CZ283363B6 - Trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1beta, 7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu - Google Patents
Trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1beta, 7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283363B6 CZ283363B6 CZ972085A CZ208597A CZ283363B6 CZ 283363 B6 CZ283363 B6 CZ 283363B6 CZ 972085 A CZ972085 A CZ 972085A CZ 208597 A CZ208597 A CZ 208597A CZ 283363 B6 CZ283363 B6 CZ 283363B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tert
- 5beta
- benzoyloxy
- epoxy
- 7beta
- Prior art date
Links
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 9
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 abstract description 8
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 abstract description 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 4
- -1 2,2,2- trichloroethoxycarbonyloxy Chemical group 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQGQGFJBNHUYLS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BQGQGFJBNHUYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- HZQXXYJHLCSUGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate hexane methanol hydrate Chemical compound O.OC.CCCCCC.CCOC(C)=O HZQXXYJHLCSUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229930184616 taxin Natural products 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Auxiliary Devices For Music (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
Trihydrát (2R, 3S)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1beta, 7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropianátu, který může být například získán čištěním Taxoteru odstředivou rozdělovací chromatografií.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové chemické sloučeniny, kterou je trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu. Vzhledem ktomu, že uvedená chemická struktura základní sloučeniny odpovídá struktuře produktu, pro který se vžilo obecně používané označení Taxoter, lze uvedený trihydrát stručné označit jako trihydrát Taxoteru.
Dosavadní stav techniky
10-Desacetylbaccatin III extrahovaný z listů tisu je užitečný pro přípravu Taxoteru za podmínek popsaných například v evropských patentových dokumentech EP 0 253 738 a EP 0 336 841 nebo v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/09589.
10-Desacetylbaccatin III získaný extrakcí listů tisu obsahuje v závislosti na rostlinném druhu, ze kterého byl získán, nečistoty, které jsou v podstatě tvořeny produkty náležejícími do skupiny taxoidů, mezi které například patří 2alfa-benzoyloxy-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,1 Obeta, 13alfa, 19-pentahydroxy-9-oxo-l 1-taxen, 2alfa-benzoyloxy-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7alfa,10beta,13alfa-tetrahydroxy-l 1-taxen nebo taxiny.
Taxoter, který se získá semisyntézou z 10-desacetylbaccatinu ΙΠ, obsahuje jako hlavní nečistoty esterifikační produkty nečistot obsažených ve výchozím 10-desacetylbaccatinu, jakož i další nečistoty, které například pochází z epimerace uhlíkového atomu v poloze 2' bočního řetězce.
10-Desacetylbaccatin III a samotný Taxoter mohou být obvykle čištěny metodami kapalinové sloupcové chromatografie a zejména velmi rychlou chromatografii (HPLC) na sloupci silikagelu. Nicméně, i když jsou tyto metody vhodné pro čištění několika desítek gramů produktu, brání převedení těchto metod do průmyslového měřítka nedostatky, mezi které patří velké objemy spotřebovaných rozpouštědel a manipulace se stacionární fází (silikagel) a odbourání této stacionární fáze, která je kontaminována toxickými zbytky, přičemž tyto nedostatky mají zásadní charakter a nelze je zanedbat.
V případě taxoidů, které jsou tvořeny produkty, které mají mnohdy vysokou toxicitu a nízkou stabilitu, je obzvláště důležité mít k dispozici čisticí metody, které vykazují dobrou produktivitu, které nevyžadují použití pevných stacionárních fází, jejichž pořizovací náklady, použití a odbourání jsou nákladné, které vyžadují použití pouze malých objemů rozpouštědel a které jsou snadno automatizovatelné a umožňují tak kontinuální produkci.
Nyní bylo zjištěno, že čištění taxoidů a zejména čištění Taxoteru a 10-desacetylbaccatinu III může být provedeno použitím odstředivé rozdělovači chromatografie (CPC) neboli velmi rychlé protiproudé chromatografie, jejíž podstata je například popsána A. Foucault-em a P. Rosset-em v Analusis, 16(3), 157-167(1988).
Odstředivá rozdělovači chromatografie umožňuje provést dělení složek obsažených ve směsi určené k dělení mezi dvě nemísitelné kapalné fáze postupně realizovanými rovnovážnými stavy logickým a automatickým způsobem.
- 1 CZ 283363 B6
Tato metoda se vyznačuje velmi účinným rozdělovacím mechanismem, silnou retencí stacionární fáze a velkou rychlostí mobilní fáze, což má za následek vynikající separaci během několika hodin.
Odstředivá rozdělovači chromatografie vyžaduje použití dvou nebo několika rozpouštědel poskytujících dvě částečně mísíteIné fáze. I když existuje nekonečné množství rozpouštědel majících tento charakter, je pro průmyslové měřítko obzvláště důležité použít průmyslová nechlorovaná a netoxická rozpouštědla. Z rozpouštědel, která mohou být průmyslově použita s omezeným rizikem, lze uvést alkoholy, jako například methanol, ethery, jako například methylterc.butylether, estery, jako například ethylacetát, ketony, jako například methylisobutylketon, a alifatické uhlovodíky, jako například heptan nebo isooktan.
Pro provedení účinného čištění je nezbytné zvolit směs rozpouštědel, jejichž rychlá a úplná separace vede ke dvěma fázím, pro které rozdělovači koeficient činí 0,1 až 10, výhodně 0,5 až 5, přičemž tento rozdělovači koeficient leží zejména v blízkosti 1.
Produkt, pro který je rozdělovači koeficient (K) roven například 10, je desetkrát rozpustnější v horní fází než ve spodní fázi. V důsledku toho bude tento produkt velmi rychle eluován v případě, kdy vrchní fáze bude mobilní, a teprve po dlouhé době a málo specificky v případě, kdy to bude spodní fáze, která bude mobilní. Naopak v případě, kdy rozdělovači koeficient Kbude blízký 1, potom bude rozpustnost produktu prakticky stejná v obou fázích, přičemž mohou být použity oba eluční postupy, případně ve vzájemné kombinaci za účelem maximální separace.
Kromě toho je důležité, aby retence ve stacionární fázi, která představuje zlomek celkového objemu zařízení zaujmutého rovnovážnou stacionární fází, přičemž průtok mobilní fáze je stálý, byla pokud možno co nej vyšší a alespoň rovná 50 %.
Navíc je vzhledem ke zlepšení produktivity obzvláště zajímavé uspořádání, ve kterém je možné pracovat při zvýšeném průtoku, který je limitován maximálním tlakem vytvořeným rotorem.
Podstata vynálezu
Při výše uvedeném novém způsobu čištění Taxoteru, kterým je, jak již bylo uvedeno, (2R,3S)-4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát, vzniká jako výsledný produkt tohoto čištění trihydrát Taxoteru, který je novou chemickou sloučeninou, která takto tvoří podstatu vynálezu.
Při uvedeném způsobu čištění Taxoteru se Taxoter čistí odstředivou rozdělovači chromatografií mezi dvě částečně mísitelné fáze tvořené vodou a nechlorovanými a netoxickými rozpouštědly zvolenými z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, ketony a alifatické uhlovodíky, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se pro čištění Taxoteru použije směs alifatického uhlovodíku, esteru, alkoholu a vody, jejiž rozdělovači koeficient mezi obě fáze činí 0,1 až 10.
Výhodně rozdělovači koeficient mezi obě fáze činí 0,5 až 5. Výhodně je rozdělovači koeficient mezi obě fáze roven 1. Výhodně se pro čištění Taxoteru použije směs heptanu, ethylacetátu, methanolu a vody. Výhodně se použije směs heptanu, ethylacetátu, methanolu a vody v objemovém poměru 2:4:3:2.
Uvedená odstředivá rozdělovači chromatografie může být provedena v libovolném komerčně dostupném zařízení uzpůsobenému k tomuto účelu, například v zařízeních, které byly vyvinuty
-2 CZ 283363 B6 společností Yoichiro Ito /CRC Crit. Rev. Anal. Chem.,17, 65 (1986) a uvedeny na trh firmou SANKI Engineering Limited. Kyoto (Japonsko).
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentového nároku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Čištění Taxoteru za vzniku finálního trihydrátu Taxoteru
Taxoter neboli (2R,3S)-4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta, 1 Obetatrihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát) se získá působením zinku v přítomnosti kyseliny octové na (2R,3S)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta, 10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy)-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát za podmínek popsaných v evropském patentu EP 0 336 841.
Rozpustí se 10 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy)-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu ve 150 m3 methyl-terc.butyletheru, načež se k získanému roztoku přidá 10 g zinku. Po odpaření k suchu se získá šedý prášek, který se zavede do reaktoru. Za míchání se přidá v průběhu 5 minut směs 6 m3 kyseliny octové a 50 m3 acetonitrilu. Směs se zahřívá z vnějšku na vodní lázni o teplotě 45 °C po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na ledu se za silného míchání zavede 850 m3 methyl-terc.butyletheru, načež se zinečnatá sůl a přebytečný zinek odfiltrují na skleněné fritě s porézností 4.
Filtrát se zahustí k suchu. Takto se získá křehký pevný produkt (12 g), který se bezprostředně vyjme 20 m3 ethylacetátu, 15 m3 methanolu, 10 m3 heptanu a 10 m3 vody.
Odstředivá rozdělovači chromatografie se provádí v zařízení SANKI LLI-07. Odstředivka se napájí dvěma pístovými čerpadly vybavenými hradícími ventily limitujícími tlak na 5,5 MPa. Jedno z čerpadel slouží k pohánění jedné nebo druhé z obou fází prostřednictvím rozvodného ventilu. Druhé čerpadlo je vyhraženo pro nástřik.
Po naplnění zařízení stacionární fází při nízkých otáčkách (200 otáček za minutu) a velkém průtoku (110 m3/minutu) se bezprostředně provede nástřik.
Nastříkávají se obě fáze, přičemž se začíná vodnou fází aeluuje se při průtoku 60 m3/minutu vodnou fází systému hexan-ethylacetát-methanol-voda (v objemovém poměru 2:4:3:2). Jímá se 1,9 litru stacionární fáze, což představuje retenci 71 %, načež se jímají frakce o objemu 15 m3. Frakce 72 až 110 se sloučí a zahustí až na objem 140 m3. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací. Takto se ve výtěžku 80,5 % získá 5,2 g trihydrátu Taxoteru majícího čistotu 99,7 %.
Získaný produkt byl analyzován za použití práškové difrakční rentgenové spektroskopie, provedené v zařízení Siemens D5000 Matic (trubice s kobaltovou antikatodou, přivedené urychlovací napětí 40 kV, intenzita vlákna 30 mA), a lineárního detektoru Braun (vybaveného detekčním okénkem o šířce 10° v 2Θ). Dopadající světlo je filtrováno 0,2 mm štěrbinami uspořádanými před difraktometrem a Sollerovými štěrbinami. Záznam difrakčního spektrogramu
-3 CZ 283363 B6 se provádí za následujících podmínek: rozsah 1,5 až 50° 2Θ po krocích 0,02° 20, měřící doba 10 sekund). Získaný spektrogram je zobrazen na připojeném obrázku.
Elementární analýza:
(Tax0ter.3H2O=C43H53NOi4.3H2O)
| C(%) | H(%) | N(%) | 0(%) | voda(%) | |
| vypočteno | 59,92 | 6,90 | 1,63 | 31,55 | 6,27 |
| nalezeno | 60,36 | 6,96 | 1,68 | 28,28 | 4,9 - 6,0 - 6,2. |
Příklad 2
Čištění Taxoteru za vzniku finálního trihydrátu Taxoteru
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 82 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy)-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu, 82 g zinku al50m3 směsi 49,2 m3 kyseliny octové a328m3 acetonitrilu a získá se 115 g surového produktu, který teoreticky obsahuje 49,69 g Taxoteru nebo 53 g trihydrátu Taxoteru.
Surový produkt se vyjme 450 m3 methyl-terc.butyletheru a třikrát se promyje celkem 450 m3 vody obsahující 15 g chloridu sodného. Vodné fáze se sloučí a dvakrát extrahují 200 m3 methylterc. butyletheru. Tři etherické extrakty se sloučí a zahusti k suchu. Takto se získá 72 g křehkého pevného produktu, který se vyjme 120 m3 methanolu.
K získanému světležlutému roztoku se v následujícím pořadí přidá 160 m3 ethylacetátu, 80 m3 vody a 80 m3 heptanu.
Takto se získají dvě čiré kapalné fáze ocelkovém objemu 460m3, přičemž horní vrstva představuje pouze jednu čtvrtinu celkového objemu namísto 35 % v nepřítomnosti Taxoteru.
Zařízení pro odstředivou rozdělovači chromatografii se naplní organickou fází při průtoku 110 m3/minutu a rychlosti otáčení 200 otáček za minutu. Když je zařízení plné, zvýší se rychlost otáčení na 800 otáček za minutu. Nastříkne se vodná fáze a po nástřiku organické fáze se provede promytí 200 m3 organické fáze a eluuje se při průtoku 60 m3/minutu vodnou fází.
Jímá se 2,5 litru nadbytečné stacionární fáze, což představuje retenci 67,7 %.
Po průchodu 200 m3 vodné mobilní fáze se jímá 360 frakcí o objemu 12 až 13 m3. Frakce 25 až 110 po zahuštění až na objem 200 m3 poskytnou ve výtěžku 87,7 % sraženinu 46,5 g trihydrátu Taxoteru, jehož čistota činí 99,1 %.
I tento produkt byl analyzován pomocí práškové difrakč ní rentgenové spektroskopie a elementární analýzy, přičemž byly získány stejné výsledky obou těchto analýz jako v příkladu 1.
Claims (2)
1 výkres
-5CZ 283363 B6
0.00 cno
-9.379
-8.506
-7.982
-3.380
ω.
ΓΌ o
-2.643
-2.856
-2.790 = 35??
-3.169 -3.112 -3.036 = 3-.¾¾ :^57^3
-6.343
-5.529
-5.154
-5.001
- 4.707 ro. (JI ω, o
Λ.
o
-4.586 -4.479
-4.110 .9-3%·999 -337^B -3.657
-2.499
-2.454 cykly za sekundu
-10.03
5000.00
NJ
Φ bur
-2.400 -2.363
-2.311
-2.159 -2.129
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9303251A FR2703049B1 (fr) | 1993-03-22 | 1993-03-22 | Procédé de purification des taxoïdes. |
| PCT/FR1994/000300 WO1994021622A1 (fr) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Procede de purification des taxoides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ208597A3 CZ208597A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ283363B6 true CZ283363B6 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=9445195
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972085A CZ283363B6 (cs) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1beta, 7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu |
| CZ952442A CZ283334B6 (cs) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Způsob čištění taxoidů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952442A CZ283334B6 (cs) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Způsob čištění taxoidů |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5723635A (cs) |
| EP (1) | EP0690852B1 (cs) |
| JP (3) | JP3470721B2 (cs) |
| KR (1) | KR100320802B1 (cs) |
| CN (2) | CN1504465A (cs) |
| AT (1) | ATE149160T1 (cs) |
| AU (1) | AU687039B2 (cs) |
| CA (1) | CA2157905C (cs) |
| CZ (2) | CZ283363B6 (cs) |
| DE (1) | DE69401810T2 (cs) |
| DK (1) | DK0690852T3 (cs) |
| EE (1) | EE03100B1 (cs) |
| ES (1) | ES2098127T3 (cs) |
| FI (1) | FI119023B (cs) |
| FR (1) | FR2703049B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20012581B (cs) |
| GR (1) | GR3022681T3 (cs) |
| HU (1) | HU221303B1 (cs) |
| LT (1) | LT3238B (cs) |
| LV (1) | LV11031B (cs) |
| NO (1) | NO312403B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ262917A (cs) |
| PL (1) | PL178496B1 (cs) |
| RU (1) | RU2125563C1 (cs) |
| SK (2) | SK282842B6 (cs) |
| UA (1) | UA43333C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994021622A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA941968B (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696462B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2729666A1 (fr) * | 1995-01-25 | 1996-07-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r, 3s)- benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy- 2alpha-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta-dihydroxy-9-oxo- tax-11-en-13alpha-yle |
| US6150541A (en) * | 1995-12-14 | 2000-11-21 | Aventis Pharma S.A. | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation |
| FR2750133B1 (fr) * | 1996-06-21 | 1998-08-28 | Ifremer | Procede de purification de phospholipides par chromatographie de partage centrifuge |
| US6174974B1 (en) | 1996-07-05 | 2001-01-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for producing thermoplastic elastomers |
| US6066748A (en) * | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Han; Man Woo | Process of extracting TAXOL® from taxus cuspidata |
| FR2774094B1 (fr) * | 1998-01-26 | 2001-04-13 | Ifremer | Procede de purification de sulfoquinovosyldiacylglycerol par chromatographie de partage centrifuge |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US6333419B1 (en) * | 2000-11-28 | 2001-12-25 | Indena Spa | Chromatographic separation method of paclitaxel and cephalomannin |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| US7169307B2 (en) | 2004-09-02 | 2007-01-30 | Jian Liu | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus |
| US7563814B2 (en) * | 2005-01-03 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
| EP1869065B1 (en) * | 2005-03-11 | 2020-05-06 | Wyeth LLC | A method of weak partitioning chromatography |
| CN1300131C (zh) * | 2005-04-27 | 2007-02-14 | 浙江钱江生物化学股份有限公司 | 赤霉素ga3纯化分离方法 |
| CA2620308A1 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Sicor Inc. | Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation |
| US20100160653A1 (en) * | 2006-03-21 | 2010-06-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel polymorphs and processes |
| FR2903104B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-09-26 | Pierre Fabre Medicament Sa | Purification de la 10-dab iii par chromatographie de partage centrifuge |
| CA2667416C (en) * | 2006-10-20 | 2013-12-17 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| WO2009006590A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel process and polymorphs |
| DE102008031208B4 (de) * | 2008-07-03 | 2010-03-25 | Technische Universität Dortmund | Prozess zur großtechnischen Produktion von Taxanen |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| EP2330100B1 (en) | 2009-11-04 | 2017-01-11 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An improved process for preparation of taxane derivatives |
| SG185389A1 (en) | 2010-05-03 | 2012-12-28 | Teikoku Pharma Usa Inc | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
| US8842114B1 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-23 | Nvidia Corporation | System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| HUP1500603A2 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-28 | Rotachrom Tech Kft | Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| JPH04367829A (ja) * | 1991-06-17 | 1992-12-21 | Toppan Printing Co Ltd | 焼結体バリスタ素子の製造方法 |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
-
1993
- 1993-03-22 FR FR9303251A patent/FR2703049B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-04 LT LTIP1891A patent/LT3238B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 DK DK94910438.4T patent/DK0690852T3/da active
- 1994-03-18 UA UA95094232A patent/UA43333C2/uk unknown
- 1994-03-18 HU HU9502758A patent/HU221303B1/hu unknown
- 1994-03-18 AT AT94910438T patent/ATE149160T1/de active
- 1994-03-18 GE GEAP19942884A patent/GEP20012581B/en unknown
- 1994-03-18 CN CNA031206395A patent/CN1504465A/zh active Pending
- 1994-03-18 JP JP52072194A patent/JP3470721B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 KR KR1019950704029A patent/KR100320802B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 CZ CZ972085A patent/CZ283363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 CZ CZ952442A patent/CZ283334B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 SK SK1414-2000A patent/SK282842B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 CA CA002157905A patent/CA2157905C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 NZ NZ262917A patent/NZ262917A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 AU AU62853/94A patent/AU687039B2/en not_active Expired
- 1994-03-18 CN CN94191548A patent/CN1119860A/zh active Pending
- 1994-03-18 RU RU95122764A patent/RU2125563C1/ru active
- 1994-03-18 WO PCT/FR1994/000300 patent/WO1994021622A1/fr active Application Filing
- 1994-03-18 ES ES94910438T patent/ES2098127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 SK SK1163-95A patent/SK281542B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 US US08/522,418 patent/US5723635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 EP EP94910438A patent/EP0690852B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 DE DE69401810T patent/DE69401810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 PL PL94310697A patent/PL178496B1/pl unknown
- 1994-03-21 ZA ZA941968A patent/ZA941968B/xx unknown
- 1994-11-02 EE EE9400110A patent/EE03100B1/xx unknown
-
1995
- 1995-09-13 NO NO19953617A patent/NO312403B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 FI FI954423A patent/FI119023B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 LV LVP-95-292A patent/LV11031B/lv unknown
-
1997
- 1997-02-27 GR GR960402769T patent/GR3022681T3/el unknown
- 1997-08-20 US US08/915,146 patent/US6008385A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-20 US US09/377,488 patent/US6197980B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-06 JP JP2003029432A patent/JP3953428B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-06 JP JP2003029438A patent/JP4367829B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283363B6 (cs) | Trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1beta, 7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu | |
| EP1018510B1 (en) | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column | |
| CA2091002C (en) | Taxane derivatives, their preparation and use in oncology | |
| WO1995007900A9 (en) | New cytotoxic agents | |
| JP4482555B2 (ja) | ポリエチレンイミン−結合樹脂を使用するタキサンおよびタキサン混合物の精製 | |
| WO1995007900A1 (en) | New cytotoxic agents | |
| JP2965168B2 (ja) | イチイ属植物からのタキソールの大量生産方法 | |
| US6939978B2 (en) | Production of taxol and taxanes | |
| Appendino et al. | A 3, 11-cyclotaxane from Taxus baccata | |
| AU2006233609B2 (en) | A process for the purification of 10-deacetylbaccatine III from 10-de acet yl-2- debenzoyl-2-pentenoylbaccatine III | |
| CN103232416B (zh) | 一种分离纯化10-去乙酰紫杉醇的方法 | |
| CN1182126C (zh) | 柱溴化法制备高纯度紫杉醇的工艺 | |
| Yang et al. | Process utilized oligo-β-cyclodextrin substituted agarose gel medium for efficient purification of paclitaxel from Taxus cuspidata | |
| EP1778660B1 (en) | Process for the separation of paclitaxel and cephalomannin | |
| JP2005530715A (ja) | 標識タキサン | |
| Akoro et al. | SUPPLEMENTARY MATERIALS GAKOLANONE: A NEW BENZOPHENONE DERIVATIVE FROM GARCINIA KOLA HECKEL STEM-BARK |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140318 |