JP2887397B2 - ニューモシスティス・カリニ肺炎などの疾病の治療法および予防法そしてこれらの方法に用いる化合物および処方物 - Google Patents

ニューモシスティス・カリニ肺炎などの疾病の治療法および予防法そしてこれらの方法に用いる化合物および処方物

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，−般的には，ニューモシスティス・カリニ
（Pneumocystis carinii）肺炎の治療法に関する。特
に，本発明は，ニューモシスティス・カリニに対する薬
剤として活性な新規化合物，このような化合物を含有す
る薬剤処方物，ニューモシスティス・カリニ肺炎の治療
法および予防法，ならびにリーシュマニア症，鞭毛虫症
およびマラリア症の治療法に関する。
（従来の技術） 概要 ペンタミジンは，米国特許第2,277,861号に示されて
いるように，塩酸塩の形態で,Ewinsらによって最初に発
見され，次いで水溶性の塩が,Newberryらの米国特許第
2,410,796号に示されているように開発されたが，この
特許は，ペンタミジンの特にヒドロキシエタンスルホン
酸塩およびヒドロキシプロパンスルホン酸塩のような水
溶性塩に関するものである。前者の化合物は，一般にメ
セチオン酸ペンタミジンと呼ばれている。
ニューモシスティス・カリニ肺炎 イセチオン酸ペンタミジンは，現在，静脈注射用およ
び筋肉注射用として，ペンタム（Pentam）という商品名
で,LyphoMed,Inc.社から市販されており，ニューモシス
ティス・カリニによる肺炎の治療に用いられる。この疾
病は一般に「PCP」と呼ばれている。PCPに罹患した患者
が目立って増大しているため，イセチオン酸ペンタミジ
ンの重要性は，最近劇的に拡大している。上記の疾病に
悩む患者の人口が増加しているのは，後天性免疫不全症
候群（AIDS）が増加していることによる不幸な結果であ
る。現在,AIDS患者の約70％がPCPに罹患していると推定
されている。AIDS患者はPCP発病率が高いので，イセチ
オン酸ペンタミジンは，特にAIDS患者について,PCPの治
療のみならず,PCPの予防,PCPの発病もしくは再発の防止
と遅延とに有用であることが見出された。
しかし，イセチオン酸ペンタミジンの不適切な副作用
は，その毒性である。数人の死者が発生したが，筋肉注
射と静脈注射とによって治療された患者の重い低血圧
症，低血糖症および心臓不整脈が原因であった。イセチ
オン酸ペンタミジンの毒性に対する懸念のために，ペン
タミジンの使用に伴う望ましくない副作用を回避もしく
は最少にすることができる，イセチオン酸ペンタミジン
の代替品に対する厳しい要望が起こっている。
鞭毛虫 ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）は，米国で最も
多く見られる腸内寄生虫である（Pediatr.Clin.North A
M，35(3),565-577,1988年６月）。それは，最も普通の
病原性の腸内原生動物であり，世界中の胃腸疾病の重大
な原因であると言われている。また，第三世界の国々で
は特に重大な問題であり，幼児に感染した場合は特に困
難な問題が起こる。
ジャマイカの栄養失調の児童の感染症に関する研究で
は，病因が確認された感染症の児童の場合，ランブル鞭
毛虫が最も普通の腸内病原であった（J.Trop.Med.Hyg.,
91(4),173-180,1988年８月）。エジプトのナイル河デル
タ地域に居住する,724名の児童を含む家族についての別
の研究では，研究を通じて，わずか１名の児童だけが鞭
毛虫について陰性であった（Am.J.Eidemiol.，127(6),1
272-1281,1988年６月）。
ランブル鞭毛虫は，小腸の上部に棲息し，急性および
慢性の下痢と，吸収不良との両方を引き起こす，遍在す
る病原性原虫であるが，現在用いられている治療剤は充
分なものではない。事実，現在選択されている治療剤
は，元々，他の感染症を治療するのに開発され，その後
ランブル鞭毛虫に有効なことが見出されたものである。
一般に，鞭毛虫は，メトロニダゾール，チニダゾール，
キナクリンもしくはフラゾリドンで治療されるが，この
ような治療には，一般に望ましくない副作用が伴うもの
であり，必らずしも成功していない。
ペンタミジンは，数十年間にわたって知られていた
が，鞭毛虫の治療に効用があるということは，いままで
知られていなかった。
世界中のランブル鞭毛虫感染症の重大さと，その治療
に用いる満足すべき薬剤が存在しないことから，良好な
治療特性を有する，より有効な抗鞭毛虫剤が緊急に要望
されている。
リーシュマニア リーシュマニアは，ヒトに重い感染症を起こさせる，
よく知られた細胞内原虫の寄生虫である。この生物は，
感染した砂バエが刺すことによって伝染され，網内細胞
系（RES）に侵入する。侵入する生物に対する反応に関
与する脊椎動物宿主の組織内だけで成育して増殖する，
この寄生虫の性質は非常にうまく働いている。予想され
るように，リーシュマニアは上記のような場所に棲息し
ているので，化学療法を満足に行うことが困難であり，
寄生虫と，宿主細胞の免疫反応との間に高度に複雑な相
互作用がある。RES内で，この寄生虫は，その生活環の
少なくとも一部として，宿主のマクロファージ内に棲息
している。宿主細胞の二次リソソームと，寄生虫を保持
する液胞との融合が，その後のリーシュマニアの増殖を
妨げることなく起こる。このような融合は，寄生虫に対
して栄養に近づく手段を与えるだけでなく，寄生虫を，
宿主の抗体とリソソームの酵素とに曝露する。
ヒトにおいては，ドノバン・リーシュマニア症（Leis
hmania donovani）が脾臓および肝臓にうまく侵入する
と，死亡することが最も多い。皮膚に傷跡を残すこと
は，熱帯リーシュマニア（Leishmania tropica）およ
びそれと同類の皮膚向性生物〔例えば，エチオピカ・リ
ーシュマニア（Leishmania aethioica），リーシュマ
ニア・メキシカン（L.mexican），ペルービアナ・リー
シュマニア（L.peruviana），およびギアネンシス・リ
ーシュマニア（L.Guyanensis）〕による感染症に独得の
徴候である。発病度が中位のものは，ブラジル・リーシ
ュマニア（Leishmania braziliensis）が粘膜被覆の組
織に侵入する場合である。スクリーニングの結果，比較
的少数の薬剤だけが明白な抗リーシュマニア活性を示
し，しかもヒトに試用する価値のあるものは，さらに少
ないことが分かった。アンチモン薬剤は治療用の頼みの
綱であるが，特に栄養不良の患者には重い毒性副作用が
起こる。アンチモン薬剤の中で，臨床に広く試用されて
いるのは，アンチモン酸のＮ−メチルグルカミン塩であ
り，アンチモン酸メグルミンと呼ばれることが多い。こ
れらの薬剤の毒性は，肝臓（肝炎），腎臓（腎炎），ま
たは心臓（心筋炎）に影響を与える。これらの毒作用の
かちで，心筋炎は最も重大で，しかも最も一般的な問題
である。
ペンタミジンは，元来トリパノソーマ症の治療に有用
であることが知られていたが，最近になって，上記のよ
うに，特に後天性免疫不全症候群（AIDS）に罹患してい
る患者のニューモシスティス・カリニ肺炎の治療に非常
に有用であることが見出された。ペンタミジンは，その
類似体では知られていないが，リーシュマニア症の治療
に何らかの限定的な効用があるということは，従来から
知られていた。
リーシュマニア症の治療に用いる満足すべき薬剤が存
在しないことから，良好な治療特性を有する，より有効
な抗リーシュマニア剤が要望されている。
マラリア ヒトマラリア症は，プラスモジウム（Plasmodium）属
の寄生虫生物の種によって引き起こされる。これは，血
液食餌中の有性形寄生虫を摂取する蚊類によって伝染さ
れる。種虫形の寄生虫が蚊の中で生成し，蚊に刺された
新しい宿主の個体に伝染される。ヒトの主要な病原体は
熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）であ
る。
マラリアは，熱帯地方の低開発国では最も重大な健康
問題である。世界中で10億人以上の人々が，マラリアが
伝染される地域に住んでいると推定されている。クロロ
キンが有効な薬剤として使用されてきたが，この薬剤に
はいくつかの副作用があり，さらに重大なのは，マラリ
ア寄生虫がクロロキンに対して耐性を持つようになった
ことである。
したがって,DDTのような長期間作用する殺虫剤の有効
性が低下することと相まって，マラリア寄生虫のクロロ
キン耐性系が出現したことで，マラリアは，熱帯地方で
はますます重大な問題になっている。この問題の大きさ
は，マラリアが，世界最大の感染症であるという事実に
反映されている。マラリアが風土病の地域に住んでいる
10億人のうち，約2500万人〜２億５千万人が常に罹病し
ている。
アフリカでは，マラリアにより，主に５歳以下の児童
が，年間100万人の割合で死亡していると推定されてい
る。幼年時代の感染症から回復した後でも，成人の多く
の人々が，その血清が「防御的」な抗マラリア原虫抗体
を含有しているにもかかわらず，依然として感染しやす
く，断続的に寄生虫血症を示す。アフリカの高風土病地
域では，ほとんどすべての住民が，その一生を通じて，
低位ないし中位の病原性を有する熱帯熱マラリア原虫の
連続系を持っていると考えられる。
マラリア感染症の問題は，マラリアの原虫系が主要な
抗マラリア剤であるクロロキンに対して耐性になりつつ
あるので，ますます重大になっている。ますます多く
の，熱帯熱マラリアのクロロキン耐性系が，中南米，ア
フリカおよび東南アジアに出現している。
研究者らは，新しい耐性マラリア系を排除するために
クロロキンの化学的変異体を合成したが，これらのマラ
リア系は，新しい薬剤に対してすでに耐性になってい
る。最近，新しい薬剤としてメフロキンが導入された
が，すでに耐性系が現れている。耐性マラリア系の発生
増大を阻止するためには，クロロキンとは化学的性質の
異なる全く新しい薬剤が必要である。
ペンタミジンは，数十年間にわたって周知であり，元
来トリパノソーマ症の治療に有用であることが知られて
いた。上記のように，ペンタミジンが，特に後天性免疫
不全症候群（AIDS）に罹患している免疫無防備状態の患
者の，ニューモシスティス・カリニ肺炎の治療に極めて
有用であることが見出された。同様に，ペンタミジン
は，その同族体には認められないが，マラリアの治療に
有効であることが分かった。
世界中のマラリア感染症の重大性と，その治療に満足
すべき薬剤が存在しないことから，良好な治療特性を有
する，より有効な抗マラリア原虫薬剤が緊急に必要であ
ることは言うまでもない。
（発明の要旨） ニューモシスティス・カリニ肺炎 本発明のある局面によって，驚くべきことに，下記式
（Ｉ）で示されるある種の化合物を用いてニューモシス
ティス・カリニ肺炎を有効に治療できることが見出され
た。
ここで，各Ｒ1はＨであるか，もしくは同じアミジン
基上の２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−（ｍは,
2,3もしくは４）を表す;R2は,H,OCH3,NO2もしくはNH2で
ある;R3は,H,CH3もしくはCH2CH3である;nは,2,3,4もし
くは５である；そして,xは,O,NもしくはＳである；ただ
し,R1およびＲ2の両方がＨでＸがＯの場合,nは５ではな
い。
式（Ｉ）の化合物で特に好ましいのは，下記式 （Ia）で示されるｐ−アミジン構造を有する化合物であ
る。
ここで,R1,R2,R3,x,mおよびｎは，式（Ｉ）と同様で
ある。
本発明で，ニューモシスティス・カリニ肺炎の治療も
しくは予防に有用であることが見出された多くの化合物
は，それ自体，新規性化合物である。このような新規化
合物は下記式（II）で定義される。
ここで，各Ｒ1はＨであるか，もしくは同じアミジン
基上の２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−（ｍは,
2,3もしくは４）を表す;R2は,H,OCH3,NO2もしくはNH2で
ある;R3は,H,CH3もしくはCH2CH3である;nは,2,3,4もし
くは５である；そして,xは,O,NもしくはＯである；ただ
し,R1およびＲ2の両方がＨの場合,xはＮもしくはＳで,R
2がＨで,xがＯの場合,2つのＲ1基は一体となって−（CH
2）m−を表し,nは３もしくは４である。
式（II）の化合物のなかで特に好ましいのは，下記式
（IIa）で示されるｐ−アミジン構造を有する化合物で
ある。
ここで,R1,R2,R3,X,mおよびｎは，式（II）と同様で
ある。さらに,nが６であること以外は式（II）で定義さ
れているのと同じ新規化合物類は,PCPに対して効力は示
すが，毒性が高い。
鞭毛虫症 ランブル鞭毛虫も，ペンタミジンおよびその同族体で
治療できることが見出された。したがって，本発明は，
式（Ｉ）〔ここで,xは,O,nまたはＳである;R1はＨであ
るか，もしくは同じアミジン基上の２つのＲ1基が一体
となって−（CH2）m−（ｍは2,3もしくは４）を表す;R2
は,H,NH2,OCH3,ClもしくはNO2である;R3はH,CH3もしく
はCH2CH3である；そして,nは２〜６である〕で示される
構造の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩，より
好ましくは式（Ｉ）〔ここで,X,R1,R2,R3,mおよびｎは
上記と同様である〕で示される化合物もしくはその薬学
的に受容可能な塩の治療上有効な量を，罹患宿主に投与
すること，を包含する鞭毛虫症の治療法を提供するもの
である。
リーシュマニア症 驚くべきことに，リーシュマニア症を，いくつかのペ
ンタミジン類似体で治療できることが発見された。した
がって，本発明は，式（Ｉ）〔ここで,xは,O,NまたはＳ
である;R1はＨであるか，もしくは同じアミジン基上の
２つのＲ1基が一体となって−（CH2）m−（ｍは2,3もし
くは４）を表す;R2は,H,NH2,OCH3,ClもしくはNO2であ
る;R3は,H,CH3もしくはCH2CH3であり,nは２〜６であ
る；ただし,R1およびＲ2の両方がＨで,xがＯの場合,nは
５ではない〕で示される構造の化合物もしくはその薬学
的に受容可能な塩，より好ましくは式（II）（ここで,
x,R1,R2,R3,mおよびｎは上記と同様である）で示される
化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の治療上有効
な量を，罹患宿主に投与すること，を包含するリーシュ
マニア症の治療法を提供するものである。
マラリア マラリアをペンタミジンやその類似体で治療し得るこ
とが見出された。したがって，本発明は式（Ｉ）〔ここ
で,xは,O,NもしくはＳである;R1はＨであるか，もしく
は同じアミジン基上の２つのＲ1基が一体となって−（C
H2）m−（ｍは,2,3もしくは４）を表す;R2は,H,NH2,OCH
3,ClもしくはNO2である;R3はH,CH3もしくはCH2CH3であ
り,nは２〜６である；ただし,R1およびＲ2の両方がＨ
で,xがＯの場合,nは５ではない〕で示される構造の化合
物もしくはその薬学的に受容可能な塩，より好ましくは
式（Ｉ）（ここで,x,R1,R2,R3,mおよびｎは上記と同様
である）で示される化合物もしくはその薬学的に受容可
能な塩の治療上有効な量を，罹患宿主に投与すること，
を包含するマラリアの治療法を提供するものである。
新規化合物 一般に，本発明は式（II）〔好ましくは式（Ia）〕で
示される上記の新規化合物またはその薬学的に受容可能
な塩を，生理学的に受容可能な担体に含有させてなる薬
剤処方物を提供するものである。また，本発明は，凍結
乾燥し，再構成して，静脈注射もしくは筋肉注射によっ
て投与される薬学的に受容可能な処方物を形成する新規
な化合物もしくはその塩を提供するものである。
新規な組生物 さらに本発明は，吸入用の粒子もしくは液滴にエアロ
ゾール化することによって投与する処方物としての前記
化合物もしくはその塩を提供するものである。
発明の詳細な説明 新規化合物 本発明の新規化合物と従来技術の化合物とを区別する
構造上の特徴は極めて明らかであり，式 （III）： （ここで,Amはアミジン基を示す）で表されるペンタミ
ジンの構造を有する化合物の構造と比較することによっ
て容易に確認することができる。
本発明のひとつの態様において，この新規化合物は，
ペンタミジンおよびその既知の類似体が有する２つの芳
香核を連結している基のエーテル性酸素原子の代わり
に，窒素原子もしくは硫黄原子を有することによって，
ペンタミジンおよびその既知の類似体とから区別でき
る。このような新規化合物は，式（II）〔または式（II
a）〕（式中,Xは窒素原子または硫黄原子）で表わされ
る。このような場合には，この新規化合物は，下記式
（IVa）もしくは（IVb）の構造，または好ましくは、式
（IVc）もしくは（IVd）の特定のｐ−アミジン構造を有
する。
ここで、各Ｒ1は水素原子，もしくは同じアミジン基の
２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−（ｍは2,3もし
くは４を示す）を形成し;R2は水素原子、OCH3,NH2また
はNO2;R3は水素原子、CH3またはCH3CH2であり；そして
ｎは2,3,4または５である。式に示されるように,2つの
芳香核間の連結が式−Ｎ−（CH2）n−Ｎ−もしくは−Ｓ
−（CH2）n−Ｓ−で表される基で行われている上記のよ
うな化合物は、従来には全く存在せず、その特徴だけ
で、式（IV）の化合物を従来の化合物と区別することが
できる。
本発明の他の態様によれば、本発明の新規な化合物
は、２つの芳香核に，メトキシ基，アミノ基もしくはニ
トロ基が存在することによって従来技術から区別するこ
とができる。このような化合物は,R2がメトキシ基，ア
ミノ基もしくはニトロ基の場合の式（II）〔好ましくは
式（IIa）〕で表され，特に，下記式（Ｖ），好ましく
はｐ−アミジン構造の式（Va）で示され得る： ここで、各Ｒ1は水素原子，もしくは同じアミジン基の
２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−（ｍは2,3もし
くは４）を形成し;R2はOCH3,NH2またはNO2;R3は水素原
子,CH3またはCH2CH3;XはO,NまたはS;そしてｎは2,3,4ま
たは５である。上記化合物は，メトキシ基，アミノ基も
しくはニトロ基の存在によって，ペンタミジンおよびそ
の同族体から区別される。このメトキシ基およびアミノ
基は，ニューモシスティス・カリニに対する活性に関す
るこれらの化合物の治療効力を増大することが見出され
た。メトキシ基は，特に，この化合物の治療効力を著し
く増大させる。
この発明のさらに別の態様においては，いくつかの新
規化合物は，両方の芳香核にイミダゾリン環のようなア
ミジン基の閉環誘導体が存在することによって，従来技
術から区別することができる。イミダゾリンのような閉
環は，両方のアミジン基の窒素原子を，−CH2CH2−のよ
うな−（CH2）m−基で架橋することによって形成され
る。式（II）について考えると，このような化合物は，
同じアミジン基の２つのＲ1基が一体となって−（CH2）
m−（ここでｍは2,3もしくは４である）を形成してい
る。このような化合物は,Xが窒素原子もしくは硫黄原子
の場合，および／またはＲ2がメトキシ基，アミノ基も
しくはニトロ基の場合には，当該技術分野では知られて
いない。さらにこのような化合物は,Xが酸素原子でｎが
2,3もしくは４の場合には，当該技術分野では知られて
いない。しかし，このイミダゾリン化合物は,Xが酸素原
子,R2が水素原子およびｎが５の場合には知られてい
る。しかし，この化合物がニューモシスティス・カリニ
に対して治療効力をもっているということは知られてい
ない。しかし，本発明の新規化合物に，イミダゾリン基
のような閉環が存在することによって，これらの化合物
の，ニューモシスティス・カリニ肺炎の治療に対する治
療効力が著しく増大することが見い出された。このよう
な新規なイミダゾリン化合物は，特定の下記式（VI），
好ましくは,p−イミダゾリン構造の下記式（VIa）で示
される： ここでＲ2はH,OCH3,NH2またはNO2;R3は水素原子,CH3ま
たはCH2CH3;XはO,NまたはS;そしてｎは2,3,4もしくは５
である。但しＲ2が水素原子の場合にはｎは５ではな
い。最も好ましい化合物は,R2がメトキシ基,R3が水素原
子,Xが酸素原子，そして,nが３の場合である式（VIa）
の化合物である。
ニューモシスティス・カリニの治療および予防 本発明の特に重要な態様は，ニューモシスティス・カ
リニ肺炎の治療方法を提供することである。この方法
は，式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に受容され得るそ
の塩の治療上の有効量を，ニューモシスティス・カリニ
肺炎にかかっている患者に投与することを包含する。こ
れまで，ペンタミジンは，ニューモシスティス・カリニ
肺炎（PCP）の治療もしくは予防に有効であることが知
られていて，式（Ｉ）の化合物に構造が類似したごく少
数の化合物のひとつであった。PCPに対して何らかの効
力を有することが知られている唯一の他のジアミジン類
は，ジプロモプロパミジン，スチルバミジンおよびヒド
ロキシスチルバミジンである。
ニューモシスティス・カリニ肺炎の治療法を提供する
以外に，本発明は，ニューモシスティス・カリニ肺炎の
少なくともひとつのエピソード（episode）を持ったこ
とがあるが治療時には肺炎の徴候を示していない,AIDS
にかかったヒトのような免疫無防備状態の患者の，ニュ
ーモシスティス・カリニ肺炎の予防法を提供するもので
ある。ニューモシスティス・カリニ肺炎は，特に免疫無
防備状態の患者に対して潜在的にダメージを与える疾患
であるから，疾病の徴候が出てから治療するのに比べ
て，ニューモシスティス・カリニ肺炎の発病を避けるこ
とが好ましい。したがって，本発明は，式（Ｉ）〔好ま
しくは式（Ia）の化合物〕またはその薬学的に受容され
得る塩の予防上有効な量を，患者に投与することを包含
する，ニューモシスティス・カリニ肺炎の予防法を提供
する。この方法による前記化合物または塩の投与形態
は，ニューモシスティス・カリニ肺炎にかかっている患
者を実際に治療するために利用されているのと同じであ
り得る。
本発明の他の有用な態様は，ニューモシスティス・カ
リニ肺炎のエピソードを全く経験したことのない免疫無
防備状態の患者のニューモシスティス・カリニ肺炎の最
初のエピソードを予防する方法である。この点につい
て,AIDSもしくはARC（AIDS related complex）に罹患し
ている患者のような免疫無防備状態であると診断された
患者は，式（Ｉ）〔もしくは好ましくは式（Ia）〕の化
合物またはその薬学的に受容され得る塩の予防上の有効
量を投与することによって，ニューモシスティス・カリ
ニ肺炎の最初のエピソードが現われる前に，該感染症に
罹感するのを回避もしくは遅延させることができる。上
記の化合物または塩は，ニューモシスティス・カリニ肺
炎にかかっている患者を治療する場合と同じ方法で投与
することができる。
鞭毛虫症の治療法 本発明はまた，上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に受容され得る塩を治療上有効な投与量で投与するこ
とによって鞭毛虫症を治療する新規な方法を提供する。
式（１）の化合物には，ペンタミジン，およびその種々
の類似体もしくは誘導体が含まれ，それらはすべて芳香
族ジアミジンである。
式（Ｉ）または好ましくは式（II）の化合物またはそ
の薬学的に受容され得る塩でランブル鞭毛虫症を治療す
る本発明の方法を実施した場合に，いくつかの化合物は
他の化合物より優れた効力を示すことが見い出された。
例えば，ペンタミジンは，上記式（Ｉ）〔もしくは式
（II）〕で表されるほとんどの化合物と同様に，中適度
の効力をランブル鞭毛虫症に対してもっていることが見
い出された。特に予想外であったのは，この発明の範囲
に含まれる最も有効な生成物が，式（Ｉ）で定義され，
式中Ｘが酸素原子;R1およびＲ3が水素原子;R2がメトキ
シ基，そしてｎが３である構造を有する化合物であるこ
とが見い出されたことである。ランブル鞭毛虫症に対す
る治療効果が上記の化合物とほぼ同じ化合物は，式（I
I）で定義され式中Ｘが窒素原子,R1とＲ2とＲ3が水素原
子でｎが６の化合物である。これらの化合物を，鞭毛虫
症を治療するために現在選択して使用されている上記化
合物と比較すると，本発明の範囲に含まれるこれらの化
合物は，ランブル鞭毛虫症を治療するための現行製品と
本質的に同じ治療効力を有することがわかる。
リーシュマニア症の治療法 さらに本発明は，上記式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に受容され得る塩を投与することによって，リーシ
ュマニア症を治療する新規な方法を提供する。式（Ｉ）
の化合物には，ペンタミジン，その各種類似体もしくは
誘導体が含まれ，これらはすべて芳香族のジアミジンで
ある。
式（Ｉ）〔もしくは好ましくは式（II）〕の化合物ま
たは薬学的に受容され得るその塩でリーシュマニア症を
治療する本発明の方法を実施した場合に，いくつかの化
合物は他の化合物より優れた効力を示すことが見い出さ
れた。例えばペンタミジンは，上記式（Ｉ）〔または式
（II）〕に含まれるほとんどの化合物がそうであるよう
に，リーシュマニアに対して中適度の効力を有すること
が見い出された。特に予想外であったのは，本発明の範
囲に含まれる最も有効な生成物が式（II）で定義され式
中Ｘが窒素原子,R1とＲ2とＲ3とが水素原子，そしてｎ
が５の構造を有する化合物；および式（II）で定義され
式中Ｘが酸素原子,R1とＲ2とＲ3とが水素原子，および
そしてｎが６の構造を有する化合物であることが見い出
されたことである。両化合物ともに構造はペンタミジン
に類似している。
マラリアの治療法 本発明はまた，上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に受容され得る塩を投与することによってマラリアを
治療する新規な方法を提供する。式（Ｉ）の化合物に
は，ペンタミジン，その各種類似体もしくは誘導体が含
まれ，これらはすべて芳香族ジアミジンである。
式（Ｉ）〔もしくは好ましくは式（II）〕の化合物ま
たは薬学的に受容され得るその塩でマラリアを治療する
本発明の方法を実施すると，いくつかの化合物は他の化
合物より優れた効力を示すことが見い出された。例え
ば，ペンタミジンは，上記式（Ｉ）〔もしくは式（I
I）〕に含まれるほとんどの化合物と同様にマラリアに
対して中程度の効力を有することが見い出された。特に
予想外であったのは，本発明の範囲に含まれる，現在ま
でに同定された最も有効な生成物が，式（Ｉ）で定義さ
れ式中Ｘが窒素原子;R1とＲ2とＲ3とが水素原子，そし
てｎが５である構造を有する,106号化合物であるという
ことが見い出されたことである。この化合物は，ペンタ
ミジンに見られる架橋酸素原子の代わりに窒素原子を有
すること以外は，ペンタミジンと同一である。また非常
に驚くべきことには，この化合物が，クロロキン耐性株
（W2）およびメフロキン耐性株（D6）の両者に対して最
も有効な化合物であるということであった。
マラリアに対する治療効果が上記の化合物にごく近い
のは,110号,113号および116号の化合物である。
投与量および投与形態 特定の化合物の治療上の有効投与量は，化合物の種類
および患者の個体差によって幾分変動することが明白で
ある。一般に，約0.1〜約20mg/kgの投与量により治療効
果が得られる。しかし毒性が高いので，投与量は，遊離
塩基の重量を基準として，約10mg/kgまでのような低レ
ベルに制限される。典型的には，約0.5mg/kg〜約5mg/kg
の投与量が採用される。治療期間は，通常１日当り１回
投与して，患者が無症候になるのに充分な長さの期間で
ある。個々の患者の感染症の重篤度によって，治療は,2
〜３週間程度もしくはそれ以上続けられる。
本発明の方法によれば，式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に受容され得る塩は，固体として経口もしくは吸
入によって投与されるか，または溶液，懸濁液もしくは
乳濁液として経口，吸入，筋肉注射もしくは静脈注射に
よって投与することができる。あるいは，上記の化合物
もしくは塩は，リポソームの懸濁液として，吸入，静脈
注射もしくは筋肉注射で投与することもできる。吸入に
よって投与されるときには，上記化合物と塩は，約0.5
〜５ミクロン，好ましくは約１〜約２ミクロンの粒径の
複数の固体粒子または液滴の形態でなければならない。
新規組生物 本発明はまた，静脈注射もしくは筋肉注射に適した新
規な薬剤組成物を提供する。本発明の薬剤組成物は，薬
学的に受容され得る担体中に，式（II）〔好ましくは式
（IIa）〕の化合物またはその薬学的に受容され得る塩
を含有する。溶液が望まれる場合には，水が，水溶性の
化合物もしくは塩に対して最適の担体である。水に不溶
性の化合物または塩については，グリセロール，プロピ
レングリコール，ポリエチレングリコールまたはその混
合物のような有機媒体が適切であり得る。後者の場合に
は，有機媒体はかなりの量の水を含有していてもよい。
いずれの場合の溶液も，適切な方法で，好ましくは0.22
ミクロンのフィルターで濾過することによって，滅菌さ
れる。滅菌後，溶液を，発熱物質を除去したガラス製バ
イアルびんのような適切な容器に充填する。もちろん，
この充填作業は無菌法で行なわなければならない。次い
で殺菌したふたをバイアルびんにとりつけ，必要に応じ
て，バイアルびんの内容物は凍結乾燥される。
式（Ｉ）〔好ましくは式（IIa）〕の化合物またはそ
の塩に加えて，本発明の薬剤組成物は，例えばpH調節添
加剤のような他の添加剤を含有していてもよい。特に，
有用なpH調節剤としては，乳酸ナトリウム，酢酸ナトリ
ウムまたはグルコン酸ナトリウムのような酸，塩基もし
くは緩衝剤が挙げられる。さらに本発明の組成物は微生
物防腐剤を含有していてもよい。有用な微生物防腐剤に
は，メチルパラベン，プロピルパラベンおよびベンジル
アルコールが含まれる。微生物防腐剤は，一般に，製剤
を多投与用に設計したバイアルびんに入れる際に使用さ
れる。もちろん，さきに述べたように，本発明の薬剤組
成物は当該技術分野で公知の方法を用いて凍結乾燥して
もよい。
本発明の別の態様において，密封容器に入れた単位投
与形態の，式（II）〔好ましくは式（IIa）〕の化合物
またはその塩を含む注射用の安定な滅菌組成物が提供さ
れる。その化合物または塩は，適切な薬学的に受容され
得る担体により再構成されて，ヒトに注射するのに適し
た液体組成物を形成することができる凍結乾燥品の形態
で提供される。この単位投与形態は，一般に約10mg〜約
10gの化合物もしくは塩を含有している。化合物もしく
は塩が実質的に水に不溶である場合には，生理学的に受
容され得る乳化剤の充分量を用いて，水性担体中に充分
量の化合物もしくは塩を乳化させる。このような有用な
乳化剤のひとつにはホスファチジルコリンがある。
本発明により，式（II）〔好ましくは式（IIa）〕で
示され，水に不溶な化合物もしくはその塩から，水性乳
剤のような他の薬剤組成物を製造することができる。こ
のような場合には，該組成物は，式（II）〔好ましくは
式（IIa）〕の化合物もしくはその塩の所望量を乳化す
るのに充分な量の薬学的に受容され得る乳化剤を含有し
ている。特に有用な乳化剤には，ホスファチジルコリン
類およびレシチンが包含される。
さらに本発明は，式（Ｉ）〔好ましくは式（IIa）〕
の化合物またはその塩のリポソーム処方物を提供する。
リポソームの懸濁液を形成する方法は，当該技術分野で
はよく知られている。式（II）の化合物またはその塩が
水溶性塩の場合には，通常のリポソーム法を用いれば，
該化合物もしくはその塩を脂質小胞内に取入れることが
できる。このような場合には，化合物もしくは塩が水溶
性であるために，化合物もしくは塩は，リポソームの親
水性の中心もしくはコア内に実質的に保持される。使用
されるリポソームの脂質層は，いずれの通常組成のもの
でもよく，またコレステロールを含有していても含有し
ていなくてもよい。対象の化合物もしくは塩が水に不溶
性の場合は，やはり通常のリポソーム形成の技術を用い
て，リポソーム構造を形成する疎水性脂質二重層内に実
質的に保持することができる。いずれの場合において
も，製造されるリポソームは，標準的な音波処理と均質
化法とを用いて大きさを小さくすることができる。
もちろん，式（II）もしくはその塩を含有するリポソ
ーム処方物は，凍結乾燥することによって，凍結乾燥品
とすることができる。この凍結乾燥品は，水のような薬
学的に受容され得る担体で再構成され，リポソーム懸濁
液に再生することができる。
この発明の他の態様において，エアロゾルとして吸入
によって投与するのに適した薬剤処方物が提供される。
これらの処方物は，式（II）〔好ましくは式（IIa）〕
の化合物もしくはその塩の所望のものの溶液もしくは懸
濁液，または該化合物もしくはその塩の複数の固体粒子
を含有している。所望の製剤は，小容器に入れ，噴霧化
される。噴霧化は，圧縮空気または超音波エネルギーで
行われ，化合物もしくは塩を含む複数の液滴もしくは固
体粒子が形成される。液滴もしくは固体粒子は，約0.5
〜約５ミクロンの範囲の粒子径でなければならない。固
体粒子は，固体状の式（II）の化合物もしくはその塩
を，微粉砕法などの当該技術分野で公知の適切な方法で
処理することによって得ることができる。固体粒子もし
くは液滴の大きさとして最も好ましいのは，約１〜約２
ミクロンである。この点については，上記目的を達成す
るために市販の噴霧器を利用できる。
エアロゾルとして投与するのに適した薬剤処方物が液
体の形態の場合には，その処方物は，水を含む担体に含
有させた式（II）〔好ましくは式（IIa）〕の水溶性化
合物もしくはその塩を含有することが好ましい。噴霧化
させる際に所望の粒径の範囲内の液滴を形成させるため
に，製剤の表面張力を充分低下させる界面活性剤が存在
していてもよい。
上記のように，本発明は，水溶性および水に不溶性の
化合物，および塩の両者を提供する。本明細書で使用さ
れる“水溶性の”という用語は，約50mg/mlもしくはそ
れ以上の量で水に可溶な組成物を定義することを意味す
る。さらに，本明細書で使用される“水に不溶な”とい
う用語は，水に対する溶解性が約20mg/mlより小さい組
成物を定義することを意味する。ある用途では水溶性化
合物もしくは塩が望ましいが，別の用途では水に不溶な
化合物もしくは塩が同様に望ましい。
合成方法 本発明に用いられる化合物は，公知の化合物または新
規化合物にかかわらず，公知の方法および当業者が容易
に理解し得る方法で合成することができる。従って，大
部分のこれら化合物の合成に用いる方法は詳細に説明す
る必要はない。次に示す合成経路の要約は，当業者が，
それぞれのクラスの化合物に採用する適切な公知の合成
方法を選択する際の助けになる。
一般に，本発明の化合物を合成するのに採用し得るい
くつかの反応のスキームを第１〜第３図に示す。第１図
に示すように，式（Ｉ）〔式中ｎは２〜５（および比較
の目的でｎ＝６）,R1は水素原子,Xは酸素原子，そして,
R2は水素原子もしくはメトキシ基〕の化合物は，一般
に,Geratzら,J.Med.Chem.16巻,970頁,1973年，の方法を
用い，（それが適切である場合にはメトキシ基で置換さ
れた）シアノフェノールをジブロモアルカンでアルキル
化し，式（II）の化合物の対応するシアノ類似体として
得られうる。得られたシアノ類似体を，ピナーのアミジ
ン合成法（Pinner′samidine synthesis）に付して，所
望の生成物を得る。上記のアルキル化反応によって得ら
れたイミデート（imidate）をさらに，エチレンジアミ
ンとともに還流して，式（Ｉ）で表され式中アミジン基
の２つのＲ1基が−CH2CH2−により一体化した，本発明
のイミダゾリン生成物が得られる。その外に，上記のア
ルキル化反応の結果得られたシアノ化合物は，トリフル
オロ酢酸中で，硝酸アセチルを用いてニトロ化してジニ
トロジシアノ化合物とし，次いでこれを上記のピナーの
アミジン合成法を用いて対応するアミジンに変換され
る。得られたジニトロジアミジン化合物は，比較の目的
のために試験される。これらのジニトロジアミジン化合
物は，さらに，水素とPd/Cとによる触媒還元法によって
変換され，本発明で有用な対応するジアミノジアミジン
が得られる。
第２図に示すように，式（１）（式中Ｘは窒素原子，
そしてＲ2は水素原子）で表されるジアゾ誘導体は,4−
フルオロベンゾニトニルのジアミノアルカンによる求核
置換反応とこれに続くピナーのアミジン合成法によって
合成され得る。同様に,4−クロロ−３−ニトロベンゾニ
トリルをジアミノ−アルカンと反応させて，対応するシ
アノ誘導体を得ることができる。その中間体の最終生成
物への変換は，相対的溶解性に依存する。この点につい
ては，第３図に説明がなされており，ここでは,Xが窒素
原子,R2がアミノ基，そしてｎが２の化合物の合成法が
示されている。それによると，まず,4−クロロ−３−ニ
トロベンゾニトリルを10倍過剰のエチレンジアミンと25
℃で反応させて，対応するモノ誘導体を得る。次いでこ
れを触媒還元して対応するアミンを形成し，次に４−ク
ロロ−３−ニトロベンゾニトリルによって第２の求核置
換反応を行い，対応するジシアノモノアミノモノニトリ
ルを得る。次いでこれをピナーのアミジン合成法に付
し，最終的に還元して所望のジアミノジアミジン生成物
が得られ得る。
式（Ｉ）で表され,Xが窒素原子でＲ2がアミノ基で,n
が４もしくは６の化合物は，次のような合成上の問題点
がある。つまり,4−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル
と対応するジアミノアルカンとの反応によって得られた
中間体のシアノ誘導体が，対応するジアミジン誘導体へ
変換させるための適切ないずれの溶媒にも不溶であると
いう問題がある。このような場合には，第２図の経路２
に示すように，そのニトロ基をアミノ基に還元し，次い
で所望のジアミジンに変換し得る。ｎが３もしくは５で
ある以外同一である化合物は，ジオキサンにわずかに可
溶性であるため，ニトロ基を還元して最終的な所望のジ
アミノジアミジン化合物を得る前に，直接ジアミジンに
変換することができる。
上記のように，本発明に用いられる化合物は，薬学的
に受容され得る塩として利用してもよい。このような塩
には，グルコン酸塩，乳酸塩，酢酸塩，酒石酸塩，クエ
ン酸塩，リン酸塩，ホウ酸塩，硝酸塩，硫酸塩および塩
酸塩が含まれる。
本発明の塩は，一般に，アミジン塩基化合物を，所望
の酸の２当量よりもわずかに過剰な量と，溶液中で反応
させることによって調製することができる。反応が完了
した後，塩が溶解しない溶媒を適当量添加することによ
って，溶液から塩が結晶化する。
本発明をさらに以下の実施例で例示するが，これは本
発明を限定するものではない。
実施例１から44（比較例を含む） 式（Ｉ）で表される構造を有する化合物を，先に検討
した適切な方法にしたがって合成した。第１〜３図に示
す反応スキームは，それぞれの実施例の化合物を合成す
るのに用いる方法を特定している。合成された化合物を
表IAに示し，その化合物の元素分析結果と融点を表IBに
示す。ほとんどの化合物について，標準の実験室の手順
を用いてラットで毒性試験を行い，毒性試験の結果を表
XIIに示す。実施例31,32および34の化合物は合成しなか
ったが，先に検討した一般的な方法で合成することがで
きる。
化合物のニューモシスティス・カリニに対する治療効力
についての試験 Spraque−Dawley系ラットのニューモシスティス・カリ
ニの導入と治療 バリヤーのある環境下で飼育され（barrier raise
d），ウィルスを含まないことが保証されていない,150
〜200gの雄のSpraque-Dawley系ラットを,Hilltop Labor
atoriesから入手し，個々に収納した。これら実験動物
は，到着後直ちに，低タンパク（８％）の規定食（ICN
Biomedicals社，米国，オハイオ州，シンシナティー）
と，テトラサイクリン（0.5mg/ml）とデキサメタゾン
（1.0g/ml）を含有する飲料水とで飼育を開始した。こ
の処理は，続く８週間にわたって行われ，毎日の水摂取
量を監視し，動物の重量を一週間毎に測定した。動物が
飲料水をとりすぎる場合にはコルチゾン中毒を防止する
ために，飲料溶液を希釈した。６週目の最初の日に，実
験動物を８匹ずつグループに分け，試験化合物を，特別
の指示がない限り，次の14日間にわたって,10mg/kgの投
与量で，毎日静脈注射で投与した。
８週目の最後の日にクロロホルムを吸入させて試験動
物を殺し，左肺を無菌状態で取出して，カルシウムもし
くはマグネシウムを含有しない滅菌ハンクス平衡塩溶液
（HBSS）中に入れて，すりつぶし組織法用とした。右肺
は原位置で10％フォーミュラ（formula）で膨張させ
て，取出して組織学的試験のGMS染色試験用とした。組
織の処理は次のようにして行った。
直ちに処理しないラットの肺は速やかに凍結して，−
70℃で貯蔵した。処理する場合は，冷凍庫から組織を取
出し,25℃の水浴中で迅速に解凍する。次いで肺を小片
に切断し，次にガラス製の乳棒を用いて＃60ワイヤメッ
シュを通してすりつぶした。すりつぶした肺を10mlのHB
SS中に懸濁させ,30秒間渦巻状に攪拌した。得られた懸
濁液を60×ｇで10分間遠心分離し，沈澱物を排棄し，上
澄み液を他の試験管に移し,150×ｇで10分間遠心分離し
て，残っている細胞の断片を取除いた。この遠心分離に
よって得られた上澄み液を,10分間10,000×ｇで回転さ
せてニューモシスティス微生物を沈澱させた。この沈澱
物を2mlのHBSSに再懸濁させて，染色用とした。清浄な
顕微鏡スライドガラス上に，肺の懸濁液の１滴（10μ
ｌ）を置き，風乾することによってスライドを作製し
た。次いで微生物からの嚢胞を明示するために，このス
ライドをクレシルバイオレット（Kodak Chemicals社，
米国，ニューヨーク州，ロチェスター）で染色した。
統計的研究 20倍の高倍率顕微鏡の視野全体を，各肺の懸濁液につ
いて計数して嚢胞の平均数を算出した。
試験結果 表II 本発明の実施例４の,PCPの治療に有用な化合物を，通
常のパラ型とメタ型の両方のペンタミジンと比較して試
験した。実施例４の化合物は,2つの芳香核を連結する基
が，ペンタミジンの場合の−（CH2）5−ではなくて−
（CH2）3−である点でペンタミジン（パラ型）と異なっ
ていた。実施例４の化合物は,PCPの感染程度を，パラ型
もしくはメタ型のペンタミジンのいずれよりも良好に抑
制することが見出された。
表III 式（II）〔および式（IIa）〕の構造を有し,R2がメト
キシ基である（実施例15）という点とＲ2がアミノ基で
ある（実施例14）という点で，ペンタミジンと構造が異
なる本発明の２つの新規な化合物をペンタミジンと比較
して試験した。またｎが６であるという点でペンタミジ
ンと異なる構造の既知の化合物，すなわちヘキサミジン
（実施例20）もこの試験に含めた。予想外のことである
が，ペンタミジンとは異なる構造の３種類の化合物は，
すべてニューモシスティス・カリニ肺炎を治療する性能
が改善されていることが分かった。
表IV 式（Ｉ）〔および式（Ia）〕の化合物のブタミジン
（実施例９）を，ペンタミジンおよびその２つの類似体
と比較した。第１の類似体は，式（Ｉ）〔および式（II
a）〕（式中Ｒ2＝NH2）の範囲に含まれ（実施例19），
第２の類似体は，式（１）〔および式（Ia）〕および式
（II）〔および式（IIa）〕の両者（式中Ｒ2＝NO2）の
範囲に含まれている。アミノ基で置換された化合物（実
施例19）の場合，ペンタミジンのエーテル性酸素原子
（Ｘの位置）は窒素原子で置換されている。非常に驚く
べきことには，ブタミジンは，ニューモシスティス・カ
リニ肺炎を抑制する作用がペンタミジンより有意に良好
であった。残りの化合物は，ニューモシスティス・カリ
ニ肺炎を抑制する作用については，対照化合物よりは良
好であったがペンタミジンほどには良好でなかった。
表Ｖ ペンタミジンに類似し，式（II）〔および式（IIa）
（式中ｎ＝３〜５であるが酸素原子（Ｘの位置）の代わ
りに窒素原子を有する）で表される４つの化合物（実施
例7,8,17および18）を，ペンタミジンおよび架橋基の鎖
長がｎ＝６で，高毒性の誘導体と比較試験した。ニトロ
基で置換した新規化合物（ｎ＝5,実施例18）は，対照よ
りも良好であったがペンタミジンより効力は低かった。
一方実施例7,8および17の新規化合物はペンタミジンよ
り良好もしくは等しい効力があり,n＝３の化合物（実施
例７）が最も有効で,n＝５の化合物（実施例17）は効力
が最も小さかった。ｎ＝６の誘導体はペンタミジンに匹
敵する効力をもっていたが，毒性の問題があった（表XI
II参照）。
表IV 式（II）〔および式（IIa）〕で表される４つの新規
な化合物（実施例3,5,10および14）を，ニューモシステ
ィス・カリニ肺炎を治療する際の有効性について，ペン
タミジンと比較して試験した。これらの化合物は，すべ
て式（II）〔および式（IIa）〕（式中Ｒ2＝NH2）で示
すように芳香核にアミノ置換基（NH2）を有する。さら
に，すべての場合,X＝Ｏと示されているように，芳香核
を連結する基は,2つのエーテル性酸素原子を有してい
る。その架橋アルキル基の鎖長は,2〜５の範囲で変化さ
せた。比較のために，アルキル鎖長が６（ｎ＝６の場合
を示す）である以外は式（II）に包含される化合物と同
一の，別の化合物を用いた。式（II）〔および式（II
a）〕の範囲内にある化合物は，すべてニューモシステ
ィス・カリニ肺炎の治療については対照よりも有意に良
好で，効力についてはペンタミジンにほぼ匹敵するもの
であった。ｎ＝６の実施例22の化合物は，ニューモシス
ティス・カリニ肺炎の治療については，他の化合物もし
くはペンタミジンよりも効力が有意に小さく，毒性であ
った（表XIII参照）。
表VII 比較のために，ペンタミジンと，アミジン基がメタの
位置にある４種の類似体とを，ニューモシスティス・カ
リニ肺炎を治療する効力について分析した。このｍ−ア
ミジン類似体は,n＝３〜６と示されているように，炭素
鎖長が３から６で変化した連結基を有する。これらのｍ
−アミジンはどれも，治療効力についてｐ−ペンタミジ
ンほどには機能しないが，すべて対照よりは良好であっ
た。特に興味深いのは，短かい鎖長の架橋基（ｎ＝3,
4）を有するメタ型の化合物が，メタ型のペンタミジン
より良好であったということである。比較のために，ア
ミジン基がブロック化されている以外は，ペンタミジン
と同じ化合物も用いたが，ニューモシスティス・カリニ
肺炎の治療効力についてはペンタミジンに匹敵するか，
または恐らくペンタミジンよりわずかに優れているとい
うことが見出された。
表VIII 式（II）〔および式（IIa）〕に含まれ，メトキシ基
を有する３つの化合物（実施例6,11および15）を，ニュ
ーモシスティス・カリニ肺炎の治療効力について,5mg/k
gの投与量でペンタミジンと比較した。前記の化合物
は，式（II）〔および式（IIa）〕のＲ2:OCH3の場合で
表される。さらにこれらの特定の化合物は，式（II）の
Ｘ＝Ｏで表わされるように,2つの芳香核を架橋する基に
酸素原子を有する。架橋炭素鎖の長さは,n＝３〜５と示
されているように,3〜５の範囲で変化させた。またこの
試験には，式（IIa）でＲ2＝Clと表わされる，芳香核が
塩素原子で置換された２つの化合物を包含させた。これ
らの化合物は，ニューモシスティス・カリニ肺炎の治療
について,2.5mg/kgの投与量では，対照よりはわずかに
良好であったが，ペンタミジンよりは著しく劣ってい
た。メトキシ基を有する化合物は，ニューモシスティス
・カリニ肺炎を治療する効力は,1/2の投与量で対照より
有意に優れており，また鎖長によって，ペンタミジンの
1/2の投与量で，ペンタミジンより劣っているか，等し
いかまたは有意に優れていた。鎖長が短かい程（ｎ＝
３），前記のメトキシ基で置換された化合物は効力が良
くなり，鎖長が長くなると効力が減少する。
表IX 式（II）の範囲に含まれる４つの化合物（実施例33,4
1,42および44）を，ニューモシスティス・カリニ肺炎を
治療する際の治療効果についてペンタミジンと比較し
た。その一例の本発明の新規な化合物（実施例33）は，
芳香核がアミノ基で置換され（Ｒ2＝NH2）,2つの芳香核
を架橋する基に窒素原子を有し（Ｘ＝Ｎ），かつ架橋ア
ルキル基の鎖長が短かい（ｎ＝２）。その化合物の前記
の効力は，対照よりは良好であったが，ペンタミジンよ
り劣っていた。アミジンの窒素原子が，エチレン結合に
よって連結してイミダゾリンを生成する３つの化合物
（実施例41,42および44）も,2.5mg/kgの投与量で比較し
た。芳香核にメトキシ基の置換基を有し（Ｒ2＝OC
H3），芳香核を架橋する基がＸ＝Ｏおよびｎ＝３で示さ
れるように，−Ｏ（CH2）3Ｏ−である実施例44の化合物
は，ニューモシスティス・カリニの治療に非常に有効で
あり，わずかに1/4％の投与量でペンタミジンよりも著
しく優れていることが分かった。イミダゾリン基がメチ
ル基で置換されている２つの類似化合物も試験した。こ
のようなメチル基の存在は，その化合物の効力を有意に
低下させるが，依然として対照よりは良好であることが
分かった。化合物44は，ニューモシスティス・カリニ肺
炎を治療する効力が，ペンタミジンの投与量の1/4で非
常に良好である点で，本発明の最も好ましい実施態様で
あることを示している。
表Ｘ 式（IIa）の範囲に入る６種の新規化合物（実施例35,
36,37,38,40および43）のニューモシスティス・カリニ
肺炎に対する治療効力を試験した。２種の新規化合物
（実施例36と37）は，芳香核がアミノ基で置換され（Ｒ
2＝NH2），芳香核を架橋する基に窒素原子を有する（Ｘ
＝Ｎ）。これらの化合物を，芳香核の置換基がニトロ基
で，架橋基の鎖長が３〜４の範囲（ｎ＝３〜４）で変化
する類似の新規化合物〔実施例35（5mg/kgで試験）と実
施例38（2.5mg/kgで試験）〕と比較した。アミノ基で置
換された化合物は，高い投与量で試験したが，ニトロ基
で置換された化合物より良好であることが分かった。ま
た式（IIa）に含まれ,2つのイミダゾリン基を有する
（この基の中で,2つのＲ1基が−CH2CH2−である）２つ
の化合物（実施例40と43）を試験した。−方の化合物
（実施例43）は，芳香核がメトキシ基で置換され（Ｒ2
＝OCH3），芳香核を架橋する基が−Ｏ（CH2）5Ｏ−であ
り，他方の例（実施例40）は，芳香核は置換されておら
ず，架橋基は−Ｏ（CH2）4Ｏ−である。実施例43の化合
物は低レベルの5mg/kgで試験したが，これらの新規化合
物は両者ともに，対照よりも有意に良好な結果を示し
た。
表XI ブタミジン（Ｒ1＝H,R2＝H,X＝O,n:5）の効力をペン
タミジンと比較するために，両者を10mg/kg,1mg/kgおよ
び0.1mg/kgの投与量でニューモシスティス・カリニ肺炎
に対する効力を比較する対数比較を行った。ブタミジン
は、10mg/kgの投与量で、ペンタミジンより有意に良好
な結果を示し、さきに表IVに報告した試験結果を確認し
ている。しかし、投与量のレベルが1mg/kgまたは0.1mg/
kgに減少すると、両化合物間に差異はなかった。
要約 前記のインビボ試験の総合結果を表XIIに示す。この
ような総合結果は，実験毎の対照の試験結果が変動する
ために，有意性がいくぶん不確かであるが，有用な手段
として役立ち，本発明の効用を充分要約している。
実施例45〜80 ランブル鞭毛虫に対する試験 以下の実施例45〜80（比較例を含む）にしたがって，
本発明を説明するが，これらの実施例は本発明を限定す
るものではない。
式（Ｉ）／および式（II）〕の範囲に含まれ表XIV〜
表XVIに示す構造を有する化合物を入手した。これらの
化合物をランブル鞭毛虫に対して試験するために，以下
の一般的な方法を採用した。ランブル鞭毛虫栄養型の無
菌培養物を用いた。
胆汁を添加して改質し（Keister,1983年），フィルタ
ー滅菌したTYI−Ｓ−33培地（Diamondら,1978年）であ
って,10％の熱不活性化ウシ胎児血清,5μg/mlアンピシ
リン（Sigma社）および50μg/mlの硫酸ゲンタマイシン
（Sigma社）を含有する培地で，ランブル鞭毛虫WB株（A
TCC＃30957）を培養した。栄養型の保存培養株を，ねじ
ぶた付きのホウケイ酸ガラス試験管（13×100mm）内に
て37℃で培養した。培養試験管を氷水浴中で５分間冷却
することによって，微生物を72時間毎に継代培養した。
冷却した試験管を激しく逆さにしてガラス試験管から栄
養型培養物を取り出した。1mlあたりの微生物の数は,10
μｌの懸濁液を血球計算盤上に置いて測定した。対数増
殖をしている培養物から約５×104の生物を，新しい培
地に移した。
化学療法剤 この試験に用いたペンタミジンとペンタミジン類似体
をさきに詳述した方法を用いて合成した。メトロニダゾ
ル，キナクリン塩酸およびフラゾリドンはSigma社から
入手した。改質TYI−Ｓ−33培地中2mMの保存溶液を調製
し，さらに培地で希釈して薬剤感受性の検定に用いた。
ランブル鞭毛虫の小培養物を次のようにして作製した。
ランブル鞭毛虫栄養型を，対数増殖中の保存培養株か
ら得た。96ウエルのＵ形ボトム組織培養プレート（Cost
ar社）のウエルに,2.5×104の栄養型を含有する改質YTI
−Ｓ−33培地100μｌを入れた。その組織培養プレート
を，クランプして遮断することができる入口と出口のチ
ューブを通じて窒素ガスを通過させることができるよう
改造したプラスチックボックスの中に置いて，嫌気性環
境内に保持した。前記ボックスに２分間窒素ガスを通過
させ，その容器を,5％CO2含有の空気が供給される37℃
のインキュベーター内に入れた。生存度の3Ｈ−チミジ
ン取込み量による検定を，次のようにして行った。
濃度を変えた3Ｈ−チミジン（0.5,1.0,1.5および2.0
μCi/ウエル）を,2.5×104のランブル鞭毛虫栄養型を含
有するウエルに２時間間隔で添加して，3Ｈ−チミジン
がこの栄養型と２〜24時間接触した状態で維持した。24
時間インキュベートした後，氷冷したハンクス平衡塩溶
液で激しく洗浄することにより，細胞を，マルチマッシ
ュ・セル・ハーベスター（multimash cell harvester）
で採取した。資料を,Whatmanガラスマイクロファイバー
紙上に集めた。この紙を風乾し，資料を7mlのシンチレ
ーションバイアルびん内に入れ，3Ｈ−チミジン取込量
を液体シンチレーション計数法で測定した。各時点と各
濃度について５回の反復測定値から平均値を算出した。
これらのデータを用いて，薬剤感受性の検定に用いられ
る最適の時間と3Ｈ−チミジン濃度を決定した。
薬剤感受性の検定 2.5×104の栄養型を含有する改質TYI−Ｓ−33培地100
μｌを,96ウエルＵ型ボトムプレートの各ウエルに入れ
た。このプレートを嫌気性条件下で24時間インキュベー
トした。24時間経週後，被検化合物を2mMの保存溶液か
ら調製し，その各溶液10μｌを，ウエル内の濃度が,1,1
0,100および1000μＭになるように添加した。3Ｈ−チミ
ジン（SA＝10Ci/mmole）の改質TYI−Ｓ−33による150μ
Ci/mlの溶液10μｌを，薬剤を添加してから６時間後
に，最終濃度が1.5μCi/ウエルになるように添加した。
さらに18時間インキュベートした後，細胞を採取した。
各薬剤濃度について試験を５回反復して行い，平均値を
測定した。3Ｈ−チミジンのマイクロファイバー紙への
非特異的な結合量を，微生物を添加しなかった対照ウエ
ルを用いて測定した。被検化合物の活性を，化合物を添
加したウエルと，薬剤を含有しない対照のウエルとの3
Ｈ−チミジンの取込量を比較して測定した。3Ｈ−チミ
ジンの50％取込みを阻止するのに必要な薬剤濃度（I
C50）を測定した（Chou,1974年）。
試験結果 前記の式（Ｉ）もしくは（II）の範囲に含まれる化合
物の，ランブル鞭毛虫を治療する際の効力を，上記の方
法を用いて測定した結果を表XIV〜表XVIに示す。これら
の表の結果から，架橋基の鎖長が非常に短い化合物（ｎ
＝２）は，少なくともＲ2がNH2の場合，効力が最も小さ
いことは明らかである。しかし,n＝３の場合は,R2がH,N
H3もしくはOCH3のいずれであっても，非常に有効である
という結果が得られている。しかしＲ2がOCH3でＲ1およ
びＲ3がＨの場合に，最も有利な結果が得られている。
本発明の方法に従ってランブル鞭毛虫症を治療するのに
２番目によい化合物が，式（Ｉ）（式中,XはN,R1,R2お
よびＲ3はH,およびｎ＝６）で表され，比較的長い基が
２つの芳香核を架橋している化合物であることは興味深
いことである。
表XIVからみて，芳香核を架橋する基の長さがｎ＝４
〜６の範囲にある場合，活性はいくぶん小さいが,m−ア
ミジンはｐ−アミジンに匹敵することが分かる。ｎ＝３
の場合,m−アミジンは対応するｐ−アミジンより著しく
劣る。
表XVからみて，アミジン基がイミダゾリン基に変換さ
れた式（II）の化合物が，全体として対応するアミジン
基のままの化合物よりわずかに効力が低いということが
分かる。したがって，実施例５を実施例31と比較する
と，実施例31のイミダゾリンは，実施例５のアミジン対
応化合物よりわずかに効力が低いことを示している。ま
た表XVからみて，イミダゾリン基をメチル基などで置換
すると効力が著しく低下することが明らかである。表XV
IIには，ランブル鞭毛虫症の治療に現在選択して使用さ
れている３種の化合物の効力のデータが含まれている。
これらの化合物の効力を本発明の最も好ましい化合物の
効力のデータと比較すると，効力の差があっても非常に
小さいことが分かる。
実施例81〜98 リーシュマニアに対する試験 本発明を以下の実施例81〜98によって説明するが，こ
れらの実施例は本発明を限定するものではない。
式（Ｉ）〔および式（II）〕の範囲内にあり，表XVII
I〜表XXに示す構造の化合物を入手した。これらの化合
物をリーシュマニアに対して試験するために以下の一般
手順を用いた。
化学療法剤 この試験に用いる，ペンタミジンとペンタミジン類似
体を，先に詳述した方法を用いて合成した。
抗リーシュマニア活性についてのインビトロでのスクリ
ーニング リーシュマニア・メキシカーナ・アマゾネンシス（Le
ishmania mexicana amazonensis）,MHOM/BR/73/M2269株
（WR669），プロマスティゴートを,20％の熱不活性化ウ
シ胎児血清（GIBCO）と100μg/mlの硫酸ゲンタマイシン
を補充したシュナイダーのショウジョウバエ培地（Schn
eider′s Drosophila ,Medium）（Parasitology，76,30
9.1978年）中で，先に対数相で増殖させた。検定培地
は，シュナイダーの培地＋10％ウシ胎児血清の培地であ
った。本発明に用いる化合物の段階希釈物を，検定培地
に分散させ,96ウエルのマイクロタイタープレートの２
列に入れた。2.5×106細胞/mlの寄生虫懸濁液（200μ
ｌ）を各ウエルに加え，各プレートを密封して，空気中
25℃でインキュベートした。24時間後，メチル−3Ｈ−
チミジン（20Ci/mmol）を加えて,1〜２μCi/ウェルとし
た。さらに18時間後，細胞を，ガラスマイクロファイバ
ーフィルター上に，スカトロン（Skatron）細胞ハーベ
スターを用いて採取した。このフィルターのディスクを
洗浄し，乾燥し,Beckman LS3801シンチレーションカウ
ンターを使って計数した。3Ｈ−チミジン取込量のデー
タを，非線形回帰法で，論理対数濃度・応答関数に当て
はめて，3Ｈ−チミジンの50％取込みを阻止するのに必
要な薬剤の濃度を決定した（Antimicrob.Agents Chemot
her.16,710,1979年；Exper.Parasitol．66,86,1988
年）。結果を表XVIII〜表XXに示す。
試験結果 上記式（Ｉ）〔または式（II）〕の範囲内にある化合
物のリーシュマニア症を治療する効力を前記の方法を用
いて測定した結果は表XVIII,表XXに記載したが,p−アミ
ジン類,m−アミジン類およびｐ−イミダゾリン類は，す
べて抗リーシュマニア活性を有することを示している。
88と89の化合物は，高度の抗リーシュマニア活性を示し
た。化合物88は，架橋酸素原子の代わりに窒素原子を有
すること以外はペンタミジンと同一である。化合物89
（ヘキサミシン）は，架橋基にもう一つのメチレン基を
もっている以外，ペンタミジンと同一である。
表XIXの結果からみて,m−アミジン類は,p−アミジン
類と比べて実質的に幾分小さい活性を示すが,p−アミジ
ン類に匹敵することが分かる。
表XXからみて，アミジン基がイミダゾリンに変換され
た式（II）の化合物が，全体的に，それらのアミジン基
のままの対応する化合物と本質的に同じ効力を有するこ
とが分かる。
実施例99〜116 マラリア原虫（Plasmodium）に対する活性 本発明を，以下の実施例によってさらに説明するが，
これらの実施例は本発明を限定するものではない。
式（Ｉ）〔および式（II）〕の範囲内にあり，表XXI
〜表XXIIIに示す構造を有する化合物を入手した。これ
らの化合物のマラリア治療の効力を試験するために，下
記の一般的なインビトロの方法を用いた。
化学療法剤 この試験に用いるペンタミジンとペンタミジン類似体
を，さきに詳述した方法を用いて合成した。
薬剤感受性の検定 熱帯熱マラリア原虫株W2（クロロキン耐性，メフロキ
ン感受性）と熱帯熱マラリア原虫株D6（メフロキン耐
性，クロロキン感受性）を,RPMI-1640,25mM HEPES,25mM
NaHCO3および10％（V/V）の凍結した新鮮なヒト血漿で
構成された培地で培養した。96ウエルのマイクロタイタ
ープレートのウエルに，試験化合物の段階希釈液を含有
し,0.2％〜0.4％の寄生虫を寄生させた赤血球を含有す
る1.5％赤血球懸濁液を１ウエル当り200μｌ入れた。次
いで，プレートを嫌気チャンバーに入れて窒素ガスを流
し,37℃でインキュベートした。24時間後に,1ウエル当
り25μｌの3Ｈ−ヒポキサンチン（1mCi/ml）を添加し，
プレートを上記したのと同様にして再度インキュベート
した。42時間後，細胞を，マルチマッシュ型の細胞ハー
ベスターでガラスマイクロファイバー紙上に集めた。シ
ンチレーションカウンターを用いて，3Ｈ−ヒポキサン
チンの取込量を測定した。コンピュータ化した非線形回
帰分析法を用いて，3Ｈ一ヒポキサンチンの取込量を薬
剤濃度と比較することによって，被検化合物の活性を測
定した〔Antimicrob.Agents Chemother.，16,710,1979
年；Am.J.Trop.Med．Hygience，34,209,1985年〕。結果
を表XIX〜表XXIに示す。
試験結果 上記の式（Ｉ）〔または式（II）〕の範囲内の化合物
のマラリアを治療する効力を上記の方法を用いて測定し
た結果は表XXI〜表XXIIIに記載してあるが,p−アミジン
類,m−アミジン類およびｐ−イミダゾリン類が，すべて
抗マラリア原虫活性を有することを示している。本発明
を実施して，熱帯熱マラリア原虫の両方の株を治療する
のに最高の化合物は，式（Ｉ）でＸがN,R1,R2およびＲ3
がH,およびｎ＝５と定義される化合物106である。
表XXIIからみて,m−アミジン類は，平均してｐ−アミ
ジン類より活性がいくぶん小さいが,p−アミジン類に匹
敵するということが分かる。
表XXIIIからみて，アミジン基がイミダゾリンに変換
された式（II）の化合物の効力は，全体的にみて，アミ
ジン基のままの対応する化合物の効力と本質的に同じで
あることが分かる。
（発明の要約） 新規なベンタミシン類似化合物と，これら新規類似体
を含有する組成物とが開示されている。さらに，これら
新規類似体を用いた，ニャーモシスティス・カリニ肺炎
の治療法および予防法，ならびにリーシュマニア症，鞭
毛虫症およびマラリア症の治療が開示されている。
【図面の簡単な説明】
第１図，第２図および第３図は，実施例の化合物の合成
手順を表す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｄ 233/20 Ｃ０７Ｄ 233/20 (31)優先権主張番号 ３３４，７３０ (32)優先日 1989年４月６日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (73)特許権者 999999999 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッ ド ステイツ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ジ アーミー アメリカ合衆国 バージニア 22203― 1837， アーリントン， スイート 700， エヌ． スチュアート ストリ ート 901 (72)発明者 リチャード アール．ティッドウエル アメリカ合衆国 ノース カロライナ チャペル ヒル，フォレスト リッジ ドライブ 101 (72)発明者 ジェイ．ディエター ゲラッツ アメリカ合衆国 ノース カロライナ チャペル ヒル，ケンモア ロード 713 (72)発明者 クワジ エー．オヘメング アメリカ合衆国 ニュー ジャージー クリントン，オーバールック ドライブ 112 (72)発明者 ジェームズ エドウィン ホール アメリカ合衆国 ノース カロライナ チャペル ヒル，スプリングビュー ト レイル 2440 (72)発明者 デニス イー．キール アメリカ合衆国 メリーランド シルバ ー スプリング，カラン ロード 9415 (72)発明者 マックス グログル アメリカ合衆国 メリーランド ブルッ クビル，タン テラ サークル 3404 (56)参考文献 ＴＨＥ ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＪＯＵＲ ＮＡＬ ＯＦ ＴＲＯＰＩＣＡＬ ＨＥ ＤＩＣＩＮＥ ＡＮＤ ＨＹＧＩＥＮ Ｅ，Ｖｏｌ．32（２），ｐ．231−257 （1983) ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＰＡＲＡ ＳＩＴＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．52（３）, ｐ．404−413（1981) ＡＮＮＡＬＳ ＯＦ ＴＲＯＰＩＣＡ Ｌ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＡＮＤ ＰＡＲ ＡＳＩＴＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．69 （３），ｐ．311−328（1975) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 257/18,323/00 C07D 233/20 A61K 31/155,31/41 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (46)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ニューモシスティス・カリニ肺炎を治療す
    るための組成物であって、下記式（Ｉ）で示される化合
    物の治療上有効な量を含有する、組成物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−（ｍは、
    ２、３もしくは４）を表す;R2は、Ｈ、OCH3、NO2もしく
    はNH2である;R3は、Ｈ、CH3もしくはCH2CH3である;n
    は、２、３、４もしくは５である；そして、Ｘは、Ｏ、
    NHもしくはＳである；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方がＨ
    で、ＸがＯの場合、ｎは５ではない。
  2. 【請求項２】下記式（II）の構造を有する化合物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−（ｍは、
    ２、３もしくは４）を表す;R2は、Ｈ、OCH3、NO2もしく
    はNH2である;R3は、Ｈ、CH3もしくはCH2CH3である;n
    は、２、３、４もしくは５である；そして、Ｘは、Ｏ、
    NHもしくはＳである；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方がＨ
    の場合、ＸはNHまたはＳであり;R2がＨで、ＸがＯの場
    合、２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−を表し、
    ｎは３もしくは４である；そして、ＸがＯまたはＳで、
    ｎが５の場合、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は同時にＨではな
    い；そして同じアミジン基上の２つのＲ1基が一体とな
    って−（CH2）3−を表し、ＸがＳであり、そしてｎが５
    である場合、Ｒ2およびＲ3は同時にＨではない；そして
    ＸがＯであり、同じアミジン基上の２つのＲ1基が一体
    となって−（CH2）2−を表し、そしてｎが５である場
    合、Ｒ2およびＲ3は同時にＨではない。
  3. 【請求項３】次の構造を有する、請求項２に記載の化合
    物：
  4. 【請求項４】次の構造を有する、請求項２に記載の化合
    物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−CH2CH2−を表す;R
    2は、Ｈ、OCH3、NO2もしくはNH2である；そしてｎは、
    ２、３、４もしくは５であり、Ｒ3およびＸは請求項２
    と同様である。
  5. 【請求項５】次の構造を有する、請求項２に記載の化合
    物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−CH2CH2−を表す;R
    2は、OCH3、NO2もしくはNH2である;Xは、ＯもしくはNH
    である;nは、２、３、４もしくは５であり、Ｒ3は請求
    項２と同様である。
  6. 【請求項６】次の構造を有する、請求項２に記載の化合
    物： ここで、Ｒ2は、Ｈ、OCH3、NO2もしくはNH2である;Xは
    ＯもしくはNHである；そして、ｎは、２、３、４もしく
    は５であり、Ｒ3は請求項２と同様である；ただし、Ｒ2
    がＨの場合、ｎは５ではない。
  7. 【請求項７】Ｒ2がOCH3であり、Ｒ3がＨであり、ＸがＯ
    であり、そしてｎが３である、請求項６に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】ニューモシスティス・カリニ肺炎を処置す
    るための組成物であって、下記式（Ｉ）で示される化合
    物の予防上有効な量を含有する、組成物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−（ｍは、
    ２、３もしくは４）を表す;R2は、Ｈ、OCH3、NO2もしく
    はNH2である;R3は、Ｈ、CH3もしくはCH2CH3である;n
    は、２、３、４もしくは５である；そして、Ｘは、Ｏ、
    NHもしくはＳである；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方がＨ
    で、ＸがＯの場合、ｎは５ではない。
  9. 【請求項９】ニューモシスティス・カリニ肺炎の処置ま
    たは予防的処置のための薬剤処方物であって、下記式
    （II）の構造を有する化合物の治療上有効な量または予
    防上有効な量と、薬学的に受容可能な担体とを含有す
    る、薬剤処方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−（ｍは、
    ２、３もしくは４）を表す;R2は、Ｈ、OCH3、NO2もしく
    はNH2である;R3は、Ｈ、CH3もしくはCH2CH3である;n
    は、２、３、４もしくは５である；そして、Ｘは、Ｏ、
    NHもしくはＳである；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方がＨ
    の場合、ＸはNHまたはＳであり;R2がＨでＸがＯの場
    合、２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−を表し、
    ｎは３もしくは４である。
  10. 【請求項１０】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    ９に記載の薬剤処方物： ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｎは請求項２と同様
    である。
  11. 【請求項１１】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    ９に記載の薬剤処方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−CH2CH2−を表す;R
    2は、Ｈ、OCH3、NO2もしくはNH2である：そして、ｎ
    は、２、３、４もしくは５であり、Ｒ3およびＸは請求
    項２と同様である。
  12. 【請求項１２】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    ９に記載の薬剤処方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−CH2CH2−を表す;R
    2は、OCH3、NO2、もしくはNH2である;XはＯもしくはNH
    である;nは、２、３、４もしくは５であり、Ｒ3は請求
    項２と同様である。
  13. 【請求項１３】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    ９に記載の薬剤処方物： ここで、Ｒ2はＨ、OCH3もしくはNH2である;XはＯもしく
    はNHである；そして、ｎは２、３、４もしくは５であ
    り、Ｒ3は請求項２と同様である；ただし、Ｒ2がＨの場
    合、ｎは５ではない。
  14. 【請求項１４】Ｒ2がOCH3であり、Ｒ3がＨであり、Ｘが
    Ｏであり、そしてｎが３である、請求項13に記載の薬剤
    処方物。
  15. 【請求項１５】鞭毛虫症の処置のための薬剤処方物であ
    って、下記式（II）の構造を有する化合物の治療上有効
    な量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、薬剤処
    方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−（ｍは、
    ２、３もしくは４）を表す;R2は、Ｈ、OCH3、NO2もしく
    はNH2である;R3は、Ｈ、CH3もしくはCH2CH3である;n
    は、２、３、４もしくは５である；そして、Ｘは、Ｏ、
    NHもしくはＳである；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方がＨ
    の場合、ＸはNHまたはＳであり;R2がＨでＸがＯの場
    合、２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−を表し、
    ｎは３もしくは４である。
  16. 【請求項１６】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    15に記載の薬剤処方物： ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｎは請求項２と同様
    である。
  17. 【請求項１７】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    15に記載の薬剤処方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−CH2CH2−を表す;R
    2は、Ｈ、OCH3、NO2もしくはNH2である；そして、ｎ
    は、２、３、４もしくは５であり、Ｒ3およびＸは請求
    項２と同様である。
  18. 【請求項１８】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    15に記載の薬剤処方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−CH2CH2−を表す;R
    2は、OCH3、NO2、もしくはNH2である;XはＯもしくはNH
    である;nは、２、３、４もしくは５であり、Ｒ3は請求
    項２と同様である。
  19. 【請求項１９】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    15に記載の薬剤処方物： ここで、Ｒ2はＨ、OCH3もしくはNH2である;XはＯもしく
    はNHである；そして、ｎは２、３、４もしくは５であ
    り、Ｒ3は請求項２と同様である；ただし、Ｒ2がＨの場
    合、ｎは５ではない。
  20. 【請求項２０】Ｒ2がOCH3であり、Ｒ3がＨであり、Ｘが
    Ｏであり、そしてｎが３である、請求項19に記載の薬剤
    処方物。
  21. 【請求項２１】リーシュマニア症の処置のための薬剤処
    方物であって、下記式（II）の構造を有する化合物の治
    療上有効な量と、薬学的に受容可能な担体とを含有す
    る、薬剤処方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−（ｍは、
    ２、３もしくは４）を表す;R2は、Ｈ、OCH3、NO2もしく
    はNH2である;R3は、Ｈ、CH3もしくはCH2CH3である;n
    は、２、３、４もしくは５である；そして、Ｘは、Ｏ、
    NHもしくはＳである；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方がＨ
    の場合、ＸはNHまたはＳであり;R2がＨでＸがＯの場
    合、２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−を表し、
    ｎは３もしくは４である。
  22. 【請求項２２】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    21に記載の薬剤処方物： ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｎは請求項２と同様
    である。
  23. 【請求項２３】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    21に記載の薬剤処方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−CH2CH2−を表す;R
    2は、Ｈ、OCH3、NO2もしくはNH2である；そして、ｎ
    は、２、３、４もしくは５であり、Ｒ3およびＸは請求
    項２と同様である。
  24. 【請求項２４】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    21に記載の薬剤処方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−CH2CH2−を表す;R
    2は、OCH3、NO2、もしくはNH2である;XはＯもしくはNH
    である;nは、２、３、４もしくは５であり、Ｒ3は請求
    項２と同様である。
  25. 【請求項２５】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    21に記載の薬剤処方物： ここで、Ｒ2はＨ、OCH3もしくはNH2である;XはＯもしく
    はNHである；そして、ｎは２、３、４もしくは５であ
    り、Ｒ3は請求項２と同様である；ただし、Ｒ2がＨの場
    合、ｎは５ではない。
  26. 【請求項２６】Ｒ2がOCH3であり、Ｒ3がＨであり、Ｘが
    Ｏであり、そしてｎが３である、請求項25に記載の薬剤
    処方物。
  27. 【請求項２７】マラリア症の処置のための薬剤処方物で
    あって、下記式（II）の構造を有する化合物の治療上有
    効な量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、薬剤
    処方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−（ｍは、
    ２、３もしくは４）を表す;R2は、Ｈ、OCH3、NO2もしく
    はNH2である;R3は、Ｈ、CH3もしくはCH2CH3である;n
    は、２、３、４もしくは５である；そして、Ｘは、Ｏ、
    NHもしくはＳである；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方がＨ
    の場合、ＸはNHまたはＳであり;R2がＨでＸがＯの場
    合、２つのＲ1基は一体となって−（CH2）m−を表し、
    ｎは３もしくは４である； そして、ＸがＯまたはＳで、ｎが５の場合、Ｒ1、Ｒ2、
    およびＲ3は同時にＨではない；そして同じアミジン基
    上の２つのＲ1基が一体となって−（CH2）3−を表し、
    ＸがＳであり、そしてｎが５である場合、Ｒ2およびＲ3
    は同時にＨではない；そしてＸがＯであり、同じアミジ
    ン基上の２つのＲ1基が一体となって−（CH2）3−を表
    し、そしてｎが５である場合、Ｒ2およびＲ3は同時にＨ
    ではない。
  28. 【請求項２８】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    27に記載の薬剤処方物： ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよびｎは請求項２と同様
    である。
  29. 【請求項２９】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    27に記載の薬剤処方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−CH2CH2−を表す:R
    2は、Ｈ、OCH3、NO2もしくはNH2である；そして、ｎ
    は、２、３、４もしくは５であり、Ｒ3およびＸは請求
    項２と同様である。
  30. 【請求項３０】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    27に記載の薬剤処方物： ここで、各Ｒ1はＨであるか、もしくは同じアミジン基
    上の２つのＲ1基は一体となって−CH2CH2−を表す;R
    2は、OCH3、NO2、もしくはNH2である;XはＯもしくはNH
    である;nは、２、３、４もしくは５であり、Ｒ3は請求
    項２と同様である。
  31. 【請求項３１】前記化合物が次の構造を有する、請求項
    27に記載の薬剤処方物： ここで、Ｒ2はＨ、OCH3もしくはNH2である;XはＯもしく
    はNHである；そして、ｎは２、３、４もしくは５であ
    り、Ｒ3は請求項２と同様である；ただし、Ｒ2がＨの場
    合、ｎは５ではない。
  32. 【請求項３２】Ｒ2がOCH3であり、Ｒ3がＨであり、Ｘが
    Ｏであり、そしてｎが３である、請求項31に記載の薬剤
    処方物。
  33. 【請求項３３】鞭毛虫症を治療するための組成物であっ
    て、下記式（Ｉ）の構造を有する化合物もしくはその薬
    学的に受容可能な塩の治療上有効な量を含有する、組成
    物： ここで、Ｘは、Ｏ、NHもしくはＳである;R1はＨである
    か、もしくは同じアミジン基上の２つのＲ1基は一体と
    なって−（CH2）m−（ｍは、２、３もしくは４）を表
    す;R2は、Ｈ、NH2、OCH3、ClもしくはNO2である;R3は、
    Ｈ、CH3、もしくはCH2CH3であり、ｎは２〜６である。
  34. 【請求項３４】前記化合物が次式で示される化合物であ
    るか、もしくはその薬学的に受容可能な塩である、請求
    項33に記載の組成物： ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは前記と同様
    である。
  35. 【請求項３５】ＸがＯであり、Ｒ1およびＲ3がＨであ
    り、Ｒ2がOCH3であり、そしてｎが３である、請求項34
    に記載の組成物。
  36. 【請求項３６】ＸがNHであり、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3、
    がＨであり、そしてｎが６である、請求項34に記載の組
    成物。
  37. 【請求項３７】前記組成物が、遊離塩基の重量を基準と
    して、約0.1〜約20mg/kgの前記化合物を包含する、請求
    項34に記載の組成物。
  38. 【請求項３８】リーシュマニア症を治療するための組成
    物であって、下記式（Ｉ）の構造を有する化合物もしく
    はその薬学的に受容可能な塩の治療上有効な量を含有す
    る、組成物： ここで、Ｘは、Ｏ、NHもしくはＳである;R1はＨである
    か、もしくは同じアミジン基上の２つのＲ1基は一体と
    なって−（CH2）m−（ｍは、２、３もしくは４）を表
    す;R2は、Ｈ、NH2、OCH3、ClもしくはNO2である;R3は、
    Ｈ、CH3もしくはCH2CH3である；そして、ｎは２〜６で
    ある；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方がＨで、ＸがＯの場
    合、ｎは５ではない。
  39. 【請求項３９】前記化合物が次式で示される化合物であ
    るか、もしくはその薬学的に受容可能な塩である、請求
    項38に記載の組成物： ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、前記と同
    様である。
  40. 【請求項４０】ＸがNHであり、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が
    Ｈであり、そしてｎが６である、請求項39に記載の組成
    物。
  41. 【請求項４１】ＸがＯであり、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が
    Ｈであり、そしてｎが６である、請求項39に記載の組成
    物。
  42. 【請求項４２】前記組成物が、遊離塩基の重量を基準と
    して、約0.1〜約20mg/kgの前記化合物を含有する、請求
    項39に記載の組成物。
  43. 【請求項４３】マラリア症を治療するための組成物であ
    って、下記式（Ｉ）の構造を有する化合物もしくはその
    薬学的に受容可能な塩の治療上有効な量を含有する、組
    成物： ここで、Ｘは、Ｏ、NHもしくはＳである；各Ｒ1はＨで
    あるか、もしくは同じアミジン基上の２つのＲ1基は一
    体となって−（CH2）m−（ｍは、２、３もしくは４）を
    表す;R2は、Ｈ、NH2、OCH3、ClもしくはNO2である;R
    3は、Ｈ、CH3もしくはCH2CH3である;nは、２〜６であ
    る；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方がＨで、ＸがＯの場
    合、ｎは５ではない；そして、ＸがＯまたはＳで、ｎが
    ５の場合、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は同時にＨではない；
    そして同じアミジン基上の２つのＲ1基が−体となって
    −（CH2）3−を表し、ＸがＳであり、そしてｎが５であ
    る場合、Ｒ2およびＲ3は同時にＨではない；そしてＸが
    Ｏであり、同じアミジン基上の２つのＲ1基が一体とな
    って−（CH2）3−を表し、そしてｎが５である場合、Ｒ
    2およびＲ3は同時にＨではない。
  44. 【請求項４４】前記化合物が次式で示される化合物であ
    るか、もしくはその薬学的に受容可能な塩である、請求
    項43に記載の組成物： ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは前記と同様
    である。
  45. 【請求項４５】ＸがNHであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨ
    であり、そしてｎが５である、請求項44記載の組成物。
  46. 【請求項４６】前記組成物が、遊離塩基の重量を基準と
    して、約0.1〜約20mg/kgの前記化合物を含有する、請求
    項44に記載の組成物。
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