WO1994027973A1 - Derive 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane - Google Patents

Derive 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane Download PDF

Info

Publication number
WO1994027973A1
WO1994027973A1 PCT/JP1994/000787 JP9400787W WO9427973A1 WO 1994027973 A1 WO1994027973 A1 WO 1994027973A1 JP 9400787 W JP9400787 W JP 9400787W WO 9427973 A1 WO9427973 A1 WO 9427973A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diazacyclooctane
ethyl
phenyl
fluorophenylmethyl
linear
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/000787
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Den-Ichi Momose
Masaaki Satoh
Yoshinori Nonaka
Hidetoshi Isawa
Nabuko Yanagi
Yasuo Takehana
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to US08/537,747 priority Critical patent/US5624948A/en
Priority to EP94914624A priority patent/EP0699668A4/en
Priority to KR1019950704962A priority patent/KR960702445A/ko
Priority to CA002161876A priority patent/CA2161876A1/en
Publication of WO1994027973A1 publication Critical patent/WO1994027973A1/ja
Priority to FI955523A priority patent/FI955523A0/fi
Priority to NO954654A priority patent/NO954654L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to novel 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclooctane derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as pharmaceuticals.
  • X in the formula is a hydrogen atom or a halogen atom
  • Y is a single bond, a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms.
  • An alkenylene group, and R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • 2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclo The present invention relates to an octane derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • H oral histamine
  • the 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclooctane derivative of the present invention is a novel compound and has not been described in any literature. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to a novel 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclooctane derivative useful as a therapeutic agent for bronchial asthma by inhalation therapy to the bronchi, and a pharmacologically acceptable derivative thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a salt acceptable as an active ingredient and a 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclooctane derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for treating bronchial asthma.
  • An alkyl group is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, and n-hexyl.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclooctane derivative represented by the above general formula (I) of the present invention is a novel compound and can be produced as follows.
  • R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and Y has the same meaning as described above). It can be produced by reacting in the presence of a base and, if necessary, hydrolyzing according to a conventional method.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction.
  • examples of such a solvent include benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, acetate nitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, n-butanol and the like can be mentioned.
  • Examples of the base used include carbonated sodium, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and sodium carbonate. Ethylamine and the like can be mentioned, or the raw material represented by the general formula ( ⁇ ) can be used in an excessive amount.
  • This reaction is an N-alkylation reaction, and the reaction can be carried out at a temperature of about 0 to 150 ° C.
  • Y 1 is a single bond, a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and X and R have the same meanings as described above).
  • R 1 and Y 1 have the same meanings as described above, and reacted with a 1,5-diazacyclooctane derivative in a solvent-free or inert solvent in the presence of a base, if necessary. It can also be produced by hydrolysis according to a conventional method.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction.
  • solvents include benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, acetonenitrile, dimethylsulfoxide, ⁇ , ⁇ -dimethylform. Amides, ⁇ -butanol and the like can be mentioned.
  • the base used include carbonated sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, triethylamine and the like, or an excess amount of the raw material represented by the above general formula (V). Is also good.
  • This reaction is a ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -alkylation reaction, and the reaction temperature is about 0 to 150. C can be performed in the range.
  • the compound of the above general formula ( ⁇ ) used as a starting material in the above production method is a novel substance and can be produced by the following method.
  • it can be obtained by reacting a 2-halogenobenzimidazole derivative represented by the general formula (IV) with 1,5-diazacyclooctane in a solvent-free or inert solvent in the presence or absence of a base. it can.
  • the 2-halogenobenzimidazole derivative represented by the above general formula (IV) contains -part of a novel compound, but can be easily produced by a method described in the literature or a method similar thereto. it can.
  • R 1 and Y have the same meanings as described above. It can be obtained by catalytic reduction of a grade salt using a suitable catalyst such as palladium in a stream of hydrogen.
  • phenylethyl bromide derivative represented by the general formula ( ⁇ ) can be easily produced by a method described in a literature or a method similar thereto. [Ja-Naruob American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol. 107, No. 5, 1429-: p. 1430, 1985, etc.]
  • the 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacygrooctane derivative represented by the general formula (I) of the present invention may have an asymmetric carbon depending on the type of the substituent ⁇ .
  • the configuration is not limited, and may be any of the (R) configuration, the (S) configuration, or a mixture of the (R) and (S) configurations.
  • the 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclooctane derivative represented by the general formula (I) of the present invention may have a geometrical isomer depending on the type of the substituent ⁇ . In this case, any geometric isomer may be used.
  • a preferable compound is a case where X is a fluorine atom.
  • Preferred compounds include 1- [1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-benzimidazole-2-yl] -5- [2- (4-isopropoxycarbonylphenyl) ethyl] -1, 5-Diazacyclooctane, 5- [2- (4-carboxyphenyl) ethyl] -1- [1- (4-fluorophenylmethyl) -1 ⁇ -benzimidazole-2-yl] -1,5 -Diaza cyclooctane, 5- [2- (4-carboxymethylphenyl) ethyl] -1- (1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1.5 -Diazic octane, 1- [1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-benzimidazole-2-yl]-5- [2- (4-Isopropoxycarbonylmethylphenyl) ethyl] -
  • More preferred compounds include 1- [1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -5- [2- [4- (2-methoxycarbonylethyl) phenyl 2-ethyl) -1,5-diazacyclooctane, 5- [2-C4- (2-ethoxycarbonylethyl) phenyl] ethyl]-1- [1- (4-fluorophenylmethyl)- 1H-benzimidazol-2-yl]-1,5-diazacyclooctane, 5- [2- [4- (2-carboxicetyl) phenyl] ethyl]-1- [1- (4-fluorophenyl Methyl) -1H-benzimidazol-2-yl]-1,5-diazacyclooctane, 1- [1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-benzimidazole-2-yl]-5-
  • the most preferred compound is 5- [2- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] ethyl] -1- [1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-benzimidazole-2-y -]-1,5-diazacyclooctane.
  • the 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclooctane derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be used in an affinity test for a histamine) receptor using a guinea pig cerebellum.
  • excellent histamine (H,) shows a receptor antagonism, it approximate 10- 1 (1 ⁇ 10- 8 M concentration [3 H] -.
  • pyrilamine is the binding inhibits 50% for example, 5- [ 2- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] ethyl]-1- [1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-benzimidazole-2-yl] -1,5-diaza Cyclooctane showed a 50% inhibitory activity at a concentration of 5.75 x 10 '° M.
  • the compound of the present invention exhibits a strong anti-histamine effect and anti-allergic effect even when administered topically, has a long lasting effect, and is a very excellent compound in the treatment of bronchial asthma.
  • the 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclooctane derivative represented by the general formula (I) of the present invention is obtained by a neutral thread using normal human epidermal keratinocytes (NHEK). In the cytotoxicity measurement test, it was confirmed that cytotoxicity was extremely weak.
  • 5- [2- [4- (2-carboxyethyl) phenyl] ethyl] -1-C1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1,5 -Diazacyclooctane has an NR 50 value (concentration of the test compound when the neutral red uptake is reduced to 50% of untreated cultured cells), whereas astemizole has a NR 50 value of 4.42 mg. there were.
  • the compound of the present invention has extremely low cytotoxicity and has reduced local irritation, and can be administered by inhalation into the bronchi. It is a very useful compound that works.
  • the 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclooctane derivative represented by the general formula (I) of the present invention has two basic nitrogens, and has a pharmacological profile according to a conventional method. It can be an acceptable acid addition salt.
  • pharmacologically acceptable acid addition salts include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate, sulfate, maleate, and fumaric acid.
  • acid addition salts such as salts, malates, citrates, oxalates, lactates, and organic acid salts such as tartrate.
  • R of the 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclooctane derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a hydrogen atom, a sodium salt, a potassium salt of a carboxylic acid, It can be a calcium salt or the like.
  • a solution obtained by dissolving or suspending the 1- (2-benzimidazolyl) -1,5-diazacyclooctane derivative of (I) in ethyl alcohol or water is administered using a suitable inhaler or sprayer. Further, treatment with a surfactant or the like may be performed to prevent secondary aggregation, or chlorofluorocarbon or air may be used as a propellerant.
  • the dose of the compound of the general formula (I) of the present invention is appropriately determined depending on the disease to be treated and the severity thereof, the age, sex, weight and the like of the patient.
  • the daily dose per adult is generally about 50. Set within the range of / g to 100mg.
  • the residue was dissolved in acetonitrile, and 17 ⁇ 47% hydrofluoric acid was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
1-(2-ベンズィミダゾリル）- 1, 5-ジァザシクロオクタン誘導体 技 術 分 野
本発明は医薬品として有用である新規な 1-(2- ベンズィミダゾリル)- 1， 5-ジァ ザシクロォクタン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するもので あ
さらに詳しく述べれば、 一般式
Figure imgf000003_0001
(式中の Xは水素原子またはハロゲン原子であり、 Yは単結合、 炭素数 1〜6の 直鎖状または枝分かれ状のァルキレン基、 または炭素数 2〜 6の直鎖状または枝 分かれ状のアルケニレン基であり、 Rは水素原子、 または炭素数 1〜6の直鎖状 または枝分かれ状のアルキル基である） で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル) - 1， 5-ジァザシクロォクタン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関す るものである。 背 景 技 術 ' 気管支喘息の治療において一般的に経口的にヒスタミ ン （ί^ ) 受容体拮抗剤 が使用されているが、 全身性の種々の副作用、 例えば中枢抑制作用、 催不整脈作 用等の副作用を惹起することが数多く報告されている。 このような全身性の副作 用の発現を軽減するために局所投与による治療方法が検討されているが、 これら の薬剤を気管支へ直接吸入投与した場台、 気管支への刺激性が強く局所投与剤と して適用するのは好ましくなかった。 それ故、 気管支へ直接吸入投与可能なヒス 夕ミン （H , ) 受容体拮抗剤の開発が嘱望されていた。
本発明のベンズイミダゾ—ル誘導体と化学構造において部分的に類似し、 ヒス 夕ミン ) 受容体拮抗作用を有する化合物として今までに、 米国特許第 4 8 3 5 1 6 1号および同第 4 9 8 8 6 8 9号に、 式
Figure imgf000004_0001
で表される化合物が報告されている。
さらに、 欧州特許出願公開第 5 3 1 8号 ί: -般式
Figure imgf000004_0002
(式中の Ζは水素原子またはフッ素原子であり、 Αはメ トキシ基、 エトキシ基、 2—プロぺニォキシ基、 水酸基、 メ トキシカルボニルメチルォキシ基、 エトキシ カルボニルメチルォキシ基、 シァノメチルォキシ基、 メチルチオ基、 メタンスル ホニル基、 アミノ基、 ニトロ基、 フッ素原子または塩素原子である） で表される 化合物が報告されている。 さらに、 上記化合物のうち、 式
Figure imgf000004_0003
で表される化合物 （一般名：ァステミゾ一ル） は経口ヒスタミン （H , ) 受容体 拮抗剤として知られているが、 気管支への局所刺激性が非常に強く、 局所投与剤 として使用することはできなかった。
本発明の 1-(2-ベンズィミダゾリル）- 1， 5-ジァザシクロォクタン誘導体は新規 化合物であり、 いかなる文献にも記載されていない。 発 明 の 開 示
本発明は、 気管支への吸入療法による気管支喘息の治療剤として有用な新規な 1 - (2-ベンズィミダゾリル) -1， 5-ジァザシクロオクタン誘導体およびそれらの薬 理学的に許容される塩に関するものであり、 さらに気管支への吸入投与が可能な 気管支喘息の治療剤として有用な 1-(2-ベンズィミダゾリル) -1, 5-ジァザシクロ ォクタン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有す る医薬品組成物に関するものであり、 さらに 1-(2-ベンズイミダゾリル)- 1，5-ジ ァザシクロォクタン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の気管支喘息 治療剤への使用に関するものであり、 さらに 1-(2-ベンズイミダゾリル)- 1, 5-ジ ァザシクロオクタン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を気管支へ吸 入投与することによる気管支喘息の治療方法に関するものである。
本発明は強い抗ヒスタミン作用と抗アレルギー作用を有し、 局所刺激性特に気 管支への刺激性が少ない、 新規な 1-(2-ベンズイミダゾリル) -1，5-ジァザシクロ オクタン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を提供するものである。 すなわち本発明の 1-(2-ベンズイミダゾリル） -1, 5-ジァザシクロオクタン誘導体 は気管支への吸入投与が可能な気管支喘息の治療剤として有用である。
本発明の一般式 （I ) における記号の定義において、 アルキレン基とはメチレ ン、 エチレン、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレ ン、 1, 1-ジメチルエチレン、 プロピレン、 ェチルエチレン、 1-メチル卜リメチレ ン、 1, 1-ジメチルトリメチレン、 2-メチルトリメチレン、 2， 2 -ジメ手ルトリメチ レン等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいい、 ァルケ 二レン基とはビニレン、 プロぺニレン、 イソプロぺニレン、 1-ブテニレン、 2 -ブ テニレン等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 また、 アルキル基とはメチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n -プチル、 tert- ブチル、 sec -プチル、 n-ペンチル、 n-へキシル等の炭素数 1〜 6の直鎖状 または枝分かれ状のアルキル基をいい、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子をいう。
本発明の前記一般式 （I ) で表される 1- (2-ベンズイミダゾリル)- 1，5-ジァザ シクロォクタン誘導体は新規化合物であり、 以下のようにして製造することがで さる。
すなわち、 一般式
Figure imgf000006_0001
(式中の Xは前記と同じ意味をもつ） で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル) - 5-ジァザシクロオクタン誘導体またはその酸付加塩と、 一般式
Figure imgf000006_0002
(式中の R1は炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基であり、 Yは 前記と同じ意味をもつ） で表されるフユ二ルェチルブロマイド誘導体とを不活性 溶媒中、 塩基の存在下で反応させ、 必要に応じ、 常法に従い加水分解することに より製造することができる。
本反応において使用される溶媒としては、 反応を阻害しない限りいかなるもの でもよく、 このようなものとして、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 アセトン、 ァセ卜二トリル、 ジメチルスルホキシド、 N，N- ジメチルホルムアミ ド、 n-ブタノール等を挙げることができる。 使用される塩基 としては、 例えば、 炭酸力リゥ厶、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 トリ ェチルアミン等を挙げることができ、 または前記一般式 （Π ) で表される原料を 過剰量使用してもよい。 また本反応は N-アルキル化反応でり、 反応温度はおおよ そ 0〜 150°Cの範囲で行うことができる。
また、 本発明の前記一般式 （I ) で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル) -1, 5- ジァザシクロオクタン誘導体のうち、 一般式
da)
Figure imgf000007_0001
(式中の Y1は単結合、 炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ伏のアルキレン基で あり、 Xおよび Rは前記と同じ意味をもつ） で表される化合物は、 一般式
Figure imgf000007_0002
(式中の Ζは塩素原子または臭素原子であり、 Xは前記と同じ意味をもつ） で表 される 2-ハロゲノベンズイミダゾ一ル誘導体と、 一般式
Figure imgf000007_0003
(式中の R1および Y1は前記と同じ意味をもつ） で表される 1, 5-ジァザシクロォク タン誘導体とを無溶媒または不活性溶媒中、 塩基の存在下反応させ、 必要に応じ. 常法に従い加水分解することにより製造することもできる。
本反応において使用される溶媒としては、 反応を阻害しない限りいかなるもの でもよく、 このようなものとして、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 アセトン、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 Ν, Ν- ジメチルホルムアミ ド、 η—ブタノール等を挙げることができる。 使用される塩 基としては、 例えば、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナ卜リゥム、 ト リエチルァミン等を挙げることができ、 または前記一般式 （V) で表される原料 を過剰量使用してもよい。 また本反応は Ν-アルキル化反応でり、 反応温度はおお よそ 0〜 150。Cの範囲で行うことができる。
上記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （Π ) の化合物は 新規な物質であり、 以下に示す方法で製造することができる。 例えば、 前記一般 式 （IV) で表される 2-ハロゲノベンズイミダゾール誘導体と 1，5-ジァザシクロォ クタンとを塩基の存在下または非存在下に無溶媒または不活性溶媒中反応させる ことにより得ることができる。
また、 前記一般式 （IV) で表される 2-ハロゲノベンズィミダゾ一ル誘導体は、 —部新規化合物を含んでいるが、 文献記載の方法またはそれと類似の方法により 容易に製造することができる。
上記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （V) の化合物も また、 新規な化合物であり、 以下に示す方法で製造することができる。 例えば、 前記一般式 （m ) で表されるフヱニルェチルブロマイド誘導体と 1, 5-ジァザビシ クロ 〔3，3，0〕 オクタンとを、 例えば、 ジェチルエーテルのような非極性溶媒中 で反応させることにより得られる、 一般式
Figure imgf000008_0001
(式中の R1および Yは前記と同じ意味をもつ） で表されるヒドラジン誘導体の 4 級塩を例えばパラジウム等適当な触媒を用いて、 水素気流下に接触還元すること により得ることができる。
また、 前記一般式 （ΙΠ ) で表されるフヱニルェチルブロマイ ド誘導体は、 文献 記載の方法またはそれと類似の方法により容易に製造することができる。 〔ジャ —ナル ォブ アメリカン ケミカル ソサイァティー （J . A m. C h e m. S o c . ) , 107巻、 5号、 1429〜： 1430ページ、 1985年等〕
本発明の前記一般式 （I ) で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル)- 1，5-ジァザ シグロオクタン誘導体は置換基 Υの種類によっては、 不斉炭素が存在する場合が あるが、 その場合、 立体配置は限定されることなく、 （R) 配置、 （S ) 配置ま たは （R ) 、 ( S ) 配置の混合物のいずれでもよい。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル)- 1, 5-ジァザ シクロォクタン誘導体は置換基 Υの種類によっては、 幾何異性体が存在する場合 もあるが、 その場合、 いかなる幾何異性体でもよい。
本発明の前記一般式 （I ) で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル) -1，5-ジァザ シクロオクタン誘導体において、 好ましい化合物としては Xがフッ素原子の場合 である。
好ましい化合物としては、 1- 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズィ ミグゾール -2-ィル〕 -5- 〔2-(4-イソプロポキシカルボ二ルフヱニル） ェチル〕 - 1， 5-ジァザシクロオクタン、 5- 〔2-(4-カルボキシフエニル） ェチル〕 -1- 〔1 - (4-フルオロフェニルメチル） -1Η-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1，5 -ジァザ シクロオクタン、 5- 〔2- (4-カルボキシメチルフヱニル） ェチル〕 -1- (1- (4- フルオロフェニルメチル） - 1H-ベンズィミダゾ一ル -2-ィル〕 - 1，5 -ジァザシク 口オクタン、 1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2- ィル〕 - 5- 〔2- (4-イソプロポキシカルボニルメチルフエニル） ェチル〕 - 1，5 - ジァザシクロオクタン、 1- 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） -1Η-ベンズイミダ ゾール -2-ィル〕 - 5- 〔2- 〔4- (2-メ トキシカルボニルェチル） フエニル〕 ェチ ル〕 -1, 5 -ジァザシクロオクタン、 5- [2- 〔4- (2-エトキシカルボニルェチル） フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズイミダゾ —ル -2-ィル〕 - 1，5 - ジァザシクロオクタン、 5- C2- C4- (2 -カルボキシェチ ル） フヱニル〕 ェチル〕 一 1 - 〔1_ (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズイミ ダゾ一ル -2-ィル〕 - 1，5 - ジァザシクロオクタン、 5- 〔2- 〔4- (3-エトキシカ ルポニルプロピル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 - 1，5 - ジァザシクロオクタン、 5- 〔2- 〔4 - (4-エトキシカルボニルブチル） フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフェ ニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 - 1，5 - ジァザシクロオクタン 、 5- [2- [4- 〔（E)- 2-エトキシカルボ二ルビニル〕 フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1 - (4 -フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズィミダゾール -2-ィル〕 - 1，5 - ジァ ザシクロオクタン、 5- 〔2- (4- 〔（E)-2-カルボキシビニル〕 フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） - 1H-ベンズィミダゾ一ル -2-ィル〕 - 1， 5 - ジァザシクロオクタンをあげることができる。
より好ましい化合物としては、 1- 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） - 1H-ベン ズィミダゾール -2-ィル〕 - 5- 〔2- 〔4- (2-メ トキシカルボニルェチル） フエ二 ル〕 ェチル〕 -1，5 -ジァザシクロオクタン、 5- 〔2- C4- (2 -エトキシカルボニル ェチル） フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） - 1H-ベンズ ィミダゾール -2-ィル〕 - 1，5 - ジァザシクロオクタン、 5- 〔2- 〔4- (2-カルボ キシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベ ンズイミダゾール -2-ィル〕 - 1, 5 - ジァザシクロオクタン、 1- 〔1- (4-フルォ ロフヱニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 - 5- 〔2- (4-イソプロボ キシカルボ二ルフヱニル） ェチル〕 -1，5 -ジァザシクロオクタン、 5- 〔2- (4-力 ルボキシフヱニル） ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズ イミダゾ一ル -2 -ィル〕 -1，5 -ジァザシクロオクタン、 5- 〔2- C4- 〔(E)-2-エト キシカルボ二ルビニル〕 フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチ ル） -1H-ベンズィミダゾ一ル -2-ィル〕 - 1, 5 - ジァザシクロオクタン、 5- 〔2- 〔4- 〔(E)-2-カルボキシビニル〕 フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフェ ニルメチル） -1H-ベンズイミダゾ一ル -2-ィル〕 - 1，5 - ジァザシクロオクタン をあげることができる。
最も好ましい化合物としては、 5- 〔2- 〔4- (2-カルボキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィ ル〕 - 1,5 - ジァザシクロオクタンをあげることができる。
本発明の前記一般式 (I) で表される 1- (2-ベンズイミダゾリル) -1,5-ジァザ シクロオクタン誘導体は、 モルモッ トの小脳を用いたヒスタミン ) 受容体 への親和性試験において、 優れたヒスタミン （H, ) 受容体拮抗作用を示し、 概 ね 10— 1(1 〜10— 8M濃度で 〔 3H〕 —ピリラミンが結合するのを、 50%阻害 する。 例えば、 5- 〔2- 〔4- (2-カルボキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1 - (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズィミダゾール -2-ィル〕 -1,5 -ジァザ シクロオクタンは、 5. 75 X 10— '° M濃度で 50%阻害活性を示した。
本発明の前記一般式 （I) で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル) -1,5-ジァザ シクロオクタン誘導体は、 モルモッ 卜を用いた抗原 （DNP-As 100^ g protein/ を 1 Zkgで静脈内投与） 誘発気道収縮反応試験において、 優れた抑制効果お よび持続作用を示した。 例えば、 5- 〔2- C4- (2-カルボキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 一 1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズィミダゾール -2-ィ ル〕 -1,5 -ジァザシクロオクタンを超音波ネブライザ一を用いて抗原投与 4時間 前に吸入投与 （0. Olmg/mT溶液で 1分間） した場合、 対照群に比し 54.6%と有意 な抑制率を示し、 8時間前に吸入投与した場合においても 44.7%と有意な抑制率 を示した。 一方、 ァステミゾ一ルは、 同条件下 4時間前処置では 37.5%、 8時間 前処置では 29.3%の抑制率しか示さなかった。 このように、 本発明の化合物は局 所投与においても強い抗ヒス夕ミン作用および抗アレルギー作用を示しさらに作 用持続性もよく、 気管支喘息の治療において非常に優れた化合物である。
また、 本発明の前記一般式 （I) で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル)- 1，5- ジァザシクロオクタン誘導体は正常ヒト表皮角化細胞 （NHEK) を用いたニュ ートラルレツドによる細胞障害性測定試験において、 細胞毒性が極めて弱いこと が確認された。 例えば、 5- 〔2- 〔4- (2-カルボキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 -1- C1- (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール- 2-ィル〕 -1,5- ジァザシクロオクタンは NR50値 （ニュートラルレツド取り込み量が無処置培養 細胞の 50%に減少するときの試験化合物の濃度） が 789 uMを示すのに対し、 ァステミゾールは 4. 42 Μであった。 このように、 本発明の化合物は細胞障 害性が極めて弱く、 局所刺激性が低減された化合物であり、 気管支へ吸入投与可 能な非常に有用な化合物である。
本発明の前記一般式 （I ) で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル) -1，5-ジァザ シクロオクタン誘導体は、 2個の塩基性窒素を有し、 常法に従いその薬理学的に 許容される酸付加塩とすることができる。 このような薬理学的に許容される酸付 加塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の鉱 酸塩、 齚酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸 塩、 乳酸塩、 酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩をあげることができる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル)- 1, 5-ジァザ シクロオクタン誘導体の Rが水素原子の場合においては、 カルボン酸のナトリウ ム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩等とすることができる。
また、 本発明の一般式 （I ) で表される 1- (2-ベンズイミダゾリル)- 1, 5-ジァ ザシクロオクタン誘導体または薬理学的に許容される塩を吸入療法に用いる場合、 本発明の一般式 （I ) の 1-(2-ベンズイミダゾリル) -1， 5-ジァザシクロオクタン 誘導体と例えば乳糖などの賦形剤と適宜混和した乾燥微粉末、 または本発明の一 般式 （I ) の 1- (2-ベンズイミダゾリル)- 1, 5-ジァザシクロオクタン誘導体をェ チルアルコールまたは水等に溶解または懸濁した液を適当な吸入器または噴霧器 等により、 施薬する。 また二次凝集を防止するために界面活性剤等で処理したり、 プロペラン卜としてフロンまたは空気等を使用してもよい。
本発明の一般式 （I ) の化合物の投与量は対象となる疾患およびその重症度、 患者の年齢、 性別、 体重等により適宜設定するが、 成人 1人当たりの 1日の投与 量は、 概ね 50 / g〜 lOOmgの範囲内で設定される。
実 施 例
本発明の内容を以下の参考例および実施例を用いてさらに詳細に説明する。 参考例 1
1- 〔 1-(4-フルオロフヱニルメチル) -1H-ベン イミダゾー レ -2-ィル〕 -1, 5 - ジァザシクロオクタン
2-ブロモ -1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール 10. 07 と 1, 5 -ジァザシクロォクタン 5. 60 gの混合物を 80°Cで 1時間撹拌した。 反応液に蒸 留水 300 を加え塩化メチレン 300 で抽出、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 溶媒を留去し、 12. 1 gの 1- 〔1-(4 -フルオロフヱ二ルメチル）- 1H- ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1， 5- ジァザシクロオクタンを無色油状物として 得た。
NMR (CDCls)
δ ： 1. 75(t， 4H)， 2. 96(t， 4H), 3. 54(t, 4H), 5. 23(s， 2H), 6, 97〜7. 20 (m， 7H)， 7. 58 (d, 1H) 参考例 2
2 -ブロモ -l-(4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズィミダゾ一ルの代わりに 2-ブロモ -1-フエニルメチル- 1H-ベンズィミダゾールを用いて、 参考例 1と同様 の方法により以下の化合物を得た。
1-(1-フエニルメチル -1H-ベンズィミダゾール - 2-ィル） -1， 5-ジァザシクロォ クタン
NMR (CDCls)
δ ： 1. 75(m, 4H), 2. 94 (m, 4H), 3. 55 (t, 4H), 5. 27(s, 2H), 6. 95〜7. 10 (m, 2H), 7. 15〜7. 20(m， 3H)， 7. 25〜7. 35(m, 3H)， 7. 58 (d, 1H) 参考例 3
2-ブロモ -1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズィミダゾ一ルの代わりに 2-ブロモ -1-(4-クロロフヱニルメチル） -1H-ベンズイミダゾールを用いて、 参考 例 1と同様の方法により以下の化合物を得た。
1 - [1- (4-クロ口フエニルメチル） - 1H -べンズイミダゾ一ル -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタン
NMR (CDC13)
δ ： 1. 75 (m, 4H), 2. 92(t, 4H)， 3. 56 (t, 4H)， 5. 25(s, 2H)， 6. 95(d, 1H), 7. 05〜7. 15(m， 3H)， 7. 20 ~7. 30(m, 3H), 7. 59(d, 1H) 参考例 4
2- 〔 4-(2-メ トキシカルボニルェチル） フヱニル〕 ェチルプロマイド
4 -（2-t -ブチルジメチルシロキシェチル） ブロモベンゼン 1. 00g、 アクリル酸 メチル 0. 55g、 酢酸パラジウム 0. 010g 、 卜リフエニルホスフィ ン 0. 017g及び N，N，N，，N，-テトラメチルエチレンジァミン 0. 48 m£を混和し、 アルゴン雰囲気下 140°Cで 24時間撹拌した。 反応液に塩化メチレン を加え、 溶液中の触媒をセ ライトを用いて除去し、 この溶液の溶媒を減圧下留去した。 残留物にエーテル 30 Wを加え、 析出してくる不溶物をセライ卜で除去した後、 ろ液の溶媒を減圧下留 去し、 4-(2-t -プチルジメチルシ口キシェチル） 桂皮酸メチルエステル 0. 94g を 褐色油状物として得た。
4-(2-t-プチルジメチルシ口キシェチル） 桂皮酸メチルエステル 1. 90g及び 10 %パラジウムカーボン 0. 20gをエタノール 15; ^中に混和し、 水素雰囲気下室温で 4時間撹拌した。 反応液中の触媒をろ別後、 ろ液を減圧濃縮乾固した後、 残渣に 48%臭化水素酸 を加え、 2時間還流した。 反応液を氷水中に注ぎ、 析出した 結晶をろ別し、 この結晶を 2規定水酸化ナトリゥム水溶液に溶解後、 'ェ一テルで 水溶液を洗浄した。 水層を 2規定塩酸水溶液で中和し、 析出した結晶をろ取し、 80°Cで乾燥した。
乾燥した結晶を塩化水素ガスを飽和させたメタノール溶液 に溶解し、 2時 間還流した。 反応液の溶媒を減圧下留去し、 残留物に飽和炭酸水素ナトリウム溶 液を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧下留去し、 2- 〔 4-(2-メ トキシカルボニルェチル） フヱニル〕 ェチルプロマイド 0. 80gを褐色の粉末として得た。
NMR (CDCls)
<5 ： 2. 62(t, 2H)， 2. 92 (t, 2H)， 3. 12(t, 2H)， 3. 53(t, 2H)， 3. 66 (s, 3H), 7. 14 (m, 4H) 参考例 5
2- [4- 〔（E)-2-エトキシカルボ二ルビニル〕 フエニル〕 ェチルブロマイド 参考例 4においてァクリル酸メチルの代わりにァクリル酸ェチルを用いて、 同 様に実施して得た無色油状物の 4-(2- 1 -プチルジメチルシ口キシェチル） 桂皮酸 ェチルエステル 1. lgをテトラヒドロフラン 4 に溶解し、 撹拌下 1 mol/ £濃度の テトラ n -プチルアンモニゥムフルオラィ ドーテトラヒドロフラン溶液 を滴 下し、 室温で 1. 5時間反応させた。 反応液を水に注ぎ、 エーテル抽出し、 エーテ ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣及び卜リフエニル ホスフィ ン 1. 07gを塩化メチレン に溶解し、 四臭化炭素 1. 35gを加え、 30分 間室温で撹拌した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物を n-へキサンで洗い、 洗液の 溶媒を減圧下留去し、 残留物を中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出液；塩 化メチレン一 n -へキサン = 1 ： 1 ) で精製し、 2- C4- 〔(E)-2-エトキシカルボ二 ルビニル〕 フヱニル〕 ェチルプロマイド 0. 77gを無色油状物として得た。
NMR (CDCls)
δ ： 1. 32 (t, 3H)， 3. 18(ΐ, 2Η)， 3. 56(t, 2Η), 4. 28(q, 2Η)， 6. 42 (d, 1Η, J=16. 0Hz), 7. 24 (d, 2H)， 7. 48(d, 2H)， 7. 66 (d, 1H, J=16. 0Hz) 参考例 6 .
2- 〔4-(3- エトキシカルボニルプロピル） フヱニル〕 ェチルプロマイ ド
4- (2-t- ブチルジメチルシロキシェチル） 桂皮酸ェチルエステル 1. 9gをテトラ ヒドロフラン 6 に溶解し、 撹拌下、 l mol/ £濃度のテトラ n -プチルアンモニゥ ムフルオライド—テトラヒドロフラン溶液 6. 0m£を滴下し、 室温で 1. 5時間反応 させた。 反応液を水に注ぎ、 エーテル抽出し、 エーテル層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去し残渣を得た。 得られた残渣を J. Kowalskiらの方法 (J. Am. Chem. Soc. , Vol. 107, No. 5， 1429-1430(1985))に従って反応させ、 対応 する 2- 〔4- (3- エトキシカルボニル- 1- プロぺニル） フヱニル〕 ェチルアルコー ル 0. 42g を無色粉末として得た。
2- 〔4- (3- エトキシカルボニル- 1- プロぺニル） フヱニル〕 エチルアルコール 0. 42g及び 10%パラジウムカーボン 0. 050g をエタノール中混和し、 水素雰囲気 下、 室温で 2時間撹拌した。 反応液中の触媒をろ別後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣及びトリフヱニルホスフィン 0. 55g を塩化メチレン に溶解し、 四臭化炭 素 0. 70g を加え、 室温で 30分撹拌した。 減圧下溶媒留去後、 残留物を n-へキサン で洗浄し、 洗液の溶媒を減圧下留去した残渣を中圧液体力ラムクロマトグラフィ 一 （溶出液； n-へキサン一塩化メチレン （3 : 1 ) ) で精製して、 2- 〔4- (3- ェ 卜キシカルボニルプロピル） フヱニル〕 ェチルプロマイド 0. 31g を無色油状物と して得た。
NMR (CDCla)
δ ： 1. 22(t， 3H), 1. 94(m, 2H), 2，30(t， 2H)， 2. 62(m, 2H)， 3. 12(t, 2H), 3. 53(t, 2H), 4. ll(q, 2H) , 7. 12(brs, 4H) 参考例 7
2- 〔 4-(4 -エトキシカルボニルブチル） フヱニル〕 ェチルブロマイ ド
4. 29gの 4-(2- 1- ブチルジメチルシロキシェチル） ブロモベンゼンをテトラヒ ドロフラン に溶解し、 1. 64mol/ £の n-ブチルリチウ厶のテトラヒドロフラン 溶液 を一 78°Cで加えた。 同温で 15分間攪拌した後、 1. 3 Wのジメチルホル ムアミ ドを加え、 室温下 3 0分間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 ジェチルェ一テ ルで抽出し、 溶媒を減圧下留去し、 3. 59gの 4-(2 - 1 -プチルジメチルシ口キシェ チル） ベンズアルデヒドを得た。 2. 22g相当のェチルトリフエニルホスホラニリ デンプチレート 〔 （3-カルボエトキシプロピル） 卜リフヱニルホスホニゥムブロ マイ ドとソジゥム · ビストリメチルシリルアミ ドより調製〕 のテトラヒドロフラ ン溶液 （25 ) に 1. 57gの 4-(2-t- ブチルジメチルシロキシェチル） ベンズアル デヒドを— 78°Cで加え、 同温で 4時間攪拌した後、 室温にて 1 2時間攪拌した。 反応液を水に注ぎエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後溶媒を留去した。 残留物を のァセトニトリルに溶かし、 1 7 ^の 47%フッ化水素酸を加え室温にて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後溶媒を留去した。 残留物をシリ力ゲル中圧液体力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；塩化メチレン： ジェチルエーテル：メタノ一ル = 1 ： 1 ： 1 ) で精 製し、 0. 35 gの 2- C 4-(4-エトキシカルボニル -1- ブテニル） フヱニル〕 ェチル アルコールを得た。
0. 33 gの 2- 〔 4-(4-エトキシカルボニル- 1- ブテニル） フヱニル〕 ェチルアル コールを のエタノールに溶かし、 0. 030gの 10%パラジゥムカーボンを加え、 水素雰囲気下常圧室温にて 3時間攪拌した。 不溶物をろ別後溶媒を留去し、 残留 物を 5 の塩化メチレンに溶かし、 0. 387gの卜リフエニルホスフィン及び 0. 489g の四臭化炭素を加え室温にて 3 0分間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物を エーテル、 へキサンの混合物 （1 : 1 ) で洗浄し、 洗液の溶媒を減圧下留去し、 0. 52gの 2- 〔 4- (4-エトキシカルボニルブチル） フユニル〕 ェチルプロマイドを 油状物質として得た。
匿 (CDCl s )
δ ： 1. 25(t， 3H), 1. 60〜： L. 70(ni， 4H), 2. 21(m, 2H), 2. 60(m, 2H), 3. 14 (t，2H)， 3. 55(t, 2H)， 4. 12 (q, 2H)， 7. 10〜7. 15(brs， 4H) 参考例 8
2- (4- (2-メ トキシカルボニル -2-メチルプロピル) フエニル〕 ェチルブロマ ィド
1. 53gの 4-(2-t- プチルジメチルシ口キシェチル） 桂皮酸メチルエステルを 25 のエタノールに溶かし、 0. 15g の 10%パラジウムカーボンを加え、 水素雰囲気 下常圧室温にて 2時間攪拌した。 不溶物をろ別後、 溶媒を減圧下留去した。 残留 物をテトラヒドロフラン に溶かし、 3. の 1. 0mol/ £のリチウムビストリ メチルシリルアミ ドのテトラヒドロフラン溶液を一 78°C下で加え、 同温にて 30分 間攪拌した。 反応液に 0. 533gのヨウ化メチルのテトラヒドロフラン溶液 ( 2 mi) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジェチルェ一テルで抽出し、 有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。 残留物を シリカゲル中圧液体クロマトグラフィー （溶出溶媒；へキサン：塩化メチレン = 3 : 1 ) にて精製し、 0. 724gの 1- (2-t- プチルジメチルシ口キシェチル) - 4-(2- メ トキシカルボニルプロピル） ベンゼンを無色油状物質として得た。
15m£の 0. lmol/ £のリチウムジイソプロピルアミ ドのテトラヒドロフラン溶液 に一 78°Cで 0. 62gの 1- (2- 1 -プチルジメチルシ口キシェチル) -4- (2- メ トキシカ ルボニルプロピル） ベンゼンのテトラヒドロフラン溶液 （2 mf) を加えた。 同温 で 30分間攪拌した後、 0. 20g のヨウ化メチルのテトラヒドロフラン溶液 を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出 し、 有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。 残留 物をシリ力ゲル中圧液体クロマ卜グラフィー （溶出溶媒；へキサン：塩化メチレ ン = 3 ： 1 ) で精製し、 0. 49g の 1- (2- 1 -プチルジメチルシ口キシェチル） -4-(2- メ トキシカルボニル -2-メチルプロピル） ベンゼンを油状物質として得た。 0. 49g の 1- (2- 1-プチルジメチルシ口キシェチル） -4-(2- メ トキシカルボニル -2-メチ ルプロピル） ベンゼンを 1. 5ntのテトラヒドロフランに溶解し、 室温下 1. の l mol/ £の n-プチルアンモニゥムフルオラィ ドのテトラヒドロフラン溶液を加え、 同温で 1 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層 を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリ 力ゲル中圧液体クロマトグラフィー （溶出溶媒；塩化メチレン： ジェチルエーテ ル = 7 ： 1 ) で精製し、 0. 300gの 2- 〔4- (2-メ トキシカルボニル -2-メチルプロ ピル） フヱニル〕 エチルアルコールを油状物質として得た。 0. 300gの 2- C4- (2- メ トキシカルボニル -2-メチルプロピル） フエニル〕 エチルアルコールを 3 m£の 塩化メチレンに溶かし、 0. 48g の四臭化炭素及び 0. 38gのトリフヱニルホスフィ ンを室温で加え 1 _時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し残留物をシリ力ゲル中圧液 体クロマトグラフィー （溶出溶媒；へキサン：塩化メチレン = 3 ： 1 ) で精製し、 0. 323gの 2- C4- (2-メ トキシカルボニル -2-メチルプロピル） フヱニル〕 ェチル プロマイ ドを油状物質として得た。
NMR (CDCls)
δ ： 1. 18(s, 6H)， 2. 83(s， 2H)， 3. 15(t， 2H)， 3. 55(t, 2H), 3. 67(s, 3H)， 7. 09 (m, 4H) 参考例 9
4 -（2-t-プチルジメチルシ口キシェチル） 桂皮酸メチルエステルの代わりに 4 - (2- 1-プチルジメチルシ口キシェチル） 桂皮酸ェチルエステルを用いて、 参考例 8と同様の方法により以下の化合物を得た。
2- 〔4- (2 -エトキシカルボニル -2-メチルプロピル) フエニル〕 ェチルブロマ ィ ド R (CDCls)
δ ： 1. 19(s, 6H)， 1. 22(ΐ, 3H), 2. 83(s, 2H), 3. 15(t, 2H), 3. 52 (ΐ, 2H), 4. 10(q, 2H)， 7. 09(m, 4H) 参考例 1 0
1- [2- 〔4- (2-エトキシカルボニルェチル) フヱニル〕 ェチル〕 - 1， - ジァ―^ シクロオクタン
2- 〔4- 〔（E)-2-エトキシカルボ二ルビニル〕 フヱニル〕 ェチルブロマイド 2. 10 gをジェチルェ一テル 20 m£に溶解し、 1, 5-ジァザビシクロ 〔3，3，0〕 オクタン 0. 89 gを加え室温にて 16時間撹拌した。 溶媒を留去し残留物をエタノール 30 mi に溶解し、 10%パラジウムカーボン 0. 44gを加え、 水素雰囲気下常圧室温にて 5 時間撹拌した。 不溶物をろ別後溶媒を留去し、 残留物に 1規定水酸化ナトリウム 20J ^を加え塩化メチレン 30 で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を留去し、 2. 46 gの 1 - 〔2- 〔4- (2-エトキシカルボニルェチル） フヱ ニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタンを無色油状物質として得た。
賺 (CDCls)
δ ： 1. 24 (t, 3H), 1. 63(brs， 4H), 2. 57〜2. 78(m， 10H), 2. 85(brs, 4H), 2. 93(t, 2H)， 4. 12 (q, 2H)， 7. 12(brs， 4H) 参考例 1 1
2- 〔4- 〔(E)- 2-エトキシカルボ二ルビニル〕 フヱニル〕 ェチルプロマイドの代 わりに 2- 〔4- (2-メ 卜キシカルボニル -2 -メチルプロピル） フエニル〕 ェチルブ 口マイドを用いて、 参考例 1 0と同様の方法により以下の化合物を得た。
1- 〔2- 〔4- (2-メ トキシカルボニル -2-メチルプロピル） フヱニル〕 ェチル丄 -1, 5- ジァザシクロオクタン
NMR (CDCls)
δ ： 1. 17(s, 6H), 1. 65(m, 4H), 2. 60〜2. 80(m， 8H), 2. 84(s, 2H)， 2. 90
(m， 4H), 3. 66(s， 3H)， 7. 02 (d, 2H)， 7. 10 (d, 2H) 実施例 1
1 - I :_ (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベ ズイミダゾニル -2 -ィル〕 -5 - 〔2- 1^ (2-メ 卜キシカルボニルェチル） フエニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシク 口オクタン （化合物 1 )
1- 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズイミダゾ一ル- 2-ィル〕 -1，5 - ジァザシクロオクタン 12. lgをジメチルホルムアミ ド に溶解し、 4- (2-メ ト キシカルボニルェチル） フヱネチルブ口マイド 9. 49 g、 炭酸ナ卜リゥム 3. 71 gお よびヨウ化カリウム 0. 58 gを加え、 100°Cで 1時間加熱した。 反応液を氷水 200 j ^に注ぎ、 塩化メチレン 200 で抽出、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル中圧液体 ラムクロマトグラフィ ― (溶出溶媒；塩化メチレン： ジェチルエーテル：メタノ一ル= 1 ： 1 ： 0. 25) で精製し、 11. 38 gの 1- 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） -1H -べンズィミダゾ ール- 2-ィル〕 -5- C2- C4- (2-メ トキシカルボニルェチル） フヱニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタンを無色油状物として得た。
NMR (CDCls)
δ ： 1. 77(t, 4H), 2. 58(t, 2H), 2. 71 (t, 2H), 2. 88 (m, 8H)， 3· 48 On, 4H),
3. 65(s, 3H)， 5. 17(s, 2H), 6· 95〜7. 20(m, 11H), 7. 52 (d, 1H) IR (neat)： 1740, 1540， 1510 cm _ 1 実施例 2
4-(2-メ トキシカルボニルェチル） フヱネチルブ口マイ ドの代わりに相当する フエネチルプロマイ ド誘導体を用いて、 実施例 1と同様にして以下の化合物を得
1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズイミダゾ一ル -2-ィル〕 -5- 〔2- 〔4- (2-メ トキ カルボニル -2-メチルプロピル） フヱニル〕 ェチル〕 -1, 5 - ジァザシクロオクタン （化合物 2 )
丽 R (CDCls)
δ ： 1. 15(s， 6H)， 1. 80(brs, 4H), 2. 65〜2. 95(m， 10H)， 3. 50 (m, 4H) , 3. 65(s， 3H)， 5. 18(s, 2H)， 6. 92〜7. 23(m， 11H), 7. 55(d, 1H)
IR (neat)： 1740, 1540, 1510 cm一1
Mass (FAB) M/Z: 557 (M+H) +
5- 〔2- 〔4- 〔(E)-2-エトキシカルボ二ルビニル〕 フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔ニ (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1，5- ジァ シクロオクタン （化合物 3 )
NMR (CDCls)
δ ： 1. 34(t, 3H)， 1. 77 (m, 4H), 2. 76(m, 8H), 3. 50(m, 4H)， 4. 26(q, 2H), 5. 12(s， 2H)， 6. 36 (d, 1H， J=16. 0Hz), 6. 90〜7. 20(m， 9H), 7. 38(d， 2H), 7. 55(d, 1H), 7. 63(d, 1H, J=16. 0Hz)
5- 〔2- 〔4- (2-エトキシカルボニル -2-メチルプロピル) フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルォロフ工ニルメチル） - 1H-ベンズィミダゾール -2 -ィル〕 -1，5 - ジァザシクロオクタン （化合物 4 )
NMR (CDCls)
δ ： 1. 14(s, 6H)， 1. 24(t, 3H), 1. 78(bs， 4H), 2. 65〜2. 85(m， 10H)， 3. 50 (m， 4H)， 4. 10(q, 2H), 5. 18 (d, 2H), 6. 92〜7. 20(m， 11H), 7. 55(d, 1H)
5： 〔2- C4- (3-ェトキシカルボニルプロピル) フ_ ニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1 -— 4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1，5- ジァザ クロオクタン （化合物 5 )
NMR (CDCls)
δ ： 1. 25(t, 3H)， 1. 80(brs, 4H)， 1. 92 (m, 2H)， 2. 30(t, 2H)， 2. 60(t, 2H)， 2. 78(brs, 8H)， 3. 52 (m, 4H)， 4. 12 (q, 2H), 5. 18(s， 2H), 6. 93 〜7. 20(m， 11H)， 7. 55 (d, 1H) 5 - [2- 〔4- (4-エトキシカルボニルブチル) フエニル〕 ェチル〕 一 1- 〔1- (4- フルオロフェニルメチル) -1H二べンズイミダゾ一ル -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシク 口オクタン （化合物 6 )
NMR (CDC13 )
δ ： 1. 25(t, 3H), 1. 65 Cm, 4H), 1. 78(brs, 2H), 1. 85(brs， 2H)， 2. 31 (t, 2H)， 2. 60 (m, 2H) , 2. 70〜2. 90(m， 8H), 3. 51 (m, 4H)， 5. 18(s, 2H), 6. 95〜7. 20(m， 11H) , 7. 55(d, 1H)
1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズィミダゾール -2-ィル〕 -5- (2- (4-イソプロポキシカルボ二ルフヱニル) ェ ル〕 -1，5- ジァザシクロォク タン （化合物 7 )
醒 (CDCls)
δ ： 1. 38(d， 6H), 1. 79(m, 4H), 2. 78 (m, 4H), 2. 83(bs， 4H), 3. 53 (in, 4H), 5. 18(s, 2H)， 5. 26(m, 1H), 6. 98〜7. 28(m， 9H), 7. 57 (d, 1H), 7. 96 (d, 2H)
1- CI- (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィ 2レ〕 -5- 〔2- (4-ィソプロポキシカルボニルメチルフヱニル) ェチル〕 -1, 5 - ジァザシク 口オクタン （化合物 8 )
丽 (CDCls)
δ ： 1. 23(d, 6H), 1. 78(brs, 4H)， 2. 78(brs, 8H), 3. 51(t， 6H)， 4. 95 (m,
1H), 5. 18 (s, 2H)， 6. 95〜7. 19(m， 11H)， 7. 55 (d, 1H)
IR (neat)： 1726， 1510 cm 一1
Mass (FAB) M/Z : 543 (M+H) + 実施例 3
1- 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） -1H -べンズイミダゾ一ル -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタンの代わりに 1- 〔1- (4-クロロフヱニルメチル） -1H-ベンズ イミダゾール -2-ィル〕 - 1，5- ジァザシクロオクタンを用い、 4-(2- メ トキシカ ルボニルェチル） フヱネチルブ口マイ ドの代わりに 2- 〔4- (2-メ 卜キシカルボ二 ル -2-メチルプロピル） フヱニル〕 ェチルプロマイ ドを用いて、 実施例 1と同様 にして以下の化合物を得た。
1 - 〔1- (4-クロ _ロフエニルメチル） -1H -べンズイミダゾール -2-ィル〕 -5- 〔 2- [4- (2-メ トキシカルボニル -2-メチルプロピル） フエニル〕 ェチル〕 - 1，5- ジァザシクロオクタン （化合物 9 )
NMR (CDCls)
δ ： 1. 15(s， 6H), 1. 75(m, 4H), 2. 60〜2· 90(m， 10Η), 3. 50 (m, 4H), 3. 65 (s， 3H), 5. 18(s, 2H), 6. 90〜7. 40(m， 11H)， 7. 55 (d, 1H)
IR (neat)： 1740， 1540 cm 一1
Mass (FAB) M/Z : 573 (M+H) + 実施例 4
5- 〔2- 〔4- (2_カルボキシェチル） フヱニル：） ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルォロ フエニルメチル） -1H-ベンズィミダゾール -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシクロォクタ ン ·ナトリゥム塩 （化合物 1 0 )
1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -5 - 〔2- 〔4- (2-メ トキシカルボニルェチル） フエニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシク 口オクタン 6. 47 gをメタノール 100 mに溶解し、 2規定水酸化ナトリウム 9. 2 m を加え 60°Cで 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物を O D Sシリカゲル 中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；メタノール：水 = 65 : 35) で精 製し、 5. 74 gの 5- 〔2- [4- (2-カルボキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1, 5- ジァザ シクロオクタン *ナトリゥム塩を白色の粉体として得た。
匪 R (CDCla)
δ ： 1. 62(brs, 4H)， 2. 42(brs, 2H)， 2. 58(brs, 8H)， 2. 74(brs, 2H), 3. 32 (brs， 4H), 5. 05(brs，2H)， 6. 70〜7. 10(m， 11H), 7. 42 (d, 1H) IR (KBr)： 1600， 1560， 1540 cm — 1
Mass (FAB) M/Z : 537 (M+H) + 実施例 5
1 - 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズイミダゾ一ル -2-ィル〕 - 5- 〔2 - (4- (2-メ 卜キシカルボニルェチル） フエニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシク 口才クタンの代わりに実施例 2記載の化合物を用いて、 実施例 4と同様にして以 下の化合物を得た。
5- 〔2- (4 -カルボキシフヱニル） ェチル〕 - 1- 0： (4-フルオロフヱ二ルメチ ル） -1H-ベンズィミダゾール -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシクロォクタン ·ナトリウ ム塩 （化合物 1 1 )
NMR (DMSO-de)
δ ： 1. 83(m, 4H), 2. 78(m, 4H), 2. 82 (m, 4H), 3. 58 (m, 4H), 5. 43(s, 2H),
7. 07 (m, 1H), 7. 14〜7. 31(m, 8H)， 7. 43(d, 1H), 7. 84 (d, 2H) IR (KBr)： 1550， 1590 cm 一 1
Mass (FAB) M/Z : 509 (M+H)+
5- 〔2- (4-カルボキシメチルフヱニル） ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフェニ ルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタン *ナ トリウム塩 （化合物 1 2 )
NMR (CDC13)
δ ： 1. 64(brs, 4H), 2. 59(brs, 8H)， 3. 24(brs, 2H)， 3. 39(brs， 4H), 5. 08
(s， 2H)， 6. 86〜7. 15(m, 11H), 7. 50(d, 1H)
IR (neat)： 1545， 1510 cm — 1
Mass (FAB) M/Z : 523 (M+H) +
5- f2- 〔4- (3-カルボキシプロピル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルォ ロフヱニルメチル） - 1H-ベンズィミダゾール -2-ィル〕 - 1, 5_- ジァザシクロォク タン ·ナトリウム塩 （化合物 1 3 )
NMR (CDC13)
δ ： 1. 55〜： L 85(m， 6H), 2. 08(brs, 2H)， 2. 39(brs, 2H)， 2· 50〜2. 75(m, 8H)， 3. 43(brs, 4H), 5. 10(s， 2H), 6. 80〜7. 20(m， 11H), 7. 51 (d, 1H)
IR (neat)： 1600, 1550, 1515 cm — 1
Mass (FAB) M/Z : 551 (M+H) +
5- 〔2- 〔4- (4-カルボキシブチル） フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルォロ フエニルメチル） -1H-ベンズィミダゾ一ル - ィル〕 -1, 5 - ジァザシクロォクタ ン ·ナトリゥム塩 （化合物 1 4 )
NMR (CDCls)
δ ： 1. 58(brs， 4H)， 1. 75(brs, 4H), 2. 18(brs， 2H)， 2. 50〜2. 70(m，
10H), 3. 50(brs， 4H), 5. 15(brs, 2H)， 6. 90〜7. 20(m， 11H)， 7. 52 (d, 1H)
IR (neat)： 1560, 1550, 1510 cm ― 1
Mass (FAB) M/Z : 565 (M+H) +
5- C2- 〔4- 〔(E)- 2-カルボキシビニル〕 フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フル オロフヱニルメチル) -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシクロォ クタン ·ナトリウム塩 （化合物 1 5 )
證 (CDCls)
δ： 1. 65(brs， 4H)， 2. 42〜2. 70(m， 8H), 3. 40(brs, 4H), 5. 03(brs， 2H) ,
6. 31(m, 1H), 6. 60〜7. 20(m， 11H), 7. 33 (m, 1H)， 7. 46(brs, 1H) IR (KBr)： 1640, 1605, 1545, 1515 cm —1
Mass (FAB) M/Z : 535 (M+H) + 実施例 6
5- 〔2- [4- (2-カルボキシェチル） フユニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4- ルォ口— フエニルメチル) -1H -べンズイミダゾール -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシクロォクタ ン （化合物 1 6 )
5- 〔2- 〔4- (2-カルボキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルォロ フエニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1，5- ジァザシクロォクタ ン ·ナトリゥム塩 5. 15 gを蒸留水 100 に溶解し、 2規定塩酸にて pH= 7に調整 した。 析出した白色結晶をろ取し、 蒸留水でよく洗い、 乾燥し、 4. 30 gの 5- 〔2 - 〔4 - （2-カルボキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフェニル メチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 - 1，5 - ジァザシクロオクタンを白色 ネ α曰曰とし乙 ί守た ο
NMR (CDC13)
δ ： 1. 650η, 4Η), 2. 66 (m, 8H)， 2. 82(t, 2H), 2. 95(t, 2H)， 3. ll(m, 4H)，
5. 12(s， 2H)， 6. 95〜7. 20(m， 11H)， 7. 52 (d, 1H)
IR (KBr)： 1610， 1540， 1515 cm 一1
融 点： 76〜78°C
Mass (FAB) M/Z : 515 (M+H) + 実施例 7
5- 〔2- 〔4- (2-カルボキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルォロ フエニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1，5- ジァザシクロォクタ ン ·ナトリウム塩の代わりに、 実施例 2記載の 1- (1- (4-フルオロフェニルメチ ル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -5- 〔2- 〔4- (2-メ トキシカルボニル -2- メチルプロピル） フヱニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタンまたは 5- 〔2 - 〔4- (2-エトキシカルボニル -2-メチルプロピル） フヱニル〕 ェチル〕 -1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 - 1，5- ジァザ シクロオクタンを実施例 4と同様に処理することにより誘導される相当するナト リゥム塩を実施例 6と同様に処理することにより以下の化合物を得た。
5- (2- (4- (2 -カルボキシ -2-メチルプロピル) フエニル〕 ェチル〕 -1 - 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1, 5- ジァザ シクロオクタン （化合物 1 7 )
NMR (CDCls)
δ ： 1. 04(brs, 6H), 1. 66(brs， 4H), 2. 55〜2. 80(m， 10H), 3. 34(brs, 4H)，
5. 10(s, 2H)， 6. 90〜7. 15(m, 11H), 7. 53 (d, 1H)
IR (neat)： 1610， 1540, 1510 cm 一1 Mass (FAB) M/Z : 543 (M+H) + 実施例 8
1 - 〔1- (4-フルオロフェニルメチル) -1H-ベンズィミダゾール -2 -ィル〕 - 5- (2- 〔4- (2-イソプロポキシカルボニルェチル） フヱニル〕 ェチル〕 -1，5- ジァ ザシクロオクタン （化合物 1 8 )
5- C2- 〔4- (2-カルボキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルォロ フエニルメチル） - 1H-ベンズイミダゾ一ル -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシクロォクタ ン ·ナトリゥム塩 163 mgを塩化水素ガスで飽和させたィソプロパノールに溶かし 4時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物を塩化メチレン 20 m£に溶か し、 飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒；塩化メチレン： ジェチルエーテル：メタノ一ル= 1 : 1 : 0. 25) で精製し、 123 mgの 1- 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズイミ ダゾ一ル -2-ィル〕 -5- C2- 〔4- (2-イソプロポキシカルボニルェチル） フヱニ ル〕 ェチル〕 -1，5- ジァザシクロオクタンを無色油状物質として得た。
NMR (CDCls)
δ ： 1. 20(d, 6H), 1. 77(m, 4H), 2. 55(t， 2H)， 2. 73(m, 8H), 2. 89 (t, 2H) , 3. 53 (m, 4H)， 4. 95 (m, 1H)， 5. 18(s， 2H)， 6. 95〜7. 20(m, 11H)， 7. 56 (d， 1H)
IR (neat) : 1730, 1540, 1510， 1480 cm _ 1 実施例 9
5 - C2- 〔4- (2-カルボキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 一 1- 〔1- (4-フルォロ フエニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシクロォクタ ン ·ナトリゥム塩のかわりに、 実施例 4および 5記載の相当するナ卜リゥム塩を 実施例 8と同様に処理することにより以下の化合物を得た。
1- 〔1- (4-フルオロフ _ェニルメチル） -1H-ベンズィミダゾール -2-ィル〕 -5 - 2- C4- (3-イソプロポキシカルボニルプロピル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1，5-—ジ ァザシクロオクタン （化合物 1 9 )
NMR (CDCls)
δ ： 1. 23(d， 6H), 1. 79(brs, 4H), 1. 91(m, 2H) , 2. 28(t, 2H)， 2. 60(t,
2H)， 2. 78(brs, 8H)， 3. 52 (m, 4H), 5, 00(ra， 1H)， 5. 17(s, 2H), 6. 90 〜7. 20(m， 11H)， 7. 55 (d, 1H)
IR (neat)： 1730, 1540, 1520 cm — 1
1- [1- (4-フルオロフェニルメチル -1H-^ズィミダニノール -2 -ィル〕 -5- 〔2 - 〔4- (4-ィソプロボキシカルボニノレ チル ) エニ^ ェチル〕 -1, 5- ジァ ザシクロオクタン （化合物 2 0 )
龍 R (CDCls)
δ ： 1. 21 (d, 6H), 1. 62(m, 4H)， 1. 78(brs, 4H), 2. 28(t, 2H), 2. 58(t, 2H), 2. 70〜2. 80(m， 8H)， 3. 55 (m, 4H), 4. 99 (m, 1H)， 5. 18 (s, 2H)， 6. 95〜7. 20(m， 11H), 7. 55(d， 1H)
IR (neat)： 1730, 1540, 1515 cm — 1
1- CI- (4-フルオロフヱニルメチル) -1H -べンズィミダゾール -2- ル〕
(2- (4- 〔(E)-2-イソプロポキシカルボ二ルビニル〕 フエニル〕 ェ ル〕 - 1，5二 ジァザシクロオクタン （化合物 2 1 )
NMR (CDC13)
δ ： 1. 31 (d, 6H)， 1. 77 (m, 4H), 2. 75(m, 8H)， 3. 50 (m, 4H)， 5. 07〜5. 21 (m， 3H)， 6. 34 (d, 1H， J=16. 0Hz), 6. 90〜7. 20(m， 9H), 7. 39 (d, 2H)， 7. 55 (d, 1H)， 7. 60 (d, 1H， J=16. 0Hz)
IR (neat)： 1710, 1640, 1610， 1545, 1515 cm — 1
Mass (FAB) M/Z: 555 (M+H) +
5- (2- 〔4- (2-n-ブトキシカルボニルェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- ( 4-フルオロフヱニルメチル） - 1H-ベンズィミダゾール -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシ クロオクタン （化合物 2 2 ) MR (CDC13)
δ ： 0. 92 (t, 3H), 1. 35(m, 2H)， 1. 58 (m, 2H), 1. 78(brs, 4H), 2. 60
(t, 2H)， 2. 75 (m, 8H)， 2. 90(t， 2H)， 3. 51 (in, 4H)， 4. 07(t, 2H), 5. 17(s, 2)， 6. 93〜7. 20(m， 11H)， 7. 56 (d, 1H) 実施例 1 0
5- (2- Γ4- (2-カルボキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- (1- (4-フルォロ フエニルメチル） -1H -べンズイミダゾール -2-ィル〕 - 1，5- ジァザシクロォクタ ン *ナトリウム塩 （化合物 2 3 )
2-ブロモ -1-(4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール 0. 244 gを n-ブタノール 1 Wに溶解し、 1- 〔2- 〔4- (2 -エトキシカルボニルェチル） フエ ニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタン 1. 00 gを加え、 2時間還流した。 反 応液に飽和重曹水 50 ra£を加え塩化メチレン 30 raで抽出した。 有機層を水洗後 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル中圧液体 カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；塩化メチレン： ジェチルエーテル： メタ ノール = 1 ： 1 : 0. 25) で精製し、 0. 369 gの 5 - 〔2- 〔4- (2-エトキシカルボ二 ルェチル） フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフェニルメチル） -1H-ベン ズイミダゾール -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタンと 5- 〔2- C4- (2-n-ブト キシカルボニルェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフヱ二ルメチ ル） -1H -べンズイミダゾール -2-ィル〕 -1，5- ジァザシクロオクタンの混合物と して得た。 混合物 0. 369 gをメタノール に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム を加え 60°Cで 1時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残留物を O D Sシリカゲル 中圧液体クロマトグラフィー （溶出溶媒； メタノール：水 =65 : 35) で精製し、 0. 117 gの 5- 〔2- 〔4- (2-カルボキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4 - フルオロフェニルメチル） -1H -べンズイミダゾール -2-ィル〕 -1，5- ジァザシク 口オクタン ·ナトリウム塩を白色の粉体として得た。 なお、 本化合物の物性値は 化合物 1 0と同一であった。 実施例 1 1
1 - 〔1- (4-クロ口フエニルメチル） -1H-ベンス:イミダゾール -2 -ィル〕 -5- 〔 2- C4- (2-メ トキシカルボニル -2-メチルプロピル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1，5- ジァザシクロオクタン （化合物 2 4 )
2-ブロモ -1- (4-クロ口フエニルメチル） -1H- ベンズィミダゾール 0. 029 gを n- ブタノール 0. に溶解し、 1- 〔2- 〔4- (2-メ トキシカルボニル -2-メチルプロ ピル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1，5- ジァザシクロオクタン 0. 102 g を加え、 3時間 還流した。 反応液に飽和重曹水 30 を加え、 塩化メチレン 20 で抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残留物をシ リ力ゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；塩化メチレン： ジェチ ルエーテル： メタノール = 1 ： 1 : 0. 2)で精製し、 0. 030gの 1- 〔1- (4-クロロフ ェニルメチル） -1H-ベンズィミダゾ一ル -2-ィル〕 -5- 〔2- 〔4- (2-メ トキシカ ルボニル -2-メチルプロピル） フヱニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタン を無色油状物として得た。 なお、 本化合物の物性値は化合物 9と同一であった。 実施例 1 2
1- 〔2- C4- (2-メ 卜キシカルボニル -2-メチルプロピル） フヱニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタンの代わりに 1- C2- 〔4- (2-エトキシカルボ二ルェチ ル） フユニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタンを用いて、 実施例 1 1と同 様の方法により以下の化合物を得た。
1- 〔1- (4-クロ口フエニルメチル） -1H-ベンズイミダゾ一ル -2-ィル〕 -5- 〔 2- (4- (2-エトキシカルボニルェチル） フヱニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシクロ オクタン （化合物 2 5 )
NMR (CDCls)
δ ： 1. 23(t, 3H)， 1. 77 Cm, 4H) , 2. 58 (t, 2H), 2. 74 (m, 8H)， 2. 89(t, 2H), 3. 50 (m, 4H)， 4. 12 (q, 2H), 5. 16(s, 2H), 6. 94(d， 1H), 7. 00〜7. 12 (m, 7H), 7. 17(t, 1H), 7. 30 (d, 2H)， 7. 55 (d, 1H) 実施例 1 3
2 -ブロモ - 1-(4-クロ口フエニルメチル） -1H- ベンズィミダゾ一ルの代わりに 2 - ブロモ -1- (4-フルオロフェニルメチル）-1Η- ベンズイミダゾールを用い、 1- 〔2- 〔4 - （2-メ トキシカルボニル -2-メチルプロピル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1，5- ジ ァザシクロオクタンの代わりに 1- C2- 〔4- (2-エトキシカルボニルェチル） フヱ ニル〕 ェチル〕 -1, 5- ジァザシクロオクタンを用いて、 実施例 1 1と同様の方法 により以下の化合物を得た。
5- 〔2- Γ4- (2-エトキシカルボニルェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- _ (4二 フルオロフヱニルメチル) -1H-ベンズィミダゾール -2-ィル〕 -1, 5- ジァザシク 口オクタン （化合物 2 6 )
NMR (CDCls)
δ ： 1. 24(t, 3H), 1. 78(brs, 4H)， 2. 69(t， 2H), 2. 74(m, 8H), 2. 90(t， 2H), 3. 52 (m, 4H), 4. 12 (q, 2H), 5. 17(s， 2H)， 6. 93〜7. 20(m， 11H)， 7. 56 (d, 1H)
実施例 1 4
5- 〔2- 〔4- (2-カルボキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルォロ フエニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1，5- ジァザシクロォクタ ン ·ナトリウム塩の代わりに、 実施例 1 2記載の 1- 〔1- (4-クロロフヱ二ルメチ ル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -5- 〔2- [4- (2-エトキシカルボニルェ チル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1，5- ジァザシクロオクタンを実施例 4と同様に処理 することにより誘導される相当するナトリゥム塩を実施例 6と同様に処理するこ とにより以下の化合物を得た。
5- 〔2- 〔4- (2-カルボキ _ ェチル） フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-クロロフ ェニルメチル） -1H-ベンズィミダゾ一ル _2-ィル〕 - 1，5- ジァザシクロオクタン (化合物 2 7 )
鍾 (CDC13)
δ ： 1. 62(brs, 4H)， 2. 30〜2· 90(m, 12H), 3. 35(brs, 4H), 5. 07(brs, 2H), 6. 80 ~7. 14(m, 9H)， 7. 20(d, 2H), 7. 50 (d, 1H) IR (neat)： 1560， 1540 cm 一1
Mass (FAB) M/Z: 531 (M+H)+ 実施例 1 5
5- 〔2- 〔4- (2-カルボキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4 -フルォロ 2^ニルメ ル） -1H-ベンズイミダソール -2-ィル〕 -1,5- ジァザシクロォクタ ン ·一硫酸塩 （化合物 2 8 )
5- 〔2- C4- (2-カルボキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルォロ フエニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1,5- ジァザシクロォクタ ン 5.50 gをメタノール 35 に溶解し、 氷冷下 10%硫酸 を一気に加えた。 析 出した結晶をろ取し、 60°Cで減圧下乾燥し、 6.18 gの 5- 〔2- 〔4- (2-カルボキシ ェチル） フヱニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルオロフヱニルメチル） -1H-ベンズ イミダゾール -2-ィル〕 -1,5- ジァザシクロオクタン ·一硫酸塩を白色結晶とし て得た。
證 (DMS0-de)
«5 ： 2.02(brs， 4H), 2.50(t, 2H)， 2.80(t, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 5.35(s， 2H), 7.05〜7.30(m， 11H), 7.45 (d, 1H)
IR (KBr)： 1690, 1630, 1510 cm — 1
元素分析値： （C31H35N402F * H2S04 として）
C% H% N%
計算値 60.77 6.09 9.14
実測値 60.89 6.09 9.15 実施例 1 6
5二 〔2- C4- (2-カルボキシェチノ！^フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルォロ フエニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1,5- ジァザシクロォクタ ン / 2硫酸塩一水和物 （化合物 2 9 )
5- 〔2- C4- (2-カルボキシェチル） フエニル〕 ェチル〕 - 1- 〔1- (4-フルォロ フエニルメチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 - 1，5- ジァザシクロォクタ ン 5 gをメタノール 15 と水 5 の混合溶媒に溶解し、 室温下 10%硫酸 4.9 m£ を徐々に加えた。 析出した結晶をろ取し、 50°Cで減圧下乾燥し、 4.36 gの 5- C2- 〔4- (2-カルボキシェチル） フヱニル〕 ェチル〕 -1- 〔1- (4-フルオロフェニル メチル） -1H-ベンズイミダゾール -2-ィル〕 -1,5- ジァザシクロオクタン ' 1/ 2硫酸塩一水和物を白色結晶として得た。
NMR (DMSO-de)
δ ： 1.92(brs， 4H), 2.51(t, 2H)， 2.71(t, 2H)， 2.85 (m, 2H)， 3.05〜3.30 (m, 6H), 3.50 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 7.05(t， 1H), 7.10〜7.30(m， 11H), 7.45 (d, 1H)
IR (KBr)： 1690， 1620, 1515 cm _1
元素分柝値： (C31H35N402F * 0.5H2S04 · Η20 として）
C% H% N%
計算値 64.01 6.58 9.63
実測値 . 64.26 6.29 9.51

Claims

1 . 一般式
き口
Figure imgf000034_0001
の
(式中の Xは水素原子またはハロゲン原子であり、 Yは単結合、 炭素数 1〜6の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基、 または炭素数 2〜 6の直鎖状または枝 分かれ状のアルケニレン基であり、 Rは水素原子、 または炭素数 1〜6の直鎖状 または枝分かれ状のアルキル基である） で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル) - 1， 5-ジァザシクロォクタン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
2 . 一般式
Figure imgf000034_0002
(式中の Yは単結合、 炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基、 または炭素数 2〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基であり、 Rは水 素原子、 または炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基である） で 表される請求項 1記載の 1- (2-ベンズィミダゾリル） -1, 5-ジァザシクロオクタン 誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩。
3. 式
Figure imgf000035_0001
で表される請求項 2記載の化合物およびその薬理学的に許容される塩 c
4. 式
Figure imgf000035_0002
で表される請求項 2記載の化合物およびその薬理学的に許容される塩 c
5. 式
Figure imgf000035_0003
で表される請求項 2記載の化合物およびその薬理学的に許容される塩 c
6 . 一般式
Figure imgf000036_0001
(式中の Xは水素原子またはハロゲン原子であり、 Yは単結合、 炭素数 1〜6の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基、 または炭素数 2〜 6の直鎖状または枝 分かれ状のアルケニレン基であり、 Rは水素原子、 または炭素数 1 ~ 6の直鎖状 または枝分かれ状のアルキル基である） で表される 1-(2-ベンズイミダゾリル） - 1， 5-ジァザシクロォクタン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効 成分としてなる、 気管支喘息治療のための医薬品組成物。
7 . 式
Figure imgf000036_0002
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする請求項 6 記載の医薬品組成物。
8 . 請求項 1の 1-(2-ベンズイミダゾリル)- 1, 5-ジァザシクロオクタン誘導体ま たはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を気管支へ吸入投与することから なる、 気管支喘息の治療方法。
9. 式
Figure imgf000037_0001
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を吸入投与することからな る、 請求項 8記載の気管支喘息の治療方法。
1 0. 請求項 1の 1-(2-ベンズイミダゾリル）- 1,5-ジァザシクロオクタン誘導体 またはそれらの薬理学的に許容される塩の気管支喘息治療剤としての使用。
1 1. 式
Figure imgf000037_0002
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の、 請求項 1 0記載の気管 支喘息治療剤としての使用。
PCT/JP1994/000787 1993-05-20 1994-05-16 Derive 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane WO1994027973A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/537,747 US5624948A (en) 1993-05-20 1994-05-16 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds
EP94914624A EP0699668A4 (en) 1993-05-20 1994-05-16 DERIVATIVE 1- (2-BENZIMIDAZOLYL) -1,5-DIAZACYCLOOCTANE
KR1019950704962A KR960702445A (ko) 1993-05-20 1994-05-16 1-(2-벤조이미다졸일)-1, 5- 디아자시클로옥탄 유도체(1-(2-benzimidazo-lyl)-1,5-diazacyclooctane compounds)
CA002161876A CA2161876A1 (en) 1993-05-20 1994-05-16 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds
FI955523A FI955523A0 (fi) 1993-05-20 1995-11-16 1-(2-bentsimidatsolyyli)-1,5-diatsasyklo-oksataaniyhdisteet
NO954654A NO954654L (no) 1993-05-20 1995-11-17 Benzimiddazolyl-diazacyklo-oktanforbindelse

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15599593 1993-05-20
JP5/155995 1993-05-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994027973A1 true WO1994027973A1 (fr) 1994-12-08

Family

ID=15618048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1994/000787 WO1994027973A1 (fr) 1993-05-20 1994-05-16 Derive 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5624948A (ja)
EP (1) EP0699668A4 (ja)
KR (1) KR960702445A (ja)
CA (1) CA2161876A1 (ja)
FI (1) FI955523A0 (ja)
NO (1) NO954654L (ja)
WO (1) WO1994027973A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997022604A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62215575A (ja) * 1986-02-03 1987-09-22 ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ Ｎ−複素環式−４−ピペリジンアミン類を含有している抗−ヒスタミン組成物類
JPH0224821B2 (ja) * 1981-11-06 1990-05-30 Kanebo Ltd

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
FR2668150B1 (fr) * 1990-10-17 1994-11-18 Theramex Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0224821B2 (ja) * 1981-11-06 1990-05-30 Kanebo Ltd
JPS62215575A (ja) * 1986-02-03 1987-09-22 ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ Ｎ−複素環式−４−ピペリジンアミン類を含有している抗−ヒスタミン組成物類

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0699668A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997022604A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
CN1080262C (zh) * 1995-12-20 2002-03-06 阿温蒂斯药物公司 可用于治疗过敏性疾病的新的取代的4－(1h－苯并咪唑－2－基)[1,4]二氮杂环庚烷

Also Published As

Publication number Publication date
EP0699668A4 (en) 1996-09-18
FI955523A (fi) 1995-11-16
CA2161876A1 (en) 1994-12-08
NO954654L (no) 1996-01-22
KR960702445A (ko) 1996-04-27
NO954654D0 (no) 1995-11-17
US5624948A (en) 1997-04-29
FI955523A0 (fi) 1995-11-16
EP0699668A1 (en) 1996-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2748251C (en) Bicyclic heterocyclic compound for use as a sensory neuron specific sodium channel inhibitor
JP3593031B2 (ja) 神経学的障害に対する複素環式ビニルエーテル
CN103097375B (zh) Ccr2的环己基-氮杂环丁烷拮抗剂
CA3185111A1 (en) Amido cyclohexane acid derivatives as lpa receptor inhibitors
EA017530B1 (ru) Производные 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстераз
EP0482939A1 (en) Isoquinolinone derivative
EP1142879B1 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
WO2012127885A1 (ja) テトラヒドロカルボリン誘導体
TW202136236A (zh) Adamts抑制劑、其製備方法及醫藥用途
JP4341783B2 (ja) Ｎｋ１およびｎｋ２レセプターについての拮抗薬効果を有する相乗的組み合わせ物
JPH06503337A (ja) 再狭窄の予防におけるアンジオテンシン２受容体拮抗剤の使用
WO1994027973A1 (fr) Derive 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane
JPH06503323A (ja) 胸部アンギナの治療におけるアンジオテンシン２拮抗剤の使用
AU2017329111B9 (en) Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
JP2002538101A (ja) 肥満症を予防または治療するための薬剤の製造における多環式チアゾール系の使用
WO2023127853A1 (ja) 化合物、アンジオテンシンｉｉタイプ１受容体拮抗剤及び医薬組成物
JP3742593B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
JP3588363B2 (ja) キノキサリンジオン類
JPH0639471B2 (ja) 抗潰瘍性（アルキルジチオ）キノリン誘導体
JPH08239380A (ja) １−オキソ−２−（フェニルスルホニルアミノ）ペンチルピペリジン誘導体、その製造及びその治療上の応用
WO2013002248A1 (ja) リン酸エステル誘導体
JPH04120072A (ja) アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体
JPH09110691A (ja) 医薬組成物
JPS63107963A (ja) 新規なイミダゾール誘導体もしくはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤、解熱鎮痛剤または抗関節炎剤
EP0946517A1 (fr) Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA FI JP KR NO US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994914624

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2161876

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08537747

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 955523

Country of ref document: FI

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994914624

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1994914624

Country of ref document: EP