WO1995003311A1 - Derives de qinghaosu utilises pour lutter contre le sida - Google Patents

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WO1995003311A1
WO1995003311A1 PCT/CN1994/000056 CN9400056W WO9503311A1 WO 1995003311 A1 WO1995003311 A1 WO 1995003311A1 CN 9400056 W CN9400056 W CN 9400056W WO 9503311 A1 WO9503311 A1 WO 9503311A1
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dihydroartemisinin
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carbamate
isocyanate
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PCT/CN1994/000056
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Xuande Luo
Zelin Li
Yi Zeng
Lin Ma
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Xuande Luo
Zelin Li
Yi Zeng
Lin Ma
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to the field of carbocyclic compounds, in particular to new derivatives of artemisinin of sesquiterpene lactones, a preparation method thereof and applications mainly in anti-HIV. Background technique
  • HIV HIV
  • pro-tropic lymphocytes it continuously reproduces and releases in the cell, and the released virus invades New T lymphocytes;
  • T4 lymphocytes that have been invaded by the virus can fuse with other T 4 lymphocytes to form giant zygotees.
  • the syncytia itself is unstable and easy to cause death.
  • the virus multiplies, releases, syncytium formation, and death, and so repeatedly causes the body's deep cellular immune deficiency, eventually destroying the human immune function and causing death.
  • HIV can invade macrophages, B lymphocytes, etc., especially chronic infections in macrophages.
  • the virus can persist for a long time.
  • the development of this disease can be divided into infected people, AC stage and AIDS disease Three stages, once the disease progresses to AIDS, the onset is rapid, and the three-year survival rate is less than 10%.
  • about 200,000 people in the world are infected with HIV.
  • the number of AIDS patients is 60,000, and about half of them have died. China is no exception, AIDS was introduced into China in 1984, HIV infection China has discovered 890 cases, including 740 cases of Chinese people infected persons, AIDS patients in five cases, people living with HIV continues to increase.
  • Anti-HIV drugs the first reported is Suramin (Suramin), 1985 found AZT (Azide Thymine Deoxynucleoside) and other anti-HIV activity in vitro, clinical research was carried out in 1986, 1 98 7 AZT is the first drug approved by the US FDA for the treatment of AIDS. Hundreds of new compounds and their formulations have been screened worldwide, including dozens of natural and traditional Chinese medicines.
  • DDC and DDI are toxic to the peripheral nerves, appearing 6 weeks after taking the drug, and a larger dose is applied, even if the drug is stopped for one year, there are still sequelae.
  • Trichosanthin has been found to be neurotoxic in clinical trials. In severe cases, temporary dementia and even coma have occurred. Experimental studies have shown that trichosanthin can treat HIV-infected macrophages, produce and release soluble toxic substances, and have a severe damaging effect on human brain cells. .
  • the present invention aims to provide a novel anti-HIV drug with low toxicity and low price.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the above medicine.
  • Yet another object of the present invention is to provide the use of the medicament, especially the effect on HIV.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R is selected from CI -! C4 of the firing group, C 3 -C 6 cycloalkyl, halo or nitro substituted or unsubstituted phenyl, halo or nitro substituted phenyl or unsubstituted biphenyl , Halo or nitro substituted or unsubstituted naphthyl.
  • the typical compounds include: dihydroartemisinin methyl carbamate, dihydroartemisinin ethyl carbamate, and dihydroartemisinin n-propyl Carbamate, dihydroartemisinin n-butyl carbamate, dihydroartemisinin cyclohexyl carbamate, dihydroartemisinin phenyl carbamate, dihydroartemisinin- 3-chlorophenylcarbamate, dihydroartemisinin 4 -chlorophenylcarbamate, dihydroartemisinin 4-bromophenylcarbamate, dihydroartemisinin -4-Nitrophenyl ⁇ carbamate, dihydroartemisinin-P-biphenylcarbamate, dihydroartemisinin-1 -naphthylcarbamate.
  • the invention also relates to a method for preparing a compound according to general formula (I), comprising the following steps:
  • Isocyanate compounds are added to dihydroartemisinin dissolved in dichloromethane solution, and the molar ratio (mol / mol) of dihydroartemisinin to isocyanate compounds is 1: 1 to 1: 2, Get a reaction solution
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was evaporated to dryness to obtain a solid substance
  • the solid was subjected to silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether / ethyl acetate at a volume ratio (V / V) of 5 :: 5-9: 1;
  • the isocyanate compound includes an alkyl isocyanate, a phenyl isocyanate, a cyclohexyl isocyanate, a diphenyl isocyanate, and a naphthyl isocyanate.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition containing the compound, and the application of the compound in the preparation of AIDS prevention and treatment medicaments, the preparation of anti-malarial medicaments, and the preparation of anti-toxoplasma medicaments.
  • the compounds of the present invention have strong inhibitory and killing effects on HIV virus, and have low toxicity to animals and humans.
  • the compounds of the present invention have a significant effect not only on H I V in T cells but also on H I V in macrophages.
  • the present invention uses Chinese herbal medicine Artemisia annua, which is rich in resources, that is, plants
  • Artemisia annua L. A series of derivatives of artemisinin extracted from Huanghuasong (Artemisia annua L.) has made breakthrough progress in anti-HIV action, thereby accomplishing the purpose of the present invention.
  • Artemisinin is an antimalarial active ingredient with a new structure proposed from the plant Artemisia anua L for the first time in China. It is a sesquiterpene lactone with a peroxy bridge and its derivatives. Derived from dihydroartemisinin.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R is selected from C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halo or nitro substituted or unsubstituted phenyl, halo or nitro substituted or unsubstituted biphenyl, 'halo Substituted or nitro substituted or unsubstituted naphthyl. .
  • the present invention adopts a method for preparing a compound described by the general formula (I), which includes the following steps:
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was evaporated to dryness to obtain a solid substance
  • the solid was subjected to silica gel column chromatography and eluted with petroleum ether / ethyl acetate in a volume ratio (V / V) of 5 : 5-9: 1;
  • the isocyanate-based compound includes fluorenyl isocyanate, phenyl isocyanate, cyclohexyl isocyanate, biphenyl isocyanate, and naphthyl isocyanate.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are prepared.
  • 0% ⁇ In the method of the present invention generally uses the concentration of methylene chloride known to those skilled in the art to dissolve the dihydroartemisinin, such as its concentration may be 99.0%.
  • the pharmaceutical composition contains, for example, Q. 1-99.5%, preferably 0.5-90 *, and the rest are pharmaceutically acceptable, non-toxic and inert carriers for humans and animals.
  • the carrier is one or more selected from solid, semi-solid and liquid diluents, fillers, and adjuvants for pharmaceutical products. It is recommended to use the pharmaceutical composition in the form of a dosage per unit weight.
  • the medicament of the invention can be administered intravenously, bone marrow, orally, tissue, topically (e.g. transdermally) or rectally. It goes without saying that the dosage form is adapted to the chosen route of administration. Oral administration is preferred.
  • Oral can take its solid or liquid preparations, such as powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, syrups, drip pills and sublingual formulations.
  • the dosage per administration is preferably determined according to the state of the patient (such as age and weight), the route of administration, the type of disease and the degree of disease.
  • a common effective dose of a compound of the present invention is 0.5 to 1.5 mg per person per day, preferably 0.6 to 1 mg. Best Mode for Carrying Out the Invention The following experimental examples further illustrate the pharmacological and toxicological effects of the pharmaceutical compounds of the present invention-Experimental Example 1
  • the virus is HIV-1.
  • the virus was donated by Professor Montagnier of the Pasteur Institute in France.
  • the titer of the virus used in the experiment was 1 X 10 4 TCID 50 / ml.
  • the HIV-1 virus was stored in CEM cells.
  • the experiment was performed in a 96-well plate, and 0.1 ml of the above-infected M 4 cell suspension was added to each well, and then 0.1 ml of a drug solution with different concentrations was added.
  • a positive drug AZT control group was also set up, and a drug-free virus control (only virus-infected M 4 cells) was also set up.
  • Two drug solutions of each concentration were set up in a 3 ⁇ 4o test group and a control group at 37 ° C in a C02 incubator.
  • the smear of the virus control group showed many obvious brown-red cells.
  • Each drug stock solution of lmg / lml, 0. Iml added 0.1ml taken experiments with the virus cell suspension it is the role of the following concentrations: group stock 0.1mg / 0.2ml i.e. 0. 5mg / ml, 1 X 10- 1 group 0.05mg / ml, 1 X 10 "3 ⁇ 4 ⁇ 70.005mg / ml, 1 X 1CT 3 is 0.0005mg / ml and 0.5pg / ml and so on 0
  • Benzoate oxalate According to Table 1, it can be seen that the typical compounds of the present invention, dihydroartemisinin carbamate and dihydroartemisinin carbamate, have a significant inhibitory effect on HIV virus.
  • the present invention further did some of the compounds of the present invention inhibit the HIV-1 infection of U937 cell line (macrophage cell line), and detected the HIV-1 antigen and reverse transcription in the cells, respectively.
  • the results of the enzymes are shown in the following Table 2 : Inhibitory effect of some compounds of the present invention on U937-infected HIV-1 drugs, cell lines, and viral antigens to determine reverse transcriptase activity
  • Anti-Toxoplasma ⁇ J effect This experiment uses in vitro culture. From BALB / C mice (Paris, France provides six) peritoneal macrophages, centrifugation, washing the paint, the count per dish was added 1 ⁇ 28 ⁇ 10 5 cells, 37. C was incubated for 3 hours to allow the cells to adhere. 2. Detach unadhered persons and infect them with Toxoplasma Gandei (Courtesy of Paris, France). The number of insects is 1 X 10 6 , so that the ratio of cells to insects is about 1: 5 .
  • mice Animals: Swiss Kunming outbred mice (provided by the Animal Room of China Academy of Traditional Chinese Medicine) male and female. The body weight is 20-22 grams, the weekly order is less than 6 weeks, and the males and females are housed in cages.
  • DRUGS Dihydroartemisinin methyl carbamate, Dihydroartemisinin phenyl carbamate
  • the two drugs mentioned above were ground into fine powders and dissolved in peanut oil.
  • the maximum dose points were IJ of 2000 mg / kg and 2161 mg / kg.
  • the former group distance was 0.7, and the latter was 0.68.
  • mice were administered by gavage. The poisoning performance and death were observed one day after administration. The three-day mortality rate was recorded.
  • Urethane 1 1 2 0 P * in Table 7 is: I.M intramuscular injection; I.V intravenous injection;
  • the melting points (m.p.) referred to in the following examples were measured using a Fisher-Johns melting point apparatus.
  • the silica gel used for elemental analysis of the column layer was all 230-400 mesh silica gel 60 (merck product).
  • the column used was flash-chromatography (Aldrichchemical Co.). [A] was measured at C HC 1 3 using a perkin-E l me r -2 4 1 -MC polarimeter. Ett UV spectrum with a P ackard H e wl - 8 4 5 0 - A measuring instrument 13 in the C HC, units. ima x (loge) nm.
  • IR ic m- 1 Measured on a Beckman-4320 instrument using KBr film.
  • the mass spectrometer was a Finnigan-1 0 1 5 D model, using a chemical ion source (CI) (m / z).
  • i H — N MR instruments are JE OL -FX-1 0 0 and Nicolet -5 0 0 type, using Me i as the internal standard ( ⁇ ,).
  • the platinum content of the column chromatography was detected by thin plate chromatography.
  • a silica gel GF (10 x 20 cm) plate (An altech, 1 m) was used.
  • the display agent was petroleum ether / ethyl ether. Iodine vapor develops color.
  • Example 1 Preparation of dihydroartemisinin carbamate
  • Example 4 Preparation of dihydroartemisinin m-nitrophenyl carbamate The title compound was prepared in the same manner as in Example 3 using nitrobenzene isocyanate. Its m.p .: 1 4 3 -1 4 5. C, UV 2 4 2 (4 ⁇ 0 9).
  • Example 5 Preparation of o-nitrophenyl dihydroartemisinin carbamates, the same procedure as Example 3, with o-nitrophenyl isocyanate The title compound was prepared 0
  • the compounds of the present invention can be used for the preparation of AIDS prevention and treatment drugs, as well as the preparation of antimalarial drugs and anti-toxoplasma drugs.

Description

抗 T滋病毒的青蒿素类药物 技术领域
本发明涉及碳环化合物领域， 特别涉及倍半萜内酯的青蒿素类 新的衍生物及其制法和主要在抗艾滋病毒方面的应用。 背景技术
艾滋病 (AIDS) 即获得性免疫缺损综合症（ Acquired immune deficiency syndrome) , 1981年在美国发现第一个病例，. 1983年法 国巴士德研究所 Montagnier教授首先从病人血液中分离出病毒， 以 后命名为 HIV, 从而证明艾滋病是以后天获得性免疫缺损为特征的 病毒性传染病， 由于艾滋病毒（HIV)亲嗜 T淋巴细胞， 它一方面在该 细胞内不断繁殖、 释放， 释放出的病毒又侵入新的 T淋巴细胞； 另 —方面被病毒侵入的 T4淋巴细胞可与其他 T4淋巴细胞融合形成巨型 核合胞体， 合胞体本身不稳定易引起死亡。 病毒繁殖、 释放， 合胞 体形成、 死亡， 如此反复因此造成机体深度的细胞免疫缺损， 最终 摧毁人体免疫功能导致死亡。 艾滋病毒除对 T淋巴细胞外还可侵犯 巨噬细胞、 B淋巴细胞等， 尤其是在巨噬细胞内形成慢性感染， 病 毒可长期存 ¾o 本病发展可分带毒者， A C期及 AIDS病三阶段， ― 旦发展到 AIDS病期， 发病迅速， 三年存活率不到 10%。 目前世界上 约有 20D0万人感染了艾滋病毒， AIDS病期患者达 6QQ万， 约有一半 人已经死亡。 中国也不例外， 艾滋病已于 1984年传入我国， 目前我 国已发现的 HIV感染者 890例， 其中中国人带毒者 740例， AIDS期病 人 5例， 艾滋病毒感染者仍在不断地增加。
抗艾滋病毒药物， 第一个被报导的是苏拉明（Suramin) , 1985 年发现 AZT (叠氮胸腺嘧啶脱氧核苷） 等具有体外抗艾滋病毒的活 性， 1986年进行了临床研究， 1987 AZT作为第一个被美国 FDA批准 用于治疗艾滋病的药。 至今世界范围内筛选的有几百种新化合物及 其配方， 并包括几十种天然药物和中药。 到目前为止， 被美国 FDA 批准用于洽疗艾滋病的药仅 AZT、 DDI (二脱氧肌苷） 、 DDC (二 脱氧胞苷） ； 天然药物和中药中天花粉蛋白（GLQ [23] )被 FDA批准进 行临床观察， 但是这几种药都存在着不同类型的毒性， 如 AZT应用 4 - 6周后， 病人出现骨髓抑制， 继而发展成严重贫血； 单独应用 6 个月后可产生耐药性； 而且 AZT并不能对巨噬细胞内感染的病毒有 抑制作用， 因而不能消除隐患， 同时价格昂贵。 DDC及 DDI存在对外 周神经的毒性， 服药 6周后即出现， 应用较大剂量， 既使停药一年 仍然有后遗症。 天花粉蛋白在临床试用中发现了神经毒， 严重者出 现一时性痴呆， 甚至昏迷， 实验研究表明天花粉蛋白处理感染 HIV 的巨噬细胞， 产生和释放可溶性毒性物质， 对人脑细胞有严重的破 坏作用。
到目前为止在世界范围内被实验研究和评价的有几百种药物及 其配方、 天然药物、 单味中药及复方中药中除很少数已分离了有效 成分， 如： 日本报导甘草甜素、 香菇多糖等， 美国加州大学报导的 紫花地丁有效成分等， 而大多数均以粗提物进行实验， 化合物中多 为核苷， 腺苷或肽类衍生物。 及至 1992 年在荷兰阿姆斯特丹 (Amsterdam)举办的世界艾滋病大会上， 仍未见药物研究有突破性 进展。 发明内容
为了克服现有技术的不足， 本发明目的在于提供一种新型毒性 低、 价廉的抗艾滋病毒类的药物。
本发明的另一目的在于提供一种制备上述药物的方法。
本发明的又一目的在于提供该药物的用途， 特别是对艾滋病毒 的作用。
本发明的目的是这样达到的：
本发明涉及一种以下列通式（工） 表示的化合物及其药物学上可 接受的盐，
-R
Figure imgf000004_0001
其中， R 为选自 CI - C4的焼基、 C!3 -C6的环烷基、 卤代或硝基 取代或未取代的苯基、 卤代或硝基取代或未取代的联苯基、 卤代或 硝基取代或未取代的萘基。
上述的以通式 （I ) 表示的化合物中， 其典型的化合物包括： 二氢青蓠素甲基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素乙基氨基甲酸酯， 二氢青 蒿素正丙基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素正丁基氨基甲酸酯, 二氢青蒿 素环己基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素苯基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素基 -3 -氯代苯基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素 _4 -氯代苯基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素 -4 -溴代苯基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素 -4 -硝基苯基 ^基甲酸酯， 二氢青蒿素 - P -联苯基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素- 1 -萘基氨基甲酸酯。
本发明还涉及一种制备如通式 （I ) 所述的化合物的方法， 包 括以下步骤：
向溶于二氯甲烷溶液内的二氢青蒿素中加入异氡酸酯类化合物, 其二氢青蒿素与异氰酸酯类化合物的摩尔比例 （mol/mol ) 为 1 ： 1 至 1 ： 2 , 得一反应液
将该反应液搅拌回流 1 - 3 天；
过滤反应液， 蒸干滤液， 得固体物；
将该固体物经硅胶柱层析， 用按体积比 （V/V) 为 5 .： 5 - 9 ： 1 的石油醚 /乙酸乙酯洗脱；
收集所需的馏份， 去除溶剂， 得结晶物。
在上述的方法中， 所述的异氰酸酯类化合物包括异氰酸烷基酯, 异氰酸苯基酯， 异氰酸环己基酯， 异氰酸联苯基酯和异氡酸萘基酯。
本发明也涉一种含所述的化合物的药物组合物， 以及该化合物 在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用， 制备抗疟药物中的应用和 在制备抗弓形虫药物中的应用。
本发明的化合物具有如下优点：
1 本发明之化合物对 H I V病毒有较强的抑制和杀灭作用， 并且对动物和人的毒性低。
2 本发明之化合物不仅对 T细胞内的 H I V有作用， 而且对 巨噬细胞内的 H I V有明显的作用。
换言之， 本发明采用了我国具有丰富资源的中药青蒿， 即植物 黄花嵩 (Artemisia annua L. )中提取的青嵩素 (artemisinin) , 其 系列衍生物在抗艾滋病毒的作用上取得突破性进展， 从而完成本发 明目的。
以下对本发明进行详细说明。
青蒿素（Artemisinin)是我国首次从植物黄花蒿 （ Artemisia anua L) 中提出的一种新型结构的抗疟有效成分， 它是一种带有 过氧桥的倍半萜内酯， 各衍生物 由二氢青蒿素衍化而成。
本发明涉及一种以下列通式（I) 表^的化合物及其药物学上可 接受的盐
-R
Figure imgf000006_0001
其中， R 为选自 C1 - C4的烷基、 C3 -C6的环烷基、 卤代或硝基 取代或未取代的苯基、 卤代或硝基取代或未取代的联苯基、' 卤代或 硝基取代或未取代的萘基。 .
本发明采用制备如通式 （I ) 所述的化合物的方法， 包括以下 步骤：
向溶于二氯甲烷溶液内的二氢青蒿素中加入异氰酸酯类化合物 , 其二氢青蒿素与异氰酸酯类化合物的摩尔比例（mol/mol) 为 1 ： 1 至 1 ： 2 , 得一反应液；
将该反应液搅拌回流 1 - 3 天；
过滤反应液， 蒸干滤液， 得固体物；
将该固体物经硅胶柱层析， 用按体积比（V/V) 为 5 : 5 - 9 ： 1 的石油醚 /乙酸乙酯洗脱；
收集所需的馏份， 去除溶剂， 得结晶物。
在上述的方法中， 所述的异氰酸酯类化合物包括异氰酸垸基酯, 异氰酸苯基酯， 异氰酸环己基酯， 异氰酸联苯基酯和异氰酸萘基酯。 从而制得本发明所述的化合物及其药物学上可接受的盐。 这些化合 物包括二氢青蒿素甲基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素乙基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素正丙基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素正丁基氨基甲酸酯， 二. 氢青蒿素环己基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素苯基氨基甲酸酯， 二氢青 蒿素 -3 -氯代苯基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素- 4 -氯代苯基氨基 甲酸酯， 二氢青蒿素 -4 -溴代苯基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素 -4 一 硝基苯基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素- P -联苯基氨基甲酸酯， 二氢 青蒿素 - 1 -萘基氨基甲酸酯。
本发明方法中一般采用本领域技术人员公知的二氯甲烷的浓度 来溶解所述的二氢青蒿素， 如其浓度可为 99. 0 %。
以上的本发明化合物用作药物时， 可以直接使用， 或是以药 物组合物的形式使用。 该药物组合物含有如 Q . 1 - 99. 5% , 优选为 0. 5 - 90*的本发明化合物，其余为药物学上可接受的， 对人和动物无 毒和惰性的载体。
所述的载体是一种或多种选自固体、 半固体和液体稀释剂、 填 料以及药物制品辅剂。 建议将所述的药物组合物以单位体重服用量 的形式使用。 本发明的药物可以经静脉、 骨髓、 口服、 组织、 局部 (如经皮） 或直肠给药。 无庸置言， 剂量形式与所选择的给药途径 相适应。 口服方式是优选的。
口服可服用其固体或液体制剂， 如粉剂、 片剂、 糖衣剂， 胶囊、 粒剂、 悬浮液、 糖浆、 滴丸和舌下含服剂型等。
本发明的药物化合物的治疗， 其每次给药量优选是根据患者的 状态 （如年龄和体重） 、 给药途径、 疾病类型和患病程度等来决定。 但是， 通常情况下， 本发明化合物的普通有效剂量是每人每天 0 . 5 - 1. 5毫克， 优选为 0. 6 - 1毫克。 本发明的最佳实施方式 以下的实验例进一步说明本发明之药物化合物的药理和毒理作 用 -- 实验例一
、 抗 HIV病毒的实验 A对 MT4细胞的作用
1.实验材料
病毒为 HIV- 1, 该病毒是法国巴斯德研究所 Montagnier教授所 赠送， 实验中所用病毒量滴度为 1 X 10 4 T C I D 50/ml; 用 CEM 细胞保存 HIV- 1病毒， 由中国预防医学科学院病毒研究所 HIV实验室 传代培养：
药物用青蒿素、 二氢青蒿素、 青蒿琥酯、 蒿甲醚、 二氢青蒿素 甲氨基甲酸酯、 二氢青蒿素苯氨基甲酸酯、 青蒿素吗啉丙基醚马来 酸盐、 12 - 羟基青蒿素二乙氨基乙基醚马来酸盐、 去氧青蒿素吗 啉乙基醚马来酸盐、 青蒿素吗啉丙醇基醚马来酸盐、 青蒿素 3 , 5 - 二吗啉甲基 - 4 - 羟基苄醚马来酸盐、 12 - 羟基青蒿素间氯苯甲 酸酯、 青蒿素 3 - 吡咯烷甲基 - 4 - 羟基苯甲酸酯草酸盐、 青蒿 素 3 - 吗啉甲基 - 4 -羟基苯甲酸酯草酸盐； 阳性对照药 AZT , 各种药液原液浓度均为 lmg/ml。
2. 实验方法
a. 将新鲜培养的 MT4细胞（5 X 10sml)与病毒液（10 3TCIDs o/ml) 共同培育， C02培养箱中 37'C作用 1 - 1. 5/J、时， 以 RPMI 1640 完全 培养基 （含 10%小牛血清及抗菌素，如青霉素 ） 洗去未与细胞结合 的病毒， 以完全培养基校正浓度备用。
实验于 96孔板中进行， 每孔中加入 0 . 1 ml上述感染病毒的 M 4 细胞悬液， 然后加入 0. 1 ml不同浓度的药液。 另设阳性药 AZT对照 组， 同时还设无药液的病毒对照 （仅有病毒感染的 M 4细胞） ， 每 个浓度的药液设两 ¾o 试验组和对照组于 37°C下 C02培养箱中培养， 三天后换药液六天后进行下列实验观察；
b.细胞生长情况观察； 以胎芬兰染色法 （Trypan blue dye)观察 各组活细胞量；
c .病毒抗原表达的测定： 以免疫酶法检查病毒抗原表达， 即用带 圆孔的载玻片各组细胞分别涂于孔内， 每个药物浓度涂两孔， 冷丙 酮屈定， 并滴加抗 HIV阳性血清， 在 37°C下 CD2培养箱中培养 30 分 钟后， 以 PBS洗三次， 再滴加酶标 SPA与上述同样条件培育 30分钟， 以 PBS洗三次， 然后置于底物液中染色 2 -3分钟， 蒸馏水洗清玻片, 在显微镜下观察， 正常细胞为无色带有病毒的细胞呈棕红色。
3.结果判定
病毒对照组涂片见许多明显的棕红色细胞。
AZT 1 X 10 -1 ,1 X 10- 2 , 1 X 1 0- 3各组完全不见棕红色 细胞， 表明方法可靠， 所用己号如下：
" -" 表示全孔未见阳性细胞；
" 士" 表示全孔仅有 1 - 2个可疑阳性细胞；
" +" 表示全孔有 2 -3个阳性细胞；
实验重复两至三次。
各药物原液为 lmg/lml,实验取 0. Iml加入 0.1ml带病毒的细胞 悬液， 故作用浓度如下： 原液组为 0.1mg/0.2ml 即 0. 5mg/ml , 1 X 10-1组为 0.05mg/ml, 1 X 10"¾^70.005mg/ml, 1 X 1CT3为 0.0005mg/ml亦 0.5pg/ml以此类推0
表 1 比较几种青蒿素化合物对 HIV-1的作用 ( J
m
\ 浓度 I X 10-1 1 X It)-2 1X10" 3 I X it)-4
药 ½\ (50ug/ ml) (5ug/ ml) (0. 5ug/ ml) (0. 05ug/ ml) 青萬素 一 - + +
二氢青蒿素 - - 士 +
青蒿琥酯 - - - +
蒿甲醚 - - 士 +
二氢青蒿素
甲氨基甲酸酯 - - - - 二氢青蒿素
苯氨基甲酸酯 - - - 士
AZT - - - 1 青蒿素吗啉丙
基醚马来酸盐 - + , +
12 - 羟基青蒿
素二乙氨基乙基
醚马来酸盐 士 + +
去氧青蒿素吗啉
乙基醚马来酸盐 ^ + - + +
青蒿素吗琳丙醇
基醚马来酸盐 + + +
青蒿素 3, 5 - 二
吗啉甲基 -4- 羟
基苄醚马来酸盐 + + +
12 - 经基青蒿素
间氯苯甲酸酯 - + +
青蒿素 3 - 吡咯 基苯甲酸酯草酸盐 - + +
青蒿素 3 - 吗啉
甲基 - 4 - 羟基
苯甲酸酯草酸盐； 士 + + 根据表 1 可见， 本发明之典型化合物二氢青蒿素甲氨基甲酸酯 和二氢青蒿素苯氨基甲酸酯对 H I V病毒具有明显的抑制作用。
B 对 U937细胞的作用
另外， 本发明还按实验例一相同的方法进一步做了本发明部分 化合物对 U937细胞株（巨噬细胞株）感染的 HIV- 1的抑制作用， 分别 检测细胞中的 HIV- 1抗原和逆转录酶'其结果见下面的表 2 ： 本发明部分化合物对 U937感染的 HIV- 1的抑制作用 药物及 细胞株及病毒 抗原测定 逆转录酶活性
剂量 (IE) (CPM) 青萬號酷 U937 HIV-1 - - (4846)
(50pg/ml)
AZT U937 HIV-1 + + (10865)
空白对照 U937 HIV-1 + + (24502) 二氢青蒿素
苯氨基甲酸酯 U937 HIV-1 - - (2305)
(50ug/ml) 二氣青蒿素
甲氨基甲酸酯 U937 HIV-1 - - (4463)
(50pg/ml) 空白对照 U937 HIV-1 + + (24502) 从表 2 中明显可以看出本发明的化合物对 U937感染的 HIV - 1病 毒有明显抑制作用， 而 AZT则无此作用 实验例二 抗疟作用 对伯氏痕原虫（Plasmodium berghei )红内期的作用。
1. 小鼠体内四天抑实验
实际采用 Peter s的四天抑制实验法测定 SDS。。
瑞士种昆明远交系小鼠（ 中国医学科学院 动物中心供给 ） ， 体重 18 22 克。 于接种当天腹腔注射接种 1 X 10 7感染疟原虫的 红血球。 同天分别口服不同浓度的下列药物， 二氢青蒿素甲氨基甲 酸酯 ，二氢青蒿素正丁基氨基甲酸酯 ，二氢青蒿素苯氨基甲酸酯， 二氢青蒿素 -4 -硝基苯基氨基甲酸酯 >连续给药 4天 （DO - D3) ； 第 5天（ D 4) 取尾血途薄片，厚片。 姬姆萨染色。 显微镜下计数红 血球及寄生率， 给药组与对照组寄生率比较按下列公式算出抑制率, 几个剂量铒的抑制率， 求出 S D 5。。
对照组寄生率 - 给药组寄生率
X 100
对照组寄生率
结果如下： .
表 3 药物 S D s o
mg/kg/天 二氢青蒿素甲氨基甲酸酯 0 . 24
二氢青蒿素正丁基氨基甲酸酯 0. 25
二氢青蒿素苯氨基甲酸酯 0 . 29
二氢青蒿素 -4 -硝基苯基氨基甲酸酯 0 . 30
实验例三
抗弓形虫^ J作用 本实验采用体外培养法。 自 BALB/C小鼠（ 法国巴黎六大提供） 取腹腔巨噬细胞， 离心、 洗漆、 计 每个培养皿中加 1 · 28Χ105细 胞， 37。C培育 3 小时， 使细胞吸附。 、冼去未吸附者， 感染弓形虫 （ Toxoplasma Gandei , 法国巴黎六大提供） 。 虫数为 1 X 106, 使 细胞与虫之比为 1 ： 5 左右。 3 7 eC培育 4 8 小时后， 加药， 药物 浓度为 5 0 U g /m l , 1 0 0 /m l , 2 0 0 〃g /m l , 并 设一不给药组对照。 3 7 eC培育 4 8 小时后， 染色， 光镜下观察、 计数巨细胞的百分感染率及每 1 0 0 个巨噬细胞中的虫 结果表 明二氢青蒿素甲氨基甲酸酯体外实验有明显的抗弓形虫的作用。 二氢青蒿素甲氨基甲酸酯体外抗弓形虫的作用 剂量 巨噬细胞感染率 抑制率 100个巨噬细胞 抑制率
( % ) 中的虫数 ( % )
Figure imgf000013_0001
100 0 100 0 100
200 0 100 0 100
对照组 75. 60 « 544.00
实验例四 本发明之化合物的毒理实验 小鼠急性毒性实验： 动物： 瑞士种昆明远交系小鼠 （中国中医研究院动物房提供） 雌雄各半。 其体重为 2 0 - 2 2 克， 周令小于 6 周， 雌雄分笼饲养, 实验前， 小鼠于实验室内饲养观察 3 - 5 天自由摄食摄水。
药物： 二氢青蒿素甲基氨基甲酸酯， 二氢青蒿素苯基氨基甲酸 将上述的二种药物分别研成细粉， 溶于花生油中。 最大剂量分 另 IJ是 2 0 0 0 mg /k g 、 2 1 6 1 m g /k g 。 前者组距为 0· 7, 后者为 0.68 各设五个剂组。
方法： 小鼠灌胃给药， 一天给药观察中毒表现、 死亡情况， 记 录三天的死亡率， 计箅 L D值 （L D 5,L D 50, L D.95) 及 B值 （ 斜率） 。
其结果： 动物死亡前出现以下症状及指徵， 如活动减少， 拒食, 毛发疏松， 近而伏卧不起， 心律减慢及至死亡。 大剂量组三天内全 部死亡。 死亡分布及 L D值、 B值分别为 1065· 89 mg/kg 及 1120 .84mg/kg0 详见表 5 、 表 6 0
另外，本发明化合物的同类药物的毒性也低于蒿甲醚,二氢青蒿 素或蒿酯钠。 详见表 7 。
表 5 小鼠死亡分布情况 药物剂量 雌性 雄性 雌 +雄 mg/Kg 实验数 /死亡数实验数 /死亡数实验数 /死亡数
2000 6/6 6/6 12/12
1400 6/4 6/3 12/7
980 6/2 6/2 12/4 二氣青蒿素 686 6/1 6/2 12/3 苯氨基甲酸酯 480 6/0 6/1： 12/1
2161 5/5 5/5 10/10
1470 5/2 5/3 10/5 二氢青蒿素甲 1000 5/2 5/2 10/4 氨基甲酸繭 680 5/1 5/1 10/2
462 5/0 5/1 10/1
表 6 小鼠急性毒理 L D值及斜率 (B值） 药物 性别 LD50 LD50 LD50 Β值
603.91 1097.23 1993.51 6.343 二氢青嵩素 352.10 1039.73 3069.59 3.498 苯氨基甲酸酯 ί 463.33 1065.89 2452.08 4.546 二氢青蒿素甲 543.17 1213.64 2711.67 4.711 氣基甲酸酯 t 360.92 1028.85 2932.84 3.620
435.75 1120.84 2883.02 4.01 几种同类药的 LD 5 o 的比较 药 物 L D5 o 备 注 *
(mg / k g ) 蒿甲醚 2 6 3 I .M
蒿酶钠 7 6 9 I .V
二氢青蒿素 7 6 5 P .0
二氢青蒿素
苯氨基甲酸酯 1 065 P . o
二氢青蒿素甲
氨基甲酸酯 1 1 2 0 P 表 7 中的 * 为: I.M 肌肉注射； I.V静脉注射；
P.0 灌胃给药。
亚急性毒性实验的结果表明 二氢青蒿素苯氨基甲酸酯， 二氢 青蒿素甲^:基甲酸酯的基本安全剂量为 54 mg/kg/天和 30.2 mg/kg/
以下实施例部分的一般说明。 以下实施例中涉及的熔点 （m . p ) 是用 F i s h e r -J o h n s 熔点仪测定。 元素分析采用的柱层用硅胶均为 2 3 0 -4 0 0 目的硅胶 6 0 (Me r c k 公司产品） 。 所用柱子为 f l a s h — c h r o m a t o g r a p h y ) (A l d r i c h c h e m i c a l C o . ) 。 【a】 的测定使用 p e r k i n -E l me r -2 4 1 -MC旋光仪在 C HC 1 3 测定。 U V光谱用 H e wl e t t 一 P a c k a r d - 8 4 5 0 - A仪器在 C HC 1 3 测定， 单位为 。 ima x (l o g e) n m。 I R ic m -1 ) 使用 KB r 片在 B e c k m a n — 4 3 2 0 仪器上测定。 质谱仪为 F i n n i g a n - 1 0 1 5 D型， 使用化学离子源 （C I ) (m /z ) 。 i H — N MR仪器为 J E OL -F X - 1 0 0 和 N i c o l e t -5 0 0 型， 使用 Me i 为内标 (δ , ) 。 柱层析的铂份用薄板层析检测。 使用硅胶 GF (1 0 X2 0 c m) 板 （An a l t e c h , I m) 展示剂为石油醚 /乙醚乙酯。 碘蒸 汽显色。 实施例 1 . 二氢青蒿素甲氨基甲酸酯制备
二氢青蒿素 2 8 4 mg (l mmo l ) 溶于二氣甲烷 6 ml 中, 再力 Π入甲基异银酸酯 （me t h y l i s c y a n a t e ) 6 3 mg (1 .1 mmo 1 ) , 加热回流 2 天， 过滤， 滤液蒸干得固体。 再经硅胶柱层析， 用石油醚 /乙酸乙酯 （8 : 2 ) 洗脱， 分别收取 所需馏份， 蒸干得白色固体标题化合物结晶 2 1 7 .6 mg 。 m . p . ： 1 7 5 - 1 7 7 eC; MS (C I , N H3 ) : 3 4 2 ( M - + 1 )
1 N MR (C O C I ) δ (p p m)
5 .5 0 (s , 1 H C s -H)
5 .7 7 (d , 1 H C z 一 H)
2 .6 5 (m, 1 H C ! i 一 H) 元素分析 C H 2 v N O e 1 /2 H
C 5 8 .2 7 H 8 .0 5 N 4 .0 0
实验值 C 5 8 .4 8 H 8 .0 9 N 4 .0 8 实验例 2 二氢青蒿素苯基氨基甲酸酯制备 二氢青蒿素 1 4 2 mg (0 . 5 mmo 1 ) 溶于二氢甲烷 6 m 1 中， 加入苯基异氰酸酯 6 0 mg (0 . 5 mmo 1 ) 加热回流二 天。 过滤， 滤液在 4 0 'C下减压蒸干得油状物， 再经硅胶柱层， 石 油醚 /乙酸乙酯 （9 : 1 ) 洗脱， 分别收集所需馏份。 蒸除溶剂后 得白色粉末。 用异丙醚重结晶， 得标题化合物产品 1 6 7 mg 。 m. p .: 1 1 0 - 1 1 3 °C, 【^ " ^ 7 8 (C =0 .8 5 ， C HC 1 a ) , U V . 2 5 0 (4 .4 0
(K B r ) , 3 3 1 5 (N H)
(c a r b a n e t e ) 8 7 0
e ) , 7 4 2 , 6 8 4 (a r
HN MR (C D C 1 δ (p P m )
.4 9 (s , 1 H, C s -H)
.7 8 (d , 1 H, J =6 .3 , C i 2
.3 6 (m, 1 H, C x x -H)
MS (C I , N H3 ) , 4 0 4 (M + + 1 ) 元素分析.. C 2 2 H a e N O
C 6 5 .4 9 , H7 .2 4 , N 3 .4 7
实验值 C 6 5 .3 4 , H7 .8 5 , N 3 .9 3 实施例 3 二氢青蒿素对硝基苯氨基甲酸酯制备 二氢青蒿素 1 4 2 mg (0 . 5 mmo 1 ) 溶于二氯焼 1 0 m 1 中， 加入对硝基苯基异氟酸酯 1 2 3 mg (0 .7 5 mmo 1 ) , 经硅胶柱层析用石油醚 /乙酸乙酯 （7 ·· 3 ) 洗脱， 分别收集馏份， 将所需部分蒸干得标题化合物白粉末。
【 】 = +5 .3 1 。 （C = l .4 , C HC 1 3 ) , I R K B r ) ： 3 3 0 0 (N H) , 2 9 2 5 , 2 8 7 0 , 1 7 4 2 ( c a r b a n a t e ) , 1 5 4 0 , 1 3 3 0 (N O z ) , 8 4 5
(p e r o x i d e ) , 7 4 0 , 6 8 0 (a r o m a t i c ) . UV : 1 3 2 (4 .2 6 ) .5 7 (s , 1 H, C 5 - H)
.7 9 (d , 1 H , C x a 一 H )
2 .6 6 (m , 1 H, C x x -H)
MS (C I , H3 ) ： 4 4 9 (M + + 1 )
实施例 4 ： 二氢青蒿素间硝基苯氨基甲酸酯制备 按实施例 3 相同的方法用用硝基苯异氰酯制得标题化合物。 其 m. p .: 1 4 3 -1 4 5 。C, U V 2 4 2 (4 · 0 9 ) 。 实施例 5 ： 二氢青蒿素邻硝基苯氨基甲酸酯制备， 按实施例 3 相同的方法， 用邻硝基苯异氰酸酯制得该标题化合 物0
其 mp .: 1 5 7 -1 5 9 eC, UV2 4 2 (4 .0 6 ) 。 工业应用性
本发明之化合物可用于制备预防和治疗艾滋病药物， 以及制备 抗疟药物和抗弓形虫药物。

Claims

权利要求
1. 一种以下列通式 (I)表示的化合物及其药物学上可接受的盐
Figure imgf000020_0001
其中， R 为选自 C1 - C4的烷基、 C3 -CS的环焼基、 卤代或硝基 取代或未取代的苯基、 卤代或硝基取代 未取代的联苯基、 卤代或 硝基取代或未取代的萘基。
2. 如权利要求 1 所述的化合物， 其中所述的化合物是二氢青 蒿素甲基氨基甲酸酯。
3. 如权利要求 1 所述的化合物， 其中所述的化合物是二氢青 蒿素乙基氨基甲酸酯。
4. 如权利要求 1 所述的化合物， 其中所述的化合物是二氢青 蒿素正丙基氨基甲酸酯。
5. 如权利要求 1 所述的化合物， 其中所述的化合物是二氢青 蒿素正丁基氨基甲酸酯。
6. 如权利要求 1 所述的化合物， 其中所述的化合物是二氢青 蒿素环己基氨基甲酸酯。
7. 如权利要求 1 所述的化合物， 其中所述的化合物是二氢青 蒿素苯基^:基甲酸酯。
8. 如权利要求 1 所述的化合物， 其中所述的化合物是二氢青 蒿素基 -3 -氯代苯基氨基甲酸酯。
9. 如权利要求 1 所述的化合物， 其中所述的化合物是二氢青 蒿素 -4 -氯代苯基氨基甲酸酯。
10. 如权利要求 1 所述的化合物， 其中所述的化合物是二氢青 蒿素 -4 -溴代苯基氣基甲酸酯。
11. 如权利要求 1 所述的化合物， 其中所述的化合物是二氢青 蒿素 -4 -硝基苯 甲 miMc
12. 如权利要求 1 所述的化合物， 其中所述的化合物是二氢青 蒿素 - P -联苯基氨基甲酸酯。
13. 如权利要求 1 所述的化合物, 其中所述的化合物是二氢青 蒿素 - 1 -萘基氨基甲酸酯。
14. —种制备如权利要求 1 所述的化合物的方法， 包括以下步 骤：
向溶于二氯甲烷溶液内的二氢青蒿素中加人异锿酸酯类化合物， 其二氢青蒿素与异银酸酯类化合物的摩尔比例 （mol/mol ) 为 1 ： 1 至 1 ： 2 , 得一反应液；
将该反应液搅拌回流 1 - 3 天；
过滤反应液， 蒸干滤液， 得固体物；
将该固体物经硅胶柱层析， 用按体积比 （V/V ) 为5 ： 5 - 9 ： 1 的石油醚 /乙酸乙酯洗脱；
收集所需的馏份， 去除溶剂， 得结晶物。
15. 如权利要求 14所述的方法， 其中所述的异银酸酯类化合物 包括异氰酸烷基酯， 异氮酸苯基酯， 异氮酸环己基酯， 异氰酸联苯 基酯和异锒酸萘基酯。
16. 如权利.要求 14所述的方法， 其中所述的二氣甲垸的
17. —种如权利要求 14的方法制得的化合物
18. —种含有如权利要求 1 所述的化合物的药物组合物。
19. 如权利要求 1 所述的化合物在制备预防和治疗艾滋病药物 中的应用0
20 . 如权利要求 1所述的化合物在制备抗疟药物中的应用。
21. 如权利要求 1所述的化合物在制备抗弓形虫药物中的应用。
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