WO1994024113A1 - Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine - Google Patents

Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine Download PDF

Info

Publication number
WO1994024113A1
WO1994024113A1 PCT/FR1994/000391 FR9400391W WO9424113A1 WO 1994024113 A1 WO1994024113 A1 WO 1994024113A1 FR 9400391 W FR9400391 W FR 9400391W WO 9424113 A1 WO9424113 A1 WO 9424113A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
alkyl
difluoro
quinoline
general formula
Prior art date
Application number
PCT/FR1994/000391
Other languages
English (en)
Inventor
Hervé Garcia
Roland Jacquot
Patrick Leon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EP94913146A priority Critical patent/EP0693060B1/fr
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to DE69409101T priority patent/DE69409101T2/de
Priority to JP52281694A priority patent/JP3666753B2/ja
Priority to KR1019950704416A priority patent/KR100330141B1/ko
Priority to AU65408/94A priority patent/AU680493B2/en
Priority to DK94913146T priority patent/DK0693060T3/da
Priority to CA002158746A priority patent/CA2158746C/fr
Priority to SK1256-95A priority patent/SK281139B6/sk
Priority to HU9502934A priority patent/HU221861B1/hu
Publication of WO1994024113A1 publication Critical patent/WO1994024113A1/fr
Priority to NO953914A priority patent/NO305752B1/no
Priority to FI954750A priority patent/FI113263B/fi
Priority to GR970402800T priority patent/GR3026401T3/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the preparation of 6-fluoro-2-halo-quinoline of general formula:
  • R is a hydrogen atom or an alkyl radical
  • Hal and Hal ' are identical or different halogen atoms.
  • Hal is a fluorine or chlorine atom, useful as intermediates for the preparation of benzonaphthyridines-1, 8 having antimicrobial activity.
  • the process according to the present invention is also useful for the preparation of benzonaphthyridin-1,8 antimicrobial derivatives, moreover it makes it possible to operate under mild conditions and to obtain improved yields and avoids passing through unstable products. .
  • R represents an alkyl radical
  • the latter is straight or branched and contains 1 to 4 carbon atoms
  • the symbol Hal is advantageously chosen from chlorine or fluorine
  • the symbol Hal ' is chosen from chlorine or bromine.
  • the quinoline derivative of general formula (I) can be prepared by the action of a halogenating agent on the 1-hydroxyquinolone of general formula:
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as for example a halogenated solvent (particularly a chlorinated solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, 1.0 chlorobenzene or dichlorobenzene in particular) or in an • aromatic solvent (for example toluene, nitrobenzene, diphenylether ...) at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a halogenated solvent particularly a chlorinated solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, 1.0 chlorobenzene or dichlorobenzene in particular
  • an • aromatic solvent for example toluene, nitrobenzene, diphenylether
  • the halogenating agent can be chosen from phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, dichlorosulfide , stannous chloride, cuprous chloride, titanium trichloride, ferrous chloride, chromium chloride 11 , hydrochloro triphenylphosphorane, dichloro triphenylphosphorane or chlorine.
  • the halogenating agent can be chosen from phosphorus tribute, hydrobromo triphenylphosphorane or dibromo triphenylphosphorane.
  • the hydrolysis of the ester can be implementation by any known method to obtain an acid from an ester without affecting the rest of the molecule.
  • the hydrolysis is carried out in an acid medium, for example in the presence of hydrochloric acid, sulfic acid or methanesulfonic. It can also be carried out in a basic hydroalcoholic medium (soda, potash for example).
  • hydroxy-1 quinolone of general formula (II) can be obtained by cyclization of a nitro derivative of general formula:
  • R2 is defined as R-
  • the catalytic hydrogenation is carried out in the presence of palladium on carbon or platinum, at a temperature between 0 and 130 ° C., in the presence of an organic or inorganic acid which does not alter the rest of the molecule.
  • an organic or inorganic acid which does not alter the rest of the molecule.
  • one operates in acetic acid or in formic acid it is also possible to operate by means of dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid in a hydro-alcoholic medium.
  • the reaction is carried out until the consumption of hydrogen abruptly decreases.
  • the nitro derivative of general formula (III) can be prepared by ac ⁇ tion of a malonic acid derivative of general formula:
  • the reaction is generally carried out in a basic medium [for example in the presence of an alkaline bicarbonate (sodium bicarbonate), a hydride (sodium hydride) or an alcoholate at a temperature between 0 and 150 ° C, in an organic solvent such as an anhydride (acetic anhydride for example) or such as an amide (dimethylformaide, N-methylpyrrolidone for example) by operating in the presence of molecular ta ⁇ mis or any another desiccant or in a mixture of solvents such as a mixture of aprotic solvent for poles / acetic anhydride (dimethylformamide / acetic anhydride, N-methyl pyrrolidone / acetic anhydride for example). It is also possible to operate in a two-phase environment. It is not essential to isolate the product of general formula (III) in order to use it in the following reaction.
  • a basic medium for example in the presence of an alkaline bicarbonate (sodium bi
  • the fluoronitrobenzaldehyde of general formula (V) is obtained by nitration of the fluorobenzaldehyde of general formula:
  • the reaction is advantageously carried out with concentrated nitric acid in the form of a sulfonitric mixture, or of a nitric acid / acetic acid mixture, at a temperature between 0 and 90 ° C.
  • 4-Chloro-3-fluoro-benzaldehyde can be prepared according to the method described in European application EP 289 942.
  • fluoro-6 halo-2 quinoline of general formula (I) is useful for the synthesis of benzo [b] naphthyridine-1, 8 derivatives of general formula:
  • R3 which represents an alkyl, fluoroalkyl, cycloalkyl radical containing 3 to 6 'carbon atoms, alkyloxy or alkyllamino
  • Het which is a nitrogen heterocyclyl radical
  • R3 is a hydrogen atom or an alkyl, fluoroalkyl, carboxyalkyl, cycloalkyl radical containing 3 to 6 carbon atoms, fluorogphenyl, difluorophenyl, alkyloxy or alkyllamino
  • Het is an azetidinyl-1 radical substituted [in position -3 by a radical R 4 which can be a hydrogen atom or a hydroxy, amino or alkylamino radical in which the alkyl part is optionally substituted by an amino or hydroxy radical or may represent a dialkoylamino radical whose alkyl parts can optionally form with the nitrogen atom to which they are attached, a 5 or 6-membered heterocycle containing possibly another heteroatom chosen from nitrogen, oxygen or sulfur, or may represent a cycloalkylamino radical containing 3 to 6 members, or an alkanoylamino, N-alkyl N-alkanoyl amino or aminoalkylpheny
  • the benzonaphthyridine derivative of general formula (VII) can be obtained from chloro (or bromo) -2 fluoro-6 quinoline carboxylic acid of general formula (I) in which R is a hydrogen atom, according to or by analogy with the method described in applications EP 431 991 or WO 93/07144, or the patents US 5,004,745 or US 4,970,213.
  • the benzonaphthyridine derivative of general formula (VII) can also be obtained from the ester of general formula (I) for which R is an alkyl radical, by operating as follows:
  • R3 is defined as above and R 7 is an alkyloxycarbonyl, cyano, carbamoyl, alkylcarbamoyl, benzylcarba- oyl, hydroxyethylcarbamoyl, dialkoylaminoethylcarbamoyl or dialkylcarbamoyl radical, the alkyl parts of which may optionally form the nitrogen atom are attached, a 5 or 6-membered heterocycle possibly containing another heteroatom chosen from oxygen, sulfur or nitrogen and optionally substituted on nitrogen by an alkyl radical, (the alkyl radicals being straight or branched and containing 1 to 4 carbon atoms), is condensed on the halo fluoro quinoline of general formula (I) in which R is an alkyl radical, so as to obtain a fluoro ester of general formula:
  • Condensation takes place in a basic medium in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (toluene for example), an amide (dimethylformamide, N-methyl pyrrolidone for example), an ether (tetrahydrofuran for example), a tallow oxide ( dimethyl sulfoxide for example), a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chlorobenzene for example) or an alcohol at a temperature between -10 and 120 ° C.
  • an aromatic hydrocarbon toluene for example
  • an amide dimethylformamide, N-methyl pyrrolidone for example
  • an ether tetrahydrofuran for example
  • a tallow oxide dimethyl sulfoxide for example
  • chlorinated solvent dichloromethane, dichloroethane, chlorobenzene for example
  • alcohol at a temperature between -10 and 120 ° C.
  • the bases used can be chosen from alkali carbonates (sodium or potassium carbonate), alcoholates or an alkaline hydride (sodium hydride).
  • R3 represents a carboxyalkyl radical
  • the latter is protected before the reaction.
  • the protective radical is removed preferably after the oxidation reaction, on the benzonaphthyridine derivative of general formula (XI) described below.
  • the protection and the release of the acid function are carried out according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule. In particular according to the methods which have been mentioned previously.
  • the reaction is carried out at a temperature between -70 and 120 ° C in the presence of a base such as an alcoholate (sodium ethylate, methyl sodium late, potassium t.butylate for example), an alkaline hydride (sodium hydride for example), or an alkaline hydroxide by operating by phase transfer. It is advantageously carried out in a polar aprotic solvent (for example dimethylformamide, tetrahydrofuran) or in an alcohol (ethanol, methanol for example) in a glyme or in a glycol (ethylene glycol for example).
  • a polar aprotic solvent for example dimethylformamide, tetrahydrofuran
  • an alcohol ethanol, methanol for example
  • a glycol ethylene glycol for example
  • the oxidation is carried out with hydrogen peroxide, optionally in the presence of potassium iodide, in an organic solvent such as an alcohol (ethanol for example), at a temperature between 0 and 120 ° C. It is also possible to operate in a two-phase medium in a chlorinated water / solvent mixture (dichloromethane, dichloroethane, etc.).
  • the heterocycle Het is condensed on benzo [b] naphthyridine-1, 8 of general formula (XI) or the corresponding acid to prepare a derivative of the benzonaphthyridine of general formula (VII), operating according to or by analogy with the methods described in European application EP 431 991 and US patent 5,004,745 then, if necessary, by transformation of the ester, amide or nitrile obtained into an acid of general formula (VII).
  • the benzonaphthyridine derivatives of general formula (VII) are antimicrobials whose activities have been described in the European application and the American patent cited above.
  • the products resulting from the process according to the present invention, as well as the products to which they lead, can optionally be purified by physical methods such as crystallization or chromatography.
  • Ethoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 hydroxy-1 oxo-2 quinoline can be prepared as follows:
  • acetic acid and 1 g of palladium on carbon containing 5% palladium are introduced into a 40 c ⁇ H reactor.
  • the reactor is purged by a stream of nitrogen, then with stirring and under atmospheric pressure, a stream of hydrogen (3 liters / hour) is passed through heating to 55 ° C.
  • a stream of hydrogen 3 liters / hour
  • 128.5 g of the 21.5% solution of ethyl (difluoro-3,4-nitro-benzylidene) malonate are added over 35 minutes.
  • the temperature is maintained at 55 ° C for the duration of the injection. 5 minutes after the end of the addition the consumption of hydrogen abruptly decreases.
  • the apparatus is purged by a stream of nitrogen for 10 minutes.
  • the catalyst is filtered.
  • Ethyl (3,4-difluoro-6-nitro-benzylidene) malonate can be prepared as follows: 31.82 g of 3,4-difluoro-6 nitro-benzaldehyde (90% titre; 153 mmol) are placed under argon at 20 ° C. with 32.80 g of ethyl maonate (204 mmol) and 60 cm- ⁇ of acetic anhydride. 28.56 g of sodium bicarbonate (340 mmol) is added, with stirring. The suspension is maintained for 2 hours at approximately 20 ° C., then the heterogeneous orange mixture is heated for 3 hours at a temperature of approximately 70 ° C.
  • PE 46 ° C.
  • a solution of 16.1 g of sodium ethylate brought to reflux in 600 cm 3 of absolute ethanol is poured, in 60 minutes, a solution of 68 g 3-ethoxycarbonyl-6,7-difluoro (N-ethyl N- ⁇ ethoxycarbonylé ⁇ thyl) 2-aminoquinoline in 200 cm 3 of absolute ethanol.
  • the suspension obtained, still at reflux, is stirred for an additional 60 minutes.
  • 20 cm 3 of glacial acetic acid are then poured in over 30 minutes.
  • the reaction mixture is stirred for an additional 15 minutes, then 400 cm 3 of water are poured in over 45 minutes, still at reflux.
  • the suspension obtained is cooled to approximately 20 ° C.
  • Example of use 4 Preparation of 3-ethoxycarbonyl-6,7-difluoro (N-cyclopropyl N- ⁇ ethoxycarbonylethyl) 2-aminoquinoline: To a solution of 3.48 g of 2-chloro-3-ethoxycarbonyl-6,6-difluoro-quinoline prepared as described in Example 1 and 3 g of N-cyclopropyl N- ⁇ ethoxycarbonylethyl amine in 10 cm 3 of toluene, 3 g of sodium carbonate are added. The suspension obtained is heated to reflux and then stirred for 15 hours at this temperature. The reaction mixture is then cooled to approximately 20 ° C.
  • Ethoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-methyl N- ⁇ -cyanoethyl amino) -2 quinoline is prepared in the following way:
  • Cyano-3 difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] aphthyridin-1,8 is prepared in the following way:
  • the precipitate obtained is drained at around 20 ° C and washed with twice 20 cm 3 of water.
  • the wet product obtained is dried under reduced pressure (20 kPa) at around 50 ° C.
  • 8 g of cyano-3 difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin-1,8 are isolated in the form of a light yellow solid melting at 380 ° C.
  • Cyano-3 fluoro-7 methyl-1 (methyl-4 piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihyro-1,4-benzo [b] naphthyridine-1, 8 is prepared in the following way:
  • a suspension of 2.1 g of cyano-3 difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4 dihy-dro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1, 8 in 100 cm 3 of dimethyl sulfoxide is heated to 80 ° C in the presence of 2 cm 3 of N-methyl piperazine.
  • the reaction mixture is maintained at this temperature for 8 hours.
  • the solution obtained is cooled to room temperature and stirred at this temperature for 15 hours.
  • the precipitate formed is filtered, washed with 3 times 20 cm 3 of water, and dried under vacuum (20 kPa) at 50 ° C.
  • 2.6 g of cyano-3 fluoro-7 methyl-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 are obtained.
  • oxo-4 benzo [b] naphthyridine-1, 8 in the form of a yellow precipitate melting at 335 ° C.
  • Fluoro-7 methyl-1 (4-methyl piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin-1, 8 carboxylic-3-acid is prepared in the following manner:
  • Ethoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 [N-methyl N- ⁇ (N ', N'-dimethylamino-carbonylethyl) amino] -2 quinoline is prepared in the following manner:
  • the crude reaction mixture is taken up in 200 cm 3 of an alcoholic ethanol / water mixture (70/30 vol / vol).
  • the precipitate obtained is filtered, washed 3 times with 100 cm 3 of water, then dried under vacuum (20 kPa).
  • 25 g of N, N-dimethyl difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4, tetrahydro-1,2,3,4 benzo [b] naphthyridin-1, 8 carb ⁇ xamide-3 are isolated in the form of a lemon yellow solid melting at 206 ° C.
  • N, N-dimethyl difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4 1,4-dihydro-1,4-benzofb] naphthyridine-1, 8 carboxamide-3 is prepared in the following way:
  • the precipitate obtained is drained at approximately 20 ° C and washed with twice 60 cm 3 of water.
  • the wet product obtained is dried under reduced pressure (20 kPa) at around 50 ° C.
  • 19.5 g of N, N-dimethyl-7.8-difluoro-1 methyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1, 8 carboxamide-3 are isolated in the form of a light yellow solid melting at 324 ° C.
  • a suspension of 2.96 g of difluoro-7.8 N, N-dimethyl oxo-4 methyl-1 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1, 8 carboxamide-3, of 1.12 g of me ⁇ 1-thyl piperazine and 1.55 g of potassium carbonate in 100 cm 3 of dimethyl sulfoxide is heated for 5 hours, with stirring, to approximately 80 ° C. After cooling to about 20 ° C, the reaction mixture is added with 100 cm 3 of water; the insoluble material is drained, washed with 2 times 30 cm 3 of water and 2 times 30 cm 3 of ethanol.
  • Ethoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-methyl N- ⁇ aminocarbonylethyl amino) -2 quinoline is prepared as follows:
  • the carboxamide-3 difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzofb] naphthyridine-1, 8 is prepared in the following way:
  • a suspension of 1.3 g of difluoro-7,8 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-18 carboxamide-3, of 0.54 g of methyl-1 piperazine and 0 , 75 g of potassium carbonate in 25 cm 3 of dimethyl sulfoxide is heated to about 80 ° C for 6 hours. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is added with 100 cm 3 of water. The insoluble material is drained, washed with 2 times 20 cm 3 of water and 2 times 20 cm 3 of ethanol.
  • the product obtained is chromatographed on 20 g of silica gel (0.063-0.200 mm) suspended in a mixture of dichloromethane with 10% methanol. Reaction impurities are removed by elution - with 500 cm 3 of this mixture of solvents. The expected product is then eluted with 500 cm 3 of the same mixture of solvents. After concentrating to dryness, under reduced pressure (20 kPa) at about 40 ° C., the solid residue is recrystallized from 25 cm 3 of dimethylformamide, drained and washed with 2 times 30 cm 3 of ethanol at approximately 70 ° C.
  • Fluoro-7 (4-methyl-piperazinyl-1) -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,4-benzo [1,8] naphthyridin-1, 8-carboxylic-3-acid is prepared under the conditions of the example of use 2, but from 0.3 g of fluoro-7 methyl-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 ben ⁇ zo [b] naphthyridine-1, 8 carboxamide-3 . After cooling to about 20 ° C, the reaction mixture is added with 50 cm 3 of water; the insoluble material is wrung and washed with 2 times 10 cm 3 of water.
  • the product obtained is suspended in 20 cm 3 of water, added with 0.4 cm 3 of an aqueous potassium hydroxide solution N and stirred for 1 hour at approximately 20 ° C.
  • the insoluble material is wrung out, washed with 3 times 10 cm 3 of water, twice 10 cm 3 of ethanol and recrystallized from 20 cm 3 of dime ⁇ thylformamide.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un procédé de préparation de fluoro-6 halogéno-2 quinoléine de formule générale (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, Hal et Hal' sont des atomes d'halogène identiques ou différents, caractérisé en ce que l'on fait agir un agent d'halogénation sur l'hydroxy-1 quinolone de formule générale (II) dans laquelle Hal est défini comme ci-dessus et R1 est défini comme R à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, puis éventuellement libère la fonction acide si l'on veut obtenir une fluoro-6 halogéno-2 quinoléine pour laquelle R est un atome d'hydrogène.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE FLUORO-6 HAT.OCT.NO-2 OTTTN LETNE
La présente invention concerne la préparation de fluoro-6 halogéno-2 quinoléine de formule générale :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, Hal et Hal' sont des atomes d'halogène identiques ou différents.
Dans le brevet US 4 970 213 ont été décrits des acides fluoro-6 chloro-2 quinoléine carboxyliques de structure :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle Hal est un atome de fluor ou de chlore, utiles comme intermédiaires pour la préparation de benzonaphtyridines-1 ,8 ayant une activité antimicrobienne.
Le procédé selon la présente invention est également utile pour la préparation de dérivés de la benzonaphtyridine-1 ,8 antimicrobiens, de plus il permet d'opérer dans des conditions douces et d'obtenir des rendements améliorés et évite de passer intermédiairement par des produits instables.
Dans la formule générale (I) lorsque R représente un radical alcoyle, ce dernier est droit ou ramifié et contient 1 à 4 atomes de carbone; le symbole Hal est avantageusement choisi parmi le chlore ou le fluor et le symbole Hal' est choisi parmi le chlore ou le brome.
Selon la présente invention le dérivé de la quinoléine de formule générale (I) peut être préparé par action d'un agent d'halogénation sur l'hydroxy-1 quinolone de formule générale :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle Hal est défini comme précédemment et R-* est défini comme R à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, suivie éventuellement de la libération de la fonction acide si l'on veut 5 obtenir un dérivé de la quinoléine de formule générale (I) pour le¬ quel R est un atome d'hydrogène.
La réaction s'effectue dans un solvant organique comme par exemple un solvant halogène (particulièrement un solvant chloré comme le dichlo- rométhane, le dichloro-1,2 éthane, le trichloro-1 , 1 , 1 éthane, le 1.0 chlorobenzène ou le dichlorobenzène notamment) ou dans un solvant • aromatique (par exemple le toluène, le nitrobenzène, le diphénylé- ther...) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on veut obtenir la chloro-2 quinoléine l'agent d'halogéria- 15 tion peut être choisi parmi le trichlorure de phosphore, le penta- chlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfu- ryle, le dichlorosulfure, le chlorure stanneux, le chlorure cuivreux, le trichlorure de titane, le chlorure ferreux, le chlorure de chrome11, 1'hydrochloro triphénylphosphorane, le dichloro triphényl- 20 phosphorane ou le chlore. Lorsque l'on veut obtenir la bromo- 2 quinoléine l'agent d'halogénation peut être choisi parmi le tribro- ure de phosphore, l'hydrobromo triphénylphosphorane ou le dibromo triphénylphosphorane.
Dans les cas où l'on a obtenu l'ester et où l'on veut obtenir l'acide 25 de formule générale (I) pour lequel R est un atome d'hydrogène, l'hy¬ drolyse de 1'ester peut être mise en oeuvre par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule. Notamment on effectue l'hydrolyse en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, d'acide sulf rique ou méthanesulfonique. Elle peut aussi être effectuée en milieu hydroalcoolique basique (soude, potasse par exemple) .
L'hydroxy-1 quinolone de formule générale (II) peut être obtenue par cyclisation d'un dérivé nitré de formule générale :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Hal et R-* sont définis comme précédemment, et R2 est défini comme R-| ou représente un radical carbamoyle ou cyano, par hydrogénation catalytique en milieu acide.
L'hydrogénation catalytique s'effectue en présence de palladium sur charbon ou de platine, à une température comprise entre 0 et 130°C, en présence d'un acide organique ou minéral qui n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple on opère dans l'acide acétique ou dans l'acide formique, il est également possible d'opérer au moyen d'acide chlorhydrique dilué ou d'acide sulfurique dilué en milieu hydro-alcoolique. La réaction est mise en oeuvre jusqu'à ce que la consommation d'hydrogène diminue brusquement. De préférence on opère sous pression atmosphérique.
Le dérivé nitré de formule générale (III) peut être préparé par ac¬ tion d'un dérivé de l'acide malonique de formule générale :
R*|OCO-CH2-R2 (IV)
dans laquelle R*| et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé du nitrobenzaldéhyde de formule générale :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Hal est défini comme précédemment. La réaction s'effectue généralement en milieu basique [par exemple en présence d'un bicarbonate alcalin (bicarbonate de sodium) , d'un hy- drure (hydrure de sodium) ou d'un alcoolate à une température com¬ prise entre 0 et 150°C, dans un solvant organique tel qu'un anhydride (anhydride acétique par exemple) ou tel qu'un amide (diméthyl-forma- ide, N-méthylpyrrolidone par exemple) en opérant en présence de ta¬ mis moléculaires ou de tout autre agent desséchant ou encore dans un mélange de solvants comme un mélange solvant aprotique po¬ laire/anhydride acétique (diméthylformamide/anhydride acétique, N- méthyl pyrrolidone/anhydride acétique par exemple). Il est également possible d'opérer en milieu biphasique. Il n'est pas indispensable d'isoler le produit de formule générale (III) pour le mettre en oeuvre dans la réaction suivante.
Le fluoronitrobenzaldéhyde de formule générale (V) est obtenu par nitration du fluorobenzaldéhyde de formule générale :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Hal est défini comme précédemment.
la réaction s'effectue avantageusement par l'acide nitrique concentré sous forme d'un mélange sulfonitrique, ou d'un mélange acide ni- trique/acide acétique, à une température comprise entre 0 et 90°C.
Le chloro-4 fluoro-3 benzaldéhyde peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande européenne EP 289 942.
Selon l'invention la préparation de la fluoro-6 halogéno-2 quinoléine de formule générale (I) est utile pour la synthèse de dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle soit R3 (qui représente un radical alcoyle, fluoroal- coyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 'atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino) et Het (qui est un radical hétérocyclyle azoté) , sont tels que définis pour les substituants en positions -1 et -8, dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745, soit R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyal- coyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorσphényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et Het est un radical azé- tidinyle-1 substitué [en position -3 par un radical R4 qui peut être un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou peut représenter un radical dialcoylamino dont les par¬ ties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote au- quel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons conte¬ nant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxy¬ gène ou le soufre, ou peut représenter un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoylamino, N-alcoyl N- alcanoyl amino ou aminoalcoylphénylamino, et substitué en positions - 2 et -3 par des radicaux R5 et Rg identiques ou différents qui re¬ présentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcènyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, ni- tro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogénoalcoyle, ou bien disubstitué en position -2 par des radicaux R5 et Rg qui représentent des radicaux alcoyle] , étant entendu que les radicaux alcoyle et al- canoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
Ces dérivés de la benzonaphtyridine sont des agents antimicrobiens particulièrement intéressants. Les benzo[b]naphtyridines-1 ,8 de formule générale (VII) peuvent être obtenues par le procédé selon l'invention en opérant de la manière suivante :
Le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VII) peut être obtenu à partir de l'acide chloro (ou bromo)-2 fluoro-6 quinoléine carboxylique de formule générale (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, selon ou par analogie avec la méthode décrite dans les demandes EP 431 991 ou WO 93/07144, ou les brevets US 5 004 745 ou US 4 970 213.
Le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VII) peut également être obtenu à partir de l'ester de formule générale (I) pour lequel R est un radical alcoyle, en opérant comme suit :
Une aminé de formule générale :
R3-NH-CH2-CH2-R7 (VIII)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R7 est un radical alcoyloxycarbonyle, cyano, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, benzylcarba- oyle, hydroxyéthylcarbamoyle, dialcoylaminoéthylcarbamoyle ou di- alcoylcarbamoyle dont les parties alcoyle peuvent éventuellement for¬ mer avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement sub¬ stitué sur l'azote par un radical alcoyle, (les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone) , est condensée sur l'halogéno fluoro quinoléine de formule générale (I) dans laquelle R est un radical alcoyle, de manière à obtenir un fluoro ester de formule générale :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Hal, R3 et R7 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle.
La condensation s'effectue en milieu basique dans un solvant orga¬ nique tel qu'un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), un amide (dimethylformamide, N-méthyl pyrrolidone par exemple) , un éther (tétrahydrofuranne par exemple) , un suifoxyde (diméthylsulfoxyde par exemple) , un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chlo- robenzène par exemple) ou un alcool à une température comprise entre -10 et 120°C.
A titre d'exemple les bases utilisées peuvent être choisies parmi les carbonates alcalins (carbonate de sodium ou de potassium) , les alcoo- lates ou un hydrure alcalin (hydrure de sodium) .
Il est entendu que, dans l'alternative où le symbole R3 représente un radical carboxyalcoyle, ce dernier est protégé préalablement à la réaction. L'élimination du radical protecteur est effectuée de préfé¬ rence après la réaction d'oxydation, sur le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (XI) décrit ci-après. La protection et la libération de la fonction acide s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment selon les méthodes qui ont été citées précédemment.
La fluoro quinoléine de formule générale (IX) est cyclisée en milieu basique pour préparer la tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Hal, R3 et R7 sont définis comme précédemment.
La réaction s'effectue à une température comprise entre -70 et 120°C en présence d'une base comme un alcoolate (éthylate de sodium, méthy- late de sodium, t.butylate de potassium par exemple) , un hydrure alcalin (hydrure de sodium par exemple) , ou encore un hydroxyde alca¬ lin en opérant par transfert de phase. On opère avantageusement dans un solvant aprotique polaire (par exemple dimethylformamide, tetrahydrofuranne) ou dans un alcool (ethanol, methanol par exemple) dans un glyme ou dans un glycol (éthylène glycol par exemple) . Lorsque l'on effectue la réaction par transfert de phase, on opère avantageusement dans un solvant chloré comme le chlorure de méthy¬ lène, la base étant en solution dans la phase aqueuse.
La tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (X) est oxydée pour préparer la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Hal, R3 et R7 sont définis comme précédemment.
L'oxydation s'effectue par l'eau oxygénée, éventuellement en présence d'iodure de potassium, dans un solvant organique tel qu'un alcool (ethanol par exemple), à une température comprise entre 0 et 120°C. Il est également possible d'opérer en milieu biphasique dans un mé¬ lange eau/solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane...) .
L'hétérocycle Het est condensé sur la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale (XI) ou l'acide correspondant pour préparer un dé¬ rivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VII) , en opérant selon ou par analogie avec les méthodes décrites dans la demande eu¬ ropéenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745 puis le cas échéant par transformation de l'ester, de l'amide ou du nitrile obtenu en un acide de formule générale (VII) . Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VII) sont des antimicrobiens dont les activités ont été décrites dans la demande européenne et le brevet américain cités ci-dessus. Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule géné¬ rale (VII) pour lesquels Het est un radical azétidinyle, qui sont définis plus en détail dans la demande internationale WO 93/07144, présentent également des propriétés antibactériennes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram positifs et aussi sur les germes gram négatifs. In vitro, ils sont actifs à une concentration comprise entre 0,06 et 4 μg/cm^ sur staphylococcus aureus IP 8203 et à une concentration comprise entre 0,25 et 20 μg/cπ. sur Escherichia coli souche NIHJ JC2. In vivo, ils sont actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 10 et 200 g/kg par voie orale.
Les produits issus du procédé selon la présente invention, ainsi que les produits auquels ils conduisent, peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la pré¬ sente invention.
Exemple 1
15,0 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 hydroxy-1 oxo-2 quinoléine (titre 90 % - 50,1 mmoles) [contenant 10 % molaire d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 oxo-2 quinoléine] et 100 cm^ de dichloro-1,2 éthane sont placés sous atmosphère d'argon puis additionnés de 22 cm-^ de trichlorure de phosphore (251 mmoles) et portés à reflux. Après agitation du mélange réactionnel pendant 3 heures 30 minutes, on ajoute 5,5 cm^ de chlorure de phosphoryle (59 mmoles) et chauffe à reflux à nouveau pendant 3 heures 30 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur 300 g de glace et agité pendant 15 minutes. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 50 cm^ de dichloro-1,2 éthane, les phases organiques sont rassemblées, lavées par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis 150 cπ.3 d'eau et enfin par 150 cm-^ d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage et concentration à sec, on obtient 13,4 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine sous forme d'un solide de couleur crème. (Titre HPLC : >99 % ; R % = 88 %) .
Le produit obtenu peut être purifié par recristallisation : Une por¬ tion du solide obtenu : 7,0 g, est dissoute à 90°C dans 157 cm3 d'un mélange d'éthanol à 95 % et d'eau (60/40 en volumes). On laisse refroidir à température ambiante, sous agitation. Le précipité est lavé par 10 cm-^ d'eau glacée, par 10 cm^ d'un mélange eau/éthanol (4/1 en volumes) , puis par 3 fois 25 cπH d'eau glacée et séché sous pression réduite sur P2°5- ^n obtient ainsi 6,58 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine sous forme d'un solide blanc fondant à 111-112°C (capillaire). (Titre HPLC : 100 % ; R % = 94 %) .
L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 hydroxy-1 oxo-2 quinoléine peut être préparée de la manière suivante :
Dans un réacteur de 40 cπH, on introduit 130 g d'acide acétique et 1 g de palladium sur charbon à 5% de palladium. Le réacteur est purgé par un courant d'azote, puis sous agitation et sous pression atmo¬ sphérique, on fait passer un courant d'hydrogène (3 litres/heure) en chauffant à 55°C. Lorsque la température de 55°C est atteinte, on ajoute, en 35 minutes, 128,5 g de la solution à 21,5 % de (difluoro- 3,4 nitro-6 benzylidène) malonate d'éthyle. La température est main¬ tenue à 55°C pendant toute la durée de l'injection. 5 minutes après la fin de l'addition la consommation d'hydrogène diminue brusquement. L'appareil est purgé par un courant d'azote pendant 10 minutes. Le catalyseur est filtré. On ajoute au filtrat en 10 minutes, 300 g d'eau permutée. La suspension obtenue est agitée pendant 1 heure à 20°C puis filtrée et lavée par 3 fois 50 cxtX d'eau permutée. Le g⬠teau est séché à l'étuve à 40°C sous pression réduite (13,3 kPa) pen¬ dant 4 heures. On obtient ainsi 17,7 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro- 6,7 hydroxy-1 oxo-2 quinoléine à 90 % de pureté fondant à 215-218°C avec décomposition (comprenant 10 % d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 oxo-2 quinoléine) .
Le (difluoro-3,4 nitro-6 benzylidène) malonate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : 31,82 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde (titre 90 % ; 153 mmoles) sont placés sous argon à 20°C avec 32,80 g de ma¬ lonate d'éthyle (204 mmoles) et 60 cm-^ d'anhydride acétique. On ajoute, sous agitation, 28,56 g de bicarbonate de sodium (340 mmoles) . La suspension est maintenue 2 heure à environ 20°C, puis le mélange hétérogène orangé est chauffé 3 heures à une tempéra¬ ture d'environ 70°C. On refroidit à 52°C puis on verse 60 cm^ d'acide acétique, puis à température ambiante (20°C) 30 cm-^ d'eau. On laisse agiter encore une nuit à cette température. On obtient ainsi 234,4 g d'une solution orange foncé de (difluoro-3,4 nitro-6 benzylidène) malonate d'éthyle à 21,5 % (poids) qui utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
Le difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde est préparé de la manière_sui- vante :
A 520 cm-3 d'acide sulfurique, sous agitation, refroidi, à 0°C, on ajoute, en 30 minutes, 60 cπH d'acide nitrique fumant. A la solution obtenue, on ajoute, en 30 minutes, à environ 0°C, 100 g de difluoro- 3,4 benzaldéhyde. On laisse remonter la température à environ 20°C et agite encore 3 heures à cette température. Après refroidissement a environ 5°C, le mélange réactionnel est versé, en 30 minutes, sous forte agitation, dans 1200 g de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 20°C et extrait par 2 fois 600 cπH de toluène. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 1 000 cπH d'eau, et concentrées sous pression réduite (20 kPa) à 50°C. On obtient 113 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde sous forme d'une huile brune qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Un échantillon purifié de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde donne les caractéristiques suivantes :
PE(6,66 Pa) = 46°C.
Spectre de RMN (400 MHz, DMSO, T = 298°K)
10,20 ppm (1H, 1s) ; 8,5 pp (1H, 1q) ; 8,05 ppm (1H, 1q). Exemple 2
Un mélange d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 hydroxy-1 oxo-2 quinoléine (25 g à 75 % molaire soit 69,65 mmoles), d'éthoxycarbonyl-3 difluoro- 6,7 oxo-2 quinoléine (25 g à 5 % molaire, soit 4,9 mmoles), de trichlorure de phosphore (59,6 g soit 433,5 mmoles) et de chlorure de phosphoryle (15,05 g soit 98,05 mmoles) dans le dichloro-1,2 éthane (170 cm3) est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à 0°C, on verse le mélange réactionnel sur de la glace fondante (250 g de glace + 250 g d'eau à 0°C) et laisse décanter pendant la nuit. La phase organique est lavée par une solution de NaHC03 saturée (100 cm3), puis par de l'eau (100 cm3) puis concentrée à sec pour obtenir 19,8 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 chloro-2 quinoléine de titre 90 % (CLHP) , soit un rendement de 88 %.
L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 chloro-2 quinoléine brute [7,0 g à 90 % (titre HPLC)] est recristallisée dans 157 cm3 de mélange éthanol/eau (60/40 en volumes) pour donner 5,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 chloro-2 quinoléine pure, soit un rendement de recristallisation de 88 %.
Exemple 3
En opérant comme à l'exemple 2, mais dans 170 cm3 de toluène et en chauffant à reflux pendant 4 heures 15 minutes, on obtient 21,8 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 chloro-2 quinoléine brute de titre 85 %, soit un rendement de 92 %.
Les produits obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être utilisés de la manière suivante :
Exemple d'utilisation 1
La chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine est convertie en acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 selon les mé- thodes habituelles et peut conduire ainsi aux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 décrits dans le brevet US 4 970 213. Exemple d'utilisation 2
Préparation de 1'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-β éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine :
A une solution de 72 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 5 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 45,1 g de N-méthyl, N-β éthoxycarbonyléthyl aminé dans 750 cm3 de toluène, on ajoute 56,2 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à envi¬ ron 90°C puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 0 400 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 50°C. On obtient 94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-β éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile utilisée sans autre purification pour les * étapes ultérieures.
'-> Préparation de 1'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 :
A une solution de 26,6 g d'éthylate de sodium portée à reflux dans 900 cm3 d'ethanol absolu on ajoute en 80 minutes, une solution de 94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-β éthoxy-carbonylé- 0 thyl) amino-2 quinoléine dans 300 cm3 d'ethanol absolu. La suspension obtenue, toujours à reflux, est agitée 15 minutes supplémentaires. On verse ensuite, en 30 minutes, 38 cm3 d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 500 cm3 d'eau. La suspension 5 obtenue est refroidie à 20°C environ. Le précipité est essoré à 20°C environ et lavé par 2 fois 300 cm3 d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 60°C. On isole 71,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 0 188°C.
Préparation de 1'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 : A une suspension de 71 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1
3 oxo-4 tétrahydro-1 , 2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 1000 cm d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de
3 3,78 g d'iodure de potassium dans 20 cm d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et on ajoute à cette température, en 60 minutes,
3 30 cm d eau oxygénée a 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on verse, en 5 minutes, une solu¬ tion de 11,4 g de thiosulfate de sodium dans 50 cm3 d'eau. Le préci- pité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par 2 fois 300 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 60°C. On isole 73 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro- 7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 270°C.
Exemple d'utilisation 3
Préparation de 1'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-β éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine :
A une solution de 10 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 9,7 g de N-éthyl, N-β éthoxycarbonyléthyl aminé dans 120 cm3 de toluène, on ajoute 7,8 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à environ 90°C puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange ractionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 13 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-β éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.
Préparation de 1'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétrahy- dro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :
A une solution de 16,1 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 600 cm3 d'éthanol absolu on verse, en 60 minutes, une solution de 68 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-β éthoxycarbonylé¬ thyl) amino-2 quinoléine dans 200 cm3 d'éthanol absolu. La suspension obtenue, toujours, à reflux, est agitée 60 minutes supplémentaires. On verse, ensuite, en 30 minutes, 20 cm3 d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 400 cm3 d'eau. La suspension obtenue est refroidie à 20°C environ. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 200 cm3 d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 52,4 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétrahydro- 1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune d'or fondant à 152°C.
Préparation de 1'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :
A une suspension de 33 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo- 4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 1000 cm3 d'étha¬ nol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 1,7 g d'iodure de potassium dans 10 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et on verse à cette température, en 30 minutes, 12,7 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à re¬ flux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on verse en 5 minutes une solution de 6 g de thiosulfate de sodium dans 20 cm3 d'eau. Le précipité obtenu est es¬ soré à 20°C environ et lavé par deux fois 150 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 28,7 g d'éthoxycarbonyle-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] aphtyridine-1 ,8 sous forme d'une solide jaune clair fondant à 270°C.
Exemple d'utilisation 4 Préparation de 1'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N- β éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine : A une solution de 3,48 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 3 g de N-cyclopro¬ pyl N-β éthoxycarbonyléthyl aminé dans 10 cm3 de toluène, on ajoute 3 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 15 heures à cette temprérature. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis on ajoute 30 cm3 d'eau et 4,5 cm3 d'acide acétique. Après décantation, le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 3,3 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N-β éthoxycarbonylé¬ thyl) amino-2 quinoléine brute sous forme d'une huile qui est utili¬ sée sans autre purification pour l'étape ultérieure.
Préparation de 1'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :
A une solution de 1,6 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 40 cm3 d'éthanol absolu on ajoute, en 60 minutes, une solution d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N-β éthoxycarbo-nylé- thyl) amino-2 quinoléine dans 20 cm3 d'éthanol absolu. La solution obtenue est agitée 60 minutes supplémentaires, à reflux. On verse ensuite, en 10 minutes, 2,6 cm3 d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 5 minutes, toujours à reflux, 26 cm3 d'eau. La suspension obtenue est refroidie à 20°C environ. Le précipité est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 10 cm3 d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 60°C. on isole 1,25 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro- 1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 brute sous forme d'un solide jaune fondant à 172°C.
Préparation de 1'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 :
A une suspension de 1 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 14 cm3 d'étha¬ nol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 0,053 g d'iodure de potassium dans 0,5 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et on verse à cette température, en 5 minutes, 0,5 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à re¬ flux 60 minutes supplémentaires puis refroidi à environ 20°C. A cette température on verse en 5 minutes, 1,06 cm3 d'une solution 1N de thiosulfate de sodium. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 60°C. On isole 0,7 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben- zo[b]naphtyridine-1 ,8 brute sous forme d'un solide blanc ocre fondant à 210°C.
Exemple d'utilisation 5
L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-β-cyanoéthyl amino)-2 quinoléine est préparée de la manière suivante :
A une solution de 16,3 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 cguinoléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 10 g de N-méthyl N- β-cyanoéthyl aminé dans 160 cm3 de toluène, on ajoute 19,08 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange réactionnel est en- suite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau. La phase organic^ue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 19,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N- méthyl N-β-cyanoéthyl amino) -2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.
La cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante :
A une solution de 8,74 g de terbutylate de potassium dans 200 cm3 de tetrahydrofuranne refroidi à -10°C on verse, en 60 minutes, une solu¬ tion de 19,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-β-cya- noéthyl amino)-2 quinoléine dans 50 cm3 de tetrahydrofuranne. La suspension obtenue est agitée toujours à -10°C durant 30 minutes sup¬ plémentaires. On verse ensuite 4 cm3 d'acide acétique glacial. Le tetrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa) . Le mé¬ lange brut réactionnel est repris par 200 cm3 d'un mélange hydroal¬ coolique éthanol/eau (70/30 vol/vol) . Le précipité obtenu est filtré, lavé 2 fois par 50 cm3 d'eau, puis séché sous pression réduite (20 kPa) . On isole 16,1 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune d'or fondant à 144°C.
La cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] aphtyri- dine-1,8 est préparée de la manière suivante :
A une suspension de 8,6 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 té¬ trahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 350 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 0,47 g d'iodure de potassium dans 5 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et * additionnée à cette température, en 10 minutes, de 4 cm3 d'eau oxygé- née à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on ajoute, en 5 minutes, 10 cm3 d'une solution de thiosulfate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 20°C en¬ viron et lavé par deux fois 20 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 8 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyri- dine-1,8 sous forme d'un solide jaune clair fondant à 380°C.
La cyano-3 fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante:
Une suspension de 2,1 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihy- dro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 100 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à 80°C en présence de 2 cm3 de N-méthyl pipérazine. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température durant 8 heures. La solution obtenue est refroidie à température ambiante et agitée à cette température durant 15 heures. Le précipité formé est filtré, lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau, et séché sous vide (20 kPa) à 50°C. On obtient 2,6 g de cyano-3 fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un précipité jaune fon¬ dant à 335°C.
L'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 est préparé de la manière suivante :
Une suspension de 2 g de cyano-3 fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipéra- zinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 est chauffé à reflux dans 40 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température durant 15 heures. La solution obte- nue est refroidie à température ambiante. Le produit qui cristallise est filtré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, et séché sous pression réduite (20 kPa) à 50°C. On obtient 1,5 g d'acide fluoro-7 méthyl-1
(méthyl-4 pipérazinyl-1 ) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8
• carboxylique-3 monochlorhydrate sous forme de cristaux jaunes fondant à 290°C (décomposition).
Exemple d'utilisation 6
L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 [N-méthyl N-β (N' ,N'-diméthylamino- carbonyléthyl) amino]-2 quinoléine est préparée de la manière sui¬ vante :
A une solution de 26 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 qui¬ noléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 25 g de N-méthyl N-β (N' ,N'-diméthylaminocarbonyléthyl) aminé dans 300 cm3 de toluène, on ajoute 31 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauf¬ fée à reflux puis agitée 2 heures 30 minutes à cette température. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 35 g d'éthoxy- carbonyl-3 difluoro-6,7 [N-méthyl N-β (N' ,N'-diméthylaminocarbonyl éthyl) amino] -2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. La N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 est préparée de la manière sui¬ vante :
A une solution de 15,7 g de terbutylate de potassium dans 150 cm3 de tetrahydrofuranne refroidi à 0°C on ajoute, en 75 minutes, une solu¬ tion de 35 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 N-méthyl N-β (N',N'- diméthylaminocarbonyl éthyl) amino-2 quinoléine dans 150 cm3 de te¬ trahydrofuranne. La suspension obtenue est ensuite agitée à 0°C du¬ rant 30 minutes supplémentaires puis on ajoute 8 cm3 d'acide acétique glacial. Le tetrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa) . Le mélange brut réactionnel est repris par 200 cm3 d'un mélange hydroalcoolique éthanol/eau (70/30 vol/vol) . Le précipité obtenu est filtré, lavé 3 fois par 100 cm3 d'eau, puis séché sous vide (20 kPa) . On isole 25 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carbσxamide-3 sous forme d'un solide jaune citron fondant à 206°C .
La N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzofb] naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 est préparée de la manière suivante :
A une suspension de 25 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 dans 1000 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solu¬ tion de 1,35 g d'iodure de potassium dans 10 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et on verse à cette température, en 20 minutes, 25 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 1 heure 30 minutes supplémentaire puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on coule,en 5 minutes, 30 cm3 d'une solution de thiosulfate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 60 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 19,5 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune clair fondant à 324°C. Une suspension de 2,96 g de difluoro-7,8 N,N-diméthyl oxo-4 méthyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3, de 1,12 g de mé¬ thyl-1 pipérazine et de 1,55 g de carbonate de potassium dans 100 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée 5 heures, sous agitation, à environ 80°C. Après refroidissement à environ 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 100 cm3 d'eau ; l'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau et 2 fois 30 cm3 d'éthanol.
On obtient 2,3 g de N,N diméthyl fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipéra- zinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] aphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 275°C.
Une solution de 0,5 g de N,N-diméthyl fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxa- mide-3 dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 6N est chauffée, sous agitation à environ 95°C, pendant 5 heures. Après refroidissement à environ 20°C, l'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol.
Le produit obtenu est mis en suspension dans 30 cm3 d'eau ; on ajoute 0,6 cm3 de potasse aqueuse N et agite 1 heure à environ 20°C. L'inso¬ luble est essoré, lavé par 2 fois 20 cm3 d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol. Après recristallisation dans 15 cm3 diméthyformamide, on obtient 0,15 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 354°C.
Exemple d'utilisation 7
L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-β aminocarbonyléthyl amino) -2 quinoléine est préparée de la manière suivante :
A une solution de 4 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 qui¬ noléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 3 g de N-méthyl N-β- aminocarbonyléthyl aminé dans 40 cm3 de toluène, on ajoute 4,4 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 2 heures 30 minutes à cette température. Le mélange réaction- nel est ensuite refroidi à environ 20°C puis lavé par 3 fois 25 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On obtient 4,7 g d'éthoxycarbonyl-3 di- fluoro-6,7 (N-méthyl N-β-ami-nocarbonyléthyl amino) -2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures.
La carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante :
A une solution de 1,8 g de terbutylate de potassium dans 50 cm3 de tetrahydrofuranne refroidi à 0°C on ajoute, en 30 minutes, une solu¬ tion de 4,23 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-β- amino¬ carbonyléthyl amino) -2 quinoléine dans 20 cm3 de tetrahydrofuranne. La suspension obtenue est ensuite agitée à 0°C durant 30 minutes supplémentaires puis on verse 2 cm3 d'acide acétique glacial. Le tetrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa) . Le brut réactionnel est repris par 10 cm3 d'un mélange hydroalcoolique étha- nol/eau ( 70/30 vol/vol) . Le précipité obtenu est filtré, lavé 3 fois par 10 cm3 d'eau, puis séché sous pression réduite (20 kPa) . On isole 1,6 g de carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 182°C.
La carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzofb] naphtyridine-1 ,8 est préparée de la manière suivante :
A une suspension de 1 ,3 g de carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo- 4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 dans 25 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20°C une solution de 0,1 g d'io- dure de potassium dans 1 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 77°C et additionnée à cette température, en 5 minutes, de 1,5 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids . Le mélange réactionnel est maintenu à re- flux 1 heure 30 minutes supplémentaire puis est refroidi à environ 20°C. A cette température on ajoute 1 cm3 d'une solution de thiosul- fate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 20°C environ et lavé par deux fois 5 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 50°C. On isole 1,1 g de car- boxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bjnaphty- ridine-1,8 sous forme d'un solide orangé fondant à 318°C .
Une suspension de 1,3 g de difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-18 carboxamide-3, de 0,54 g de méthyl-1 pipéra- zine et de 0,75 g de carbonate de potassium dans 25 cm3 de diméthyl- sulfoxyde est chauffée à environ 80°C pendant 6 heures. Après refroi¬ dissement à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 100 cm3 d'eau. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 20 cm3 d'eau et 2 fois 20 cm3 d'éthanol.
Le produit obtenu est chromatographie sur 20 g de gel de silice (0,063-0,200 mm) en suspension dans un mélange de dichlorométhane à 10 % de methanol. On élimine de impuretés réactionnelles par élution - avec 500 cm3 de ce mélange de solvants. Le produit attendu est en- suite élue par 500 cm3 du même mélange de solvants. Après concentra¬ tion à sec, sous pression réduite (20 kPa) à envion 40°C, le résidu solide est recristallisé dans 25 cm3 de dimethylformamide, essoré et lavé par 2 fois 30 cm3 d'éthanol à environ 70°C.
On obtient 0,6 g de fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazine-1 ) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 265°C.
L'acide fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1 ) -8 méthyl-1 oxo-4 dihydro- 1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple d'utilisation 2, mais à partir de 0,3 g de fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 )-8 oxo-4 dihydro-1,4 ben¬ zo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxamide-3. Après refroidissement à environ 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 50 cm3 d'eau ; l'inso¬ luble est essoré et lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau.
Le produit obtenu est mis en suspension dans 20 cm3 d'eau, additionné de 0,4 cm3 d'une solution de potasse aqueuse N et agité pendant 1 heure à environ 20°C. L'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 2 fois 10 cm3 d'éthanol et recristallisé dans 20 cm3 de dime¬ thylformamide.
On obtient 0,17 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 ) - 8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1 ,8 carboxylique-3, sous forme d'un solide jaune se décomposant à 354°C.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Un procédé de préparation de fluoro-6 halogéno-2 quinoléine de formule générale :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, Hal et Hal' sont des atomes d'halogène identiques ou différents, caracté¬ risé en ce que l'on fait agir un agent d'halogénation sur l'hydroxy-1 quinolone de formule générale :
Figure imgf000027_0002
dans laquelle Hal est défini comme ci-dessus et R-- est défini comme R à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, puis éventuelle¬ ment libère la fonction acide si l'on veut obtenir une fluoro-6 halo- géno-2 quinoléine pour laquelle R est un atome d'hydrogène.
2- Un procédé de préparation de fluoro-6 halogéno-2 quinoléine selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le symbole Hal est le chlore ou le fluor et le symbole Hal' est le chlore ou le brome.
3- Un procédé de préparation de fluoro-6 halogéno-2 çjuinoléine se¬ lon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est choisi parmi le trichlorure de phosphore, le pen- tachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure de sul- furyle, le dichlorosulfure, le chlorure stanneux, le chlorure cui¬ vreux, le trichlorure de titane, le chlorure ferreux, le chlorure de chrome11, 1'hydrochloro triphénylphosphorane, le dichloro triphényl¬ phosphorane, le chlore, le tribromure de phosphore, l'hydro- bromo triphénylphosphorane ou le dibromo triphénylphosphorane. 4- Un procédé de préparation de fluoro-6 halogéno-2 quinoléine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydroxy-1 quinolone de départ est préparée par cyciisation d'un dérivé nitré de formule générale :
Figure imgf000028_0001
dans laquelle Hal et R-* sont définis comme dans la revendication 1 , et R2 est défini comme R*- ou représente un radical carbamoyle ou cyano, par hydrogénation catalytique en milieu acide.
5- Utilisation d'une hydroxy-1 quinolone telle que définie dans la revendication 1 et obtenue par un procédé selon la revendication 4, pour la préparation d'un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1 ,8 de formule générale :
Figure imgf000028_0002
dans laquelle soit R3 est un radical alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino et Het est un radical hétérocyclyle azoté, soit R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxy- alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluoro- phényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino,et Het est un radical azétidinyl-1 substitué [en position -3 par un radical R4 qui peut être un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoyl¬ amino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou peut représenter un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou peut représenter un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoyl- amino, N-alcoyl N-alcanoyl amino ou aminoalcoylphénylamino, et sub¬ stitué en positions -2 et -3 par des radicaux R5 et Rg identiques ou différents qui représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcenyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogénoalcoyle, ou bien substitué en position -2 par des radicaux R5 et Rg qui représentent des radicaux alcoyle] , les radicaux alcoyle et alcanoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contennant 1 à 4 atomes de carbone.
6- Utilisation d'une hydroxy-1 quinolone telle que définie dans la revendication 1 et obtenue par un procédé selon la revendication 4, pour la préparation d'un dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale :
Figure imgf000029_0001
R-
dans laquelle Hal est défini comme dans la revendication 1 , R3 repré¬ sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, car- boxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluoro- phényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino et R7 est un radi¬ cal alcoyloxycarbonyle, cyano, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, benzyl- carbamoyle, hydroxyéthylcarbamoyle, dialcoylaminoéthylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétéro- cycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre étéroatorne choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement sub¬ stitué sur l'azote par un radical alcoyle, les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone.
PCT/FR1994/000391 1993-04-08 1994-04-07 Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine WO1994024113A1 (fr)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK94913146T DK0693060T3 (da) 1993-04-08 1994-04-07 Fremgangsmåde til fremstilling af 6-fluor-2-halogenoquinoliner
DE69409101T DE69409101T2 (de) 1993-04-08 1994-04-07 Verfahren zur herstellung von 6-fluoro-2-halogeno-chinolin
JP52281694A JP3666753B2 (ja) 1993-04-08 1994-04-07 ６−フルオロ−２−ハロ−キノリンの製造方法
KR1019950704416A KR100330141B1 (ko) 1993-04-08 1994-04-07 6-플루오로-2-할로겐퀴놀린의 제조방법
AU65408/94A AU680493B2 (en) 1993-04-08 1994-04-07 Method of preparation of 6-fluoro-2-halogen quinoline
EP94913146A EP0693060B1 (fr) 1993-04-08 1994-04-07 Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine
CA002158746A CA2158746C (fr) 1993-04-08 1994-04-07 Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine
SK1256-95A SK281139B6 (sk) 1993-04-08 1994-04-07 Spôsob prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu a jeho použitie
HU9502934A HU221861B1 (hu) 1993-04-08 1994-04-07 Eljárás 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására és az így előállított vegyület alkalmazása
NO953914A NO305752B1 (no) 1993-04-08 1995-10-02 FremgangsmÕte for fremstilling av 6-fluor-2-halogen-kinolin
FI954750A FI113263B (fi) 1993-04-08 1995-10-05 Menetelmä 6-fluori-2-halogeenikinoliinin valmistamiseksi
GR970402800T GR3026401T3 (en) 1993-04-08 1998-03-19 Method of preparation of 6-fluoro-2-halogen quinoline

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9304163A FR2703681B1 (fr) 1993-04-08 1993-04-08 Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine
FR93/04163 1993-04-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994024113A1 true WO1994024113A1 (fr) 1994-10-27

Family

ID=9445879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1994/000391 WO1994024113A1 (fr) 1993-04-08 1994-04-07 Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5624933A (fr)
EP (1) EP0693060B1 (fr)
JP (1) JP3666753B2 (fr)
KR (1) KR100330141B1 (fr)
AT (1) ATE164155T1 (fr)
AU (1) AU680493B2 (fr)
CA (1) CA2158746C (fr)
CZ (1) CZ283705B6 (fr)
DE (1) DE69409101T2 (fr)
DK (1) DK0693060T3 (fr)
ES (1) ES2114189T3 (fr)
FI (1) FI113263B (fr)
FR (1) FR2703681B1 (fr)
GR (1) GR3026401T3 (fr)
HU (1) HU221861B1 (fr)
IL (1) IL109255A (fr)
NO (1) NO305752B1 (fr)
NZ (1) NZ265072A (fr)
SK (1) SK281139B6 (fr)
TW (1) TW261612B (fr)
WO (1) WO1994024113A1 (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7510170B2 (en) 2006-11-09 2009-03-31 Guan Hong Enterprise Co., Ltd. Humidifying fan

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2225166A1 (fr) * 1973-04-13 1974-11-08 Pfizer
EP0148623A2 (fr) * 1983-12-22 1985-07-17 Pfizer Limited Agents inotropiques de la quinolinone
EP0236140A2 (fr) * 1986-03-05 1987-09-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de carbostyrile et leurs sels et agents arythmiques les contenant
EP0379412A1 (fr) * 1989-01-16 1990-07-25 Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
WO1993007127A1 (fr) * 1991-10-10 1993-04-15 Laboratoire Roger Bellon Nouveaux derives de l'acide fluoro quinoleine carboxylique-3 et leur preparation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4190659A (en) * 1973-08-27 1980-02-26 Sandoz, Inc. Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters
DE3713672A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren
AU623475B2 (en) * 1989-01-16 1992-05-14 Laboratoire Roger Bellon New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
NZ232092A (en) * 1989-01-16 1992-05-26 Bellon Labor Sa Roger 8-halo-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylic acid esters and preparation thereof
US4948894A (en) * 1989-02-21 1990-08-14 American Cyanamid Company 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids
RO108347B1 (ro) * 1989-10-30 1994-04-28 Bellon Labor Sa Roger DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA
FR2682384B1 (fr) * 1991-10-10 1995-04-07 Bellon Laboratoires Procede de preparation de benzo (b) naphtyridines.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2225166A1 (fr) * 1973-04-13 1974-11-08 Pfizer
EP0148623A2 (fr) * 1983-12-22 1985-07-17 Pfizer Limited Agents inotropiques de la quinolinone
EP0236140A2 (fr) * 1986-03-05 1987-09-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de carbostyrile et leurs sels et agents arythmiques les contenant
EP0379412A1 (fr) * 1989-01-16 1990-07-25 Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
WO1993007127A1 (fr) * 1991-10-10 1993-04-15 Laboratoire Roger Bellon Nouveaux derives de l'acide fluoro quinoleine carboxylique-3 et leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
KR100330141B1 (ko) 2002-09-27
JP3666753B2 (ja) 2005-06-29
NO305752B1 (no) 1999-07-19
NZ265072A (en) 1997-08-22
KR960701854A (ko) 1996-03-28
DK0693060T3 (da) 1998-10-19
ATE164155T1 (de) 1998-04-15
NO953914L (no) 1995-10-02
ES2114189T3 (es) 1998-05-16
CA2158746A1 (fr) 1994-10-27
TW261612B (fr) 1995-11-01
CZ260095A3 (en) 1996-01-17
GR3026401T3 (en) 1998-06-30
CA2158746C (fr) 2006-08-29
AU680493B2 (en) 1997-07-31
US5624933A (en) 1997-04-29
IL109255A0 (en) 1994-07-31
HU221861B1 (hu) 2003-02-28
EP0693060B1 (fr) 1998-03-18
FI954750A0 (fi) 1995-10-05
SK125695A3 (en) 1996-06-05
IL109255A (en) 2000-01-31
DE69409101T2 (de) 1998-07-23
FR2703681A1 (fr) 1994-10-14
CZ283705B6 (cs) 1998-06-17
NO953914D0 (no) 1995-10-02
FI113263B (fi) 2004-03-31
FI954750A (fi) 1995-10-05
EP0693060A1 (fr) 1996-01-24
SK281139B6 (sk) 2000-12-11
HUT73560A (en) 1996-08-28
FR2703681B1 (fr) 1995-05-12
AU6540894A (en) 1994-11-08
DE69409101D1 (de) 1998-04-23
HU9502934D0 (en) 1995-12-28
JPH08508747A (ja) 1996-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH619463A5 (fr)
FR2472564A1 (fr) Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
EP0187085B1 (fr) Dérivés 1-substitués de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, leur préparation et leur application en tant que médicaments
EP0641341B1 (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE BENZO [b]NAPHTYRIDINES
EP0693060B1 (fr) Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine
EP0538100B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de l'acide fluoro quinoléine carboxylique-3
EP0086678A1 (fr) Procédé pour la préparation d'acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2H-pyrazino (2,1-a)isoquinoléinones-4 et intermédiaires
EP0379414B1 (fr) Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 et leur préparation
EP0073704B1 (fr) Nouveaux nitriles hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments
EP0379413B1 (fr) Dérivés de benzonaphtyridine-1,8, leur préparation et les compositions qui les contiennent
WO2003099198A2 (fr) Procede de preparation de derives d'oxindole
WO1992021664A1 (fr) Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
EP0143018B1 (fr) Procédé de préparation de quinolinones-4
EP1687276A1 (fr) Nouveau procede de preparation de quinoleines 3-fluorees
EP0140748B1 (fr) Procédé de préparation de quinolinones-4
FR2642070A1 (fr) Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8 et leur preparation
EP0016665B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la xanthone
FR2650277A1 (fr) Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8 et leur preparation
FR2650279A1 (fr) Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2653663A1 (en) Novel benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
CA2324433A1 (fr) Procede de preparation d'oxazoles trisubstitues

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CZ FI HU JP KR NO NZ SK US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08448404

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2158746

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994913146

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 265072

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1995-2600

Country of ref document: CZ

Ref document number: 954750

Country of ref document: FI

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 125695

Country of ref document: SK

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019950704416

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1995-2600

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994913146

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1994913146

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1995-2600

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 954750

Country of ref document: FI