WO1994021622A1 - Procede de purification des taxoides - Google Patents

Procede de purification des taxoides Download PDF

Info

Publication number
WO1994021622A1
WO1994021622A1 PCT/FR1994/000300 FR9400300W WO9421622A1 WO 1994021622 A1 WO1994021622 A1 WO 1994021622A1 FR 9400300 W FR9400300 W FR 9400300W WO 9421622 A1 WO9421622 A1 WO 9421622A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
water
mixture
phases
taxotere
methanol
Prior art date
Application number
PCT/FR1994/000300
Other languages
English (en)
Inventor
André DURAND
Alain Gerbaud
Rodolphe Margraff
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9445195&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO1994021622(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to HU9502758A priority Critical patent/HU221303B1/hu
Priority to SK1163-95A priority patent/SK281542B6/sk
Priority to KR1019950704029A priority patent/KR100320802B1/ko
Priority to UA95094232A priority patent/UA43333C2/uk
Priority to EP94910438A priority patent/EP0690852B1/fr
Priority to JP52072194A priority patent/JP3470721B2/ja
Priority to PL94310697A priority patent/PL178496B1/pl
Priority to RU95122764A priority patent/RU2125563C1/ru
Priority to CA002157905A priority patent/CA2157905C/fr
Priority to DE69401810T priority patent/DE69401810T2/de
Priority to US08/522,418 priority patent/US5723635A/en
Priority to SK1414-2000A priority patent/SK282842B6/sk
Priority to AU62853/94A priority patent/AU687039B2/en
Priority to CZ972085A priority patent/CZ283363B6/cs
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Publication of WO1994021622A1 publication Critical patent/WO1994021622A1/fr
Priority to NO19953617A priority patent/NO312403B1/no
Priority to FI954423A priority patent/FI119023B/fi
Priority to LVP-95-292A priority patent/LV11031B/lv
Priority to GR960402769T priority patent/GR3022681T3/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a process for the purification of taxoids by centrifugal partition chromatography.
  • the present invention relates to a process for the purification of Taxotere and of 10-deacetyl baccatin III.
  • the 10-deacetyl baccatin III extracted from yew leaves is useful in the preparation of Taxotere under the conditions described for example in European patents EP 0 253 738 or EP 0 336 841 or in international PCT application WO 92/09589.
  • 10-deacetyl baccatin III obtained by extracting yew leaves, contains, depending on the species from which it comes, impurities which are essentially products belonging to the family of taxoids such as, for example, benzoyloxy-2 ⁇ acetoxy-4 epoxy-5 ⁇ , 20 pentahydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 10 ⁇ , 13, 19 oxo-9 taxene-11, benzoyloxy-2 ⁇ acetoxy-4 epoxy-5 ⁇ , 20 tetrahydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 10 ⁇ , 13 ⁇ taxene-11 or taxines.
  • impurities which are essentially products belonging to the family of taxoids such as, for example, benzoyloxy-2 ⁇ acetoxy-4 epoxy-5 ⁇ , 20 pentahydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 10 ⁇ , 13, 19 oxo-9 taxene-11, benzoyloxy-2 ⁇ acetoxy-4 epoxy-5 ⁇ , 20 tetrahydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 10 ⁇ , 13 ⁇ taxene-11 or taxines.
  • the Taxotere which is obtained by hemi-synthesis from 10-deacetyl baccatin III contains as essential impurities the esterification products of the impurities contained in 10-deacetyl baccatin III as well as other impurities originating, for example, from 'carbon epimerization at 2' of the side chain.
  • 10-deacetyl baccatin III and the Taxotere itself can generally be purified by liquid column chromatography methods and more particularly by high performance liquid chromatography (HPLC) on a silica column.
  • This method is characterized by a very efficient sharing mechanism, high retention of the stationary phase and high speed of the mobile phase leading to excellent separations in a few hours.
  • Centrifugal partition chromatography requires the use of two or more solvents providing 2 partially miscible phases. Although there is an unlimited number of solvents having this characteristic, it is particularly important industrially to use non-chlorinated and non-toxic industrial solvents.
  • solvents which can be used industrially at lower risks may be mentioned alcohols such as methanol, ethers such as methyl t.butyl ether, esters such as ethyl acetate, ketones such as methyl isobutyl ketone and aliphatic hydrocarbons such as heptane or isooctane.
  • the partition coefficient is between 0.1 and 10 and preferably between 0.5 and 5 and more particularly in the vicinity of 1.
  • a product for which the partition coefficient (K) is, for example, equal to 10 is 10 times more soluble in the upper phase than in the lower phase. Consequently, it will be elected very quickly if the upper phase is mobile and after a very long time, with poor resolution, if it is the lower phase which is mobile.
  • K is close to 1
  • the solubility will be practically identical in the two phases and the two modes of elution could be used, and possibly combined, to obtain a maximum resolution.
  • Taxotere it is advantageous to use a mixture of an aliphatic hydrocarbon, an ester, an alcohol and water such as a heptane-ethyl acetate-methanol-water system ( 2-4-3-2 by volume) which has a retention of
  • Centrifugal partition chromatography can be implemented in any commercial device suitable for this purpose such as those which have been developed by Yoichiro Ito [CRC Crit. Rev. Anal. Chem., 17, 65 (1986)] or sold by SANKI Engineering Limited in Kyoto (Japan).
  • the present invention also relates to the Taxotere and the 10-deacetyl baccatin III purified when they are obtained by the implementation of the process according to the invention.
  • the following examples show how the invention can be put into practice.
  • Taxotere (or t.butoxycarbonylamino-3 phenyl-3 hydroxy-2 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 trihydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 10 ⁇ oxo-9 taxene-11 yle- 13) is obtained by treatment with zinc in the presence of acetic acid of t.butoxycarbonylamino-3 phenyl-3 hydroxy-2 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy-l ⁇ bis- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy) - 7 ⁇ , 10 ⁇ oxo-9 taxene-11 yle-13 ⁇ ) under the conditions described in European patent EP 0 336 841.
  • Centrifugal partition chromatography is performed on a SANKI LLI-07 device.
  • the centrifuge is supplied by 2 piston pumps fitted with gate valves limiting the pressure to 55 bar.
  • a pump is used to convey one or the other of the two phases thanks to a selection valve; the other pump is reserved for injection.
  • the two phases are injected, starting with the aqueous phase and eluting, at a flow rate of 60 cm3 / minute, with the aqueous phase of the hexane-ethyl acetate-methanol-water system (2-4-3-2 by volume) .
  • 1.9 liters of stationary phase are collected, ie a retention of 71%, then fractions of 15 cm 3 are collected.
  • Fractions 72 to 110 are combined and concentrated to a volume of 140 cm3. The precipitate formed is separated by filtration. There is thus obtained, with a yield of 80.5%, 5.2 g of taxoter trihydrate titrating 99.7% in internal standardization.
  • Example 2 By operating as in Example 1 but starting from 82 g of t.butoxycarbonylamino-3 phenyl-3 hydroxy-2 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy-5 ⁇ , 20 hydroxy- l ⁇ bis- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy) -7 ⁇ , 10 ⁇ oxo-9 taxene-11 yle-13 ⁇ , 82 g of zinc and 150 cm3 of a mixture of 49.2 cm3 of acetic acid and of 328 cm3 of acetonitrile, 115 g of crude product are obtained, containing, in theory, 49.69 g of Taxotere or 53 g of Taxotere trihydrate.
  • the crude product is taken up in 450 cm3 of methyl t.butyl ether and then washed 3 times with a total of 450 cm3 of water containing 15 g of sodium chloride.
  • the combined aqueous phases are extracted with 2 times 200 cm 3 of methyl butyl ether.
  • the three ethereal extracts are combined and concentrated to dryness. 72 g of a meringue are thus obtained, which is taken up in 120 cm3 of methanol.
  • the centrifugal partition chromatography apparatus is filled with the organic phase at a flow rate of 110 cm 3 / minute with a rotation speed of 200 revolutions / minute.
  • the device being full, the rotation speed is increased to 800 revolutions / minute.
  • the aqueous phase is injected, then after injection of the organic phase, rinsed with 200 cm3 of organic phase and then eluted, at a flow rate of 60 cm3 / minute, with the aqueous phase.
  • Centrifugal partition chromatography is carried out on a SANKI HPCPC 1000 series chromatograph with a total volume of 245 cm3.
  • the rotor in rotation at 100 revolutions / minute is filled in descending mode by simultaneous pumping of the organic phase at the flow rate of 6 cm3 / minute and the aqueous phase at the flow rate of 3 cm3 / minute of the methylisobutylketone-acetone-water mixture (2- 3-2 by volume).
  • the speed of rotation is then brought to 1200 revolutions / minute and then 1.5 g of crude crystalline 10-deacetyl-10 baccatin III are injected containing 83.3% of 10-deacetyl-baccatin III and 3.4% of 10-deacetyl-10-hydroxy-19 baccatin III.
  • the direction of elution is reversed, then using the organic phase as the mobile phase in ascending mode - at the flow rate of 5 cm3 / minute and collecting 10 cm3 fractions every 2 minutes.
  • the corrected yield is 91.2%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Auxiliary Devices For Music (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Procédé de purification des taxoïdes (Taxotère, désacétyl-10 baccatine III) par chromatographie de partage centrifuge.

Description

PROCEDE DE PURIFICATION DES TAXOÏDES
La présente invention concerne un procédé de purification de taxoïdes par chromatographie de partage centrifuge.
Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de purification du Taxotère et de la désacétyl-10 baccatine III.
La désacétyl-10 baccatine III extraite des feuilles d'ifs est utile dans la préparation du Taxotère dans les conditions décrites par exemple dans les brevets européens EP 0 253 738 ou EP 0 336 841 ou dans la demande internationale PCT WO 92/09589. La désacétyl-10 baccatine III, obtenue par extraction des feuilles d'ifs, contient, en fonction des espèces dont elle est issue, des impuretés qui sont essentiellement des produits appartenant à la famille des taxoïdes tels que, par exemple, le benzoyloxy-2α acétoxy-4 époxy-5β,20 pentahydroxy-lβ,7β,10β,13 ,19 oxo-9 taxène-11, le benzoyloxy-2α acétoxy-4 époxy-5β,20 tétrahydroxy-lβ,7α,10β, 13α taxène- 11 ou des taxines.
Le Taxotère qui est obtenu par hémi-synthèse à partir de la désacétyl-10 baccatine III contient comme impuretés essentielles les produits d'estérification des impuretés contenues dans la désacétyl-10 baccatine III ainsi que d'autres impuretés provenant, par exemple, de l'épimérisation du carbone en 2' de la chaîne latérale. La désacétyl-10 baccatine III et le Taxotère lui-même peuvent être généralement purifiés par des méthodes de chromatographie liquide sur colonne et plus particulièrement par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) sur colonne de silice. Cependant, si ces méthodes sont particulièrement adaptées à la purification de quelques dizaines de grammes, leur extrapolation industrielle se heurte à •≠ des contraintes, telles que la quantité de solvants consommés, la manipulation et la destruction du support (silice) contaminé par des résidus toxiques, qui deviennent primordiales.
Dans le cas des taxoïdes qui constituent des produits dont la toxicité est souvent très élevée et dont la fragilité est grande, il est particulièrement important de disposer de méthodes de purification qui ont une bonne productivité, qui ne nécessitent pas de support solide coûteux à l'achat, à l'emploi et à la destruction, qui nécessitent la mise en oeuvre de faibles quantités de solvants et qui soient facilement automatisables pour permettre une production continue.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que la purification des taxoïdes, et plus particulièrement la purification du Taxotère et de la désacétyl-10 baccatine III, peut être réalisée par la mise en oeuvre de la chromatographie de partage centrifuge (CPC) ou chromatographie à contre-courant à grande vitesse dont le principe est décrit, par exemple, par A. Foucault et P. Rosset, Analusis, 16(3), 157-167 (1988). La chromatographie de partage centrifuge permet d'effectuer le partage des constituants du mélange à séparer entre deux phases liquides non miscibles par des mises en équilibre successives réalisées de façon logique et automatique.
Cette méthode est caractérisée par un mécanisme de partage très efficace, une forte rétention de la phase stationnaire et une grande vitesse de la phase mobile conduisant à d'excellentes séparations en quelques heures.
La chromatographie de partage centrifuge nécessite la mise -en oeuvre de deux ou plusieurs solvants fournissant 2 phases partiellement miscibles. Bien qu'il existe un nombre illimité de solvants présentant cette caractéristique, il est particulièrement important industriellement de mettre en oeuvre des solvants industriels non chlorés et non toxiques. Parmi les solvants qui peuvent être utilisés industriellement à moindres risques peuvent être cités les alcools tels que le méthanol, les éthers tels que le méthyl t.butyléther, les esters tels que l'acétate d'éthyle, les cétones telles que la méthylisobutylcétone et les hydrocarbures aliphatiques tels que l'heptane ou l'isooctane. Pour la réalisation d'une purification efficace, il est nécessaire de choisir un mélange de solvants dont la séparation rapide et complète conduit à deux phases pour lesquelles le coefficient de partage est compris entre 0,1 et 10 et de préférence entre 0,5 et 5 et plus particulièrement encore au voisinage de 1.
Un produit pour lequel le coefficient de partage (K) est, par exemple, égal à 10 est 10 fois plus soluble dans la phase supérieure que dans la phase inférieure. En conséquence, il sera élue très rapidement si la phase supérieure est mobile et au bout d'un temps très long, avec une mauvaise résolution, si c'est la phase inférieure qui est mobile. En revanche lorsque K est voisin de 1, la solubilité sera pratiquement identique dans les deux phases et les deux modes d'élution pourront être utilisés, et éventuellement combinés, pour obtenir une résolution maximale.
Dans le cas particulier de la désacétyl-10 baccatine III, conviennent particulièrement bien des mélanges d'un hydrocarbure aliphatique, d'un ester, d'un alcool et d'eau tel que le mélange heptane-acétate d'éthyle-méthanol-eau (1-2-1-2 en volumes) et plus particulièrement des mélanges de cétones aliphatiques et d'eau tels que le mélange méthylisobutylcétone-acétone-eau (2-3-2 en volumes). De plus, il est nécessaire que la rétention en phase stationnaire, qui est la fraction du volume total de l'appareil occupé par la phase stationnaire à l'équilibre, le débit de la phase mobile étant fixe, soit la plus élevée possible et au moins égale à 50 %. De plus, afin d'améliorer la productivité, il est particulièrement intéressant de pouvoir travailler à un débit élevé, qui est limité par la pression maximale imposée par le rotor.
Dans le cas particulier du Taxotère, il est avantageux d'utiliser un mélange d'un hydrocarbure aliphatique, d'un ester, d'un alcool et d'eau tel qu'un système heptane- acétate d'éthyle-méthanol-eau (2-4-3-2 en volumes) qui a une rétention de
80 % et un coefficient de partage voisin de 0,5 donnant ainsi un pic plus étroit qui est élue rapidement conduisant ainsi à une amélioration très nette de la productivité.
La chromatographie de partage centrifuge peut être mise en oeuvre dans tout appareil commercialisé adapté à cet effet tel que ceux qui ont été mis au point par Yoichiro Ito [CRC Crit. Rev. Anal. Chem., 17, 65 (1986)] ou commercialisés par SANKI Engineering Limited à Kyoto (Japon).
La présente invention concerne également le Taxotère et la désacétyl-10 baccatine III purifiés lorsqu'ils sont obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1 - Purification du Taxotère
Le Taxotère (ou t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate- (2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihydroxy-lα,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13 ) est obtenu par traitement par le zinc en présence d'acide acétique du t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ bis-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)- 7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α) dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0 336 841. On dissout 10 g de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ bis- (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13 dans 150 cm3 de méthyl t.butyléther puis ajoute 10 g de zinc. Après évaporation à sec, on obtient une poudre grise qui est placée dans un réacteur. On agite puis on ajoute en 5 minutes un mélange de 6 cm3 d'acide acétique et de 50 cm3 d'acétonitrile. On "chauffe, extérieurement avec un bain d'eau à 45°C, pendant 1 heure. Après refroidissement dans un bain de glace, on introduit 850 cm3 de méthyl t.butyléther sous forte agitation puis filtre les sels de zinc et le zinc en excès sur verre fritte de porosité 4.
Le filtrat est concentré à sec. On obtient ainsi une meringue (12 g) que l'on reprend immédiatement dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, 15 cm3 de méthanol, 10 cm3 d'heptane et 10 cm3 d'eau.
La chromatographie de partage centrifuge est effectuée sur un appareil SANKI LLI-07. La centrifugeuse est alimentée par 2 pompes à piston équipées de vannes-soupapes limitant la pression à 55 bars. Une pompe sert à véhiculer l'une ou l'autre des deux phases grâce à une vanne de sélection ; l'autre pompe est réservée pour l'injection.
Après remplissage de l'appareil en phase stationnaire sous faible rotation (200 tours/minute) et fort débit (110 cm3/minute), l'injection est effectuée immédiatement.
On injecte les deux phases en commençant par la phase aqueuse et élue, à un débit de 60 cm3/minute, avec la phase aqueuse du système hexane-acétate d'éthyle- méthanol-eau (2-4-3-2 en volumes). On recueille 1,9 litre de phase stationnaire, soit une rétention de 71 %, puis recueille des fractions de 15 cm3. Les fractions 72 à 110 sont rassemblées et concentrées jusqu'à un volume de 140 cm3. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi, avec un rendement de 80,5 %, 5,2 g de taxotère trihydraté titrant 99,7 % en normalisation interne.
EXEMPLE 2 - Purification du Taxotère
En opérant comme dans l'exemple 1 mais à partir de 82 g de t.butoxycarbo- nylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 hydroxy-lβ bis-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α, de 82 g de zinc et de 150 cm3 d'un mélange de 49,2 cm3 d'acide acétique et de 328 cm3 d'acétonitrile, on obtient 115 g de produit brut renfermant, en théorie, 49,69 g de Taxotère ou 53 g de Taxotère trihydraté.
On reprend le produit brut par 450 cm3 de méthyl t.butyléther puis lave par 3 fois avec au total 450 cm3 d'eau contenant 15 g de chlorure de sodium. Les phases aqueuses réunies sont extraites par 2 fois 200 cm3 de méthyl butyléther. Les trois extraits éthérés sont réunis et concentrés à sec. On obtient ainsi 72 g d'une meringue qui est reprise par 120 cm3 de mëthanol.
A la solution jaune pâle obtenue, on ajoute, dans l'ordre, 160 cm3 d'acétate d'éthyle, 80 cm3 d'eau et 80 cm3 d'heptane. On obtient ainsi 2 phases liquides limpides d'un volume total de 460 cm3 et dont la couche supérieure ne représente qu'environ 1/4 du volume total au lieu de 35 % en l'absence de Taxotère.
L'appareil de chromatographie de partage centrifuge est rempli avec la phase organique à un débit de 110 cm3/minute avec une vitesse de rotation de 200 tours/minute. L'appareil étant plein, la vitesse de rotation est portée à 800 tours/minute. On injecte la phase aqueuse, puis après injection de la phase organique, on rince avec 200 cm3 de phase organique puis élue, à un débit de 60 cm3/minute, avec la phase aqueuse.
On recueille 2,5 litres de phase stationnaire en excès, soit une rétention de 67,7 %.
Après passage de 200 cm3 de phase mobile aqueuse, on recueille 360 fractions de 12 à 13 cm3. Les fractions 25 à 110, concentrées jusqu'à un volume de 200 cm3, fournissent, avec un rendement de 87,7 %, un précipité de 46,5 g de Taxotère trihydraté dont la pureté est de 99,1 %.
EXEMPLE 3 - Purification de la désacétyl-10 baccatine ni
On effectue la chromatographie de partage centrifuge sur un chromatographe SANKI HPCPC série 1000 d'un volume total de 245 cm3.
Le rotor en rotation à 100 tours/minute est rempli en mode descendant par pompages simultanés de la phase organique au débit de 6 cm3/minute et de la phase aqueuse au débit de 3 cm3/minute du mélange méthylisobutylcêtone-acétone-eau (2- 3-2 en volumes).
La vitesse de rotation est ensuite portée à 1200 tours/minute puis on injecte 1,5 g de désacétyl-10 baccatine III brute cristallisée contenant 83,3 % de désacétyl-10 baccatine III et 3,4 % de désacétyl-10 hydroxy-19 baccatine III.
On élue ensuite en mode descendant avec la phase aqueuse au débit de
3 cm3/minute en recueillant des fractions de 6 cm3 toutes les 2 minutes. La désacétyl-10 hydroxy-19 baccatine III est contenue dans les fractions 39 à 52.
A la 61ème fraction, le sens d'élution est inversé en utilisant alors la phase organique comme phase mobile en mode ascendant- au débit de 5 cm3/minute et en recueillant des fractions de 10 cm3 toutes les 2 minutes.
Les fractions 70 à 84, qui contiennent la désacétyl-10 baccatine III, sont concentrées sous pression réduite. Après recristallisation dans 15 cm3 d'acétonitrile, on obtient 1,25 g de désacétyl-10 baccatine III solvatée par l'acétonitrile (1 mole/ mole) sous forme de cristaux blancs dont la pureté, déterminée par HPLC en normalisation interne, est de 98 %.
Le rendement, corrigé, est de 91,2 %.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de purification de la désacétyl-10 baccatine III et du Taxotère par chromatographie de partage centrifuge entre deux phases partiellement miscibles constituées d'eau et de solvants non chlorés et non toxiques choisis parmi les alcools, les éthers, les esters, les cétones et les hydrocarbures aliphatiques, caractérisé en ce que, pour purifier la désacétyl-10 baccatine III, on utilise un mélange d'un hydrocarbure aliphatique, d'un ester, d'un alcool et d'eau dont le coefficient de partage entre les deux phases est compris entre 0,1 et 10 ou un mélange de cétones aliphatiques et d'eau dont le coefficient de partage entre les deux phases est compris entre 0,1 et 10 et, pour purifier le Taxotère, on utilise un mélange d'un hydrocarbure aliphatique, d'un ester, d'un alcool et d'eau dont le coefficient de partage entre les deux phases est compris entre 0,1 et 10.
2 - Procédé selon la revendication caractérisé en ce que le coefficient de partage entre les deux phases est compris entre 0,5 et 5.
3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le coefficient de partage entre les deux phases est voisin de 1
4 - Procédé selon lune des revendications 1 à 3 revendication 1 caractérisé en ce que, pour séparer la désacétyl-10 baccatine III, on utilise un mélange d'heptane, d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'eau.
5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on utilise un mélange heptane-acétate d'éthyle-méthanol-eau (1-2-1-2 en volumes).
6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on utilise un mélange de méthylisobutylcétone, d'acétone et d'eau.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'on utilise un mélange méthylisobutylcétone-acétone-eau (2-3-2 en volumes).
8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que, pour purifier le Taxotère, on utilise un mélange d'heptane, d'acétate d'éthyle, de méthanol et d'eau. 9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'on utilise un mélange heptane-acétate d'éthyle-méthanol-eau (2-4-3-2 en volumes).
PCT/FR1994/000300 1993-03-22 1994-03-18 Procede de purification des taxoides WO1994021622A1 (fr)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002157905A CA2157905C (fr) 1993-03-22 1994-03-18 Procede de purification des taxoides
CZ972085A CZ283363B6 (cs) 1993-03-22 1994-03-18 Trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1beta, 7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu
KR1019950704029A KR100320802B1 (ko) 1993-03-22 1994-03-18 탁소이드정제방법
UA95094232A UA43333C2 (uk) 1993-03-22 1994-03-18 Спосіб очищення 10-дезацетилбаккатину ііі та таксотеру
EP94910438A EP0690852B1 (fr) 1993-03-22 1994-03-18 Procede de purification des taxoides
JP52072194A JP3470721B2 (ja) 1993-03-22 1994-03-18 タキソイドの精製法
PL94310697A PL178496B1 (pl) 1993-03-22 1994-03-18 Sposób oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III i Taksoteru oraz trihydrat Taksoteru
US08/522,418 US5723635A (en) 1993-03-22 1994-03-18 Process for the purification of taxoids
DE69401810T DE69401810T2 (de) 1993-03-22 1994-03-18 Verfahren zu reinigung von taxol derivate
HU9502758A HU221303B1 (en) 1993-03-22 1994-03-18 Method for purifying taxoids
RU95122764A RU2125563C1 (ru) 1993-03-22 1994-03-18 Способ очистки 10-дезацетилбаккатина iii и таксотера, тригидрат таксотера
SK1414-2000A SK282842B6 (sk) 1993-03-22 1994-03-18 Trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy- 1beta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc- butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu
AU62853/94A AU687039B2 (en) 1993-03-22 1994-03-18 Method for purifying taxoids
SK1163-95A SK281542B6 (sk) 1993-03-22 1994-03-18 Spôsob čistenia 10-desacetylbaccatinu iii a taxoteru
NO19953617A NO312403B1 (no) 1993-03-22 1995-09-13 Fremgangsmåte for rensing av taxoïder
FI954423A FI119023B (fi) 1993-03-22 1995-09-19 Menetelmä taksoidien puhdistamiseksi
LVP-95-292A LV11031B (en) 1993-03-22 1995-09-22 Method for purifying taxoids
GR960402769T GR3022681T3 (en) 1993-03-22 1997-02-27 Method for purifying taxoids

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9303251A FR2703049B1 (fr) 1993-03-22 1993-03-22 Procédé de purification des taxoïdes.
FR93/03251 1993-03-22

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US08/915,146 Continuation US6008385A (en) 1993-03-22 1997-08-20 Process for the purification of taxoids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994021622A1 true WO1994021622A1 (fr) 1994-09-29

Family

ID=9445195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1994/000300 WO1994021622A1 (fr) 1993-03-22 1994-03-18 Procede de purification des taxoides

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5723635A (fr)
EP (1) EP0690852B1 (fr)
JP (3) JP3470721B2 (fr)
KR (1) KR100320802B1 (fr)
CN (2) CN1504465A (fr)
AT (1) ATE149160T1 (fr)
AU (1) AU687039B2 (fr)
CA (1) CA2157905C (fr)
CZ (2) CZ283363B6 (fr)
DE (1) DE69401810T2 (fr)
DK (1) DK0690852T3 (fr)
EE (1) EE03100B1 (fr)
ES (1) ES2098127T3 (fr)
FI (1) FI119023B (fr)
FR (1) FR2703049B1 (fr)
GE (1) GEP20012581B (fr)
GR (1) GR3022681T3 (fr)
HU (1) HU221303B1 (fr)
LT (1) LT3238B (fr)
LV (1) LV11031B (fr)
NO (1) NO312403B1 (fr)
NZ (1) NZ262917A (fr)
PL (1) PL178496B1 (fr)
RU (1) RU2125563C1 (fr)
SK (2) SK281542B6 (fr)
UA (1) UA43333C2 (fr)
WO (1) WO1994021622A1 (fr)
ZA (1) ZA941968B (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996022984A1 (fr) * 1995-01-25 1996-08-01 Rhone-Poulenc Rorer S.A. PROCEDE DE PREPARATION DU TRIHYDRATE DU (2R,3S)-3-BENZOYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1,7β-DIHYDROXY-9-OXO-TAX-11-EN-13α-YLE
EP0663909B1 (fr) * 1992-10-05 1997-01-08 Aventis Pharma S.A. Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2903104A1 (fr) * 2006-07-03 2008-01-04 Pierre Fabre Medicament Sa Purification de la 10-dab iii par chromatographie de partage centrifuge
WO2010138010A2 (fr) 2009-05-29 2010-12-02 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Solvates du 4-acétoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-époxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl(2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phénylpropionate

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6150541A (en) * 1995-12-14 2000-11-21 Aventis Pharma S.A. 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation
FR2750133B1 (fr) * 1996-06-21 1998-08-28 Ifremer Procede de purification de phospholipides par chromatographie de partage centrifuge
US6174974B1 (en) 1996-07-05 2001-01-16 Bayer Aktiengesellschaft Method for producing thermoplastic elastomers
US6066748A (en) * 1997-12-17 2000-05-23 Han; Man Woo Process of extracting TAXOL® from taxus cuspidata
FR2774094B1 (fr) * 1998-01-26 2001-04-13 Ifremer Procede de purification de sulfoquinovosyldiacylglycerol par chromatographie de partage centrifuge
US6136989A (en) * 1998-12-30 2000-10-24 Phytogen Life Sciences, Incorporated Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material
US6891050B2 (en) * 2001-08-10 2005-05-10 Dabur India Limited Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs
US6881852B2 (en) * 2002-02-05 2005-04-19 Dabur India Limited Process of purification of paclitaxel and docetaxel
US7247738B2 (en) * 2002-05-07 2007-07-24 Dabur India Limited Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids
US6900342B2 (en) * 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
US6838569B2 (en) * 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
US7169307B2 (en) 2004-09-02 2007-01-30 Jian Liu Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus
WO2006073519A1 (fr) * 2005-01-03 2006-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Olmesartan medoxomil a teneur reduite en impuretes
PL1869065T3 (pl) * 2005-03-11 2020-09-21 Wyeth Llc Sposób prowadzenia chromatografii podziałowej ze słabym wiązaniem
CN1300131C (zh) * 2005-04-27 2007-02-14 浙江钱江生物化学股份有限公司 赤霉素ga3纯化分离方法
US20070142457A1 (en) * 2005-10-12 2007-06-21 Alessandro Pontiroli Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation
JP2009533330A (ja) * 2006-03-21 2009-09-17 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ドセタキセルの多形体およびプロセス
KR101266549B1 (ko) * 2006-10-20 2013-05-24 시노팜 싱가포르 피티이 리미티드 결정형 무수 도세탁셀을 제조하는 방법
US20100197944A1 (en) * 2007-07-04 2010-08-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Docetaxel process and polymorphs
DE102008031208B4 (de) * 2008-07-03 2010-03-25 Technische Universität Dortmund Prozess zur großtechnischen Produktion von Taxanen
US8686165B2 (en) * 2009-11-04 2014-04-01 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of taxane derivatives
WO2011139899A2 (fr) 2010-05-03 2011-11-10 Teikoku Pharma Usa, Inc. Formulations non aqueuses de pro-émulsions à base de taxane et procédés de fabrication et d'utilisation de ces formulations
US8842114B1 (en) 2011-04-29 2014-09-23 Nvidia Corporation System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
HUP1500603A2 (en) * 2015-12-11 2017-06-28 Rotachrom Tech Kft Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
JPH04367829A (ja) * 1991-06-17 1992-12-21 Toppan Printing Co Ltd 焼結体バリスタ素子の製造方法
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
US5229526A (en) * 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. VANHAELEN ET AL.: "HIGH SPEED COUNTERCURRENT CHROMATOGRAPHY SEPARATION OF TAXOL AND RELATED DI TERPENOIDS FROM TAXUS BACCATA.", JOURNAL OF LIQUID CHROMATOGRAPHY, vol. 15, no. 4, 1992, pages 697 - 706 *
S. HARVEY ET AL.: "SEPARATION OF TAXOL FROM RELATED TAXANES IN TAXUS BREVIFOLA EXTRACTS BY ISOCRATIC ELUTION REVERSED-PHASE HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY.", JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY, vol. 587, 1991, AMSTERDAM NL, pages 300 - 305 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0663909B1 (fr) * 1992-10-05 1997-01-08 Aventis Pharma S.A. Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii
WO1996022984A1 (fr) * 1995-01-25 1996-08-01 Rhone-Poulenc Rorer S.A. PROCEDE DE PREPARATION DU TRIHYDRATE DU (2R,3S)-3-BENZOYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1,7β-DIHYDROXY-9-OXO-TAX-11-EN-13α-YLE
CN1067997C (zh) * 1995-01-25 2001-07-04 罗纳一布朗克罗莱尔股份有限公司 苯基丙酸紫杉烯－13α酯三水合物的制备方法
FR2903104A1 (fr) * 2006-07-03 2008-01-04 Pierre Fabre Medicament Sa Purification de la 10-dab iii par chromatographie de partage centrifuge
WO2010138010A2 (fr) 2009-05-29 2010-12-02 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Solvates du 4-acétoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-époxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13α-yl(2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phénylpropionate

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP1891A (en) 1994-10-25
NO953617D0 (no) 1995-09-13
LV11031B (en) 1996-06-20
ATE149160T1 (de) 1997-03-15
AU687039B2 (en) 1998-02-19
US5723635A (en) 1998-03-03
SK116395A3 (en) 1996-01-10
PL178496B1 (pl) 2000-05-31
CZ283363B6 (cs) 1998-03-18
LT3238B (en) 1995-04-25
CZ208597A3 (en) 1997-12-17
DK0690852T3 (fr) 1997-03-17
EE03100B1 (et) 1998-06-15
ES2098127T3 (es) 1997-04-16
JP3470721B2 (ja) 2003-11-25
JP2003238549A (ja) 2003-08-27
JP3953428B2 (ja) 2007-08-08
DE69401810D1 (de) 1997-04-03
NO312403B1 (no) 2002-05-06
US6197980B1 (en) 2001-03-06
CA2157905A1 (fr) 1994-09-29
PL310697A1 (en) 1995-12-27
HUT73139A (en) 1996-06-28
CZ283334B6 (cs) 1998-02-18
LV11031A (lv) 1996-02-20
CN1119860A (zh) 1996-04-03
KR100320802B1 (ko) 2002-07-27
FR2703049A1 (fr) 1994-09-30
CZ244295A3 (en) 1996-01-17
SK282842B6 (sk) 2002-12-03
GR3022681T3 (en) 1997-05-31
DE69401810T2 (de) 1997-07-31
SK281542B6 (sk) 2001-04-09
NZ262917A (en) 1997-01-29
FI119023B (fi) 2008-06-30
FI954423A (fi) 1995-09-19
GEP20012581B (en) 2001-11-26
EP0690852B1 (fr) 1997-02-26
JP2003201287A (ja) 2003-07-18
JP4367829B2 (ja) 2009-11-18
JPH08508026A (ja) 1996-08-27
HU221303B1 (en) 2002-09-28
FR2703049B1 (fr) 1995-04-21
AU6285394A (en) 1994-10-11
US6008385A (en) 1999-12-28
CA2157905C (fr) 2006-10-10
NO953617L (no) 1995-09-13
EP0690852A1 (fr) 1996-01-10
FI954423A0 (fi) 1995-09-19
RU2125563C1 (ru) 1999-01-27
CN1504465A (zh) 2004-06-16
HU9502758D0 (en) 1995-11-28
KR960701036A (ko) 1996-02-24
UA43333C2 (uk) 2001-12-17
ZA941968B (en) 1994-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0690852B1 (fr) Procede de purification des taxoides
CA2146155C (fr) Procede de preparation de derives du taxane
EP0663909B1 (fr) Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii
EP0663905B1 (fr) Nouveau procede d'esterification de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
EP0253739B1 (fr) Procédé de préparation du taxol et du désacétyl-10 taxol
EP0663908B1 (fr) Procede de preparation de derives du taxane
EP0863887B1 (fr) Intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes et leurs procedes de preparation
EP0593641B1 (fr) Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
JPH11500753A (ja) パクリタキセルおよびセファロマンニンの分離および精製
EP0253738A1 (fr) Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2696463A1 (fr) Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
CA2148103C (fr) Procede de preparation de derives du taxane
KR100842457B1 (ko) 파클리탁셀 및 세팔로만닌의 크로마토그래피에 의한분리방법
EP0625146B1 (fr) Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emploi
EP0839141B1 (fr) Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii
FR2903104A1 (fr) Purification de la 10-dab iii par chromatographie de partage centrifuge
EP0262010A1 (fr) Procédé d'estérification stéréospécifique d'un mélange d'acides aminés par réaction dudit mélange en solution dans l'alcool d'estérification en présence de papaine
CA2275980A1 (fr) Procede de recuperation de pacitaxeline a partir de sources naturelles
BE445966A (fr)

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 94191548.4

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BY CA CN CZ FI HU JP KR KZ LV NO NZ PL RU SK UA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
EX32 Extension under rule 32 effected after completion of technical preparation for international publication
LE32 Later election for international application filed prior to expiration of 19th month from priority date or according to rule 32.2 (b)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2157905

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994910438

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 954423

Country of ref document: FI

Ref document number: 262917

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 116395

Country of ref document: SK

Ref document number: PV1995-2442

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08522418

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994910438

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1995-2442

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1994910438

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1997-2085

Country of ref document: CZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1997 915146

Country of ref document: US

Date of ref document: 19970820

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1997-2085

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1995-2442

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1997-2085

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14142000

Country of ref document: SK