003352A1
Application number: PCT/JP1994/001109
Authority: WO
Inventors: Yu Nagase; Takao Aoyagi; Tomoko Akimoto
Original assignee: Sagami Chemical Research Center
Priority date: 1993-07-23
Filing date: 1994-07-07
Publication date: 1995-02-02
Also published as: EP0710688A1; EP0710688A4; JP3414446B2; US5624680A; JPH0733870A

Description

明細書ヒドロキシシリル基を末端に有するポリオキシエチレン化合物、四級塩を末端に有するプロック共重合体、および経皮吸収促進剤技術分野

本発明は、一般式（ I )

R¹

HO-Si-eCH ₂½60CH 2 CH 2½0-A ( I )

R²

(式中、 R¹および R²は同一もしくは異なってもよく炭素数 1〜6 のアルキル基またはフヱニル基、 Aはアルキル基または

-(CH₂)_P- SiR'I^OHで表される基、 pは 2〜 6の整数、重合度 mの平均値は 3〜； 100の実数である。）で表されるヒドロキシシリル基を末端に有するポリオキシエチレン化合物、該化合物から誘導される一般式（Π)

(式中、 R' R⁶は同一もしくは異なってもよく炭素数 1〜6のァルキル基またはフヱニル基、 R⁷〜R⁹は同一もしくは異なってもよくアルキル基、置換アルキル基、フヱニル基または R⁷〜R⁹の 2個もしくは 3個が結合している窒素原子と一体となつて含窒素複素環を形成していてもよく、 X—は四級塩における対ァニオン、 Yはァルキル基または一般式（1Π)

で表される四級塩を末端に有するオルガノシロキサン鎖、 pは 2〜 6の整数、 qは 1〜6の整数、重合度 mおよび nの平均値は 3〜100 の実数である。ただし、 R ³および R ⁴は繰り返し単位ごとに同一または任意に異なってもよい。）で表される四級塩を末端に有するポリオキシエチレンポリオルガノシロキサンブロック共重合体、および該共重合体よりなる薬物の経皮吸収促進剤に関するものである。背景技術

医薬をより効率よく目的部位に到達させ、副作用を抑える目的で、ドラッグデリバリーシステム（ D D S )についての研究が活発に行われている。この中で、近年、皮膚を薬物の適用部位とする経皮吸収システムが注目されている。このシステムの利点は、 ①肝臓での初回通過効果を避け得る、 ②薬物の皮膚透過速度がコントロールされ、持続的で一定な血中濃度を維持できる、 ③投与が食物や嘔吐に影響されない、 ④投与の調節が容易である、 ⑤目的部位の近傍に投与できる等の点にある。しかし、現状では、 ①投与量が比較的少量の薬物に限られる、 ②使用できる薬物に制限がある、 ③角質層の劣化や皮膚アレルギー反応を促進する可能性がある、 ④即効性が望めない等の短所がある。そこでこれらの点を改善するために、経皮吸収促進剤の併用が検討されている。

例えば、 Journal of Controlled Release, 25, 1 - 22( 1993)には、種々の低分子化合物が経皮吸収促進剤として有効であることが示されており、例えば、ジメチルスルホキシド、卜アルキルピロリドン誘導体、卜ドデシルァザシクロヘプタン- 2-オン等に関する特許の抄録が記載されている。

また、本発明者らは皮膚に対する毒性や刺激性の低い経皮吸収促進剤として、ベンザルコニゥム塩を側鎖に有するポリマ一（Journal of Controlled Release, 13, 63-71 ( 1990))、ピリジニゥム塩を側鎖に有するポリマ一（POLYMER, Vol. 32, No. 11, 2106-2111 ( 1991 ))、 - メチルピリジニゥム塩を片末端に有するポリオルガノシロキサン（P OLYMER, Vol. 33, No. 10, 2203-2207( 1992))、ピリジニゥム塩またはァンモニゥム塩を片末端に有するポリオルガノシ口キサン（EP- 04 84857A, US 5200488)等の高分子化合物を提案してきた。

しかしながら、特に上記の促進剤のうちジメチルスルホキシド、卜アルキルピロリドン誘導体、卜ドデシルァザシクロヘプタン- 2-ォン等の低分子化合物は皮膚に対する毒性や刺激性がある点で実際の使用に際しては問題を含んでいた。一方、本発明者らが提案している上記の高分子化合物はいずれも良好な促進効果を有し、また高分子なるが故に皮膚内部に浸透せず低毒性、低刺激性を併せ持つている。特に、片末端にピリジニゥム塩またはアンモニゥム塩を有するポリオルガノシロキサンは生体に対して不活性なポリシロキサン鎖からなるため極めて低毒性である。しかしながら、これら従来のポリシロキサン系促進剤は脂溶性薬物の経皮吸収においては極めて効果的であるが、水溶性薬物の場合には促進効果が半減し、促進剤として使用できる薬物が限られるという点で課題を残している。発明の開示

本発明者等は、上記の課題を解決するため、特に水溶性薬物にも効果的な促進効果を示す経皮吸収促進剤を得るため鋭意研究した結果、末端にヒドロキシシリル基を有する新規なポリオキシエチレン化合物が合成できること、およびそれから容易に誘導される四級塩を片末端に有するポリォキシェチレンポリオルガノシ口キサンブ口ック共重合体が、脂溶性薬物に限らず水溶性薬物に対しても極めて優れた経皮吸収促進作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記一般式（ I )

R¹

HO-Si-eCH ₂½ OCH ₂CH 2½0-A ( I )

R²

(式中、 R ¹および R ²は同一もしくは異なってもよく炭素数 1 ~ 6 のアルキル基またはフヱニル基、 Aはアルキル基または

-

で表される基であり、 pは 2〜 6の整数、重合度 mの平均値は 3〜100の実数である。）で表されるヒドロキシシリル基を末端に有するポリォキシェチレン化合物、該化合物から誘導される下記一般式（Π )

(式中、 R ^ R ⁶は同一もしくは異なってもよく炭素数 1〜 6のァルキル基またはフエニル基であり、 R ⁷〜R ⁹は同一もしくは異なつてもよくアルキル基、置換アルキル基、またはフヱニル基であるかあるいは R ⁷〜R ⁹の 2個もしくは 3個が結合している窒素原子と一体となつて含窒素複素環を形成していてもよい。 X—は四級塩における対ァニオン、 Yはアルキル基または下記一般式（ΠΙ )

で表される四級塩を末端に有するオルガノシロキサン鎖であり、 p は 2〜 6の整数、 qは 1〜 6の整数、重合度 mおよび nの平均値は 3 〜100 の実数である。ただし、 R ³および R ⁴は繰り返し単位ごとに同一または任意に異なってもよい。）で表される四級塩を末端に有するポリオキシエチレン Zポリオルガノシロキサンブロック共重合体、および該共重合体の薬物の経皮吸収促進剤としての使用に関する。また、本発明は、薬物、有効量の上記本発明のポリオキシェチレン/ポリオルガノシロキサンブロック共重合体、並びに薬学上許容しうる担体、助剤又はこれらの組合せを含有してなる、薬物の経皮吸収用製剤に関する。

さらに、本発明は、薬物と、有効量の上記本発明のポリオキシェチレン Zポリオルガノシロキサンブロック共重合体とを、薬学上許容しうる担体、助剤又はこれらの組合せと混合し、得られた組成物を皮膚もしくは粘膜に適用することからなる、薬物の経皮的もしくは経粘膜的吸収を促進する方法に関する。

前記一般式（ I )〜（!！）中 R ^ R ⁴¹で表される置換基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、イソプロピル基、 t-ブチル基等のアルキル基またはフヱニル基を例示することができる。ただし、本発明の前記一般式（Π )で表される末端に四級塩を有するプロック共重合体を経皮吸収促進剤として用いる場合には、上記置換基がメチル基であるものが合成のし易さおよびポリシロキサン鎖の特性を生かす上で好ましい。また、前記一般式（Π )および（DO中 X で表される四級塩における対ァニォンとしては、ブレンステツド酸の共役塩基、すなわち F―、 C 1ー、 B r -、 I—等のハロゲンイオン、水酸イオン、炭酸イオン、硫酸ィオン、硫酸水素イオン、亜硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等の鉱酸の共役塩基、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン、ホスホン酸イオン等の有機酸の共役塩基等を例示することができる。前記一般式（ I )で表される本発明のヒドロキシシリル基を末端に有するポリオキシエチレンは、例えば、以下に示す方法により製造することができる。すなわち、下記一般式 (IV)

0CH₂CH₂½0-AV (IV)

(式中、 A ¹はアルキル基または水素原子、重合度 mの平均値は 3〜 100の実数である。）で表される市販のポリオキシエチレン化合物を強塩基と反応させた後、下記一般式（V )

CH₂=C ₂½"rX ' ( V )

(式中、 Xリまハロゲン原子、 pは 2〜6の整数である。）で表されるアルケニル化合物と反応させ、下記一般式 (VI)

(式中、 A ²はアルキル基または- (CH₂)_P—₂-CH=CH₂で表される基、 p は 2〜 6の整数、重合度 mの平均値は 3〜100の実数である。）で表される末端にアルケニル基を有するポリォキシェチレン化合物を合成し、さらに前記一般式 (VI)で表されるポリオキシエチレン化合物を、下記一般式 (VD R¹

X²-Si-H (W)

R²

(式中、 R ¹および R ²は同一もしくは異なってもよく炭素数 1〜 6 のアルキル基またはフヱニル基、 X ²はハロゲン原子または低級ァルコキシ基である。）で表されるヒドロシラン化合物とヒドロシリル化触媒存在下反応させることにより、下記一般式 01)

R¹

X²-Si- CH_z p OCH₂CH₂½0-A³ (¾)

R²

(式中、 R ¹および R ²は同一もしくは異なってもよく炭素数 1〜6 のアルキル基またはフヱニル基、 X ²はハロゲン原子または低級ァルコキシ基、 A ³はアルキル基または-（CH^p-Si^ I^X²で表される基、 pは 2〜 6の整数、重合度 mの平均値は 3 ~ 100の実数である。）で表される末端にシリル基を有するポリオキシエチレン化合物を合成し、得られたポリォキシエチレン化合物の末端シリル基上のハロゲン原子または低級アルコキシ基を加水分解することにより得られる。上記の反応において用いる強塩基としては、メチルリチウム、 n- ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 t-ブチルリチウム、フエ二ノレリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビストリメチルシリルリチウムアミド等の有機リチウム化合物、水素化ナトリウム、水素化力リゥム等のアル力リ金属水素化物、ヨウ化メチルマグネシゥム、臭化工チルマグネシウム、臭化フヱニルマグネシウム等のグリニヤ一ル化合物等を例示することができる。これらの強塩基は通常原料の前記一般式（IV)で表されるポリオキシエチレン化合物の水酸基に対してほぼ 1当量用いる。反応温度は一 80 から室温までの比較的低温で行うことが副反応を抑える点で好ましい。また、本反応は、有機溶媒中で行うのが好ましくここで用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン、ベンゼン、トルェン、へキサン等が好適に用いられる。さらに、この反応はアルゴンゃ窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うのが望ましい。

また、前記一般式（V )で表されるアルケニル化合物としては、ビニルク口リド、ビニルブロミド、ァリルクロリド、ァリルブロミド、ァリルョージド、 4-ブロモブテン、 5-ブロモペンテン、 6-ブロモへキセン等を例示できる。前記一般式 (W)で表されるヒドロシラン化合物としては、ジメチルクロロシラン、ジメチルメトキシシラン、ジメチルエトキシシラン、ジェチルクロロシラン、ジェチルメトキシシラン、ジプロピルエトキシシラン、ジイソプロピルエトキシシラン、ジブチルエトキシシラン、ジ- 1 -ブチルエトキシシラン、ジ . ペンチルェトキシシラン、ジへキシルエトキシシラン、メチルプロピルメ卜キシシラン、メチルフヱニルメトキシシラン、ジフヱニルクロロシラン、ジフヱニルメ卜キシラン等を例示できる。

上記の製造方法において、前記一般式（VI)で表されるアルケニル基を有するポリオキシエチレン化合物と前記一般式 (VI)で表されるヒドロシラン化合物とを反応させ、前記一般式 01)で表されるポリォキシェチレン化合物を製造する際に用いるヒドロシリル化触媒としては、白金、白金炭素、塩化白金酸およびジシクロペンタジェ二ルプラチナムジクロリドなどの白金系触媒を用いるのが最も一般的であるが、その他にもパラジウムやロジウムを含む金属錯体が使用可能である。例えば、（Ph₃P)₄Pd, (Ph₃P)₂PdCl₂，（PhCN)₂PdCl₂, (Ph₃P)₃RhCl, (Ph₂PH)₂RhCl, (Ph₃P)₂(CO)RhCl, [(C₂H₅)₃P] ₂(C0)RhCl などを触媒として用いることができる。用いる触媒の量は、前記一般式 (VI)で表される化合物のアルケニル基に対して通常 1/100〜

1/1000当量程度で充分である。またこの反応を完結させるためには、前記一般式 (V で表される化合物が前記一般式 (VI)で表される化合物のアルケニル基に対じて等モル以上になるように混合する必要がある。この反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、へキサン、ベンゼン、トルエン、アセトン、トリクロロエチレン、四塩化炭素、テトラヒドロフランなどを用いることができる。反応温度は通常 ^^〜りの温度範囲で行い、またアルゴンや窒素等の不活性気体雰囲気下で行うのが好ましい。

前記一般式 (woで表されるポリオキシェチレン化合物から本発明の前記一般式（ I )で表されるポリオキシエチレン化合物へ誘導する際に行なう加水分解反応は、通常塩基性または酸性物質の存在下で. 行なうことにより反応が円滑に進行する。ここで用いる塩基性または酸性物質としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナ卜リゥム、水酸化アルミニウム、炭酸力リゥム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性物質または塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸マグネシウム等の酸性物質が好適に用いられる。特に、上記の塩基性または酸性物質のうち弱塩基性または弱酸性物質を用いる方が好ましい。これらの塩基性または酸性物質は前記一般式 ( I)で表される化合物に対して 0. 1〜5. 0当量の範囲で用いることが好ましい。また、この反応は水存在下で行なうことが必須であるが、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等の水に可溶な有機溶媒を併用することにより反応が好適に進行する反応温度は通常室温付近で充分であるが、温度が高 L、と目的物であるシラノールの 2量体であるジシロキサン化合物が副生成物として得られることがある。また、この 2量化反応が進行し易い場合には、副生成物の生成量を最小限に抑えるため、反応温度を一 100 から室温の範囲でコントロールする必要がある。

一方、このようにして得られる前記一般式（ I )で表される化合物から本発明の前記一般式（Π )で表される末端に四級塩を有するポリォキシエチレン//ポリオルガノシロキサンブロック共重合体を製造するには、例えば、以下に示す方法が適用できる。すなわち、前記一般式（ I )で表されるヒドロキシシリル基を末端に有するポリオキシエチレン化合物を強塩基と反応させてシラノレートァニオンを形成させた後、下記一般式 (K)

(式中、 R ³および R ⁴は同一もしくは異なってもよく炭素数 1〜6 のアルキル基またはフヱニル基である。）で表されるシクロトリシロキサン化合物と反応させ、さらに下記一般式（X )

(式中、 R ⁵および R ⁶は同一もしくは異なってもよく炭素数 1〜6 のアルキル基またはフヱニル基、 X ³はハロゲン原子、 qは 1〜6 の整数である。）で表されるクロロシラン化合物を用いて反応を停止させることにより、下記一般式 (XI)

(式中、〜尺 ⁶は同一もしくは異なってもよく炭素数 1〜 6のァルキル基またはフヱニル基、 X³はハロゲン原子、 Y¹はアルキル基または下記一般式 (ΧΠ)

R¹ R³ R⁵

•cH 2 pSi o-si½o-si.-ecH ₂½x ³ (x n )

R² R⁴ R⁶

で表されるハロアルキル基を末端に有するオルガノシロキサン鎖、 pは 2〜 6の整数、 qは 1~6の整数、重合度 mおよび nの平均値は 3〜； 100の実数である。ただし、 R³および R⁴は繰り返し単位ごとに同一または任意に異なってもよい。）で表されるハロアルキル基を末端に有するポリォキシェチレン Zポリオルガノシロキサンブロック共重合体を合成し、さらに得られた共重合体と、下記一般式 (XI)

(式中、 R⁷〜R⁹は同一もしくは異なってもよくアルキル基、置換アルキル基、またはフヱニル基であるかあるいは R⁷〜R⁹の 2個もしくは 3個が結合している窒素原子と一体となつて含窒素複素環を形成していてもよい。）で表される化合物とを混合し四級化反応を行なうことにより、前記一般式（ Π )で表される四級塩を片末端に有するポリオキシエチレン/ポリオルガノシロキサンブロック共重合体のうち X—がハロゲンイオンであるものを製造できる。また、 X—がハロゲンイオン以外のものについては、こうして得られた前記一般式（Π )で表される共重合体の対ァニオンであるハロゲンイオンを対応する鉱酸または有機酸等の共役塩基とイオン交換させることにより容易に得られる。

上記の反応において用いる強塩基としては、メチルリチウム、 n- ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 t -ブチルリチウム、フエ二ノレリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビストリメチルシリルリチウムアミド等の有機リチウム化合物、水素化ナトリウム、水素化力リゥム等のアル力リ金属水素化物、ヨウ化メチルマグネシゥム、臭化工チルマグネシウム、臭化フヱニルマグネシウム等のグリ二ャ一ル化合物等を例示することができる。これらの強塩基は通常原料の前記一般式（ I )で表されるポリオキシエチレン化合物のヒド口キシシリル基に対してほぼ 1当量用いる。反応温度は一 80 から室温までの比較的低温で行うことが副反応を抑える点で好ましい。また、本反応は、有機溶媒中で行うのが好ましくここで用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン、ベンゼン、トルエン、へキサン等が好適に用いられる。さらに、この反応はアルゴンや窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うのが望ましい。

ポリシ口キサン骨格を形成するためのモノマーとなる前記一般式 (K)で表されるシクロ卜リシロキサン化合物としては、へキサメチルシクロトリシロキサン、へキサェチルシクロトリシロキサン、へキサプロビルシクロトリシロキサン、へキサイソプロビルシクロトリシロキサン、へキサブチルトリシロキサン、へキサペンチルシク口トリシロキサン、へキサへキシルシク口トリシロキサン、へキサフエニルシクロトリシロキサン、 1, 3, 5-トリメチノレ- 1, 3, 5-トリェチルシクロトリシロキサン、 1, 3, 5-トリメチル - 1, 3, 5-トリ - 1-プチノレシクロトリシロキサン、 1, 3, 5-卜リメチル- 1, 3, 5-トリプロピルシクロトリシロキサン、 1, 3， 5-卜リメチル- 1, 3, 5-卜リフエニルシクロトリシロキサン等を例示することができる。また、これらのシクロシロキサン化合物はこの反応に際して 2種類以上の混合物を用いてもよい。

反応停止剤として用いる前記一般式（X )で表されるクロロシラン化合物としては、クロロメチルジメチルクロロシラン、ブロモメチルジメチルクロロシラン、ョードメチルジメチルクロロシラン、 2- ク口ロェチルジメチルクロロシラン、 3-クロロプロピルジメチルクロロシラン、 3-ブロモプロピルジメチルクロロシラン、 3-ョードプ口ピルジメチノレク口口シラン、 4-ク口ロブチノレジメチルクロロシラン、 5-クロ口ペンチノレジメチノレクロロシラン、 6-クロ口へキシノレジメチルクロロシラン、 3-クロ口プロピルジェチルクロロシラン、 3- ブロモプロピルジプロビルクロロシラン、 3-クロロプロピルジブチノレクロロシラン、 3-クロ口プロピノレジへキシノレクロロシラン、 3-クロロプロピルメチルェチルクロロシラン、 3-クロ口プロピルメチルプロピルクロロシラン、 3-クロロプロピルメチルイソプロピルク口ロシラン、 3-クロ口プロピルメチル -t-ブチルクロロシラン、 3-クロロプロピルメチルブチルクロロシラン、 3-クロ口プロピルメチルフヱニルクロロシラン、 3-クロ口プロビルジフエニルクロロシラン等を例示することができる。

以上述べた製造方法において、前記一般式（K)で表されるシクロトリシロキサン化合物の量を調整することにより、前記一般式 (XI ) で表されるハロアルキル基を末端に有するポリオキシエチレン/ポリオルガノシロキサンブロック共重合体、および本発明の前記一般式（Π )で表される四級塩を末端に有するポリオキシエチレンノポリオルガノシロキサンブロック共重合体の重合度 nをコントロールすることができる。ただし、この場合、前記一般式（Π )および (XI)で表される共重合体は、それぞれ重合度 nが異なるポリオルガノシロキサンの混合物となるので、実測される重合度は平均値 (実数）として表される。また、この重合度 nの平均値を 3以上とするためには、前記一般式 (K)で表されるシクロトリシロキサン化合物の量を開始剤として使用するシラノレートァニオンに対して少なくとも 1当量以上用いることが必要である。

また、前記一般式（XI)で表される共重合体から本発明の前記一般式（Π )で表される共重合体へ誘導するための四級化反応に際しては、溶媒を用いる方が好ましく、溶媒としては、へキサン、ベンゼン、トルエン、ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルェチルケトン、クロ口ホルム、塩化メチレン、 N, N-ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、 Ν-メチルピロリドン等を例示できる。反応は 0 〜 100 、好ましくは 20〜80 の範囲で円滑に進行する。なお、原料となる前記一般式 (XI)で表される共重合体中 X ³で表される末端のハロゲン原子が塩素の場合には、この四級化反応が進行しにくいため、臭化ナトリウムまたはヨウ化ナ卜リゥム等を用いた通常のハロゲン交換反応により臭素またはョゥ素に置換した後に四級化を行なうことが望ましい。

この四級化反応の際に用いられる前記一般式 (環)で表される化合物としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリイソプロピルァミン、トリブチルァミン、トリイソブチルァミン、トリペンチルァミン、トリへキシルァミン、ジメチルェチルァミン、ジメチルプロピルァミン、ジメチルイソプロピルァミン、ジメチルブチルァミン、ジメチルへキシルァミン、メチルジェチルァミン、 Ν, Ν-ジメチルァニリン、 Ν, Ν-ジェチルァニリン、 Ν, Ν-ジプロピルァニリン、 Ν, Ν-ジブチルァ二リン、 Ν, Ν-ジペンチルァニリン、 Ν, Ν-ジへキシルァニリン、 Ν-メチル -Ν-ェチルァニリン、 Ν -メチル- Ν-プロピルァニリン、 Ν-メチル -Ν-ブチルァニリン、 Ν -メチル- Ν-へキシルァニリン、 Ν, Ν-ジメチル -2-ナフチルァミン、 Ν, Ν- ジメチルベンジルァミン、 Ν, Ν-ジェチルベンジルァミン、 Ν, Ν-ジメチルエタノールァミン、卜メチルピロリジン、メチル -3-ピロリジノール、卜メチル -3-ピロリジンエタノール、卜メチルビベリジン、卜メチル -2-ピぺリジンエタノール、 4-メチルモルフォリン、 3 -メチルチアゾール、 1 -メチルインドール、ピリジン、 a -ピコリン、 ^ピコリン、 T -ピコリン、 3, 5-ジメチルビリジン、 2, 4-ジメチルビリジン、 2, 6-ジメチルピリジン、 2, 4, 6-トリメチルピリジン、 4-ェチルピリジン、 4-プロピルピリジン、 4-イソプロピルピリジン、 4- ブチルピリジン、 4-t-ブチルピリジン、 4-ペンチルビリジン、 4-へキシルピリジン、 2-メチル -4- 1-ブチルピリジン、 4-メチル -2, 6-ジ -t-ブチルビリジン、 2-フエ二ルビリジン、 3-フエ二ルビリジン、 4 -フェ二ルビリジン、 4-メチル -2-フエ二ルビリジン、 5-メチル -2- フエニルピリジン、 4-メチル -2, 6-ジフヱニルピリジン等を例示でさる。

以上述べた製造方法により得られる本発明の前記一般式（ Π；)で表される四級塩を末端に有するポリオキシエチレン/ポリオルガノシロキサンプロック共重合体は薬物の経皮吸収促進剤として使用しうる。また、この共重合体は極性基として四級塩を、その他の親水性基としてポリォキシエチレン鎖を、また疎水性基としてポリオルガノシロキサン鎖を併せ持つ化合物であるので界面活性剤としての性質を有している。したがって、本発明の薬物の経皮吸収促進剤としての用途の他にも、洗剤、殺菌剤、防腐剤、化粧品等への応用も可能である。また、これを薬物の経皮吸収促進剤として用いる場合、その平均重合度が促進効果に大きく影響し、高い促進効果を発現させるためには用いる薬物によっても異なるが、前記一般式（Π )中 m および nで表される重合度の平均値が 3〜100の範囲であり、さらには 5〜50の範囲にあることが好ましい。

本発明の前記一般式（Π )で表される四級塩を末端に有するポリオキシエチレンノポリオルガノシロキサンプロック共重合体あるいはこの共重合体よりなる薬物の経皮吸収促進剤は、投与すべき薬物と共に、薬学上許容しうる担体及びノ又は助剤と混合して、薬物の経皮吸収用製剤（組成物）として使用する。その具体例としては、上記共重合体を薬物と共に、水、アルコール等の溶剤に溶解したチンキ剤、あるいは軟膏、クリーム基剤中に混合させた軟膏、クリーム剤、さらにはポリマーフィルム中あるいは粘着剤中に混入したテープ製剤等の任意の形態で使用することができる。本発明の共重合体もしくは経皮吸収促進剤の製剤中での含有量は、その使用形態により異なるが、一般に 0. 1重量％〜50重量％、好ましくは 1重量 ^Q'0〜20重量％である。含有量が少ない場合には吸収促進効果が小さくなり、多い場合には皮膚刺激性などの副作用が著しくなると共にかえって薬物の放出が抑制される場合も生じる。

本発明において用いられる薬物は、人間用あるいは動物用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤としては、ァセ卜ァミノフエノン、アスピリン、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、 1 -メントール、カンファー、メフエナム酸、フルフエナム酸、アンチピリン、インドメタシン、ジクロフヱナツク、ジクロフエナックナトリウム、アルクロフエナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フエノブロフヱン、フヱンプロフヱン、フルルビプロフヱン、インドプ口フェン、フヱンチアザック、トルメチン、スプロフェン、ベンザダック、ブフヱキサマック、ピロキシカム、フヱニルブタゾン、ォキシフェンブタゾン、クロフエゾン、ペンタゾジン、メピリゾールなど；ステロイド系消炎剤としては、ヒドロコーチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、トリアムシノロンァセトニド、フルオシノロンァセトニド、フルドロコーチゾンァセテ一トなど；抗ヒス夕ミン剤ないし抗アレルギー剤としてはクロルフヱニラミン、グリチノレリチン酸、ジフェンヒドラミン、ぺリアクチンなど；局所麻酔剤としてはべンゾカイン、プロ力イン、ジブ力イン、リドカインなど；抗菌剤等としては、クロルテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、アンピシリンなどのペニシリン類、セファロチンなどのセファロスポリン類、カナマイシンなどのアミノグリコシド類、エリスロマイシンなどのマクロライド類、クロラムフヱニコ一ル、ョード化合物、ニトロフラントイン、ナイス夕チン、アンホテリシン、フラジオマイシン、スルホンアミド類、ピロール二トリン、クロトリマゾ一ル、ニトロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロ二ジン、 a -メチルドーパ、レセルピン、シロシンゴピン、レシナミン、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシンなど；降圧利尿剤としてはテオフィリン、トリクロロメチアジド、フロセミド、トリノくミド、メチクロチアジド、ペンフルジド、ハイドロサイァザィド、スピロノラクトン、メトラゾンなど；強心剤としてはジギタリス、ュビデ力レノン、ドパミンなど；冠血管拡張剤としてはニトログリセリン、ィソソルビトールジナイトレー卜、エリスリト一ルテトラナイトレ一卜、ペンタエリスリトールテトラナイトレート、ジピリダモール、ジラゼブ、トラビジル、トリメタジジンなど；血管収縮剤としてはジヒドロエルゴ夕ミン、ジヒドロエルゴトキシンなど； yS—ブロッカーないし抗不整脈治療剤としてはピンドール、塩酸プロブラノロ . ールなど；カルシウム拮抗剤としてはジルチアゼム、二フヱジピン、二カルジピン、ベラパミル、ベンシクラン、ジラゼブなど；抗てんかん剤としてはニトラゼパム、メプロバメート、フヱニトインなど；抗めまい剤としてはイソプレナリン、ベタヒスチン、スコボラミンなど；精神安定剤としてはジァゼパム、ロラゼパム、フル二トラゼパム、フルフヱナジンなど；催眠鎮静剤としてはフヱノバルビ夕ール、ァモバルビタール、シクロバルビタールなど；筋弛緩剤としてはトリペリゾン、ノ《クロフェン、タン卜ロレンナトリゥム、シク口ベンザピリンなど；自律神経用剤としてはアト口ピン、レポドパなど；呼吸器官用剤としてはコディン、ェフエドリン、イソプロテレノール、デキストロメ小ルファン、ォレシプレナリン、ィプラト口ピウムブロミド、クロモグリク酸など；ホルモン剤ないし抗ホルモン剤としてはコルチコトロピン、ォキシトシン、ノくソプレシン、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、唾液腺ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、インシユリン、ォキセンドロンなど；ビタミン剤としてはビタミン A , B , C , D , E , Kおよびそれらの誘導体、カルシヱフヱロール類、メコバラミンなど；抗腫瘍剤としては 5-フルォロウラシルおよびその誘導体、アドリアマイシン、クレスチン、ピシバニ一ル、アンシタビン、シタラビンなど；酵素類としてはゥロキナーゼなど；漢方薬ないし生薬エキスとしては、甘草、アロエ、紫根など；抗潰瘍剤としてはアラントイン、アルジォキサ、アルクロキサなど；その他プロスタグランジン類、糖尿病治療剤などを挙げることができる。これらの薬物は必要に応じ、二種以上を併用することもできる。

本発明のプロック共重合体を含有する上記薬物の製剤（組成物）は、人体の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直腸、膣）に目的に応じて必要量を塗布あるいは貼布等して適用する事ができ、これにより薬物の経皮的もしくは経粘的吸収を促進することができる。例えば、外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的治療のためであれば、直接患部ないしその付近に、また体内の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物吸収されやすい部位 (例：角質の発達していない部位）に適用するのが好ましい。なお、化粧用として使用する場合は、上記製剤をそのままあるいは上記薬物から選択したものないし公知の化粧成分を配合したものを、皮膚の洗浄、パック、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャーライジングなどの目的で使用することができる。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を参考例、実施例および比較例によりさらに詳細に説明する。ただし、本発明がこれらに限定されるものではないことはもちろんである。なお、以下に示す反応式および文中、 D ₃はへキサメチルシクロ卜リシロキサンを表わす。

実施例 1 ヒドロキシシリル基を末端に有するポリオキシエチレンの合成 1

Me

H₂0 I

― CH₃ OCH₂CH₂½O CH₂½SiOH

K₂C0₃ I

(4) Me

アルゴン雰囲気下、油性の水素化ナ卜リゥム 6. 4g(160mmol)をへキサンで洗浄後、予め脱水した市販の片末端にメ卜キシ基を有するポリオキシエチレン（ 1 )(平均分子量 750、平均重合度 17. 0)100. 0g(

130mmol)を含むテトラヒドロフラン溶液 500nilを加えた。 6時間還流した後、 16. lgのァリルブロミド（160龍 ol)を加え、さらに 12時間還流した。溶媒を溜去後、 300mlのエーテルを加えた。析出塩をろ別後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒溜去後、 80 で 24時間減圧乾燥して末端にメトキシ基およびァリル基を有するポリォキシェチレン（ 2 )を白色固体として 93.5g得た（収率 88.8¾)。なお、その構造は¹ H-NMRスぺクトルおよび IRスぺクトルにより確認した。 H- NMRから算出した平均重合度は 16.8であつた。

Ή-N R, 6, (CD₃0D, ppm)； 3.38(3H, s, CH₃0- ), 3.67(4mH, m, (CH₂ CH₂0)_m), 4.03(2H,m, -CH₂CH=CH₂), 5.30(2H， m, -CH₂CH=C ₂), 5.95( lH,m, -CH₂CH=CH₂).

IR, (neat, cm-¹); 2880, 1720, 1460, 1360, 1110, 940, 840.

80.0g(98.6mmol)の（2)( = 16.8)を 500mlのテトラヒドロフランに溶かし、この溶液にジメチルェトキシシラン 16. lDiKinmmol)と塩化白金酸 0.3mlを加え、アルゴン雰囲気下、 8時間還流させた。溶媒および過剰のジメチルェトキシシランを溜去後、 600mlの水を加えて溶解させ、 0 で撹拌下、 33.7g(244隨 ol)の炭酸カリウムの 500ml水溶液をゆつくり滴下した。室温下で 12時間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒溜去後、 80 で 24時間減圧乾燥して片末端にヒドキシシリル基を有するポリォキシエチレン（4 )を白色固体として 40.5g得た（収率 44.9¾)。なお、その構造は¹ H-NMRスぺクトルおよび IRスぺクトルにより確認した。

-題 Rから算出した平均重合度 mは 16.9であつた。

•H-N R, δ, (CDsOD, ppm); 0.05(6H, s,Si-CH₃), 0.50C2H, m, -CH₂S i(CH₃)₂0H), 1.53(2H,m, -CH₂CH₂CH₂Si-), 3.30(3H, s,CH₃0-), 3.60 ((4m+2)H, m, (CH₂CH₂0)_mCH₂-).

IR, (neat, cm-¹); 3480(SiOH), 2880, 1460, 1350, 1300, 1250, 1100, 9 40,880,840,680. 実施例 2〜 4 四級塩を末端に有するポリオキシエチレン Zポリジメチルシロキサンブロック共重合体の合成 1〜3

Me

n-BuLi ClSi-6CH₂½Cl

Me

(4)

THF

Me Me

CH₃-60CH₂CH_z½O CH₂½(SiO½Si CH₂½Cl

(5) Me Me

Me Me

al

CH₃- OCH₂CH₂½O^CH₂½(SiO½Si-eCH₂½I

acetone

(6) Me Me

アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフランに実施例 1で合成した（ 4 )(m = 16. 8)を表 1記載の量だけ溶かし、この溶液に等モルの n-ブチルリチウムへキサン溶液（1. 6mol/l)を 0 で加え、 1時間撹拌した。さらに、表 1記載の量の D ₃のテ卜ラヒドロフラン溶液を加え、室温下、 12時間撹拌した。さらに、（4 )に対して 1. 5当量の 3-クロ口プロピルジメチルク口口シランを加え 3時間撹拌した。溶媒溜去後、水を加えエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒溜去し、 150 で 3時間真空乾燥したところ、表 1記載の量の片末端にクロ口プロピル基を有するポリォキシェチレン/ポリジメチルシロキサンプロック共重合体（ 5 )を淡黄色粘性固体として得た _c なお、その構造は¹ H-NMRスペクトルにより確認した。 UMRスぺクトルから得られたポリオキシエチレンおよびポリオルガノシロキサンの平均重合度は表 1記載のとおりであつた。

•H-NMR, δ, (CDCls, ppm); 0.05((6ni6)H, s, Si-CH₃), 0.60(4H, m, -Si(CH₃)₂CH_z-), 1.80C4H, m, -CH₂CH₂CH₂Si-), 3.38(5H, m, CH₃0-i -CH₂C1), 3.60((4m+2)H, m, (CH_zCH₂0)_mCH₂-). 表 1 実施例（4)の n -ブチルリチウム D₃の (5)の平均重平均重

m.(S) の量 (ml) 量 (g) 収量）合度合度 ΪΪ

2 4.0 3.9 2.6 4.7 16.9 10.9

3 4.0 3.9 4.3 5.8 16.9 15.2

4 7.0 4.9 12.2 17.0 16.9 24.2 表 2記載の量の（5)( =16.9)およびヨウ化ナトリゥムをァセ卜ンに溶解し、 48時間還流させた。溶媒溜去後、水を加えエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒溜去し、 12時間真空乾燥したところ、表 2記載の量の片末端にョードプロピル基を有するポリオキシエチレン/ポリジメチルシロキサンブロック共重合体 ( 6)を淡黄色粘性固体として得た。なお、その構造は¹ H-NMRスぺクトルにより確認した。 'H-NMRスぺクトルから得られたポリオキシェチレンおよびポリオルガノシ口キサンの平均重合度は表 2記載のとおりであった。

Ή-NMR, δ, (CDCla, ppm); 0.05((6n+6)H, s, Si-CH₃), 0.63(4H,m, -Si(CH₃)₂CH₂-), 1.33C4H, m, -CH₂CH_zCH₂Si-), 3.20(2H, t,CH₂I), 3.40(3H, s, CH₃0 ), 3.65((4m+2)H, m, (CH₂CH₂0)_mCH₂-). 表 2 実施例（5)のヨウ化ナトリウム（6)の平均重平均重

*(g) の量 (ml) 収量）合度合度 ϊϊ

2 2.5 1.2 2.4 16.9 11.8

3 2.5 1.0 2.3 16.9 16.8

4 17.0 4.6 15.7 16.9 27.0 表 3記載の量の、（6 )(m = 16.9)および N，N-ジメチルェチルァミンをテトラヒドロフランに溶かし、 12時間還流させた。過剰の N，N- ジメチルェチルァミンと溶媒を溜去後、 12時間真空乾燥したところ、表 3記載の量の片末端にアンモニゥム塩を有するポリォキシェチレンポリジメチルシロキサンブロック共重合体（ 7 )を淡黄色粘性固体として得た。なお、その構造は¹ H- NMRおよび 1Rスぺクトルにより確認した。 - Rスぺクトルから得られたポリオキシエチレンおよびポリオルガノシロキサンの平均重合度は表 3記載のとおりであつ

/ o

•H-NMR, δ, (CDCls, ppm); 0.05((6nl6)H, s, Si-CH₃), 0.65(4H,m, -Si(CH₃)₂CH₂-), 1.40(7H,m, - CH₂C]i₂CH₂Si-と NCH₂C]}₃), 3.65((4m + 15)H, m, Cj}₃0-と（C]i₂C]i₂0)_{m 2}-と -CH₂N(CH₃)₂CH₂-)

IR, (neat, cm—¹); 2980, 2900, 1740, 1460, 1420, 1360, 1260, 1100, 1 030,880,710. 表 3 実施例 (6)の Ν,Ν-ジメチルェチル (7)の平均重平均重

%■ *(S) ァミンの量（ml) 収量 (g) 合度合度 ϊϊ

2 5.0 2.1 5.4 16.9 9.2

3 1.3 0.4 1.3 16.9 16.8

4 14.0 2.5 14.8 16.9 21.5

実施例 5 四級塩を末端に有するポリォキシェチレンノポリジメチルシロキサンブロック共重合体の合成 4

実施例 3において合成した（ 6 ) (ポリォキシェチレンおよびポリオルガノシロキサンの平均重合度がそれぞれ m = 16.9、ϋ = 16.8)1.0g (0.5mmol)のテトラヒドロフラン 15ml溶液に 3mlのピリジン（37.3mmol) を加え、 12時間還流させた。過剰のピリジンを溜去後、 12時間真空乾燥したところ、 l.Ogの片末端にピリジニゥム塩を有するポリオキシエチレン Zポリジメチルシロキサンブロック共重合体（ 8 )を黄色粘性固体として得た。（収率 96.0¾、ポリオキシエチレンおよびポリオルガノシロキサンの平均重合度がそれぞれ m = 16.9、 n=13.7)なお、その構造は¹ H-NMRおよび IRスぺクトルにより確認した。

'Η-龍 R, δ, (CDC1₃, pm); 0.05((6nl6)H, s, Si-CH₃), 0.60(4H,m, -Si(CH₃)₂CH₂-), 1.72C4H, m, -CH₂CH₂CH₂Si-), 3.65((4m^5)H, m, CH ₃0-と（C]}₂C]J₂0)_mC]i₂), 4.93(CH₂N), 8.17, 8.56, 9.32(5H, m, pyrid ine).

IR, (neat, cm"¹); 2950, 2870, 1630, 1480, 1440, 1350, 1260, 1100- 1000,800. 実施例 6 ヒドロキシシリル基を末端に有するポリオキシエチレンの合成 2

実施例 1と同様に、アルゴン雰囲気下、油性の水素化ナトリウム 10.0g(250匪 ol)をへキサンで洗浄後、予め脱水した市販の片末端にメトキシ基を有するポリォキシェチレン（ 1 ) (平均分子量 350、平均重合度 8.0)80.0g(228mmol)を含むテトラヒドロフラン溶液 500mlを加えた。 6時間還流した後、 30.4gのァリルプロミド（251匪 ol)を加え、さらに 12時間還流した。溶媒を溜去後、 300mlのエーテルを加えた。析出塩をろ別後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒溜去後、 80 で 24時間減圧乾燥して末端にメトキシ基およびァリル基を有するポリォキシェチレン（ 2 )を透朋液体として 84. 得た。（収率 95.1¾)なお、その構造は¹ H-NMRおよび IRスぺクトルにより確認した。《11- 1?から算出した平均重合度は8.2でぁった。 IR スぺクトルは実施例 1と同一であった。

Ή-NM , δ, (CDC1₃, ppm); 3.48(3H, s,CH₃0-), 3.70(4mH, m，（CH₂C H₂0)_m), 4.05(2H,m, -CH₂CH=CH₂), 5.24(2H,m, -CH₂CH=CH₂), 5.95(1 H, m, -CH₂CH=CH₂). 80. 0g( 188mmol)の（ 2 )(m=8. 2)を 500mlのテトラヒドロフランに溶かし、ジメチルェトキシシラン 23. 5g(225mmol)と塩化白金酸 0. 2ml を加え、アルゴン雰囲気下、 8時間還流させた。溶媒および過剰のジメチルエトキシシランを溜去後、 800mlの水と 200mlのメタノールを加えて溶解させ、 0 で撹拌下、 31. 0g(225腿 ol)の炭酸カリウムの 200ml水溶液をゆっくり滴下した。室温下で 12時間撹拌した後、メ夕ノールを溜去し、エーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒溜去後、 80 で 24時間減圧乾燥して片末端にヒドキシシリル基を有するポリォキシェチレン（ 4 )を透明液体として 79. Og得た（収率 90. 2¾)。なお、その構造は¹ H-NMRおよび IRスペクトルにより確認した。 -NMRから算出した平均重合度は 8. 4であった。 IRスぺクトルは実施例 1と同一であった。

'H-NMR, (5 , (CDCl _3l ppm) ; 0. 05C6H, s, Si -CH₃), 0. 55(2H, m, -CH₂S i(CH₃)₂0H)， 1. 58(2H, m, -CH_zCH₂CH₂Si- ), 3. 40C3H, s, CH₃0-)₍ 3. 65 ((4m+2)H, in, (CH₂CH₂0)_mCH₂- )· 実施例 7〜 9 四級塩を末端に有するポリオキシエチレン Zポリジメチルシロキサンブロック共重合体の合成 5 ~ 7

アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフランに、実施例 6で合成した片末端にヒドキシシリル基を有するポリォキシェチレン（ 4 )(m=8. 4)を表 4記載の量だけ溶かし、この溶液に等モルの n-ブチルリチウムへキサン溶液（1. 6mol/l)を 0 で加え、 1時間撹拌した。さらに、表 4記載の量の D ₃のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温下、 12時間撹拌した。さらに、ポリオキシエチレンに対して 1. 5当量の 3-クロロプロピルジメチルクロロシランを加え 3時間撹拌した。溶媒溜去後、水を加えエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒溜去し、 12時間真空乾燥したところ、表 4記載の量の片末端にクロ口プロピル基を有するポリオキシエチレンノポリジメチルシ口キサンブロック共重合体（5)を淡黄色液体として得た。なお、その構造は¹ H-NMRにより確認した。 'H- NMRスぺクトルから得られた共重合体およびポリオルガノシロキサンの平均重合度は表 4記載のとおりであった。

'H-NMR, 6, (CDC1₃, ppm); 0.05((6n + 6)H, s,Si-CH,₃), 0.58(4H,m, -Si(CH₃)₂CH2-), 1.70C4H, m, -CH₂CH₂CH₂Si- ), 3.36(5H, s, CJ^O-と- CHzCl), 3.62((4ml2)H₍ m, (CH₂CH₂0)_mCH₂-).

表 4 実施例 (4)の n-ブチルリチウム D₃の (5)の平均重平均重

の量（ml) 量）収量）合度合度 Π

7 6.0 7.5 8.0 12.4 8.4 7.0

8 10.0 12.5 22.2 27.6 8.4 15.2

9 6.0 7.5 18.7 23.3 8.4 19.5 表 5記載の量の（5 )(m=8.4)およびヨウ化ナ卜リウムをァセトンに溶解し、 48時間還流させた。溶媒溜去後、水を加えエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒溜去し、 12時間真空乾燥したところ、表 5記載の量の片末端にョードプロピル基を有するポリオキシエチレン Zポリジメチルシロキサンブロック共重合体 (6)を淡黄色液体として得た。なお、その構造は¹ H-NMRにより確認した。 'H-NMRスぺクトルから得られた共重合体の平均重合度は表 5 記載のとおりであった。

'H-NMR, δ, (CDC1₃, ppm); 0.05((6ni6)H, s, Si-CH₃), 0.58(4H,ni, -Si(CH₃)₂CH₂-), 1.7K4H, m, -CH₂CH₂CH₂Si-), 3.18(2H,t, -CH₂I), 3.40(3H, s， CH₃0-), 3.63((4m+2)H, m, (CH₂CH₂0)_mCH₂-).

表 5 実施例 (5)のヨウ化ナトリウム (6)の平均重平均重

¾^口量 (g) の量（ml) 収量 (g) 合度合度 n

7 7.0 4.9 7.0 8.4 8.5

8 15.0 6.7 14.6 8.4 14.8

9 13.0 3.8 13.0 8.4 21.0 表 6記載の量の（6)(m=8.4)および Ν,Ν-ジメチルェチルァミンをテトラヒドロフラン中混合し、 12時間還流させた。過剰の Ν,Ν-ジメチルェチルァミンと溶媒を溜去後、 12時間真空乾燥したところ、表 6記載の量の片末端にアンモニゥム塩を有するポリォキシェチレン /ポリジメチルシロキサンプロック共重合体（ 7 )を淡黄色粘性固体として得た。なお、その構造は¹ H-MRおよび IRスペクトルにより確認した。 H-NMRスぺクトルから得られたポリオルガノシロキサンの平均重合度は表 6記載のとおりであつた。

'Η-腿, δ, (CDCls, ppm); 0.05((6n+6)H, s, Si-CH₃), 0.50(4H,m, -Si(CH₃)₂CH₂-), 1.42(7H,m，- CH₂C]}₂CH₂Si-と NCH₂C ₃), 3.63((4m U5)H, m, CH₃0-と（CH₂CH₂0)_mCH₂-と- CH₂N(CH₃)₂CH₂ -）. IR, (neat, cm"¹); 2980, 2920, 1730, 1460, 1420, 1360, 1250, 1100- 1000,880.

表 6

実施例 (6)の Ν,Ν-ジメチルェチル (7)の平均重平均重

¾^口 M(g) 了ミンの量（ml) 収量 (g) 合度合度 s

7 6.8 3.1 7.0 8.4 8.5

8 14.6 4.6 13.4 8.4 14.8

9 13.0 2.6 13.0 8.4 21.0

実施例 1 0 ヒドロキシシリル基を末端に有するポリオキシェチレンの合成 3

CH₂=CHCH₂Br

H OCH₂CH₂½OH > CH ₂=CHCH z-eOCH ₂ CH 2 ½0CH ₂ CH=CH 2

NaH

(9) 00)

アルゴン雰囲気下、油性の水素化ナトリゥム 4.8g(120蘭 ol)をへキサンで洗浄後、予め脱水した市販の両末端に水酸基を有するポリォキシェチレン（ 9 X平均分子量 400、平均重合度 9.0)20.0g(130mmol) を含むテトラヒドロフラン溶液 200mlを加えた。 6時間還流した後、 14.6gのァリルブロミド（120隨 ol)を加え、さらに 12時間還流した。溶媒を溜去後、 300mlのエーテルを加えた。析出塩をろ別後、ろ液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥させた。溶媒溜去後、 80 で 24時間減圧乾燥して両末端にァリル基を有するポリオキシエチレン（ 1 0 )を淡黄色液体として 19.8g得た。（収率 99.2¾)その構造は¹ H-NMRおよび IRスぺクトルにより確認した。 'H-NMRスぺクトルから得られたポリォキシェチレンの平均重合度 mは 9.0であつた。

'H-NMR, δ, (CDCl_3l ppm); 3.50(4mH,ni, (CH₂CH₂0)_m), 4.03(4H,m, -CH₂CH=CH₂), 5.27(4H,m, -CH₂CH=CH₂), 5.90(2H,m, -CH₂CH=CH₂). IR, (neat, cm—¹); 2880, 1720, 1460,1360,1110, 940, 840.

15.0g(37.5DIEIO1)の（ 1 0)を 200mlのテトラヒドロフラン溶液に、ジメチルェトキシシラン 15·5πι1(112匪 ol)と塩化白金酸 0.3mlを加え、アルゴン雰囲気下、 12時間還流させた。溶媒および過剰のジメチルエトキシシランを溜去後のジメチルェ卜キシ基を両末端に有するポリオキシエチレン（1 1 )の平均重合度は 9· 1であった。このジメチルエトキシ基を両末端に有するポリォキシェチレン 10gに 100mlの水を加えて溶解させ、 0 で撹拌下、 3.9g(28.2mmol)の炭酸カリウムの 25ml水溶液をゆつくり滴下した。室温下で 1 2時間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒溜去後、 80 で 24時間減圧乾燥して両末端にヒドキシシリル基を有するポリォキシエチレン（1 2)を淡黄色液体として 7.8g得た。（収率 83.5%) その構造は¹ H- NMRおよび IRスぺクトルにより確認した。 'H- NMRスぺクトルから得られたポリオキシエチレンの平均重合度は mは 9.3であった o

'H-NMR, δ, (CDCls, ppm); 0.05C12H, s,Si-CH₃), 0.50(4H, m, -CH₂S i(GH₃)₂0H), 1.50C4H, m,^CH₂CH₂CH₂Si-), 3.39C4H, t, CH₂0(CH₂CH₂0 )_mCH₂-), 3.60(4mH, m, (CH₂CH₂0)_m).

IR， (neat, cm—¹); 3480(SiOH), 2880, 1460, 1350, 1300, 1250, 1100, 9 40,880, 840,680.

実施例 1 1 四級塩を末端に有するポリオキシエチレンノポリジメチルシロキサンプロック共重合体の合成 8

Me

n-BuLi D₃ ClSi(CH₂½Cl

Me

(12) > > >

Nal

>

2-butanone

Et匪 e₂

アルゴン雰囲気下、実施例 1 0で合成したヒドロキシシリル基を両末端に有するポリォキシェチレン（ 1 2 )(m=9. 3)5. 0g(7. 6顏 ol) のテトラヒドロフラン 50ml溶液に 1. 6Mの n-ブチルリチウムへキサン溶液 9. 5ml(15. 2腿 ol)を 0 で加え、 1時間撹拌した。さらに、 D ₃ 10. lg(45. 5mmol)のテトラヒドロフラン 50ml溶液を加え、室温下、 12 時間撹拌した。さらに、 3—クロ口プロピルジメチルクロロシラン 3. 7ml(22. 8mmol)を加え 1時間撹拌した。溶媒溜去後、水を加えエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒溜去し、 12時間真空乾燥したところ、両末端にクロ口プロピル基を有するポリオキシェチレン /ポリジメチルシロキサンプロック共重合体（ 1 3 )14 . 7gを淡黄色液体として得た（収率 75. 5¾)。その構造は¹ H- NMRスぺクトルにより確認した。 'H-NMRスぺクトルから得られたポリオルガノシロキサンの平均重合度 Πは 11. 9であった。

Ή-NMR, δ , (CDCl a, ppm) ; 0. 05(2(6n+6)H, s, Si-CH₃), 0. 58(8H, m , -Si(CH₃)₂CH₂-), 1. 58C8H, m, -CH₂CH₂CH₂Si-), 3. 25(4H, t, -CH₂C1) ， 3. 40(4H, t, CH₂0(CH₂CH_zO)_mCH₂-), 3. 60(4mH, m, (CHzCHzO),,).

先に合成した（ 1 3 )10. 0g(3. 9mmol)およびヨウ化ナトリゥム 11. 8g (78. 7腿 ol)を 100mlの 2-ブタノンに加え、 48時間還流させた。溶媒溜去後、水を加えエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒溜去し、 12時間真空乾燥したところ、両末端にョードプロピル基を有するポリオキシエチレン Zポリジメチルシロキサンプロック共重合体（ 1 4 )10. 3gを淡黄色粘性固体として得た（収率 93. 6¾)。その構造は¹ H- NMRスぺクトルにより確認した。 HMRスぺクトルから得られたポリオルガノシロキサンの平均重合度五は 11. 0であつた。 'H-NMR, δ (CDC1₃, ppm) ; 0. 05(2(6n+6)H, s, Si-CH₃), 0. 58(8H, m, -Si(CH₃)_zCH_z-), 1. 58C8H, m, -CH₂CH₂CH_zSi-), 3. 1K4H, t, CH₂I), 3 • 32(4H, t, CH₂0(CH₂CH₂0)_mCH₂-), 3.58(4mH, m, (CH₂CH₂0)m).

先に合成した（1 4 )5. Og(l.8mmol)のテトラヒドロフラン 70ml溶液に 2.56gの Ν,Ν-ジメチルェチルアミン（35mmol)を加え、 12時間還流させた。過剰の N，N-ジメチルェチルァミンと溶媒を溜去後、 12時間真空乾燥したところ、両末端にァンモニゥム塩を有するポリォキシエチレンポリジメチルシロキサンブロック共重合体（15)4.91g を淡黄色粘性固体として得た。（収率 96.9¾)その構造は¹ H- NMRおよび IRスぺクトルにより確認した。 - NMRスぺクトルから得られたポリオルガノシロキサンの平均重合度 ϊϊは 10.8であった。

Ή-NMR, δ (CDCla, ppm); 0.05(2(6nl6)H, s.Si-CHa), 0.55(8H,m， -Si(CH₃)₂CH₂-), 1.58(14H，m, - CH₂CjJ₂CH₂Si-と NCH₂C]{₃), 3.30C20H ,m, -CH₂N(CH₃)₂CH2-),

m, CH₂0(CH_zCH₂0)_mCH₂-).

IR, (neat, cm-つ; 2980, 2900, 1740, 1460, 1420, 1360, 1260, 1100, 1 030, 880,710. 実施例 12、 13 ジクロフヱナ.ックナトリゥムの皮膚透過実験 (1)

ウォータージャケット付き 2—チャンバ一拡散セル（有効断面積 0.95cm²)にゥサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗炎症剤ジクロフヱナックナトリゥム 20mg、実施例 2及び 3で得られた末端に四級塩を有するポリォキシェチレンノポリオルガノシロキサンプロック共重合体 (経皮吸収促進剤）（5wt.¾)を含む、エチルアルコール 50¾ 水溶液を 2ml入れ、レセプター部に ρΗ=7·4に調整したリン酸緩衡液を 2ml入れた。ウォータージャケット内に 37 の恒温水を循環させ、温度を一定に保った。両チャンバ一を撹拌下 6時間後および 12時間後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体クロマトグラフィ —により透過したジクロフエナックナトリゥムの定量を行った。経皮吸収促進剤として実施例 2及び 3で得られた末端に四級塩を有するポリオキシエチレンノポリオルガノシロキサンブロック共重合体をそれぞれ用い、得られた透過測定結果を表 1に示す。また、これらのブ口ック共重合体を加えない場合を表 7中比較例 1として示す < 表 1から判るように、これらの末端に四級塩を有するポリオキシェチレン Zポリオルガノシロキサンブロック共重合体は、このような水溶性薬物に対して優れた経皮吸収促進効果を示すことが明らかとなった。さらに、測定後のゥサギ腹部剥離皮膚のドナー部側表面を観察したところ、ずれも変色などは見られず、測定前の状態からまつたく変化していないことを確認した。表 7. ゥサギ皮膚を用いたジクロフヱナックナ卜リゥムの透過測定結果（ 1 ) 促進剤濃度 5¾ (実験数 =3)* 実施例経皮吸収促進剤 6時間後の累積 12時間後の累積番号として用いた共重合体透過量 (mg) 透過量 (mg)

12 実施例 2 0.143±0.009 1.444±0.109

13 実施例 3 0.087±0.015 0.760±0.103

比較例 1 なし 0.010±0.003 0.042±0.009 κ透過は 3羽のゥサギの皮膚についての実験における平均値である, 実施例 1 4、 1 5 ジクロフエナックナトリゥムの皮膚透過実験 ( 2 )

ウォータージャケット付き 2—チヤンバ一拡散セル (有効断面積 0. 95cm²)にゥサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗炎症剤ジクロフヱナックナトリウム 20mg、実施例 2及び 3で得られた末端に四級塩を有するポリォキシェチレンポリオルガノシロキサンブロック共重合体 (経皮吸収促進剤）（2wt. ¾)を含む、エチルアルコール 50¾ 水溶液を 2ml入れ、レセプター部に pH=7. 4に調整したリン酸緩衡液を 2ml入れた。ウォータージャケッ卜内に 37 の恒温水を循環させ、温度を一定に保った。両チャンバ一を撹拌下 6時間後および 12時間後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体クロマトグラフィ一により透過したジクロフヱナックナトリウムの定量を行った。経皮吸収促進剤として実施例 2及び 3で得られた末端に四級塩を有するポリオキシエチレンポリオルガノシロキサンブロック共重合体をそれぞれ用い、得られた透過測定結果を表 8に示す。また、これらのブ口ック共重合体を加えない場合を表 8中比較例 1として示す。表 8から判るように、これらの末端に四級塩を有するポリオキシェチレンポリオルガノシロキサンブロック共重合体は、このような水溶性薬物に対して優れた経皮吸収促進効果を示すことが明らかとなった。さらに、測定後のゥサギ腹部剥離皮膚のドナー部側表面を観察したところ L、ずれも変色などは見られず、測定前の状態からまつたく変化していないことを確認した。表 8. ゥサギ皮膚を用いたジクロフヱナックナトリゥムの透過測定結果（2) 促進剤濃度 2¾ (実験数 =3)* 実施例経皮吸収促進剤 6時間後の累積 12時間後の累積番号として用いた共重合体透過量 (mg) 透過量 (mg)

14 実施例 2 0.183±0.027 1.615±0.135

1 5 実施例 3 0.057±0.008 0.493±0.068

比較例 1 なし 0.010±0.003 0.042±0.009

*透過は 3羽のゥサギの皮膚についての実験における平均値である。実施例 1 6〜22 アンチピリンの皮膚透過実験

ウォータージャケット付き 2—チャンバ一拡散セル (有効断面積 . 0.95cm²)にゥサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナー部に抗炎症剤アンチピリン 20mg、実施例 2〜5、 8、 9及び 1 1で得られた末端に四級塩を有するポリォキシェチレンノポリオルガノシロキサンブロック共重合体 (経皮吸収促進剤）（2wt.¾)を含む、エチルアルコール 50¾ 水溶液を 2ml入れ、レセプター部に pH=7.4に調整したリン酸緩衡液を 2ml入れた。ウォータージャケット内に 37 の恒温水を循環させ、温度を一定に保った。両チャンバ一を撹拌下 6時間後および 12時間後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体クロマトグラフィ一により透過したアンチピリンの定量を行った。経皮吸収促進剤として実施例 2〜5、 8、 9及び 1 1で得られた末端に四級塩を有するポリォキシェチレンポリオルガノシロキサンプロック共重合体をそれぞれ用い、得られた透過測定結果を表 9に示す。また、これらのプロック共重合体を加えない場合を表 9中比較例 2として示す。表 9から判るように、これらの末端に四級塩を有するポリオキシエチレン/ポリオルガノシロキサンブロック共重合体は、このような水溶性薬物に対して優れた経皮吸収促進効果を示すことが明らかとなつた。さらに、測定後のゥサギ腹部剥離皮膚のドナー部側表面を観察したところし、ずれも変色などは見られず、測定前の状態からまったく変化していないことを確認した。表 9. ゥサギ皮膚を用いたアンチピリンの透過測定結果

(実験数 =3)* 実施例経皮吸収促進剤 6時間後の累積 12時間後の累積番号として用いた共重合体透過量（mg) 過 (mg)

16 実施例 2 0.153±0· 004 0.638±0.090

17 実施例 3 0.243 ±0.084 0.932± 0.308

18 実施例 4 0.353±0.052 1.239±0.196

19 実施例 5 0.312±0.071 1.186±0.218

20 実施例 8 0.548±0.092 2.341 ±0.085

21 実施例 9 0·425±0·015 2.171±0.259

22 実施例 1 1 0.558±0.069 2.229±0.112 比較例 2 なし 0.069±0.0013 0.269±0.041

*透過は 3羽のゥサギの皮膚についての実験における平均値である < 実施例 2 3〜 2 8 インドメタシンの皮膚透過実験

ウォータージャケット付き 2—チヤンバ一拡散セル (有効断面積 0. 95cm²)にゥサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗炎症剤ィンドメタシン 20mg、実施例 2〜 4及び 7〜 9で得られた末端に四級塩を有するポリォキシェチレンノポリオルガノシロキサンプロック共重合体 (経皮吸収促進剤）（2wt. ¾)を含む、エチルアルコール 50¾水溶液を 2ml入れ、レセプター部に pH=7. 4に調整したリン酸緩衡液を 2ml 入れた。ウォータージャケット内に 37 の恒温水を循環させ、温度を一定に保った。両チャンバーを撹拌下 6時間後および 12時間後にレセプター部よりサンプリングし、高速液体クロマ卜グラフィ一により透過したインドメタシンの定量を行った。経皮吸収促進剤として実施例 2〜 4及び 7〜 9で得られた末端に四級塩を有するポリオキシエチレン/ポリオルガノシロキサンブロック共重合体をそれぞれ用い、得られた透過測定結果を表 1 0に示す。また、これらのブロック共重合体を加えない場合を表 1 0中の比較例 3として示す。表 1 0から判るように、これらの末端に四級塩を有するポリオキシエチレンノポリオルガノシロキサンブロック共重合体は、このような脂溶性薬物に対しても優れた経皮吸収促進効果を示すことが明らかとなつた。さらに、測定後のゥサギ腹部剥離皮膚のドナ一部側表面を観察したところいずれも変色などは見られず、測定前の状態からまったく変化していないことを確認した。表 10. ゥサギ皮膚を用いたインドメタシンの透過測定結果

(実験数 =3)* 実施例経皮吸収促進剤 6時間後の累積 12時間後の累積番号として用いた共重合体透過量 (mg) 透過量（mg)

23 実施例 2 0.014±0·003 0.060±0.001

24 実施例 3 0.021±0.004 0.083±0.009

25 実施例 4 0.016±0·003 0.060±0.005

26 実施例 7 0.029 ±0.005 0.104±0.016

27 実施例 8 0.029 ±0.005 0.116±0.020

28 実施例 9 0.028 ±0.007 0·127±0.019

比較例 3 なし 0.012±0·001 0.031±0.003 透過は 3羽のゥサギの皮膚についての実験における平均値である。産業上の利用可能性

本発明の新規なヒドロキシシリル基を末端に有するポリオキシェチレン化合物から誘導される四級塩を末端に有するポリオキシェチレンノポリオルガノシロキサンブロック共重合体は薬物の皮膚を通しての透過、吸収を促進する経皮吸収促進剤として利用しうる。またその他に、界面活性剤としての性質を有していることから、洗剤、殺菌剤、防腐剤、化粧品等への応用も可能である。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（ I )

R¹

H0-Si-6CH₂½e)CH₂CH₂½0-A ( I )

R²

(式中、 R¹および R²は同一もしくは異なってもよく炭素数 1〜6 のアルキル基またはフエニル基、 Aはアルキル基または

れる基であり、 pは 2〜6の整数、重合度 mの平均値は 3〜100の実数である。）で表されるヒドロキシシリル基を末端に有するポリォキシェチレン化合物。

2. 下記一般式（ Π )

(式中、 R' R⁶は同一もしくは異なってもよく炭素数 1〜6のァルキル基またはフヱニル基であり、 R⁷〜R⁹は同一もしくは異なつてもよくアルキル基、置換アルキル基、またはフヱニル基であるかあるいは R⁷〜R⁹の 2個もしくは 3個が結合している窒素原子と一体となつて含窒素複素環を形成していてもよい。 X—は四級塩における対ァニオン、 Yはアルキル基または下記一般式（m)

で表わされる四級塩を末端に有するオルガノシ口キサン鎖であり、 pは 2〜 6の整数、 Qは 1〜6の整数、重合度 mおよび nの平均値は 3〜100の実数である。ただし、 R ³および R ⁴は繰り返し単位ごとに同一または任意に異なつてもよい。）で表される四級塩を末端に有するポリォキシェチレンポリオルガノシロキサンプロック共重合体。

3 . 重合度 mおよび nの平均値が 5〜50の実数である、請求項 2に記載の四級塩を末端に有するポリォキシェチレンポリオルガノシロキサンブロック共重合体。

4 . 請求項 2に記載のポリォキシェチレンノポリオルガノシ口キサンプロック共重合体の、薬物の経皮吸収促進剤としての使用。

5 . 薬物、有効量の請求項 2に記載のポリオキシエチレンノポリオルガノシロキサンブロック共重合体、並びに薬学上許容しうる担体、助剤又はこれらの組合せを含有してなる、薬物の経皮吸収用製剤。