LT3238B - Method for the purification of taxoides - Google Patents
Method for the purification of taxoides Download PDFInfo
- Publication number
- LT3238B LT3238B LTIP1891A LTIP1891A LT3238B LT 3238 B LT3238 B LT 3238B LT IP1891 A LTIP1891 A LT IP1891A LT IP1891 A LTIP1891 A LT IP1891A LT 3238 B LT3238 B LT 3238B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- water
- mixture
- process according
- methanol
- heptane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 8
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 13
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 13
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims description 7
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCXDJYNKADGKDK-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane;methanol;hydrate Chemical group O.OC.CCOC(C)=O.CCCCCCC BCXDJYNKADGKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTICMTQXRYNYFN-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-one;propan-2-one;hydrate Chemical group O.CC(C)=O.CC(C)CC(C)=O WTICMTQXRYNYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 impurities resulting Chemical compound 0.000 description 8
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010262 high-speed countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Auxiliary Devices For Music (AREA)
Description
Šis išradimas skirtas taksoidų valymo būdui, panaudojant centrifūginę padalinimo chromatografiją.
Tiksliau, šis išradimas skirtas taksotero ir 10-deacetil-bakatino III valymo būdui.
10-deacetil-bakatinas III, išskirtas iš kukmedžio lapų, yra naudojamas gauti taksoterui, kurio gavimo sąlygos yra aprašytos, pavyzdžiui, Europos patentuose Nr. 0253738 arba Nr. 0335841, arba tarptautinėje paraiškoje PCT WO 92/09589.
10-deacetil-bakatinas III, gautas ekstrahuojant kukmedžio lapus, priklausomai nuo kukmedžio veislės, iš kurio jis yra išskiriamas, turi priemaišų, kurios pagrindinai yra produktai, priklausantys taksoidų grupei, tokių kaip, pavyzdžiui, 2«--benzoil-4-aceto-ksi5β, 20-epoksi-ip, 7β, 10β, 13ot, 19-pentahidroksi-9-okso-lltaksenas, 2<x-benzoiloksi-4-acetoksi-5β, 20-epoksi1β, 7<x, 10β, 13oc-tetrahidroksi-ll-taksenas, arba toksinų.
Taksotere, gautame dalinės sintezės būdu iš 10deacetil-bakatino III, kaip pagrindinės priemaišos, yra priemaišų, esančių 10-deacetil-bakatine III, esterinimo produktai, o taip pat yra ir kitos priemaišos, atsirandančios, pavyzdžiui, dėl šoninės grandinės 2' padėtyje esančios anglies epimerizacijos.
10-deacetil-bakatinas III ir pats taksoteras aplamai gali būti valomi, -panaudojant skystinę chromatografiją per kolonėlę, konkrečiau - aukšto slėgio skystinę chromatografiją (HPLC) per silikagelio kolonėlę. Tačiau, jeigu šie metodai, aplamai imant, yra tinkami keleto dešimčių gramų valymui, jų ekstrapoliavimas į pramonę susijęs su apribojimais, tokiais kaip sunaudojamų tirpiklių kiekis, proceso valdymas ir stacionarinės fazės (silikagelio) , užterštos toksinėmis liekanomis, suardymas, kurie tampa pirmaeilės svarbos.
Taksoidų, kuriuose dažnai būna labai toksiškų produktų ir kurie yra labai labilūs, atveju, ypatingai svarbu disponuoti valymo metodais, kurie pasižymėtų geru našumu, nereikalautų kietos stacionarinės fazės, kurią reikia pirkti, panaudoti ir suardyti, nereikalautų didelių kiekių tirpiklių ir būtų lengvai automatizuojami, kas užtikrintų nepertraukiamą gamybą.
Neseniai buvo rasta, ir tai yra šio išradimo objektas, kad taksoidai, tiksliau sakant taksoteras ir 10deacetil-bakatinas III, gali būti valomi, panaudojant centrifūginę padalinimo chromatografiją (CPC) arba didelio greičio priešsrovės chromatografiją, kurios principą aprašė, pavyzdžiui, A. Foucault ir P. Rosset, Analysis, 16(3), 157-167 (1988).
Centrifūginė padalinimo chromatografija leidžia atlikti mišinio sudedamųjų dalių, paskirstytų tarp dviejų nesimaišančių skysčių fazių, padalinimą, sudarant pusiausvyrą, nuosekliai realizuojamą loginiu ir automatiniu būdu.
Šiam metodui charakteringas labai efektyvus padalinimo mechanizmas, didelis stacionarinės fazės stabilumas ir labai didelis mobilios fazės greitis, o tai duoda puikų atskyrimą per keletą valandų.
Centrifūginėje padalinimo chromatografijoje reikia panaudoti du arba keletą tirpiklių, kurie duoda 2 dalinai susimaišančias fazes. Kadangi egzistuoja neribotas skaičius tirpiklių, turinčių šią savybę, pramonėje yra ypatingai svarbu panaudoti pramoninius nechlorintus ir netoksiškus tirpiklius. Iš tirpiklių, kurie gali būti naudojami pramonėje su mažiausia rizika, gali būti paminėti alkoholiai, tokie kaip metanolis, eteriai, tokie kaip metil-tret.-butileteris, esteriai, tokie kaip ėtilacetatas, ketonai, tokie kaip metilizobutilketonas, ir alifa-tiniai angliavandeniliai, tokie kaip heptanas arba izooktanas.
Kad valymas būtų efektyviai atliekamas, reikia pasirinkti tirpiklių mišinį, kuriame greitą ir pilną atskyrimą valdytų dvi fazės, kuriose pasiskirstymo koeficientas yra 0,1-10 ribose, geriau 0,5-5 ribose ir ypatingai tinkamas - apie 1.
Produktas, kurio pasiskirstymo koeficientas (K) yra, pavyzdžiui, lygus 10, yra 10 kartų tirpesnis viršutinėje fazėje negu apatinėje fazėje. Taigi jis bus eliuuojamas labai greitai, jeigu viršutinė fazė yra mobili, ir bus eliuuojamas po labai ilgo laiko, ir esant blogam atskyrimui, jeigu yra mobili apatinė fazė. Tuo atveju, kai K yra artimas 1, tirpumas bus praktiškai vienodas abiejose fazėse ir gali būti naudojami abu eliuliavimo būdai, kurie, esant reikalui, gali būti kombinuojami, norint gauti maksimalų atskyrimą.
Atskiru 10-deacetil-bakatino III atveju ypatingai gerai tinka alifatinio angliavandenilio, eterio, alkoholio ir vandens mišiniai, tokie kaip heptano-etilacetatometanolio-vandens (1:2:1:2, pagal tūrį) mišinys, dar geriau - alifatinių ketonų ir vandens mišiniai, tokie kaip metiizobutilketono-acetono-vandens (2:3:2, pagal tūrį) mišinys.
Be to, reikia, kad sulaikymas stacionarinėje fazėje, kuri yra bendro aparato tūrio, užimto stacionarinės fazės, esančios pusiausvyroje, dalis, esant apibrėžtam mobilios fazės debitui, būtų kuo didesnis ir mažiausiai lygus 50%.
Be to, norint pagerinti našumą, yra ypatingai įdomu turėti galimybę dirbti, esant didesniam debitui, kurį apriboja maksimalus rotoriaus duodamas slėgis.
Atskiru taksotero atveju geriausia naudoti alifatinio angliavandenilio, esterio, alkoholio ir vandens mišinį, tokį kaip heptano-etilacetato-metanolio-vandens (2:4:3:2, pagal tūrį) sistema, kurios sulaikymas yra 80% ir pasiskirstymo koeficientas apie 0,5, duodantį siauresnį piką, kuris greitai eliuuojamas ir taip labai pagerinamas našumas.
Centrifūginė padalinimo chromatografija gali būti vykdoma bet kokiame prekybiniame aparate, pritaikytame šiam tikslui, tokiame kaip aparatai, kuriuos patobulino Yochiro Ito /CRC Crit. Rev. Anai. Chem., 17, 65 (1986)/ arba parduoda ŠANKI Engineering Limited, Kioto (Japonija).
Šis išradimas skirtas deacetil-bakatino III išradime aprašytu būdu.
tiek taksotero, valymui, jeigu tiek ir 10j ie gaunami
Toliau duodami pavyzdžiai rodo, kaip išradimą galima panaudoti praktikoje.
pavyzdys
Taksotero valymas
Taksoteras (arba 4-acetoksi-2oc-benzoiloksi-53,20epoksi-loc, 7β, 10β-trihidroksi-9-okso-ll-taksen-13oc-ilo 3-tret.-butoksikarbonilamino-3-fenil-2-hidroksi(2R,3S)-propionatas) yra gaunamas, veikiant cinku acto rūgštyje 4-acetoksi-2α--benzoiloksi-5β, 20-epoksi-iphidroksi-7β,ΙΟβ-bis(2,2,2-trichloretoksikarbonil-oksi)9-okso-ll-taksen-13oc-ilo 3-tret.-butoksikarbo-nilaminoLT 3238 B
3-fenil-2-hidroksi-(2R,3S)-propionatą, reakcijos sąlygomis, aprašytomis Europos patente EP 0336841.
g 4-acetoksi-2oc-benzoiloksi-53,20-epoksi-l3-hidroksi-7P,ΙΟβ-bis(2,2,2-trichloretoksikarbonilo-ksi)-9okso-ll-taksen-13ct-ilo 3-tret.-butoksikarbonilamino-3fenil-2-hidroksi-(2R,3S)-propionato ištirpinama 150-je ml metil-tret.-butileterio ir pridedama 10 g cinko. Sausai nugarinus, gaunami pilki milteliai, kurie sudedami į reaktorių.
Po to, maišant, per 5 minutes pridedamas 6 ml acto rūgšties ir 50 ml acetonitrilo mišinys. Šildoma vandens vonioje, kurios temperatūra 45°C, 1 valandą.
Atšaldžius ledo vonioje, intensyviai maišant, pridedama 850 ml metil-tret.-butileterio ir nufiltruojamos cinko druskos ir cinko perteklius per 4-to poringumo sukepinto stiklo filtrą.
Filtratas sausai nugarinamas. Gaunama liekana (12 g), kuri tuoj pat tirpinama 20 ml etilacetato, 15 ml metanolio, 10 ml heptano ir 10 ml vandens.
Centrifūginė padalinimo chromatografija vykdoma, panaudojant ŠANKI LLI-07 aparatą. Centrifugavimas maitinamas 2 stūmokliniais siurbliais, kurie turi vožtuvus su 55 barų slėgio riba. Vienas siurblys, dėka užtvarinio vožtuvo, skirtas paduoti vienai arba antrai iš dviejų fazių; antrasis siurblys yra skirtas įleidimui.
Užpildžius aparatą stacionarine faze nesmarkiai sukant (200 aps./min) ir esant dideliam debitui (110 ml/min), tuoj pat įleidžiama.
Įleidžiamos dvi fazės, pradedant nuo vandeninės fazės, ir eliuuojama, esant 60 ml/min debitui, heksanoetilacetato-metanolio-vandens (2:4:3:2, pgal tūrį) sistemos vandenine faze. Surenkama 1,9 litro stacionarinės fazės, esant 71% sulaikymui, paskui renkamos 15 ml tūrio frakcijos. 72-110-ta frakcijos sumaišomos ir sukoncentruojamos iki 140 ml tūrio. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos. Taip gaunama 5,2 g (80,5% išeiga) taksotero trihidrato, kurio grynumas pagal vidinį standartą yra 99,7%.
pavyzdys
Taksotero valymas
Dirbant pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, tik paėmus 82 g 4-acetoksi-2<x-benzoiloksi-53,20-epoksi-iphidroksi-73,ΙΟβ-bis(2,2,2-trichloretoksikarbonilok-si)9-okso-ll-taksen-13oc-ilo 3-tret.-butoksikarbonilamino3-fenil-2-hidroksi-(2R,3S)-propionato, 82 g cinko ir 150 ml mišinio iš 49,2 ml acto rūgšties ir 328 ml acetonitrilo, gaunama 115 g negryno produkto, kuriame teoriškai yra 49,69 g taksotero arba 53 g taksotero trihidrato.
Negrynas produktas tirpinamas 450 ml metil-tret.butileterio ir plaunamas iš viso 450 ml vandens, kuriame yra 15 g natrio chlorido. Vandeniniai sluoksniai sumaišomi ir ekstrahuojami du kartus 200 ml metiltret . -butileterio . Trys eteriniai ekstraktai sumaišomi ir sausai nugarinami. Gaunama 72 g liekanos, kuri tirpinama 120 ml metanolio.
Į gautą gelsvą tirpalą pridedama iš eilės 160 ml etilacetato, 80 ml vandens ir 80 ml heptano.
Gaunama 2 skystos skaidrios fazės, kurių bendras tūris yra 460 ml, ir viršutinis sluoksnis yra apie 1/4 bendro tūrio, vietoj 35%, kai nėra taksotero.
Centrifūginės padalinimo chromatografijos aparatas užpildomas organine faze, esant 110 ml/min debitui ir 200 aps/min sukimosi greičiui. Kai aparatas prisipildo, nustatomas 800 aps/min. sukimosi greitis. Įleidžiama vandeninė fazė, po to, įleidus organinę fazę, plaunama 200 ml organinės fazės, paskui eliuuojama, esant 60 ml/min. debitui, vandenine faze.
Surenkama 2,5 1 stacionarinės fazės pertekliaus, esant 67,7% sulaikymui.
Praleidus 200 ml mobilios vandeninės fazės, renkama 360 frakcijų po 12-13 ml. 25-110-ta frakcijos, sukoncentruotos iki 200 ml tūrio, duoda 46,5 g (87,7% išeiga) taksotero trihidrato, kurio grynumas yra 99,1%.
pavyzdys
10-deacetil-bakatino III valymas
Centrifūginė padalinimo chromatografija atliekama serijos 1000 ŠANKI HPCPC chromatografu, kurio bendras tūris yra 250 ml.
Rotorius, besisukantis 100 aps/min. greičiu, užpildomas, naudojant žemyneigį būdą, tuo pačiu metu pumpuojant metilizobutilketono-acetono-vandens (2:3:2, pagal tūrį) mišinio organinę fazę, esant 6 ml/min. debitui, ir vandeninę fazę, esant 3 ml/min. debitui.
Tada nustatomas 1200 aps./min. sukimosi greitis ir įleidžiama 1,5 g nešvaraus, kristalinio 10-deacetilbakatino III, turinčio 83,3% 10-deacetil-bakatino III ir 3,4% 10-deacetil-19-hidroksi-bakatino III.
Po to eliuuojama žemyneigiu būdu, esant 3 ml/min.
debitui, ir renkamos 6 ml frakcijos kas 2 minutės.
10-deacetil-19-hidroksi-bakatinas III yra 39-52-je frakcijose.
Pradedant nuo 61-osios frakcijos, eliuavimo kryptis 5 pakeičiama, naudojant organinę fazę kaip mobilią fazę ir aukštyneigį būdą, esant 5 ml/min. debitui, ir renkamos 10 ml frakcijos kas 2 minutės.
70-84-ji frakcijos, kuriose yra 10-deacetil-bakatinas 10 III, koncentruojamos sumažintame slėgyje. Perkristalinus iš 15 ml acetonitrilo, gaunama 1,25 g baltų kristalų pavidalo 10-deacetil-bakatino III solvato su acetonitrilu (1 molis/moliui), kurio grynumas, nustatytas aukšto slėgio skystinės chromatografijos metodu, naudojant vidinį standartą, yra 98%.
Pakoreguota išeiga yra 91,2%.
Claims (9)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. 10-deacetil-bakatino III ir taksotero valymo būdas, panaudojant centrifūginę padalinimo chromatografiją tarp dviejų dalinai besimaišančių fazių, susidedančių iš vandens ir nechlorintų ir netoksiškų tirpiklių, pasirinktų iš alkoholių, eterių, esterių, ketonų ir alifatinių angliavandenilių, besiskiriantis tuo, kad 10-deacetilbakatino III valymui naudoja alifatinio angliavandenilio, esterio, alkoholio ir vandens mišinį, kurio pasiskirstymo tarp dviejų fazių koeficientas yra 0,1-10 ribose, arba alifatinių ketonų ir vandens mišinį, kurio pasiskirstymo tarp dviejų fazių koeficientas yra 0,1-10 ribose, ir taksotero valymui naudoja alifatinio angliavandenilio, esterio, alkoholio ir vandens mišinį, kurio pasiskirstymo tarp dviejų fazių koeficientas yra 0,1-10 ribose.
- 2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasiskirstymo tarp dviejų fazių koeficientas yra 0,5-5 ribose.
- 3. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pasiskirstymo tarp dviejų fazių koeficientas yra artimas 1.
- 4. Būdas pagal· bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad 10-deacetil-bakatino III atskyrimui naudoja heptano, etilacetato, metanolio ir vandens mišinį.
- 5. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja heptano-etilacetato-metanolio-vandens, kurių santykis 1:2:1:2 (pagal tūrį), mišinį.
- 6. Būdas pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad naudoja metilizobutilketono, acetono ir vandens mišinį.5
- 7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja metilizobutilketono-acetono-vandens, kurių santykis 2:3:2 (pagal tūrį), mišinį.
- 8. Būdas pagal bet kurį iš 1-3 punktų, b e s i s k i10 r i a n t i s tuo, kad taksotero valymui naudoja heptano, etilacetato, metanolio ir vandens mišinį.
- 9. Būdas pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja heptano-etilacetato-metanolio-van15 dens, kurių santykis 2:4:3:2 (pagal tūrį), mišinį.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9303251A FR2703049B1 (fr) | 1993-03-22 | 1993-03-22 | Procédé de purification des taxoïdes. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1891A LTIP1891A (en) | 1994-10-25 |
| LT3238B true LT3238B (en) | 1995-04-25 |
Family
ID=9445195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1891A LT3238B (en) | 1993-03-22 | 1994-03-04 | Method for the purification of taxoides |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5723635A (lt) |
| EP (1) | EP0690852B1 (lt) |
| JP (3) | JP3470721B2 (lt) |
| KR (1) | KR100320802B1 (lt) |
| CN (2) | CN1119860A (lt) |
| AT (1) | ATE149160T1 (lt) |
| AU (1) | AU687039B2 (lt) |
| CA (1) | CA2157905C (lt) |
| CZ (2) | CZ283363B6 (lt) |
| DE (1) | DE69401810T2 (lt) |
| DK (1) | DK0690852T3 (lt) |
| EE (1) | EE03100B1 (lt) |
| ES (1) | ES2098127T3 (lt) |
| FI (1) | FI119023B (lt) |
| FR (1) | FR2703049B1 (lt) |
| GE (1) | GEP20012581B (lt) |
| GR (1) | GR3022681T3 (lt) |
| HU (1) | HU221303B1 (lt) |
| LT (1) | LT3238B (lt) |
| LV (1) | LV11031B (lt) |
| NO (1) | NO312403B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ262917A (lt) |
| PL (1) | PL178496B1 (lt) |
| RU (1) | RU2125563C1 (lt) |
| SK (2) | SK281542B6 (lt) |
| UA (1) | UA43333C2 (lt) |
| WO (1) | WO1994021622A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA941968B (lt) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696462B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2729666A1 (fr) * | 1995-01-25 | 1996-07-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r, 3s)- benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy- 2alpha-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta-dihydroxy-9-oxo- tax-11-en-13alpha-yle |
| US6150541A (en) * | 1995-12-14 | 2000-11-21 | Aventis Pharma S.A. | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation |
| FR2750133B1 (fr) * | 1996-06-21 | 1998-08-28 | Ifremer | Procede de purification de phospholipides par chromatographie de partage centrifuge |
| US6174974B1 (en) | 1996-07-05 | 2001-01-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for producing thermoplastic elastomers |
| US6066748A (en) * | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Han; Man Woo | Process of extracting TAXOL® from taxus cuspidata |
| FR2774094B1 (fr) * | 1998-01-26 | 2001-04-13 | Ifremer | Procede de purification de sulfoquinovosyldiacylglycerol par chromatographie de partage centrifuge |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US6333419B1 (en) * | 2000-11-28 | 2001-12-25 | Indena Spa | Chromatographic separation method of paclitaxel and cephalomannin |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| US7169307B2 (en) | 2004-09-02 | 2007-01-30 | Jian Liu | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus |
| KR20090108739A (ko) * | 2005-01-03 | 2009-10-16 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 불순물의 양이 감소된 올메사탄 메독소밀 |
| WO2006099308A2 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Wyeth | A method of weak partitioning chromatography |
| CN1300131C (zh) * | 2005-04-27 | 2007-02-14 | 浙江钱江生物化学股份有限公司 | 赤霉素ga3纯化分离方法 |
| TW200730518A (en) * | 2005-10-12 | 2007-08-16 | Sicor Inc | Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation |
| JP2009533330A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-09-17 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ドセタキセルの多形体およびプロセス |
| FR2903104B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-09-26 | Pierre Fabre Medicament Sa | Purification de la 10-dab iii par chromatographie de partage centrifuge |
| US7662980B2 (en) * | 2006-10-20 | 2010-02-16 | Scinopharm Singapore Pte Ltd. | Crystalline forms of docetaxel and process for preparation thereof |
| WO2009006590A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel process and polymorphs |
| DE102008031208B4 (de) * | 2008-07-03 | 2010-03-25 | Technische Universität Dortmund | Prozess zur großtechnischen Produktion von Taxanen |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| US8686165B2 (en) * | 2009-11-04 | 2014-04-01 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of taxane derivatives |
| SG185389A1 (en) | 2010-05-03 | 2012-12-28 | Teikoku Pharma Usa Inc | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
| US8842114B1 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-23 | Nvidia Corporation | System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| HUP1500603A2 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-28 | Rotachrom Tech Kft | Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0253738A1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-01-20 | Rhone-Poulenc Sante | Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| JPH04367829A (ja) * | 1991-06-17 | 1992-12-21 | Toppan Printing Co Ltd | 焼結体バリスタ素子の製造方法 |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
-
1993
- 1993-03-22 FR FR9303251A patent/FR2703049B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-04 LT LTIP1891A patent/LT3238B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 CN CN94191548A patent/CN1119860A/zh active Pending
- 1994-03-18 CA CA002157905A patent/CA2157905C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 SK SK1163-95A patent/SK281542B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 WO PCT/FR1994/000300 patent/WO1994021622A1/fr not_active Ceased
- 1994-03-18 GE GEAP19942884A patent/GEP20012581B/en unknown
- 1994-03-18 DE DE69401810T patent/DE69401810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 CN CNA031206395A patent/CN1504465A/zh active Pending
- 1994-03-18 AU AU62853/94A patent/AU687039B2/en not_active Expired
- 1994-03-18 CZ CZ972085A patent/CZ283363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 PL PL94310697A patent/PL178496B1/pl unknown
- 1994-03-18 CZ CZ952442A patent/CZ283334B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 US US08/522,418 patent/US5723635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 DK DK94910438.4T patent/DK0690852T3/da active
- 1994-03-18 NZ NZ262917A patent/NZ262917A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 KR KR1019950704029A patent/KR100320802B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 UA UA95094232A patent/UA43333C2/uk unknown
- 1994-03-18 AT AT94910438T patent/ATE149160T1/de active
- 1994-03-18 EP EP94910438A patent/EP0690852B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 HU HU9502758A patent/HU221303B1/hu unknown
- 1994-03-18 JP JP52072194A patent/JP3470721B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 SK SK1414-2000A patent/SK282842B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 ES ES94910438T patent/ES2098127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 RU RU95122764A patent/RU2125563C1/ru active
- 1994-03-21 ZA ZA941968A patent/ZA941968B/xx unknown
- 1994-11-02 EE EE9400110A patent/EE03100B1/xx unknown
-
1995
- 1995-09-13 NO NO19953617A patent/NO312403B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 FI FI954423A patent/FI119023B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 LV LVP-95-292A patent/LV11031B/lv unknown
-
1997
- 1997-02-27 GR GR960402769T patent/GR3022681T3/el unknown
- 1997-08-20 US US08/915,146 patent/US6008385A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-20 US US09/377,488 patent/US6197980B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-06 JP JP2003029432A patent/JP3953428B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-06 JP JP2003029438A patent/JP4367829B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0253738A1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-01-20 | Rhone-Poulenc Sante | Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3238B (en) | Method for the purification of taxoides | |
| EP1018510B1 (en) | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column | |
| KR100582620B1 (ko) | 고순도의 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 획득방법 | |
| US6939978B2 (en) | Production of taxol and taxanes | |
| WO2002038556A2 (en) | Process for mass production of gmp paclitaxel and related taxanes | |
| US7169307B2 (en) | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus | |
| WO1998007712A1 (en) | Preparation scale isolation and purification of taxanes | |
| EP1818328A1 (en) | Chromatographic method for the isolation and purification of taxane derivatives | |
| HK1063465A (en) | Taxoid trihydrate | |
| TW389759B (en) | Process for the pruification of taxoids | |
| CA2536000C (en) | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii from taxus | |
| CN1287120A (zh) | 用靶点微管蛋白纯化紫杉醇混合物中紫杉醇的方法 | |
| JP2000053668A (ja) | タキサン化合物含有成分の精製方法 | |
| MXPA00000318A (en) | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB9A | License for national patent granted |
Free format text: 20011030 * |
|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20140304 |