PL178496B1 - Sposób oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III i Taksoteru oraz trihydrat Taksoteru - Google Patents
Sposób oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III i Taksoteru oraz trihydrat TaksoteruInfo
- Publication number
- PL178496B1 PL178496B1 PL94310697A PL31069794A PL178496B1 PL 178496 B1 PL178496 B1 PL 178496B1 PL 94310697 A PL94310697 A PL 94310697A PL 31069794 A PL31069794 A PL 31069794A PL 178496 B1 PL178496 B1 PL 178496B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- water
- purification
- mixture
- phases
- taxoter
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Auxiliary Devices For Music (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
1. Sposób oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III i Taksoteru przez chromatografie po- dzialowa odsrodkowa miedzy dwiema fazami czesciowo mieszajacymi sie, utworzonymi z wody i rozpuszczalników nie chlorowanych i nie toksycznych nalezacych do grupy obejmujacej alkohole, etery estry, ketony i weglowodory alifatyczne znamienny tym, ze do oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III stosuje sie mieszanine prostych lub rozgalezionych ketonów alifaty- cznych o 3 do 10 atomach wegla i wody o wspólczynniku podzialu miedzy dwie fazy zawartym miedzy 1 a 10 i, do oczyszczania Taksoteru, stosuje sie mieszanine prostych lub rozgalezionych weglowodorów alifatycznych o 6 do 10 atomach wegla, prostych lub rozgalezionych estrów ali- fatycznych o 3 do 10 atomach wegla, wody i ewentualnie prostych lub rozgalezionych alkoholi alifatycznych o 1 do 10 atomach wegla o wspólczynniku podzialu miedzy dwie fazy zawartym miedzy 0,1 a 10. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III i Taksoteru przez chromatografię podziałową odśrodkową.
Przedmiotem wynalazku jest również trihydrat (2R, 3S)-3-t.butoksykarbonyloamino -3fenylo-2-hydroksypropionianu4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-^, 7β, 10[3-tnhydroksy-9-okso-taksen-11-ylu-13a czyli trihydrat Taksoteru.
10-Dez.acetylobakatyna ΠΙ, wyekstrahowana z liści cisu, jest stosowana do wytwarzania Taksoteru w warunkach opisanych w europejskich opisach patentowych EP 0253738 lub EP 0336841 lub też w zgłoszeniu międzynarodowym PCT WO 92/09589.
10-Dezacetylobakatyna III, otrzymana przez ekstrakcję liści cisu, zależnie od gatunku z którego pochodzi, zawiera zanieczyszczenia, które zasadniczo stanowią produkty należące do rodziny taksoidów, takie jak na przykład 2α-benzoiloksy-4-acetoksy-5β, 20-epoksy-^, 7β, 10β, 13o, 19-pentahydroksy-9-oksotaksen-11, 2a-benzoiloksy-4-acetoksy-5P- 20-epoksy-l3, 7β, 10 β-13α-tetrahydroksy-taksen-11 lub taksyny.
Taksoter, który jest otrzymywany półsyntetycznie z 10-dezacetylobakatyny III, zawiera jako główne zanieczyszczenie produkty estryfikacji zanieczyszczeń zawartych w 10-dezacety4
178 496 szającymi się, utworzonymi z wody i rozpuszczalników nie chlorowanych i nie toksycznych należących do grupy obejmującej alkohole, etery, estry, ketony i węglowodory alifatyczne polegającego na tym, że do oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III stosuje się mieszaninę prostych lub rozgałęzionych ketonów alifatycznych o 3 do 10 atomach węgla i wody o współczynniku podziału między dwie fazy zawartym między 0,1 a 10 i, do oczyszczania Taksoteru, stosuje się mieszaninę prostych lub rozgałęzionych węglowodorów alifatycznych o 6 do 10 atomach węgla, prostych lub rozgałęzionych estrów alifatycznych o 3 do 10 atomach węgla, wody i ewentualnie prostych lub rozgałęzionych alkoholi alifatycznych o 1 do 10 atomach węgla o współczynniku podziału między dwie fazy zawartym między 0,1 a 10.
Korzystnie współczynnik podziału między dwie fazy jest zawarty między 0,5 a 5.
Szczególnie korzystnie współczynnik podziału między dwie fazy wynosi ok. 1.
Korzystnie sposób oczyszczania według wynalazku polega na tym, że do oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III stosuje się mieszaninę metyloizobutyloketonu, acetonu i wody.
Najkorzystniej stosuje się mieszaninę metyloizobutyloketon - aceton - woda w stosunku 2 : 3 : 2 objętościowo.
Korzystnie sposób oczyszczania według wynalazku polega na tym, że do oczyszczania Taksoteru stosuje się mieszaninę heptanu, octanu etylowego, metanolu i wody.
Najkorzystniej stosuje się mieszaninę heptan - octan etylowy - metanol - woda w stosunku 2 : 4 : 3 : 2 objętościowo.
Niniejszy wynalazek dotyczy również trihydratu (2R,3S)-3-t.butoksykarbonyloamino-3 -fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5P, 20-epoksy-1 β, 7β, 103-trihydroksy-9-okso-fcaksen-11-ylu-13a czyli trihydratu Taksoteru.
Poniższe przykłady pokazują jak wynalazek może być zastosowany w praktyce.
Przykład 1. Oczyszczanie Taksoteru
Taksoter, czyli (2R, 3S)-3-t.butoks^l^<ai'b(^^in^lo:umiKo--^-f^inj^lto^-lhyk(^l^ss^y^i^oj^iinni^n4-acetoksy-2a-benzoiioksy-5p, 20-epoksy-1.(3, 7β, 10e-trihydroksy-9-^^^^^l^:^^i^-11-ylu-13a otrzymuje się przez działanie cynkiem, w obecności kwasu octowego, na (2R, 3S)-3-t. butoksySareozyloamizo-3bfenylOb2-hydIΌSsyproplozlaz 4bacetoksy-2αbbezzoilok.sy-5β, 20-epoksy-1 β -hydroksyl, 10 βbbis-(2,2,2-tπchloro-etoksykarbozyloksy)-9-okso-tak.sez-11 -ylu-13a w warunkach opisanych w europejskim opisie patentowym EP 0 336 841.
W 150 cm3 eteru metylowo-t.butylowego rozpuszcza się 10 g (2R, 3S)-3-t. butyloksykarbozyloamizo-3bfezylob2lhydroksypropioziazu 4bacetoksyb2α-bezzoiloksyb5β, 20-0poksy-1 P-hydroksy-7 β, 1O0-bie-2(2,2,2--richloro-e-oksykasbonyłoksy)-9b9ksotaksen- Z 1 y lu-13a, a następnie dodaje się 10 g cyzku. Po odparowaniu do sucha otrzymuje się szary proszek, który umieszcza się w reaktorze.
W ciągu 5 minut, mieszając, dodaje się mieszazizę 6 cm3 kwasu octowego i 50 cm3 acetonitrylu i ogrzewa się w ciągu 1 godziny na łaźzi wodnej w temperaturze 45°C. Po schłodzeniu w kąpieli z lodu wprowadza się, przy energicznym mieszaniu, 850 cm3 eteru metylowobt.butylowego, a następnie odfiltrowuje sole cynku i nadmiar cynku na szklanym sączku o porowatości 4.
Filtrat zatęża się do sucha. Otrzymuje się porowatą masę (12 g), którą zadaje się natychmiast 20 cm3 octanu etylowego, 15 cm3 metanolu, 10 cm3 heptanu i 10 cm3 wody.
Chromatografię podziałową odśrodkową wykonuje się w aparacie SANKI LLI-07. Wirówka zasilana jest przez dwie pompy tłokowe wyposażone w zawory ograniczające ciśnienie do 55 barów. Jedza pompa służy do podawaziajedzej lub drugiej fazy, co umożliwia zawór rozdzielczy. Druga pompa przeznaczona jest do iniekcji.
Iniekcję wykonuje się natychmiast po zapełnienie aparatu fazą stacjonarną przy słabych obrotach (200 obr/min.) i dużym zatężeniu przepływu (110 cm3/min.). Wtryskuje się obie fazy, zaczynając od fazy wodnej i fazą wodzą układu heksan-octan etylowy-metanol-woda (2:4:3:2 objętościowo) wymywa się z natężeniem przepływu 60 cm3/miz. Odbiera się 1,9 litra fazy stacjonarnej, czyli retencja jest 71%, potem odbiera się frakcje po 15 cm3. Frakcje 72 -110 łączy się i zatęża do objętości 140 cm3. Powstały osad oddziela się przez filtrację. W ten sposób otrzymuje
178 496 lobakatynie III, a także inne zanieczyszczenia, na przykład pochodzące z epimeryzacji węgla bocznego łańcucha w położeniu 2'.
10-Dezacetylobakatyna III i sam Taksoter mogąbyć oczyszczane metodami chromatografii cieczowej kolumnowej, a w szczególności przez wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) na kolumnie z krzemionką, jak podaje J. of Chromatography vol. 587, 1991, pp. 300-305. Jednakże o ile metody te nadają się do oczyszczania ilości kilkudziesięciogramowych, o tyle ich zastosowanie w skali przemysłowej napotyka na poważne przeszkody jakie stwarzają ilości zużywanych rozpuszczalników czy operowanie i unieszkodliwianie nośnika (krzemionki) skażonego przez pozostałości toksyczne.
W przypadku taksoidów, które stanowią często produkty o wysokiej toksyczności i dużej niestabilności, jest szczególnie ważne by metody oczyszczania były wydajne, nie wymagały nośnika drogiego przy zakupie, w użyciu i w unieszkodliwianiu, wymagały niewielkich ilości rozpuszczalników i dawały się automatyzować, co pozwoliłoby na oczyszczanie ciągłe.
Z J. Liq. Chromatography, vol. 15, np. 4,1992, pp. 697-706 znany jest sposób oczyszczania w odniesieniu do taxolu.
Obecnie stwierdzono, i jest to przedmiotem niniejszego wynalazku, że oczyszczanie taksoidów, a w szczególności oczyszczanie Taksoteru i 10-dezacetylobakatyny III, może być realizowane przy zastosowaniu chromatografii podziałowej odśrodkowej (CPC) lub chromatografii przeciwprądowej o dużej prędkości, której istota została opisana przez A. Foucault i P. Rosset, Analysis, 16(3), 157-167 (1988).
Chromatografia podziałowa odśrodkowa pozwala dokonać podziału składników rozdzielanej mieszaniny między dwie ciekłe nie mieszające się fazy przez doprowadzenie w sposób logiczny i automatyczny do następujących po sobie stanów równowagi. Metoda ta charakteryzuje się bardzo skutecznym mechanizmem podziału, znaczną retencją fazy stacjonarnej i dużą prędkością fazy ruchomej, co powoduje doskonałą separację w ciągu kilku godzin.
Chromatografia podziałowa wymaga użycia dwóch lub kilku rozpuszczalników tworzących dwie fazy częściowo mieszające się. Chociaż istnieje nieograniczona ilość rozpuszczalników spełniających ten warunek, to jest szczególnie ważne by stosować przemysłowo rozpuszczalniki nie chlorowane i nie toksyczne. Spośród rozpuszczalników które mogą być użyte w skali przemysłowej z najmniejszym zagrożeniem wymienić należy alkohole, takie jak metanol, etery takie jak eter metylowo-t.butylowy, estry takie jak octan etylowy, ketony takie jak metyloizobutyloketon i węglowodory alifatyczne takie jak heptan lub izooctan.
Do wykonania skutecznego oczyszczania trzeba wybrać mieszaninę rozpuszczalników, których szybkie i całkowite rozdzielenie doprowadzi do powstania dwóch faz, dla których współczynnik podziału będzie zawarty między 0,1 a 10, korzystnie między 0,5 a 5, a najkorzystniej będzie bliski 1.
Produkt, dla którego współczynnik podziału (K) jest przykładowo równy 10, jest 10 razy lepiej rozpuszczalny w fazie górnej niż w fazie dolnej. W konsekwencji będzie wymyty bardzo szybko jeśli faza górna będzie ruchoma, a wymycie nastąpi po długim okresie czasu i ze złą rozdzielczościąjeśli ruchoma będzie faza dolna. Natomiast jeśli K będzie równy około 1, rozpuszczalność będzie praktycznie identyczna w obu fazach i obydwa sposoby wymywania mogąbyć zastosowane, ewentualnie ich kombinacja, dla uzyskania maksymalnej rozdzielczości.
Ponadto koniecznejest, by retencja fazy stacjonarnej, która stanowi część objętości aparatu zajętej przez fazę stacjonarną w stanie równowagi, przy tym samym natężeniu przypływu fazy ruchomej, była możliwie jak największa i co najmniej równa 50%.
Dla osiągnięcia dobrej wydajności jest szczególnie korzystne stosowanie dużego natężenia przepływu, który jest limitowany maksymalnym ciśnieniem wytworzonym przez wirnik.
Chromatografia podziałowa odśrodkowa może być wykonana przy użyciu dowolnego aparatu zaadaptowanego do tego celu, takiego jak opracowany przez Yoichiro Ito (CRC Crit. Rev. Anal. Chem., 17,65 (1986)) lub produkcji firmy SANKI Engineering Limited w Kyoto (Japonia).
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III i Taksoteru przez chromatografię podziałową odśrodkową między dwiema fazami częściowo mie178 496 się, z wydajnością 80,5%, trihydrat Taksoteru w ilości 5,2 g o oznaczonym mianie 99,7%, scharakteryzowany przez widmo dyfrakcji rentgenowskiej (patrz fig. 1).
Przykład 2. Oczyszczanie Taksoteru
Postępując jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 82 g (2R, 3S)-3-t.butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5P, 20-epoksy-1 β-hydro ksy-7[f 10e-bis-(2,2,2-tricłhoro-eeoksykiubonylotey))9-oksotaksen-llylu-13a, 82 g cynku i 150 cm3 mieszaniny powstałej z 49,2 cm3 kwasu octowego i 328 cm3 acntknitrylu otrzymuje się 115 g surowego produktu zawierającego teoretycznie 49,69 g Taksoteru lub 53 g trihydratu Taksoteru.
Surowy produkt zadaje się 450 cm3 eteru metylowk-t.butylowego, potem przemywa się 3 razy łącznie 450 cm3 wody zawierającej 15 g chlorku sodowego. Fazy wodne łączy się i ekstrahuje 2 razy 200 cnf eteru metylowo-t.butylkwegk. Trzy ekstrakty eterowe łączy się i zatęża do sucha. Otrzymuje się w ten sposób 72 g porowatej masy, którą zadaje się 120 cm3 metanolu.
Do bladożółtego roztworu dodaje się kolejno 160 cm3 octanu etylowego, 80 cm3 wody i 80 cm3 heptanu. Powstają dwie ciekłe i klarowne fazy o łącznej objętości 460 cm3, z których górna warstwa stanowi około 1/4 objętości całkowitej, zamiast 35%, jak to ma miejsce pod nieobecność Taksoteru.
Aparat do chromatografii podziałowej odśrodkowej napełnia się fazą organiczną przy natężeniu przepływu 110 cm3/min. i przy prędkości obrotowej 200 obr/min. Gdy aparat jest pełny, prędkość obrotów doprowadza się do 800 obr/min. Wtryskuje się fazę wodną, potem po iniekcji fazy organicznej przemywa się 200 cm3 fazy organicznej i wymywa fazą wodną o natężeniu przepływu 60 cm3/min. Odbiera się 2,5 litra fazy stacjonarnej w nadmiarze, czyli retencja jest 67,7%.
Po przejściu 200 cm3 fazy ruchomej wodnej odbiera się 360 frakcji po 12 -13 cm3. Frakcje 25 - 110, zatężone do objętości 200 cm3 dają, z wydajnością 87,7%, osad w ilości 46,5 g, który stanowi trihydrat Taksoteru o czystości 99,1%.
Przykład 3. Oczyszczanie 10-dezacetyłobakatynyIII
Chromatografię podziałową odśrodkową wykonuje się na chromatografie SANKI HPCPC seria 1000 dla objętości całkowitej 245 cm3.
Wirnik obracający się z prędkością 100 obr/min. napełnia się w sposób zstępujący jednocześnie fazą organiczną o natężeniu przepływu 6 cm3/min. i faząwodnąk natężeniu przepływu 3 cm3/min.; fazy pochodzą z mieszaniny mntyloizkbutylkketknlacnton-woda (2:3:2 objętościowo).
Prędkość obrotową doprowadza się do 1200 obr/min., a następnie wtryskuje 1,5 g wykrystalizowanej surowej 10-dezacetylobakatyny III zawierającej 83,3% surowej 10-dezacetylobakatyny III i 3,4% 10-dezkcetylo-19-hydrokoybakatyny III.
W sposób zstępujący wymywa się fazą wodną o natężeniu przepływu 3 cm3/min., odbierając co 2 min. frakcje po 6 cm3.
10-Dezacetylo-19-hydiOksybakatyna III zawarta jest we frakcjach 39 - 52.
Od 61 frakcji odwraca się kierunek wymywania stosując odtąd fazę organiczną jako fazę ruchomą, w sposób zstępujący, przy natężeniu przepływu 5 cm3/min. i odbierając co 2 minuty frakcje po 10 cm3.
Frakcje 70 - 84, które zawierają 10-dezacetylobakatynę III zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z 15 cm3 acetonitrylu otrzymuje się 1,25 g 10-dezacetylobak.atyny III oolwαtkwαnnj acetonitrylem (1 mol/mol) w postaci białych kryształów, której czystość oznaczona przez HPLC wynosi 98%.
Wydajność, po skorygowaniu, jest równa 91,2%.
178 496
XC\I ^-i-rtOOOOOOO o
tn in
nj-n^OOOOOOO
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (8)
1. Sposób oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III i Taksoteru przez chromatografię podziałową odśrodkową między dwiema fazami częściowo mieszającymi się, utworzonymi z wody i rozpuszczalników nie chlorowanych i nie toksycznych należących do grupy obejmującej alkohole, etery estry, ketony i węglowodory alifatyczne znamienny tym, że do oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III stosuje się mieszaninę prostych lub rozgałęzionych ketonów alifatycznych o 3 do 10 atomach węgla i wody o współczynniku podziału między dwie fazy zawartym między 1a 10 i, do oczyszczania Taksoteru, stosuje się mieszaninę prostych lub rozgałęzionych węglowodorów alifatycznych o 6 do 10 atomach węgla, prostych lub rozgałęzionych estrów alifatycznych o 3 do 10 atomach węgla, wody i ewentualnie prostych lub rozgałęzionych alkoholi alifatycznych o 1 do 10 atomach węgla o współczynniku podziału między dwie fazy zawartym między 0,1 a 10.
2. Sposób oczyszczania według zastrz. 1, znamienny tym, że współczynnik podziału między dwie fazy jest zawarty między 0,5 a 5.
3. Sposób oczyszczania według zastrz. 1, znamienny tym, ze współczynnik podziału między dwie fazy wynosi ok. 1.
4. Sposób oczyszczania według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że do oczyszczania 10-dezacetylobakatyny ΠΙ stosuje się mieszaninę metyloizobutyloketonu, acetonu i wody.
5. Sposób oczyszczania według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę metyloizobutyloketon - aceton - woda w stosunku 2:3:2 objętościowo.
6. Sposób oczyszczania według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że do oczyszczania Taksoteru stosuje się mieszaninę heptanu, octanu etylowego, metanolu i wody/.
7. Sposób oczyszczania według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę heptan - octan etylowy - metanol - woda w stosunku 2 : 4 : 3 : 2 objętościowo.
8. Trihydrat (2R, 3R)-3-t.butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy- 5 β, 20-epoksy- 1β, 7 β, 10β-trihydroksy-9 -okso-taksen-11 -ylu-13α czyli trihydrat Taksoteru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9303251A FR2703049B1 (fr) | 1993-03-22 | 1993-03-22 | Procédé de purification des taxoïdes. |
| PCT/FR1994/000300 WO1994021622A1 (fr) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Procede de purification des taxoides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL310697A1 PL310697A1 (en) | 1995-12-27 |
| PL178496B1 true PL178496B1 (pl) | 2000-05-31 |
Family
ID=9445195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94310697A PL178496B1 (pl) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Sposób oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III i Taksoteru oraz trihydrat Taksoteru |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5723635A (pl) |
| EP (1) | EP0690852B1 (pl) |
| JP (3) | JP3470721B2 (pl) |
| KR (1) | KR100320802B1 (pl) |
| CN (2) | CN1504465A (pl) |
| AT (1) | ATE149160T1 (pl) |
| AU (1) | AU687039B2 (pl) |
| CA (1) | CA2157905C (pl) |
| CZ (2) | CZ283334B6 (pl) |
| DE (1) | DE69401810T2 (pl) |
| DK (1) | DK0690852T3 (pl) |
| EE (1) | EE03100B1 (pl) |
| ES (1) | ES2098127T3 (pl) |
| FI (1) | FI119023B (pl) |
| FR (1) | FR2703049B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20012581B (pl) |
| GR (1) | GR3022681T3 (pl) |
| HU (1) | HU221303B1 (pl) |
| LT (1) | LT3238B (pl) |
| LV (1) | LV11031B (pl) |
| NO (1) | NO312403B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ262917A (pl) |
| PL (1) | PL178496B1 (pl) |
| RU (1) | RU2125563C1 (pl) |
| SK (2) | SK282842B6 (pl) |
| UA (1) | UA43333C2 (pl) |
| WO (1) | WO1994021622A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA941968B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696462B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2729666A1 (fr) * | 1995-01-25 | 1996-07-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r, 3s)- benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy- 2alpha-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta-dihydroxy-9-oxo- tax-11-en-13alpha-yle |
| US6150541A (en) * | 1995-12-14 | 2000-11-21 | Aventis Pharma S.A. | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation |
| FR2750133B1 (fr) * | 1996-06-21 | 1998-08-28 | Ifremer | Procede de purification de phospholipides par chromatographie de partage centrifuge |
| US6174974B1 (en) | 1996-07-05 | 2001-01-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for producing thermoplastic elastomers |
| US6066748A (en) * | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Han; Man Woo | Process of extracting TAXOL® from taxus cuspidata |
| FR2774094B1 (fr) * | 1998-01-26 | 2001-04-13 | Ifremer | Procede de purification de sulfoquinovosyldiacylglycerol par chromatographie de partage centrifuge |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US6333419B1 (en) * | 2000-11-28 | 2001-12-25 | Indena Spa | Chromatographic separation method of paclitaxel and cephalomannin |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| US7169307B2 (en) | 2004-09-02 | 2007-01-30 | Jian Liu | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus |
| EP1716139A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-11-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
| ES2797480T3 (es) * | 2005-03-11 | 2020-12-02 | Wyeth Llc | Un procedimiento de cromatografía de reparto débil |
| CN1300131C (zh) * | 2005-04-27 | 2007-02-14 | 浙江钱江生物化学股份有限公司 | 赤霉素ga3纯化分离方法 |
| BRPI0606132A2 (pt) * | 2005-10-12 | 2009-06-02 | Sicor Inc | formas cristalinas de docetaxel e processos para seu preparo |
| US20100160653A1 (en) * | 2006-03-21 | 2010-06-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel polymorphs and processes |
| FR2903104B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-09-26 | Pierre Fabre Medicament Sa | Purification de la 10-dab iii par chromatographie de partage centrifuge |
| CA2667416C (en) * | 2006-10-20 | 2013-12-17 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| EP2173732A4 (en) * | 2007-07-04 | 2011-09-07 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF DOCETAXEL AND POLYMORPHIC |
| DE102008031208B4 (de) * | 2008-07-03 | 2010-03-25 | Technische Universität Dortmund | Prozess zur großtechnischen Produktion von Taxanen |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| ES2621613T3 (es) * | 2009-11-04 | 2017-07-04 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Un proceso mejorado para la preparación de derivados de taxano |
| MX341082B (es) | 2010-05-03 | 2016-08-08 | Teikoku Pharma Usa Inc | Formulaciones de pro-emulsion de taxano no acuosas y metodos para hacer y usar las mismas. |
| US8842114B1 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-23 | Nvidia Corporation | System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| HUP1500603A2 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-28 | Rotachrom Tech Kft | Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| JPH04367829A (ja) * | 1991-06-17 | 1992-12-21 | Toppan Printing Co Ltd | 焼結体バリスタ素子の製造方法 |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
-
1993
- 1993-03-22 FR FR9303251A patent/FR2703049B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-04 LT LTIP1891A patent/LT3238B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 PL PL94310697A patent/PL178496B1/pl unknown
- 1994-03-18 WO PCT/FR1994/000300 patent/WO1994021622A1/fr not_active Ceased
- 1994-03-18 CZ CZ952442A patent/CZ283334B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 NZ NZ262917A patent/NZ262917A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 KR KR1019950704029A patent/KR100320802B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 ES ES94910438T patent/ES2098127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 DK DK94910438.4T patent/DK0690852T3/da active
- 1994-03-18 CN CNA031206395A patent/CN1504465A/zh active Pending
- 1994-03-18 EP EP94910438A patent/EP0690852B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 UA UA95094232A patent/UA43333C2/uk unknown
- 1994-03-18 CZ CZ972085A patent/CZ283363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 DE DE69401810T patent/DE69401810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 CN CN94191548A patent/CN1119860A/zh active Pending
- 1994-03-18 RU RU95122764A patent/RU2125563C1/ru active
- 1994-03-18 AT AT94910438T patent/ATE149160T1/de active
- 1994-03-18 GE GEAP19942884A patent/GEP20012581B/en unknown
- 1994-03-18 SK SK1414-2000A patent/SK282842B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 AU AU62853/94A patent/AU687039B2/en not_active Expired
- 1994-03-18 JP JP52072194A patent/JP3470721B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 US US08/522,418 patent/US5723635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 HU HU9502758A patent/HU221303B1/hu unknown
- 1994-03-18 CA CA002157905A patent/CA2157905C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 SK SK1163-95A patent/SK281542B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-21 ZA ZA941968A patent/ZA941968B/xx unknown
- 1994-11-02 EE EE9400110A patent/EE03100B1/xx unknown
-
1995
- 1995-09-13 NO NO19953617A patent/NO312403B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 FI FI954423A patent/FI119023B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 LV LVP-95-292A patent/LV11031B/lv unknown
-
1997
- 1997-02-27 GR GR960402769T patent/GR3022681T3/el unknown
- 1997-08-20 US US08/915,146 patent/US6008385A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-20 US US09/377,488 patent/US6197980B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-06 JP JP2003029432A patent/JP3953428B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-06 JP JP2003029438A patent/JP4367829B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178496B1 (pl) | Sposób oczyszczania 10-dezacetylobakatyny III i Taksoteru oraz trihydrat Taksoteru | |
| AU680440B2 (en) | Method of obtaining 10-deacetylbaccatine III | |
| Pirkle et al. | Design, synthesis, and evaluation of an improved enantioselective naproxen selector | |
| EP1018510B1 (en) | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column | |
| JPH11500753A (ja) | パクリタキセルおよびセファロマンニンの分離および精製 | |
| JP2003502414A (ja) | 天然資源からのパクリタキセルの抽出および精製プロセス | |
| EP1608636B1 (en) | Improved process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources | |
| TW389759B (en) | Process for the pruification of taxoids | |
| HK1063465A (en) | Taxoid trihydrate | |
| Glennon et al. | Synthesis of mono-and diboronic acid calix [4] arene receptors | |
| JPH06157382A (ja) | フェノールの製法 | |
| HK1087109B (en) | Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources |