WO1994022872A1

WO1994022872A1 - Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound

Info

Publication number: WO1994022872A1
Application number: PCT/JP1994/000500
Authority: WO
Inventors: Minoru Moriwaki; Hiroyuki Kitani; Syuji Ehara; Hirotsugu Komatsu; Mariko Nagasawa
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1993-03-30
Filing date: 1994-03-28
Publication date: 1994-10-13
Also published as: EP0692483A1; US5721231A; EP0692483A4; CA2159344A1

Description

明細書

細胞接着阻害剤およびチェノトリアゾロジァゼピン化合物

「技術分野」

本発明はチェノジァゼピン化合物を有効成分とする細胞接着阻害剤および細胞接着阻害作用を有する新規チェノトリアゾロジァゼピン化合物に関する。'

「背景技術」

特開平 3— 2 2 3 2 9 0号公報にはコレシストキニン（C C K ) およびガストリンに対し拮抗作用を有するチエノジァゼピン化合物が開示されている。

種々の炎症 ·アレルギー性疾患においては、多形核白血球、マクロファージぉよびリンパ球などのいわゆる炎症性細胞（広義の白血球）の浸潤がその病態に深く関与している。白血球浸潤のファースト ·ステップとして、白血球が血管内皮細胞へ接着することが重要であると古くから考えられていたが、そのメカニズムに関しては不明であった。近年の分子生物学の進歩により、接着に関与する分子が次々に同定され、それらの機能的意義、すなわち、血管内皮細胞上に発現したある特定の接着分子と、それに特異的に結合する白血球上の接着分子を介して白血球接着が起こり、それに引き続いて炎症組織への白血球浸潤が起こるという現象が明らかにされた。血管内皮細胞への白血球接着に閟与する分子としては、下記表 1の組み合わせが特に重要であると考えられているが、種々の炎症 ·アレルギ一性疾患における各々の接着分子の関与の程度などについては必ずしも明らかではない。

表 1

血管内皮細胞側白血球側 leukocyte funct ion-associated' intercellular adhesion antigen-1 (LFA-1)

mo 1 ecu 1 e-1 ( I CAM-1)

Mac-1

E-selectin carbohydrate 1 igand

(sialyl Le" , sialyl Le')

P-selectin

Sulfatide

Glycam-1 Sulfatide

vascular cell adhesion very late activated

molecule-1 (VCAM-1) antigen - 4 (VLA-4)

これらの接着分子の中で、特に I CAM— 1および L FA— 1は細胞浸潤のみならず、リンパ球間の接着およびその活性化にも深く関与していることが明らかとなっている（たとえば、マクロファージ上の I CAM— 1に Tリンパ球上の L FA— 1が結合することによって Tリンパ球が活性化される）。したがって、 I CAM- 1と L FA— 1の結合を阻害する物質は、広義の免疫抑制作用を有することも期待できる。

疾患との関連では、炎症性皮膚炎（接触性過敏症、光線過敏症など）および慢性関節リウマチなどにおいて、炎症部位での I CAM— 1ならびに E-selectin発現の亢進が報告されている他、喘息においても I CAM— 1、 Ma c— 1などの関与が示唆されている。また、臓器移植後の拒絶反応においても I CAM— 1などを介した細胞接着が重要な役割を果たしていることが報告されている。さらに、癌転移においても接着分子が関与していることが示されている。実験動物においても、種々の炎症モデル（遅延型過敏症、自己免疫性肾炎モデルなど）で接着分子の発現が亢進していること、ならびに抗 I C A M— 1抗体、抗 L F A— 1抗体が炎症反応（アジュバント関節炎、コラーゲン関節炎など）を抑制することが報告されている。また、サル喘息モデルでの好酸球活性化における接着分子の役割も明らかにされている。さらに、マウス異所性心移植デルにおいても抗 L F Α - 1および抗 I C AM— 1抗体の有効性が報告されてお.り、ヒトの場合と同様に、移植片拒絶における接着分子の重要性が示唆されている。種々の炎症性疾患ならびにァレルギ一性疾患に対する治療薬としては、様々なステロイド剤、非ステロイド性抗炎症剂および炎症 ·アレルギー関連メディエーター遊離抑制剤などが使用されている。これらの薬剤のうち、ステロイド剤ではしばしば重篤な副作用が発現すること、また他の薬剤においては必ずしも十分な治療効果が得られないことなどが問題となっていた。

一方、近年になって、いくつかの炎症性疾患およびアレルギー性疾患の発症 ' 進行に対し種々の細胞接着分子が深く関与していることが明らかになつてきており、細胞接着阻害作用を有する化合物が優れた抗炎症薬または抗ァレルギ一薬となり得ることが期待されている。たとえば、ブロシ一ティングス 'ォブ ·ナショナル ·アカデミー 'ォブ 'サイエンス 'ユー 'エス 'エー（Proc. Natl. Acad. S ci. U. S. A. ) 、第 8 8巻（ 1 9 9 1年） 3 5 5〜3 5 9頁には、 N— （フルォレ二ルー 9ーメトキシカルボニル）ァミノ酸類が白血球接着を阻害することにより種々の動物炎症モデルにおける反応を抑制することが、また、アメリカン，フエデレージョン 'フォー ' クリニカル · リサーチ ·ァニュアル · ミ一ティング（Am erican Federat ion for Cl inical Research Annual Meeting. 1 9 9 1年 5月 6 日）の抄録には同系化合物が白血球上の接着分子（C D 1 8など）発現を抑制することにより血管内皮細胞への白血球接着が阻害されることなどが記載されてい。

しかし、上記文献をを含む種々の公知文献に記載された化合物では未だに十分な細胞接着阻害作用を得ることができず、さらに強力な阻害剤の開発が望まれている。

「発明の開示 J 本発明者らは、細胞接着阻害剤、特に血管内皮細胞への白血球接着を強力に阻害する化合物（白血球接着阻害剤）の探索を目的として、ヒトさい帯静脈由来血管内皮細胞 (human umbilical vein-derived endothelial cells, 丽 EC)とヒ卜白血病細胞株を用いた細胞接着のアツセィ系を確立し、上記課題を解決するために鋭意研究を行ったところ、特開平 3— 223290号公報に記載の化合物および当該公報の特許請求の範囲に包含されるが、具体的例示のない新規化物が強い細胞接着阻害作用を有していることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は以下の通りである。

1. 一般式

〔式中、 R¹ , R² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキルまたはァラルキルを示すか、 R' と R² とが互いに結合して環を形成する基を示す。 R³ は酸素を示し、 R⁴ は水素、アルキル、アルケニルまたは式：一（CH₂)m COO R⁶ (ここで、 R⁶ は水素、アルキル、アルケニルまたはァラルキルを、 mは 1 〜 6の整数を示す。）で示される基を示すか、または R³ と R⁴ とが互いに結合して =N— N=C (R⁵ ) 一（ここで、 R⁵ は水素、アルキル、アルケニルまたはァラルキルを示すか、式：一（CH₂)n COOR⁷ (ここで、 R⁷ は水素、ァルキル、アルケニルまたはァラルキルを、 nは 1〜6の整数を示す。）で示される基を示す。）を形成する基を示す。 Ar， Xは同一または異なってァリール、ァラルキルまたはへテロアリールを示す。〕により表されるチェノジァゼピン化合物またはその医薬上許容されうる塩を有効成分とする細胞接着阻害剤、および当該化合物を投与することを特徵とする細胞接着が関与する種々の疾患の治療方法、さらには細胞接着阻害剤を製造するための当該化合物の使用。

2. —般式

(式中、 A rはフヱニル、ピリジル、置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のァルキル、炭素数 1〜4のアルコキシ、シァノ、ァミノ、ニトロまたはトリハロメチルを有するフエニル、または置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを有するピリジルを示す。 R¹ , R² は同一または異なって水素、ハロゲンまたはアルキルを示すか、または R，， R² は互いに結合して環を形成する基を示す。一 Y-Z—は一 N = N—，一 C (R⁵ ) =N 一 (ここで、 R⁵ は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたは式：一（C H₂ ) nNR"R¹² (ここで、 R", R '²は同一または異なって水素、炭素数 1 〜 4のアルキル、炭素数 2〜 8のアルケニルまたはァラルキルを、 nは 1〜6の整数を示す。）で表される基を示す。）または一 CH=CH—を示す。 R^ieはフェニル、ピリジルまたは置換基としてハロゲン、ァミノ、ニトロ、トリハロメチル、炭素数 1〜4のアルキルおよび炭素数 1〜4のアルコキシから選ばれる 1〜 3個を有するフヱニルを示す。〕により表されるチェノジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩。

上記定義および本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を示す。アルキルとはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第 3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、第 3級ペンチル、へキシル、ォクチル、 2—ェチルへキシル、 1, 1， 3, 3—テトラメチルブチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ォクタデシル、エイコシルなどの炭素数 1 〜20個のアルキルを示し、炭素数 1〜4個のアルキルが好ましく、特にメチルが好ましい _n アルケニルとはビニル、 1一プロぺニル、ァリル、イソプロぺニル、 2—ブテニル、 2—ペンテニル、 3—へキセニル、 6—ォクテニルなどの炭素数 2〜8個のアルケニルを示す。ァラルキルとはその芳香環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルォロメチル、ニトロ、ァミノ、シァノおよび水酸基から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいベンジル、 1 一フヱニルェチル、 2—フエニルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチル、 1 ーナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、ジフエニルメチルなどを示す。ァリ、ールとはその芳香環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルォロメチル、ニト口、ァミノ、シァノおよび水酸基から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいフエニル、 1 —ナフチル、 2—ナフチルなどを示し、特にフエニルが好ましレ、。ヘテロァリールとはその環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルォロメチル、ニトロ、了ミノ、シァノおよび水酸基から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよいピリジル（ 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル）、キノリル（2—キノリル、 3—キノリルなど）、インドリル（2—インドリル、 3—インドリルなど）、チェニル（2—チェニル、 3—チェニル）、フリル（ 2—フリル、 3—フリル）、ベンゾフラニル（ 2—ベンゾフラニル、 3—べンゾフラニルなど）、 1 H—べンズイミダゾールー 2—ィル、 2—べンゾチアゾリルなどを示す。 R ¹ と R ² または R ' ' と R ² ' とが互いに結合して形成される環とはシクロペンテン環、シクロペン夕ジェン環、シクロへキセン環、シクロへキサジェン環、ベンゼン環、シクロヘプテン環、シクロへブタジエン環、シクロへプタトリエン環などを意味する。

炭素数 1〜4のアルキルとはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチノレ、イソプチル、第 3級ブチルなどを示す。炭素数 1〜4のアルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 3 級ブトキシなどを示す。トリハロメチルとはトリクロロメチル、トリフルォロメチル、トリブロモメチルなどを示す。ハロアルキルとは、クロロメチル、ブロモメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、ジクロロメチル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチルなど、炭素数 1〜4のハロアルキルを示す。

一般式（H ) のチエノジァゼピン化合物の好ましい態様としては、次に示す一般式（M)、 ( )、 (V)、 (VI) の化合物が挙げられる。これら一般式（m )〜（VT) の化合物は強い細胞接着阻害作用を示す反面、 CCK拮抗作用は弱く、とりわけ一般式（V)、（V0 の化合物は CCK拮抗作用が弱くなる。

3. 一般式

(Π)

(式中、 Arはフヱニル、ピリジル、置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のァルキル、炭素数 1〜4のアルコキシ、シァノ、ァミノ、ニトロまたはトリハロメチルを有するフヱニル、または置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを有するピリジルを示す。 R¹ , R² は同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜4のアルキルを示すか、または R ¹ ， R² は互いに結合して環を形成する基を示す。 R⁵ は水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜4のアルキルを示す。 R⁸ は水素、ハロゲン、ァミノ、ニトロ、トリハロメチル、炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを示す。 pは 1、 2または 3を示す。 pが 2または 3のとき R⁸ はそれぞれ同一または異なっていてもよい基を示す。）により表されるチエノトリァゾロジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩。

4. 一般式

, _ , メ R。)

NHCONH ） (式中、 A rはフエニルまたは置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを有するフヱニルを示す。 R' は炭素数 1〜4 のアルキルを示す。 R² は水素または炭素数 1〜4のアルキルを示す。または、 R' ， R² は互いに結合して 5〜7員環を形成する基を示す。 R⁵ は炭素数 1〜 4のアルキルを示す。 R⁸ は炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4めアルコキシを示す。 pは 1または 2を示す。 pが 2のとき R⁸ はそれぞれ同一、または異なっていてもよい基を示す。）により表されるチエノトリァゾロジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩。

5. 一般式

(V)

(式中、 A rはフエニルまたは置換基としてハロゲン、メチルまたはメトキシを有するフヱニルを示す。 R¹ はメチルまたはェチルを示す。 R² は水素またはメチルを示す。または R】， R² は互いに結合して一（CH₂ ) 3 一または— （C H₂ ) * 一を形成する基を示す。はメチルを示す。 R⁸ はメチルまたはメトキシを示す。 pは 1または 2を示す。 pが 2のとき R⁸ はそれぞれ同一または異なってもよい基を示す。）により表されるチエノトリァゾロジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩。

6. —般式

(VI)

(式中、 Arはフヱニルまたは置換基としてハロゲン、メチルまたはメトキシを有するフヱニルを示す。 R⁸ はメチルまたはメトキシを示す。 pは 1 または 2を示す。 pが 2のとき R⁸ はそれぞれ同一または異なっていてもよい基を示す。）により表されるチエノトリァゾロジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩。

7. 一般式（H) に含まれ、強い細胞接着阻害作用を有する化合物として jま、次のものが挙げられる。なお、これらの化合物は CCK拮抗作用はほとんど見られない。

( 1 ) N— （4— (4—クロ口フエ二ル）一 2， 3, 9— トリメチルー 6 H— チエノ〔3, 2 - ί 〔 1， 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(2) N— （2, 3, 9—トリメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ〔3， 2 一： Π 〔 1 , 2， 4〕トリァゾロ , 3— a〕〔1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(3) N— （2, 3, 9—トリメチルー 4一（4一メチルフエニル）一 6 H— チエノ〔3, 2— f 〕〔 1， 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(4 ) N— （4一（4ーメトキシフエ二ル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6H ーチエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(5) N— （2, 3, 9—トリメチルー 4一フエ二ルー 6H—チエノ〔3， 2 - f ) 〔1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1, 4〕ジァゼピン一 6 ィル）一 N' — （3—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 6) N— （2, 3, 9—トリメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ〔3， 2 一 f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一N' — （2—メチルフエニル）ゥレア、

(7) N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H— チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N， ― ( 3—メトキシフエ二ル）ゥレア、 (8) N— (4— （4—クロ口フエニル）一 2, 3， 9一トリメチルー 6 H— チエノ〔3, 2 - f 3 〔 1 , 2， 4〕トリァゾロ , 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メチルフエニル）ゥレア、

( 9) N— (4— (4—ブロモフエニル）一 2, 3， 9一トリメチル一 6 H— チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエニル）ゥレア、

( 1 0) N— （4— (4一ブロモフエ二ル） — 2, 3, 9一トリメチル— 6 H ーチエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （3—メトキシフエニル）ゥレア、

( 1 1 ) N— （4— (4一フルオロフェニル）一 2, 3, 9一トリメチル一 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1， 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （ 2—メトキシフエニル）ゥレア、

( 1 2) N— （2, 3, 9—トリメチルー 4一（4一メチルフエニル）一 6H ーチエノ〔3, 2— : f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （3—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 3) N— （4一（4ーメトキシフエ二ル）一 2， 3， 9一トリメチルー 6 H-チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4) トリァゾロ〔4, 3— a〕 U , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一N' ― (3—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 ) N— (4— （2—クロ口フエニル）一 2, 3, 9一トリメチルー 6 H ーチエノ〔3, 2— f 〕〔 1， 2, 4) トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N，一（2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 5) N— （4— (3—クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチル一 6 H ーチエノ〔3, 2—： f 〕〔 1， 2， 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 6) N— (2， 3, 9—トリメチル一 4— (2—メチルフエ二ル）一 6 H ーチエノ〔3, 2— f 〕〔 1， 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕 U， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N，一（2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 7) N— (2， 3, 9— トリメチル一 4— ( 3—メチルフエニル）一 6 H —チエノ〔3, 2 - ί 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 8) N— (4— （2—メトキシフエ二ル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - ί 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 9) N— (4— （3—メトキシフエ二ル）一 2， 3, 9—トリメル一 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2， 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕〔 1、,. 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — ( 2—メトキシフェニル）ゥレア、

(2 0) ( + ) — N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9— トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリアブ口〔4, 3— a〕〔 1

, 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエニル）ゥレア、

(2 1 ) (一）一 N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f 3 〔 1 , 2, 4〕トリアブ口〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(2 2) N— （4一（2—クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6H ーチエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一N' — （3—メチルフエニル）ゥレア、

(2 3) N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H ーチエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4) トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2, 5—ジメトキシフエ二ル）ゥレア、

(2 ) N— （ 6— （4一クロ口フエニル）一 1 1 -メチルー 2， 3, 4, 5 ーテトラヒドロー 8H— 〔 1〕ベンゾチエノ〔3， 2 - f 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ , 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 8—ィル）一 N，一（2—メトキシフエニル）ゥレア、

(2 5) N— （5— （4一クロ口フエニル）一 3, 4—ジヒドロー 2H, 7 H ーシクロペン夕〔4, 5〕チエノ〔3, 2 - f) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4 , 3— a〕〔 1 , 4一〕ジァゼピン一 7—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(2 6) N— ( 4— （ 4—クロ口フエ二ル）一 2—ェチル一 3' 9—ジメチル — 6H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2， 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （ 2—メトキシフエ二ル）ゥレア、および (27) N— （4— (4一クロ口フエ二ル）一 2, 9—ジメチル一 6H—チェノ〔3, 2— f 〕〔1 , 2, 4〕トリアブ口〔4， 3 -a) ( 1 , 4〕ジァゼピンー 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア

から選ばれるチエノトリアブ口ジァゼピン化合物、その光学活性体または^の医薬上許容されうる塩。、· 上記のうち、とりわけ（一）一 N— (4 - (4 -クロ口フエニル） — 2, 3, 9一トリメチル一 6 H—チエノ〔3, 2— ί〕〔 1, 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a) 〔1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレアまたはその医薬上許容されうる塩が強い細胞接着阻害作用を示す点で好ましい。

さらに、一般式（H) チェノジァゼピン化合物に含まれる態様としては次の一般式（VE) の化合物も含まれる。

一般式

(式中、 Arはフエニル、ピリジル、置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のァルキル、炭素数 1〜4のアルコキン、シァノ、ァミノ、ニトロまたはトリハロメチルを有するフヱニル、または置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを有するピリジルを示す。 R¹ , R² は同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜4のアルキルを示すか、または R ¹ , R² は互いに結合して環を形成する基を示す。一 Y = Z—は一 N = N—，一 C (R⁵ ) =N— （ここで、 R⁵ はハロアルキルまたは式：一（CH₂ ) nNR R¹² (ここで、 R ， R¹²は同一または異なって水素、炭素数 1〜4のアルキル、炭素数 2〜8のアルケニルまたはァラルキルを、 nは 1〜6の整数を示す。 ) で表される基を示す。）または— CH = CH—を示す。 R¹⁰はフヱニル、ピリジルまたは置換基としてハロゲン、ァミノ、ニトロ、トリハロメチル、炭素数 1 〜 4のアルキルおよび炭素数 1〜4のアルコキシから選ばれる 1〜 3個を有するフエニルを示す。〕により表されるチェノジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩。、 . 上記一般式（I)〜（VI) における A rは、 4位に置換基（ハロゲン、メチル、メトキシなど）を有するフユニルであるものが好ましい。

一般式（I) および（IT) の化合物の医薬上許容されうる塩としては無機酸または有機酸との酸付加塩、および無機塩基、有機塩基またはアミノ酸との塩があげられ、本発明の目的からするとそれら塩は実質的に無毒性のものが望ましい。また、一般式（I) または（ΊΙ) の化合物は少なくとも 1個のキラルな炭素原子を有していることから、それに基づくラセミ体、光学活性体またはジァステレオマーなどはすべて本発明に包含されるものである。

—般式（I)の化合物は特開平 3 - 223290号公報に記載の方法により製造することができる。また、一般式（I) の化合物は、たとえば一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物と一般式

R¹⁰ -N=C = 0 (2)

(式中、 R^ieは前記と同義である。）により表されるイソシァネートとを縮合させることにより製造することができる。

一般式（1)化合物と一般式（2) の化合物との縮合反応は、本反応を阻害しない適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどの有機溶媒を用いることができる。

縮合反応の温度は用いられる試薬や溶媒により異なるが、一般には - 2 0 °Cから溶媒の沸点が好ましい。

一般式（ 1 ) の原料化合物は、たとえば一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

で表される化合物に塩基（水素化ナトリウム、カリウム第 3級ブトキシなど）の存在下に炭酸ジアルキル（炭酸ジェチルなど）を反応させて 6位にアルコキシ力ルポニル基（エトキンカルボニル基など）を導入し、ついで、 0— （2 , 4—ジニトロフヱニル）ヒドロキシルァミンと反応させて一般式

(式中、 Rはアルキルを、他の各記号は前記と同義である。）

で表される化合物を得、この一般式（4 ) の化合物を塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなど）の存在下に水または水と有機溶媒（メタノール、エタノール、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどが好ましい。）との混合溶媒中、約 o°cから用いた溶媒の沸点までの温度で加水分解反応に付し、得られた反応液を塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン酸などの酸を用いて酸性にすることにより得られる。なお、一般式（3) の化合物は特公昭 55— 43477号公報に記載の方法によって、合成することができる。

このようにして得られた一般式（I) または（H) の化合物は再結晶、 .カラムクロマトグラフィーなどのそれ自体公知の方法により、反応混合物から分離、精製することができる。

—般式（I) または（H) の化合物は常法により無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ァスコルビン酸など）、無機塩基（水酸化ナトリゥ厶、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アンモニゥムなど）、有機塩基（メチルァミン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、トリエタノールァミン、エチレンジアミン、トリスヒドロキシメチルァミノメタン、キニン、グァニジン、シンコニンなど）またはアミノ酸（リジン、オル二チン、アルギニン、ァラニンなど）と処理することにより塩とすることができる。

本発明化合物中、キラルな炭素原子を有する場合には、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は光学異性体分離カラム等を充塡した高速液体クロマトグラフィ一（HPLC) などの常法により光学異性体に分割することができる。そのような光学異性体は光学活性な出発物質を使用することによつても製造することができる。個々のジァステレオマーは分別結晶またはクロマトグラフィーによって精製できる。

本発明の一般式（I) および一般式（E) に包含される化合物を例示すると、以下の表の通りである。表中、 C 1は塩素を、 E tはェチルを、 Meはメチルを、 MeOはメトキシを、 N0₂ はニトロを、 Phはフエニルを、 4一 Pyは 4— ピリジルを、 2— P yは 2—ピリジルを示し、たとえば 4一 MeOPhは 4ーメトキシフエニルを示す。 O

n cn -k j o aj - i oj fl ^ r ~* o

I I

p S

Φ

： E

■σ

3

2clMeO60263 4 2--- ceO25 4 2M 2557l Me--- O w Z卜

dul edf/soミ -

Φ Φ S S

σ>

0ε2 oi寸 Φ.-

p() 2cNphNNMe 3Φ hΜ ==--，-

ェ

NHCONH-R¹⁰

R⁵ハ N 一 '

No. Ar R² R¹ R⁵ _R10 m. p. CO

141 2-CIPh Me Me Me 2-MeOPh 232-234

142 3-CIPh Me Me Me 2-MeOPh 216-219

143 2-MePh Me Me Me 2-MeOPh 242-243

144 3-MePh Me Me Me 2-MeOPh 217-220

145 2-MeOPh Me Me Me 2-MeOPh 249-250

146 3-MeOPh Me Me Me 2-MeOPh 164-166

147 2-CIPh H Me Me 3-MePh 264-267

148 2-CIPh H Et C"H₂₃ 2-CIPh 166-167

149 2-CIPh H Et ^C15^H31 4-MeOPh 205-206

150 4-CIPh Me Me Me 2,5-MeOPh 244-246

151 2-CIPh H Me Me 2-CIPh 257-258

152 2-CIPh H Et H 2-CIPh 227-230

153 2-CIPh H Et C H₃₁ 2-CIPh 158

154 4-Py Me Me Me 2-MeOPh 204-205(dec.)

155 4-CIPh Me Me Me 2-Py 285(dec. )

NHCONH-R¹⁰

No. Ar R¹ R² -Y=Z- R¹⁰ m. p. CC)

161 4-CIPh Et H -C(CF₃)=N- 2-MeOPh 162-166

162 4-CIPh Me Me -C(CF₃)=N- 2-MeOPh 224

163 2-CIPh Et H -CH=CH- 3-MePh 213-215

164 2-CIPh Et H -N=N- 3-MePh 221 (dec. )

165 4-CIPh Et H -CH=CH- 2-MeOPh 139-143

166 4-CIPh Et H -N=N- 2-MeOPh 210-21 1 (dec.)

-C=N-

167 2-CIPh Et H

CH₂N(Me)₂ 3-MePh 268-271 (dec.)

本発明の医薬を製するにあたって、一般式（ I ) または一般式（H) の化合物は治療上有効な量が含有されているのが好ましく、通常 1〜5 Omg程度でよい。当該医薬はこれら有効成分の他に、医薬上許容されうる担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤などと混合して錠剤、散剤、カプセル剂、注射斉、坐剤、点滴剤などとすることにより経口的または非経口的に安全に患者に投与することができる。投与量は、通常 1 日当たり成人に対し、経口投与、で 5〜 1 0 Omg, 静脈投与で 1〜5 Omg程度である。

「発明を実施するための最良の形態」

以下、製剤処方例、実験例、原料調製剤および実施例により本発明を具体的に説明するが、言うまでもなく本発明はこれらには限定されない。

製剤処方例 1

実施例 1の化合物 0. 5部、乳糖 25部、結晶セルロース 3 5部およびコーンスターチ 3部とをよく混和したのち、コーンスターチ 2部で製した結合剤とよく練合した。この練合物を 1 6メッシュで篩過し、オーブン中 5 0でで乾燥後、 2 4メッシュで篩過した。ここに得た練合粉体とコーンスターチ 8部、結晶セル口ース 1 1部およびタルク 9部とをよく混合したのち、圧搾打錠して 1錠当たり有効成分 0. 5 mg含有の錠剤を得る。

製剤処方例 2

実施例 1の化合物 1. Omgと塩化ナトリウム 9. Omgを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌下にアンブルに移し、殺菌後、溶融密封することにより有効成分 1. Omg含有注射剤を得る。

実験例 1 ：ヒト組織球性白血病細胞株 U 9 37の CD 1 1 b発現に対する作用白血球系細胞の表面に発現する接着分子の一つである Ma c一 1の α鎖を構成する CD 1 1 b抗原の発現に対する作用を検討した。 U 937細胞を、牛胎児血清を 20%含む尺？1^ 1 1 64 0培地に浮遊させた後、フオルボール一 1 2， 1 3—ジブチレィト（PDB、 1 0 n /m 1 ) および試験化合物とともに 9 6ゥエル濾過用プレートに添加した（300 0 0細胞 Zゥヱル）。 37 、 5%二酸化炭素存在下で 3日間培養した後、 RPM I 1 64 0培地にて 1回洗浄し、ラット抗ヒト CD 1 1 bモノクローナル抗体（2〃 g/m 1 ) を添加した。氷冷下で 1時間放置した後、 2回洗浄し、パーォキシダーゼ標識抗ラットイムノグロプリン抗体（ 1 gZml) を添加した。氷冷下で 1時間放置した後、 3回洗浄し、バーオキシダ一ゼ用発色基質（オルトフヱ二レンジァミン）を添加した。室温で 1 5分間放置した後、 9 6ゥルプレート用吸光度計を用いて 4 9 0 nmの吸光度を測定し、 CD 1 1 b抗原発現の指標とした。

P D B添加時の発現量を 1 0 0%、非添加時の発現量を 0 %として算出.した 5 0%抑制濃度（ I C₅₀値、を以下の表 6に示す。

表 6 試験化合物 CD 1 1 b発現に対する I C₅₀値（ uM) 実施例 1 0. 25

実施例 2 0. 25

実施例 3 0. 20

実施例 4 0. 87

実施例 9 0. 4 3

実施例 1 1 0. 44

実施例 1 7 0. 2 1

実施例 20 (一）体 0. 0 63

実施例 2 1 0. 33

実施例 22 0. 47

実施例 23 0. 33

実施例 24 0. 2 1 上記の表 6のように、本発明化合物は U 9 37細胞の CD 1 l b発現を強力に抑制した。

実験例 2 ：ヒトさい帯静脈由来血管内皮細胞（HUVEC) へのモルモット腹腔細胞接着に対する作用

HUVECを牛胎児血清（20%) 、牛脳由来血管内皮細胞増殖因子（20 g/m 1 ) およびへパリン（ 1 0 0 g/m 1 ) を含む 1 9 9培地に浮遊させ、コラーゲンでコー卜された 9 6ゥヱル組織培養用プレートに添加した。 3 7°C、 5 %二酸化炭素存在下で培養し、細胞がコンフルェントに達した時点でィン夕ーロイキン 1 ( 1 O UZm l ) を添加し、さらに 2 4時間培養した。 1 9 9培地で 1回洗浄した後、ロイコトリェン B 4 ( 1 、試験化合物 A (実施例 ίの化合物、以下同じ）ならびにモルモット腹腔細胞（0. 1 %オイスターグリ.ローゲンを腹腔内に 2 5m】注射し、 5時間後に採取した細胞、 3 0 0 0 0 0細胞ウエル）を添加し、 3 7°C、 5%二酸化炭素存在下で 3 0分間インキュベートした。プレートを倒置することにより非接着細胞を除去した後、ローズベンガル溶液 (リン酸緩衝生理食塩水中 0. 2 5 %) を加え、 5分間放置した。 1 9 9培地を用いて 2回洗浄した後、リン酸緩衝生理食塩水で希釈した 5 0%エタノールを 2 0 0 1 ゥュル添加し、 3 0分間放置することにより細胞内に取り込まれた口ーズベンガル色素を漏出させた。 9 6ゥヱルブレート用吸光度計を用いて 5 2 0 n mの吸光度を測定し、 HU V E Cのみのゥェルの吸光度を差し引いた値を細胞接着の指標とした。実験結果を以下の表 7にまとめた。

表 7 ロイコトリェン B4 化合物 A 細胞接着抑制率

(520nmの吸光度）

0 0. 0 74 1 0 0

0 0. 2 1 4 0

0. 0 1 0. 2 2 2 - 4. 7

0. 1 0. 1 6 9 32. 6

1 0. 0 8 0 9 5. 5

0 0. 0 7 7 9 7. 9 上記の表 7のように、化合物 Aは濃度依存的に血管内皮細胞へのモルモット腹腔細胞接着を阻害し、その 5 0 %抑制濃度（ I C₅。値、 /M) は約 0. 2 ίΜであつた o

実験例 3 ：ォキサゾロン誘発マウス耳浮腫に対する作用

体毛を除去したマウス腹部にォキサゾロン溶液（アセトン中 5 Omg/m 1 ) を 5 0 1塗布することによって感作した後、 7日目にマウス右耳の表裏に 5 1ずつォキサブロンを塗布した。 24時間後に左右の耳を直径 6mmのパシチヤ一を用いてくり抜き、その重量を直示天秤にて測定した。処置耳（右耳） .の重量から未処置耳（左耳）の重量を差し引いた値を浮腫の指標とした。試験化合物 A は 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し、感作後 0〜8日目に経口投与した（ 0. l m】 Z体重 1 0 g) 。結果を表 8に示す。

表 8 処置化合物 A 耳浮腫（右耳 -左耳）

(mg/kg/day) (mg, 平均土 S.D.) 未感作 0 8. 2± 0. 8

感作 0 1 7. 6± 1. 1 対照群感作 1 0 1 6. 0 ± 0. P < 0. 0 1 感作 30 1 5. 4 ± 0. 5 P < 0. 0 1 感作 1 0 0 1 4. 4 ± 0. 5 P < 0. 0 1

*ダンカンの新多範囲検定法による。

上記の表 8のように、化合物 A (実施例 1 ) はマウス耳浮腫を用量依存的に抑制し、 in vivo においても細胞接着を阻害することによって炎症部位への白血球浸潤を抑制することが示唆された。

原料調製例 1

炭酸ジェチル 1 5 0m 1に 4一（4一クロ口フエニル）一 2， 3， 9—トリメチルー 6H—チエノ〔3, 2- f ) 〔1, 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン 1 2 gおよび水素化ナトリウム 2. 4 gを加え加熱する。 1 0 0。C前後で水素ガスの発泡が始まり、反応液は徐々に紫色を呈してくる。 1時間還流した後、 2 0°Cに冷却し、〇ー（2, 4—ジニトロフエニル）ヒドロキシルァミン 8 gを加え、 2時間攪拌する。反応後、氷水にあけ、炭酸ジェチル層を分取し、 2回水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。炭酸ジェチルを減圧下に留去して得られた残渣にジィソプロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し、ェチル（6—アミノー 4一（4—クロ口フエニル）一 2, 3, 9一トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3,_ a〕 ( 1 , ) ジァゼピン一 6—ィル）カルボキシレート 1 1 gを得た。

エタノール 2 5 Om 1および水 8 Om 1の混合液にェチル（ 6—アミノー 4 一（4—クロ口フエニル）一 2, 3， 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔 3, 2 - f 〕〔 1 , 2， 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル ) カルボキンレート 1 1 gを溶解し、水酸化バリウム 8水和物 8. 4 gを加え、室温で 2 4時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去して、水 1 0 0m lを加え、 1規定塩酸にて p H 2に調整し 2 0分間攪拌した後、炭酸水素ナトリゥム水溶液にて中和し、クロ口ホルムにて 2回抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。溶媒留去後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、濾取し、 6—アミノー 4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン 7 gを得た。

原料調製例 2

原料調製例 1 と同様にして、 2, 3， 9一トリメチルー 4一フエ二ルー 6 H— チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ , 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピンから 6—アミノー 2, 3, 9—トリメチルー 4一フヱニルー 6 H—チエノ〔3, 2 - ί 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピンを得た。

原料調製例 3

原料調製例 1 と同様にして、 2, 3, 9—トリメチルー 4一（4一メチルフエニル）一 6 H—チエノ〔3， 2 - f ) 〔 1， 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a) 〔 1， 4〕ジァゼピンから 6—アミノー 2， 3, 9—トリメチルー 4一（4ーメチルフエニル）一 6 H—チエノ〔3， 2— ί〕〔 1， 2, 4〕卜リ了ゾ口〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピンを得た。

原料調製例 4

原料調製例 1 と同様にして、 4一（4—メトキシフエ二ル） — 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2— ί〕〔 1 , 2， 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a 〕〔 1 , 4〕ジァゼピンから 6—アミノー 4一（4—メトキシフエ二ル），一 2，

3, 9—トリメチル一 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔

4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピンを得た。

実施例 1

クロ口ホルム 3 0 m 1 に 6—アミノー 4— (4—クロ口フエニル）一 2, 3, 9一トリメチルー 6 H—チエノ〔3， 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン 4 gを溶解し、 2—メトキシフエ二ルイソシァネート 1. 7m lを加え、 3 0分間攪拌する。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、得られた結晶をエタノールにて再結晶を行うと、融点 2 6 1 〜2 6 2^eCの N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔1， 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエニル）ゥレア 5. 1 4 gを得た。

実施例 2

実施例 1 と同様にして、 6—アミノー 2, 3, 9—トリメチルー 4一フエニル一 6 H—チエノ〔3， 2 - f 3 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピンと（2—メトキシフエ二ル）イソシァネートから融点 1 9 1〜1 9 4。Cの N— (2, 3, 9—トリメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕' トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ウレァを得た。

実施例 3

実施例 1 と同様にして、 6—アミノー 2, 3, 9—トリメチルー 4一（4ーメチルフエニル）一 6H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔1， 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピンと（2—メトキシトフエニル）イソシァネートから融点 2 4 9〜2 5 0 °Cの N— ( 2， 3, 9—卜リメチルー 4一（ 4—メチルフェニル一 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1， 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエニル）ウレァを得た。

実施例 4

実施例 1 と同様にして、 6—ァミノ - 4一（4ーメトキシフエ二ル）一, 2, 3 , 9一トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2—： f 〕〔 1 , 2, 4〕トリアブ口〔4 , 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピンと（2—メトキシフエ二ル）イソシァネートから融点 1 8 2〜 1 8 4。Cの N— (4— (4—メトキシフエ二ル）一 2, 3, 9 - トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2， 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一N' — (2—メトキシフエ二ル）ウレァを得た。

実施例 1 と同様にして、次の化合物が得られる。

実施例 5

N— （2, 3, 9一トリメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ〔3， 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル） - N' — （3—メトキシフエニル）ゥレア

実施例 6

N— (2, 3， 9一トリメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリアブ口〔4, 3— a〕〔1， 4〕ジァゼピン— 6—ィル）一 N' - (2—メチルフエニル）ゥレア

実施例 7

N— (4— （4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9一トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン — 6—ィル）一 N' — （3—メトキシフエ二ル）ゥレア

実施例 8

N— （4— (4一クロ口フエニル）一 2， 3, 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メチルフエニル）ゥレア実施例 9

N— （ 4— ( 4一ブロモフエニル）一 2， 3, 9—トリメチル一 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン — 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、融点 23 6〜23 8 °C 実施例 1 0

N— （4一（4—ブロモフエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1, 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N，一 (3—メトキシフエ二ル）ゥレア

実施例 1 1

N— (4— （4—フルオロフェニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チェノ〔3, 2 - f ) 〔 1, 2, 4〕トリァゾロ , 3— a〕 U， 4〕ジァゼピンー 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、融点 20 1〜2 04 。C

実施例 1 2

N— （2， 3, 9—トリメチルー 4一（4一メチルフエニル）一 6H—チエノ〔3, 2— f 〕〔1, 2, 4〕トリァゾロ（4, 3— a〕〔1, 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N，一（3—メトキシフエニル）ゥレア

実施例 1 3

N— （4一（4ーメトキシフエ二ル）一 2, 3, 9—トリメチル一 6 H—チェノ〔3, 2- f ) 〔 1, 2, 4) トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピンー 6—ィル）一 N' - (3—メトキシフエ二ル）ゥレア

実施例 1 4

N— （4一（2—クロ口フエニル）一 2, 3， 9一トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2- f 〕〔1， 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、融点 232〜234。C 実施例 1 5

N— （ 4— ( 3—クロ口フエニル）一 2, 3， 9一トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエニル）ゥレア、融点 2 1 6〜2 1 9。C 実施例 1 6

N— (2, 3, 9—トリメチル一 4一（2—メチルフエ二ル）一 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' - (2 -メ卜キシフエニル）ゥレア、融点 2 4 2〜2 4 3 °C 実施例 1 7

N- (2, 3, 9—トリメチルー 4— ( 3—メチルフエニル）一 6 H—.チエノ〔3, 2 - f ) ( 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン — 6—ィル）一 N' ― (2—メトキシフエ二ル）ゥレア、融点 2 1 7〜2 2 0 °C 実施例 1 8

N— (4— （2—メトキシフエ二ル）一 2， 3， 9一トリメチル一 6 H—チェノ〔3， 2 - f ) 〔 1， 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピンー 6—ィル）一 N' 一 (2—メトキシフエニル）ゥレア、融点 2 4 9〜2 5 0 。C

実施例 1 9

N— (4— （3—メトキシフエ二ル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チェノ〔3， 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピンー 6—ィル）一 N' — （ 2—メトキシフェニル）ゥレア、融点 1 6 4〜 1 6 6 。C

実施例 20

実施例 1で得られた N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア 2 0 Omgを光学異性体分離カラム（メルク社製 Chirasphar 内径 2 5mm、長さ 2 5 Omm) 、移動相として n—へキサン：ジォキサン：ィソプロピルアルコールの体積比 1 8 0 0 : 1 2 0 0 : 4 5の混液を用い、毎分 1 Om lの流速で HP L C分取した。 4 0分後に溶出してくる画分を集めて減圧濃縮すると、白色ァモルファス状粉末として（+ ) — N— （4— (4一クロ口フエ二ル） — 2, 3, 9 - トリメチル一 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3 - a) 〔 1 , ) ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレァ 5 3mgを得た。〔a〕 _D ²⁴ = + 3 3. 2° (c = 0, 8 2、メタノール）さらに 4 5分後に溶出してくる画分を減圧濃縮すると、白色アモルファス状粉末として（一）一 N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9一トリメチル — 6 H—チエノ〔3, 2 - ί 〔 1 , 2， 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a) 〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア 6' 0mg を得た。〔α〕。 ²³ =— 3 7. 4。（c = 0. 6、メタノール）

実施例 2 1

N— （6— （4一クロ口フエニル）一 1 1 ーメチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 8 H— 〔 1〕ベンゾチエノ〔3, 2— f 〕〔 1， 2, 4〕トリァゾロ〔 4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 8—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、融点 2 5 5〜2 5 7。C

実施例 2 2

N— （5— （4一クロ口フエニル）一 3, 4—ジヒドロー 2H, 7H—シクロペン夕〔4, 5) チエノ〔3, 2 - f ) 〔1, 2, 4〕トリァゾロ , 3— a 〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 7—ィル）一N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、融点 2 7 8〜 2 8 0で

実施例 2 3

N- (4一（4一クロ口フエニル）ー 2—ェチルー 3, 9—ジメチルー 6 H— チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、融点 2 4 9〜2 5 1。C

実施例 24

N- (4 - (4一クロ口フエニル）一2, 9—ジメチルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6— ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、融点 2 5 5〜2 5 7。C 原料調製例 5

炭酸ジェチル 8 Om 1に 4一（4一クロ口フエニル）ー 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔1 , 3〕イミダゾロ〔 1， 2— a〕〔 1 , ) ジァゼピン 2. 8 5 gおよび水素化ナトリウム 0. 5 9 gを加え加熱する。 1 0 0て前後で水素ガスの発泡が始まり、反応液は徐々に紫色を呈してくる。 1時間還流した後、 20°Cに冷却し、 0— (2, 4—ジニトロフエニル）ヒドロキシルァミン 1. 9 1 gを加え、 2時間攪拌する。反応後、氷水にあけ、炭酸ジェチル層を分取し、 2回水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。炭酸ジェチルを減圧下に留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノールによるシリカゲルカラ厶クロマトグラフィ一に付し、アモルファス状としてェチル（ 6—アミノー 4、一（4 一クロ口フエニル）一 2—ェチル一 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 3〕イミダブ口〔 1 , 2— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）カルボキンレート 2. 4 gを得た。

エタノール 5 Om 1にェチル（6—アミノー 4一 ( 一クロ口フエニル） ― 2—ェチル一 6 H—チエノ〔3， 2— f 〕〔1， 3〕イミダゾロ〔 1 , 2— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）カルボキシレート 2. 4 gを溶解し、 1規定水酸化ナトリウム 1 2 m 1を加え、室温で 3時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去して、水 1 0 0m lを加え、酢酸にて p H 4に調整し 1時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、クロ口ホルムにて抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、黄色アモルファス状として 6—アミノー 4一（4一クロ口フエ二ル）一 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3， 2— : f 〕〔1 , 3〕イミダゾロ〔 1 , 2 - a) 〔1 , 4〕ジァゼピン 1. 2 gを得た。

原料調製例 6

炭酸ジェチル 1 0 Om】に 4一（4一クロ口フエニル）一 2—ェチル— 6 H— チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 3, 4〕テトラゾロ〔4, 5— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン 3. 5 gおよび水素化ナトリウム 0. 7 2 gを加え加熱する。 1 0 0 °C前後で水素ガスの発泡が始まり、反応液は徐々に紫色を呈してくる。 1時間還流した後、 2 0。Cに冷却し、 0— （2， 4ージニトロフエニル）ヒドロキシルァミン 1. 9 1 gを加え、 2時間攪拌する。反応後、水水にあけ、炭酸ジェチル層を分取し、 2回水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。炭酸ジェチルを減圧下に留去して得られた残渣をクロ口ホルム一メタノールによるシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、黄色結晶としてェチル（6—アミノー 4一 ( 4一クロ口フエニル）一 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3， 2— ί〕〔 1 , 2, 3 , 4〕テトラゾロ〔4, 5 - a) 〔 1 , 4〕ジァゼピン— 6—ィル）カルボキシレート 2. 5 gを得た。

エタノール 5 0 m 1にェチル（ 6—アミノー 4— (4一クロ口フエニル）一

2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f 〔 1 , 2, 3, 4〕テトラゾロ'〔4,

5— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）カルボキンレート 2. 5 gを.溶解し、 1規定水酸化ナトリウム 9. 3m〗を加え、室温で 3時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去して、水 1 0 0m lを加え、酢酸にて p H 4に調整し 1時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、クロ口ホルムにて抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムク口マトグラフィ一に付し、黄色アモルファス状として 6—アミノー 4一（4ークロロフエニル）一 2—ェチルー 6H—チエノ〔3, 2 - i ) 〔 1 , 2, 3, 4〕テトラブロ〔4, 5— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン 0. 9 gを得た。

原料調製例 7

原料調整例 5と同様にして、 4一（2—クロ口フエニル）一 2—ェチルー 6 H ーチエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 3〕イミダゾロ〔 1 , 2— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピンから 6—アミノー 4一（2—クロ口フエニル）一 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3， 2—： Π 〔 1， 3〕イミダゾロ〔 1 , 2— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピンを得原料調製例 8

原料調整例 6と同様にして、 4— (2—クロロフヱニル）一 2—ェチルー 6 H ーチエノ〔3, 2 - f ) 〔1 , 2, 3, 4〕テトラゾロ〔4, 5 - a) 〔 1 , 4 〕ジァゼピンから 6—アミノー 4一（2—クロ口フエニル）一 2—ェチルー 6 H ーチエノ〔3, 2— f 〕〔1， 2, 3, 4〕テトラゾロ〔4, 5 - a) 〔1 , 〕ジァゼピンを得た。

実施例 2 5

クロ口ホルム 1 5m lに 6—アミノー 4一（4一クロ口フエニル）一 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 3〕イミダゾロ〔 1 , 2— a〕〔 1 , 〕ジァゼピン 0. 5 gを溶解し、 2—メトキシフヱ二ルイソシァネート 0. 2m 1を加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し得られた残渣にイソブ口ピルエーテル一酢酸ェチルを加え結晶とし、ィソプロピルエーテル—酢酸ェチルにて再結晶を行うと、融点 1 3 9〜1 4 3°CON— (4 - (4—クロ口フエ二ル） — 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 3〕イミダブ口〔 1， 2 — a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア 0. 2 2 gを得た。

実施例 2 6

クロ口ホルム 1 5m lに 6—アミノー 4一（4一クロ口フエニル）一 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1， 2, 3, 4〕テトラゾロ〔4, 5— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン 0. 3 gを溶解し、 2—メトキシフエ二ルイソシァネート 0. 2m 1を加え、室温で 1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶とし、メタノールにて再結晶を行うと、融点 2 1 0〜2 1 1 ^BC (分解）の N— (4 - ( 一クロ口フエニル）一 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔1, 2, 3, 4〕テトラゾロ〔4, 5— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア 0. 0 6 gを得た。

実施例 2 7

実施例 2 5と同様にして、 6—アミノー 4一（2—クロ口フエニル）一 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔1, 3〕イミダゾロ〔 1 , 2— a〕〔 1， 4〕ジァゼピンと 3—メチルフエ二ルイソシァネー卜から融点 2 1 3〜2 1 5°C ON— (4 - (2—クロ口フエニル）一 2—ェチルー 6H—チエノ〔3， 2— f 〕〔 1 , 2， 3， 4〕テトラゾロ〔4， 5— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （3—メチルフエニル）ウレァを得た。

実施例 2 8

実施例 2 6と同様にして、 6—ァミノ— 4一（2—クロ口フエニル） — 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 3, 4〕テトラゾロ〔4, 5— a ) 〔 1 , 4〕ジァゼピンと 3—メチルフエ二ルイソシァネートから融点 2 2 l ^eC (分解）の N— (4 - (2—クロ口フエニル）一 2—ェチルー 6 H—チエノ〔3 , 2— f 〕〔 1 , 2, 3, 4〕テトラゾロ〔4, 5— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一N' - ( 3—メチルフエニル）ウレァを得た。

上記実施例と同様にして前記の表 2〜表 5に示す化合物が得られた。

「産業上の利用可能性」

実験例から明らかなように、本発明のチエノ（トリァゾ口）ジァゼピン化合物は、白血球上の C D 1 1 b発現を抑制することによって血管内皮細胞への白血球接着を阻害する作用を有しており、血管内皮細胞（HUV E C ) へのモル、モット腹腔細胞接着を阻害し、また in vivo における白血球浸潤をも抑制する。この作用により、本化合物が、接着細胞がその発症 '進行に関与する種々の炎症性疾患、アレルギー性疾患、関節リウマチ等に対する治療薬または予防薬として有用である。また、自己免疫性疾患ならびに臓器移植時の拒絶反応を予防または治療するために、さらに、腫瘍細胞の転移を予防するためにも使用できる。

Claims

請求の範囲

1. 一般式

〔式中、 R' , R² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキルまたはァラルキルを示すか、 R¹ と R² とが互いに結合して環を形成する基を示す。 R³ は酸素を示し、 R⁴ は水素、アルキル、アルケニルまたは式：一（CH₂)m COO R⁶ (ここで、 R⁶ は水素、アルキル、アルケニルまたはァラルキルを、 mは 1 〜 6の整数を示す。）で示される基を示すか、または R³ と R⁴ とが互いに結合して =N— N=C (R⁵ ) 一（ここで、 R⁵ は水素、アルキル、アルケニルまたはァラルキルを示すか、式：― (CH₂)n COOR⁷ (ここで、 R⁷ は水素、ァルキル、アルケニルまたはァラルキルを、 nは 1〜6の整数を示す。）で示される基を示す。）を形成する基を示す。 Ar, Xは同一または異なってァリール、ァラルキルまたはへテロアリールを示す。〕により表されるチェノジァゼピン化合物またはその医薬上許容されうる塩を有効成分とする細胞接着阻害剤。

2. 一般式

(式中、 A rはフヱニル、ピリジル、置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のァルキル、炭素数 1〜4のアルコキシ、シァノ、ァミノ、ニトロまたはトリハロメチルを有するフエニル、または置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを有するピリジルを示す。 R' , R² は同一または異なって水素、ハロゲンまたはアルキルを示すか、または R' , R² は互いに結合して環を形成する基を示す。 — Y = Z—は— N = N—，一 C (R⁵ ) =N 一（ここで、 R⁵ は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたは式： — (C H₂ ) nNRⁿR¹² (ここで、 R'¹, R ¹²は同一または異なって水素、炭,素数 1 〜 4のアルキル、炭素数 2〜 8のアルケニルまたはァラルキルを、 nは 1〜6の整数を示す。）で表される基を示す。）または一 CH-CH—を示す。 R'^eはフェニル、ピリジルまたは置換基としてハロゲン、ァミノ、ニトロ、トリハロメチル、炭素数 1〜4のアルキルおよび炭素数 1〜4のアルコキシから選ばれる 1〜 3個を有するフヱニルを示す。〕により表されるチェノジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩。

3. 一般式

(式中、 A rはフヱニル、ピリジル、置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のァルキル、炭素数 1〜4のアルコキシ、シァノ、ァミノ、ニトロまたはトリハロメチルを有するフエニル、または置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを有するピリジルを示す。 R¹ , R² は同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜4のアルキルを示すか、または R ' ， R² は互いに結合して環を形成する基を示す。 R⁵ は水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜4のアルキルを示す。 R⁸ は水素、ハロゲン、ァミノ、ニトロ、トリハロメチル、炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを示す。 Pは 1、 2または 3を示す。 pが 2または 3のとき R ⁸ はそれぞれ同一または異なっていてもよい基を示す。）により表されるチエノトリァゾロジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩であることを特徴とする請求の範囲第 2項記載の化合物。

4 . 一般式（ H ) が一般式

(式中、 A rはフヱニルまたは置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを有するフヱニルを示す。 R ¹ は炭素数 1〜4 のアルキルを示す。 R ² は水素または炭素数 1〜4のアルキルを示す。または、 R ¹ , R ² は互いに結合して 5〜 7員環を形成する基を示す。 R ⁵ は炭素数 1〜 4のアルキルを示す。 R ⁸ は炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを示す。 pは 1または 2を示す。 pが 2のとき R ⁸ はそれぞれ同一または異なっていてもよい基を示す。）により表されるチエノトリァゾロジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩であることを特徴とする請求の範囲第 2項記載の化合物。

5 . 一般式（ I ) が一般式

(式中、 A rはフエニルまたは置換基としてハロゲン、メチルまたはメトキシを有するフヱニルを示す。 R ¹ はメチルまたはェチルを示す。 R ² は水素またはメチルを示す。または R' , R² は互いに結合して一（CH₂ ) 一または一（C H₂ ) 一を形成する基を示す。 R⁵ はメチルを示す。 R⁸ はメチルまたはメトキンを示す。 pは 1または 2を示す。 pが 2のとき R ⁸ はそれぞれ同一または異なってもよい基を示す。）により表されるチエノ卜リアゾロジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩であることを特徴とする'請求の範囲第 2項記載の化合物。

6. —般式（H) が

(式中、 Arはフヱニルまたは置換基としてハロゲン、メチルまたはメトキシを有するフヱニルを示す。 R⁸ はメチルまたはメトキシを示す。 pは 1または 2を示す。 pが 2のとき R⁸ はそれぞれ同一または異なっていてもよい基を示す。）により表されるチエノトリァゾロジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩であることを特徴とする請求の範囲第 2項記載の化合物。 7. 一般式（H) の化合物が

( 1 ) N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6H— チエノ〔3, 2 - f ) 〔1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1, 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエニル）ゥレア、

(2) N— （2， 3, 9—トリメチルー 4一フエ二ルー 6H—チエノ〔3, 2 一 f 〕 ( 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1, ) ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(3) N— (2, 3, 9—トリメチル一 4一（ 4—メチルフエニル）一 6 H— チエノ〔3, 2—： f 〕〔 1， 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエニル）ゥレア、 ( 4 ) N— （ 4— ( 4ーメトキシフエ二ル）一 2, 3， 9—トリメチル一 6 H —チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリアブ口〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(5) N- (2, 3, 9— トリメチルー 4—フエ二ルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f 〔 1, 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a) 〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （3—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(6) N— （2, 3, 9— トリメチルー 4—フエ二ルー 6 H—チエノ〔3, 2 — f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , ) ジァゼピンー 6—ィル）一 N' - (2—メチルフエニル）ゥレア、

(7) N— ( 4— （ 4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチル一 6 H— チエノ〔3, 2— f 〕〔 1， 2， 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔し 4〕' ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （ 3—メトキシフエニル）ゥレア、

(8) N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9一トリメチルー 6H— チエノ〔3, 2 - f ) 〔1, 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メチルフエニル）ゥレア、

(9) N— （4一（4一ブロモフエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6H— チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （ 2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 0) N— （4一（4一ブロモフエニル）一 2, 3, 9—トリメチル— 6 H -チエノ〔3, 2- f ) 〔 1, 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕〔1， ) ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — (3—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 1 ) N— （4一（4一フルオロフェニル）一 2, 3, 9一トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2—： f 〕 U , 2, 4〕トリアブ口〔4, 3— a〕〔1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' - (2—メトキシフエニル）ゥレア、

( 1 2) N— (2, 3， 9一トリメチルー 4— (4—メチルフエ二ル）一 6 H —チエノ〔3， 2 - f ) 〔1 , 2, 4) トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （3—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 3) N— (4— (4—メトキシフエニル）一 2， 3， 9— トリメチルー 6 H—チエノ〔3， 2— f 〕 ( 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a) 〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （ 3—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 ) N— (4— （2—クロ口フエニル）一 2， 3， 9—トリメチルー 6 H ーチエノ〔3， 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 5) N- (4— （3—クロ口フエニル）一 2, 3， 9一トリメチル一 6 H ーチエノ〔3， 2— ; f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1, 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 6) N— (2, 3, 9—トリメチルー 4一（ 2—メチルフエニル）一 6 H ーチエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕 U , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエニル）ゥレア、

( 1 7) N— （2, 3, 9一トリメチルー 4― ( 3—メチルフエニル）一 6 H ーチエノ〔3, 2—： f 〕〔1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 8) N— （4一（2—メトキシフエ二ル）一 2, 3, 9一トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2- f ) 〔1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1, 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 9) N— （4一（3—メトキシフエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2- f ) 〔 1 , 2， 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N，一（2—メトキシフエニル）ゥレア、

(20) ( + ) — N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3， 9一トリメチルー 6H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1

, 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(2 1 ) (—）一 N— ( 4— （ 4一クロ口フエニル）一 2， 3, 9—トリメチルー 6H—チエノ〔3, 2— f 〕〔1， 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔1

， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N，一（ 2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(22) N— (4— （2—クロコフェニル）一 2, 3, 9一トリメチルー 6H —チエノ〔 3 , 2—： f 〕 U , 2， 4〕トリァゾロ〔 4 , 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （3—メチルフエニル）ゥレア、

(23) N— （4— (4一クロ口フエ二ル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H ーチエノ〔 3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕卜リアゾロ C4 , 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' - (2, 5—ジメ卜キシフエニル）ゥレア、

(2 4) N— ( 6— （4—クロ口フエニル）一 1 1一メチル一 2, 3, 4, 5 ーテトラヒドロー 8 H— 〔 1〕ベンゾチエノ〔3, 2— f 〕〔し 2, 4〕トリアブ口〔4, 3 - a) 〔 1 , 4〕ジァゼピン— 8—ィル）一 N' ― (2—メトキシフエニル）ゥレア、，

(2 5) N— (5— （4 -クロ口フエニル）一 3, 4—ジヒドロー 2H, 7 H ーシクロペン夕〔4, 5〕チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4 , 3— a〕〔 1 , 4一〕ジァゼピン一 7—ィル）一 N' ― (2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(2 6) N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2—ェチルー 3， 9—ジメチル — 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリアブ口〔4, 3— a〕〔 1 ,

4 ) ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、および

(2 7) N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 9—ジメチルー 6H—チェノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3 - a〕〔 1 , 4〕ジァゼピンー 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア

から選ばれるチエノトリァゾロジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩であることを特徴とする請求の範囲第 2項記載の化合物。

8. 一般式（I) の化合物が

( 1 ) N— （ 4 - ( 4—クロ口フエニル）一 2， 3, 9—トリメチルー 6 H— チエノ〔3， 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N，一（2—メトキシフエニル）ゥレア、

(2) N— （2, 3， 9一トリメチル一 4—フエ二ルー 6 H—チエノ〔3, 2 一 f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — (2—メトキシフエニル）ゥレア、

(3) N— （2, 3, 9—トリメチルー 4一（ 4—メチルフエニル）一 6 H— チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1， 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' ― (2—メトキシフエニル）ゥレア、

(4) N— (4— (4—メトキシフエ二ル）一 2, 3， 9— トリメチルー 6 H —チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' - ( 2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(5) N— （2， 3, 9一トリメチル一 4—フエ二ルー 6 H—チエノ〔3, 2 — f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4， 3 - a) 〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （ 3—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(6) N— （2, 3, 9—トリメチルー 4一フエ二ルー 6H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン— 6—ィル）一 N' — （2—メチルフエニル）ゥレア、

(7) N— （4一（4—クロ口フエニル）一 2， 3, 9—トリメチル一 6 H— チエノ〔3， 2— f 〕〔 1， 2, 4〕卜リアゾロ〔4, 3— a〕〔 1， ) ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （ 3—メトキシフエニル）ゥレア、

(8) N— （4一（4—クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H— チエノ〔3， 2—： f 〕〔1， 2, 4〕トリアブ口〔4, 3— a〕〔1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メチルフエニル）ゥレア、

( 9) N— （4一（4—ブロモフエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H— チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2， 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエニル）ゥレア、

( 1 0) N— （4一（4—ブロモフエニル）一 2， 3, 9—トリメチルー 6 H ーチエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ , 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （3—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 1 ) N— （4一（4一フルオロフェニル）一 2, 3, 9—トリメチル一 6 H-チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （ 2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 2) N- (2, 3, 9一トリメチルー 4— (4—メチルフエニル）一 6 H ーチエノ〔3, 2—； f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （3—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 3) N— (4— （4—メトキシフエ二ル）一 2, 3, 9一トリメチル一 6 H-チエノ〔3， 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （3—メトキシフエ二ル）ゥレア、 ( 1 4) N— （4一（2—クロ口フエニル）一 2, 3, 9— トリメチル一 6 H ーチエノ〔3, 2 - f 3 〔 1 , 2, 4〕トリアブ口〔4, 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' - ( 2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 5) N— （ 4一（ 3—クロ口フエニル）一 2, 3, 9— トリメチルー 6 H ーチエノ〔3， 2 - f ) 〔 1 , 2， 4〕トリァゾロ〔4， 3— a〕〔 1， 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエニル）ゥレア、、.

( 1 6) N— （2, 3, 9一トリメチルー 4一（2—メチルフエ二ル）一 6 H —チェノ〔3, 2— ί〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a) 〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一N' ― ( 2—メトキシフエニル）ゥレア、

( 1 7) N- (2, 3, 9一トリメチルー 4一（ 3—メチルフエニル）一 6 H ーチエノ〔3, 2— f 〕〔 1， 2, 4 ) トリァゾロ（4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N，一（ 2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

( 1 8) N— （4一（2—メトキシフエ二ル）一 2, 3, 9一トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' - ( 2—メトキシフエニル）ゥレア、

( 1 9) N— （4一（3—メトキシフエニル）一 2, 3， 9一トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(2 0) ( + ) — N— （4一（4一クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチル一 6 H—チエノ〔3, 2— f 〕〔 1 , 2, 4〕トリアブ口〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — (2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(2 1 ) (—）一N— (4— （4—クロ口フエニル）一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔3, 2—： f 〕〔 1 , 2， 4〕トリアブ口〔4, 3— a〕〔 1 , ) ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシフエ二ル）ゥレア、

(2 2) N— (4— （2—クロ口フエ二ル）一 2， 3, 9—トリメチル一 6 H ーチエノ〔3， 2—： f 〕〔 1 , 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3 - a) 〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N，一（3—メチルフエニル）ゥレア、および

(2 3) N— (4— （4一クロ口フエニル）一 2， 3, 9— トリメチルー 6 H ーチエノ〔3, 2—： f 〕〔 1， 2, 4〕トリァゾロ〔4, 3— a〕〔 1 , 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2, 5—ジメ卜キシフエニル）ゥレア

9. 一般式（H) の化合物が（一）一 N— （4一（4—クロ口フニル）一 2,

3, 9—トリメチルー 6 H—チエノ〔3， 2 - f ) 〔1, 2, 4〕トリァゾロ（：

4, 3— a〕〔 1, 4〕ジァゼピン一 6—ィル）一 N' — （2—メトキシヌェ二ル）ゥレアまたはその医薬上許容されうる塩であることを特徴とする請求の範囲第 2項記載の化合物。

1 0. 一般式（H) が一般式

〔式中、 Arはフヱニル、ピリジル、置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のァルキル、炭素数 1〜4のアルコキシ、シァノ、ァミノ、ニトロまたはトリハロメチルを有するフヱニル、または置換基としてハロゲン、炭素数 1〜4のアルキルまたは炭素数 1〜4のアルコキシを有するピリジルを示す。 R¹ , R² は同一または異なって水素、ハロゲンまたは炭素数 1〜4のアルキルを示すか、または R ' , R² は互いに結合して環を形成する基を示す。一 Y = Z—は一 N = N—，一 C (R^s ) =N- (ここで、 R⁵ はハロアルキルまたは式：一（CH₂ ) nNR "R¹² (ここで、 R¹¹, R¹²は同一または異なって水素、炭素数 1〜4のアルキル、炭素数 2〜8のアルケニルまたはァラルキルを、 nは 1〜6の整数を示す。 ) で表される基を示す。）または— CH = CH—を示す。 R¹¹*はフヱニル、ピリジルまたは置換基としてハロゲン、ァミノ、ニトロ、トリハロメチル、炭素数 1 〜 4のアルキルおよび炭素数 1〜 4のアルコキシから選ばれる 1〜 3個を有するフエニルを示す。〕により表されるチェノジァゼピン化合物、その光学活性体またはその医薬上許容されうる塩であることを特徴とする請求の範囲第 2項記載の化合物。

1 1. 一般式

〔式中、 R' ， R² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキルまたはァラルキルを示すか、 R¹ と R² とが互いに結合して環を形成する基を示す。 R³ は酸素を示し、 R⁴ は水素、アルキル、アルケニルまたは式：一（CH₂)m COO R⁶ (ここで、 R^e は水素、アルキル、アルケニルまたはァラルキルを、 mは 1 〜 6の整数を示す。）で示される基を示すか、または R³ と R⁴ とが互いに結合して =N— N=C (R⁵ ) — （ここで、 R⁵ は水素、アルキル、アルケニルまたはァラルキルを示すか、式：一（CH₂)n COOR⁷ (ここで、 R⁷ は水素、ァルキル、アルケニルまたはァラルキルを、 nは 1〜6の整数を示す。）で示される基を示す。）を形成する基を示す。 Ar， Xは同一または異なってァリール、ァラルキルまたはへテロアリールを示す。〕により表されるチェノジァゼピン化合物またはその医薬上許容されうる塩を投与することを特徴とする細胞接着が関与する種々の疾患の治療方法。

1 2. 細胞接着阻害剤を製造するための一般式

NHCONHX ( I)

R¹ 〔式中、 R' , R² は同一または異なって水素、ハロゲン、アルキルまたはァラルキルを示すか、 R¹ と R² とが互いに結合して環を形成する基を示す。 R³ は酸素を示し、 R⁴ は水素、アルキル、アルケニルまたは式：— （CH₂)m COO R⁶ (ここで、 R⁶ は水素、アルキル、アルケニルまたはァラルキルを、 mは 1 〜 6の整数を示す。）で示される基を示すか、または R³ と R⁴ とが互いに結合して =N— N = C (R⁵ ) ― (ここで、 R⁵ は水素、アルキル、アルケニルまたはァラルキルを示すか、式：一（CH₂)n COOR⁷ (ここで、 R⁷ は水素、ァルキル、アルケニルまたはァラルキルを、 nは 1〜6の整数を示す。）で示される基を示す。）を形成する基を示す。 Ar, Xは同一または異なってァリール、ァラルキルまたはへテロアリールを示す。〕により表されるチェノジァゼピン化合物またはその医薬上許容されうる塩の使用。