WO1994020494A1 - Agente gastrocinetico, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contengan - Google Patents
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Definitions
- This invention relates to a new derivative of piperazinylbenzothiazole, 2-11- (4-piperonyl) piperazinylbenzothiazole, useful as a gastrointestinal motility stimulant.
- This invention also provides a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent.
- the composition is preferably for human use, in the form of tablets, capsules, injectables or suspension.
- the invention also provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of disorders of gastrointestinal mobility.
- the compound of formula (I) can be obtained by two different procedures. In a process, according to this invention, it is obtained by reaction of 2-chlo-robenzothiazole (III) and piperonylpiperacin (IV) in hydroalcoholic medium with sodium bicarbonate.
- the starting 2-methylsulfoni lbenzothiazole (V) can be obtained by the conventional method, from 2- mercaptobenzothiazole, by methylation of the mercapto group (VII) and subsequent oxidation to methylsulfonyl.
- Preferred pharmaceutically acceptable salts are acid addition salts.
- Pharmaceutically acceptable addition salts of the compounds of formula (I) are those formed from acids that form non-toxic addition salts, containing pharmaceutically acceptable anions.
- the salts may be derived from inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or nitric acids, or from organic acids, such as lactic, succinic, oxalic, maleic, etc.
- the salts can be obtained by conventional procedures, such as mixing solutions containing equimolar amounts of the free base and the desired acid.
- the salt formed is separated by filtration, if insoluble, or by evaporation of the solvent.
- the compound of formula (I) and its pharmaceutical salts Therapeutically acceptable are very active as stimulants of gastrointestinal motility in various experimental models in laboratory animals.
- DH male albino guinea pigs weighing between 300-350 g are used, fasting for 24 hours; they are sacrificed by traumatic cervical malnutrition, followed by a laparotomy in order to extract the corresponding intestine portion.
- Patón and Zar J. Physiol, 194: 13-33, 1968 is used.
- the preparation is mounted in an organ bath with Tyrode solution, maintained at 37 ⁇ C and aerated with carcinogen, it is subjected to the tension of 0.5 g and allowed to stabilize for 30 '. Contractions induced by 10 "* M-rototonin are assessed and their possible inhibition determined by the compound of formula (I).
- DH male albino guinea pigs weighing between 300-350 g are used, fasting for 24 hours; they are sacrificed by traumatic cervical malnutrition, followed by a laparotomy in order to extract the corresponding intestine portion.
- Patón and Zar J. Physiol, 194: 13-33, 1968 is used.
- the preparation is mounted in an organ bath with Tyrode solution, maintained at 37 ° C and aerated with carcinogen, it is subjected to the tension of 0.5 g and allowed to stabilize for 30 '. Contractions induced by 2- methyl 5HT are assessed and the possible inhibition of the same is determined. more for the compound of formula (I).
- the tested concentration of the compound of formula (I) is 2.5 x 1 (T 7 M
- DH male albino guinea pigs weighing between 300-350 g are used, fasting for 24 hours, they are sacrificed by traumatic cervical malnutrition, followed by a laparotomy in order to extract the corresponding intestine portion.
- the preparation is mounted in an organ bath with Tyrode solution, maintained at 37 [ deg.] C. and aerated with carcinogen, subjected to the tension of 0.5 g and allowed to stabilize for 30 '.
- the activity of the compound of formula (I) is assessed by the potentiation of the contraction induced by electrical stimulation of the preparation.
- the stimulation of the preparation is 0.2 Hz (1 pulse every 5 seconds) at a voltage of 60% of the maximal response.
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Abstract
La invención proporciona un nuevo derivado de piperacinilbenzotiazol, el 2-[1-(4-piperonil)piperazinil]benzotiazol, de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, los procedimientos para su preparación, su uso como estimulante de la motilidad gastrointestinal y las composiciones farmacéuticas que lo contienen.
Description
AGENTE GASTROCINETICO, PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LO CONTENGAN.
Esta invención se refiere a un nuevo derivado de piperacinilbenzotiazol , el 2- 11- (4-piperonil )piperazi- nilIbenzotiazol , útil como estimulante de la motilidad gastrointestinal.
De acuerdo con la invención, se proporciona el compuesto de fórmula (I), el 2-11 -( -piperonil )piperazi- nil Ibenzotiazol :
(I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En el Journal of Medicinal Chemistry 1972, Vol. 15, nS6 (p 693) se describen una serie de productos de fórmula general (II):
(II)
en los que X es H, NÓ2 ó CH-0 y R puede tomar valores muy distintos, entre ellos CH-C«H,, pero no se considera nunca la posibilidad de que el fenilo esté sustituido.
El interés de estos productos radica en su acción antifúngica y con efecto en el sistema nervioso central.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El compuesto específico, reivindicado en esta invención, el 2-11 - (4-piperonil )piperazinil Ibenzotiazol , cuando se administra en modelos farmacológicos experimen¬ tales de motilidad gastrointestinal produce un efecto gas- trocinético que no se observa en otros derivados de la misma familia de piperacinilbenzotiazoles . Esta invención también proporciona una composi¬ ción farmacéutica comprendiendo un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable. La composi¬ ción es preferiblemente para uso humano, en forma de com- primidos, cápsulas, inyectables o suspensión.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mis¬ mo, para su uso en el tratamiento de trastornos de la mo¬ tilidad gastrointestinal. El compuesto de fórmula (I) puede ser obtenido por dos procedimientos distintos. En un proceso, de acuer¬ do con esta invención, se obtiene por reacción del 2-clo- robenzotiazol (III) y la piperonilpiperacina (IV) en medio hidroalcohólico con bicarbonato sódico.
( III ) ( IV)
También puede obtenerse por reacción del 2-me- tilsulfonil-benzotiazol (V) y la piperonilpiperacina (IV), calentándolas hasta fusión, en presencia de bicarbonato sódico.
(I)
El 2-metilsulfoni lbenzotiazol (V) de partida se puede obtener por el método convencional, a partir de 2- mercaptobenzotiazol , por metilación del grupo mercapto (VII) y posterior oxidación a metilsulfonilo.
c r* u acido m-Clperbenzoico
(VI ) (VID
(V)
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales de adición de ácidos. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son aquellas formadas a partir de ácidos que forman sales de adición no tóxicas, conteniendo aniones farmacéu¬ ticamente aceptables. Las sales pueden derivar de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúri¬ co o nítrico, o de ácidos orgánicos, tales como láctico, succínico, oxálico, maleico, etc.
Las sales pueden ser obtenidas por los procedi¬ mientos convencionales, como por ejemplo, mezclando solu- ciones conteniendo cantidades equimolares de la base libre y el ácido deseado. La sal formada es separada por filtra¬ ción, si es insoluble, o por evaporación del disolvente.
El compuesto de fórmula (I) y sus sales farma-
céuticamente aceptables son muy activos como estimulantes de la motilidad gastrointestinal en diversos modelos expe¬ rimentales en animales de laboratorio.
RESULTADOS FARMACOLÓGICOS
1) Determinación en la capacidad inhibitoria 50 (CI„) frente a la contracción inducida por 5HT (10~'M) en la preparación de músculo liso-plexo Mientérico de íleon de cobaya.
Se utilizan cobayas albinos DH macho de peso comprendido entre 300-350 g, en ayunas durante 24 horas; se sacrifican por desnucamiento cervical traumático, rea- lizándose a continuación una laparotomía a fin de extraer la porción de intestino correspondiente. Para obtener la tira de músculo liso longitudinal con plexo mientérico, se utiliza la técnica de Patón y Zar, J. Physiol, 194: 13-33, 1968. Se monta la preparación en un baño de órganos con solución Tyrode, mantenida a 37βC y aireada con carbógeno, se somete a la tensión de 0,5 g y se deja estabilizar du¬ rante 30'. Se valoran las contracciones inducidas por se- rotonina 10"*M y se determina la posible inhibición de las mismas por el compuesto de fórmula (I).
CONCENTRAC I ÓN INHIBICIÓN I M ] %
ιo- 31 ,48%
5 X 10" 66,22%
ιo- 74.46%
CI 2,51 X 10 -«M
2) Determinación de la capacidad antagonista frente a la contracción inducida por 2-metil 5HT en la preparación de músculo liso-plexo mientérico de íleon de cobaya.
Se utilizan cobayas albinos DH macho de peso comprendido entre 300-350 g, en ayunas durante 24 horas; se sacrifican por desnucamiento cervical traumático, rea¬ lizándose a continuación una laparotomía a fin de extraer la porción de intestino correspondiente. Para obtener la tira de músculo liso longitudinal con plexo mientérico, se utiliza la técnica de Patón y Zar, J. Physiol, 194: 13-33, 1968. Se monta la preparación en un baño de órganos con solución Tyrode, mantenida a 37°C y aireada con carbógeno, se somete a la tensión de 0,5 g y se deja estabilizar du¬ rante 30'. Se valoran las contracciones inducidas por 2- metil 5HT y se determina la posible inhibición de las mis-
mas por el compuesto de fórmula (I).
La concentración ensayada del compuesto de fór¬ mula (I) es de 2,5 x 1(T7M
CE, 2-metil 5HT = 1.38 x 10*»M
CE;, 2-metil 5HT + compuesto de fórmula (I) (2,5 x 10*τ) - «=
2,54 x iσ»M pA_ * 6,53
3) Potenciación de la contracción inducida por la estimulación eléctrica sobre la preparación de músculo liso-plexo mientérico de íleon de cobaya.
Se utilizan cobayas albinos DH macho de peso comprendido entre 300-350 g, en ayunas durante 24 horas, se sacrifican por desnucamiento cervical traumático, rea¬ lizándose a continuación una laparotomía a fin de extraer
la porción de intestino correspondiente. Para obtener la tira de músculo liso longitudinal con plexo mientérico, se utiliza la técnica de Patón y Zar, J. Physiol, 194: 13-33, 1968 . Se monta la preparación en un baño de órganos con solución Tyrode, mantenida a 37βC y aireada con carbógeno, se somete a la tensión de 0,5 g y se deja estabilizar du¬ rante 30'. Se valora la actividad del compuesto de fórmula (I) por la potenciación de la contracción inducida por es¬ timulación eléctrica de la preparación. La estimulación de la preparación es de 0,2 Hz (1 pulso cada 5 segundos) a un voltaje de un 60% de la res¬ puesta maximal.
4) Actividad estimulante del vaciado gástrico de bolas de acero en rata consciente.
Se utilizan ratas Wistar macho de 160 - 225 g de peso, mantenidas en ayunas durante 24 horas. Se sigue la técnica de Brodie y Kundrats Fed. Proc, 24, 714, 1965, administrándose el compuesto de fórmula (I) por vía oral, y al cabo de 60' de la misma, se procede a la administra-
ción de 40 bolitas (0,5 mm diámetro) de acero a cada ani¬ mal; 60' minutos después de la administración de las boli¬ tas, se sacrifican los animales por sobreexposición a una atmósfera de C , y se procede a la disección del estómago 5 e intestino delgado. La diferencia entre el número de bo¬ litas administradas y las que permanecen en el estómago indica en porcentaje el vaciado gástrico para cada animal. Tomando el porcentaje medio de vaciado del grupo control como referencia, se calcula el incremento producido. 10
15
5) Actividad estimulante del vaciado gástrico en 20 rata utilizando rojo fenol como indicador.
Se utilizan ratas istar macho (220-260 mg) man¬ tenidas en ayunas durante 18-20h con agua "ad libitum". Se sigue la técnica de Megeus y cois., Drug Dev. Res, 8: 243, 25 1986 por la que los animales reciben por vía oral el com¬ puesto de fórmula I en suspensión en CMC 1% 1 h antes del ensayo; transcurrido ese tiempo se les administra 0,4 ml/rata de una suspensión de rojo fenol: 3,75 mg/ml en agua a 40°C.
Las ratas se sacrifican media hora después por dislocación cervical traumática y se extrae con rapidez el estómago, se corta por la curvatura mayor y se introduce en un vaso conteniendo 100 mi de NaOH 0,1N, se agita y se filtra. Se mide colorimétricamente la concentración de rojo fenol a 558 nm.
6) Determinación de la capacidad relajante del compuesto de fórmula (I) frente a la contracción inducida por carbacol (3 x 10~*M) en la preparación de túnica muscu¬ lar mucosa de esófago de rata.
Se utilizan ratas Wistar macho de 200-300 g de peso. Se sigue la técnica de Baxter G.S & Cois. Naunyn- Sch iedeberg's Arch Pharmacol (1991) 343: 439-446. Se sa¬ crifican por decapitación y se extrae la porción de esófa¬ go intratorácica, próxima al diafragma. Se monta la prepa- ración en un baño de órganos con solución Tyrode, a la que se añade Pargilina (10'M), Metisergida (10r*M), Cocaína (3 x 10_ϊM) y Corticosterona (3 x 10_SM) mantenida a 37°C y aireada con carbógeno, se somete a una tensión de 0,25 g y se deja estabilizar durante 60'. Se valora la actividad del compuesto de fórmula (I) midiendo su capacidad para relajar la contracción inducida previamente por carbacol (3 10"*M) .
CONCENTRACIÓN RELAJACIÓN
IM] %
10 - 4,33
5 x 10"* 11.26
10 -» 21,27
5 x 10-* 25,98
ιo -- 32,12
5 x 10"τ 38,53
10 -• 44.49
5 x 10 -* 56,79
10 "s 71 ,20
5 x 10"' 72,34
pCE_, = 6,66 pCξ, = -log [I] siendo [II la que produce la mitad del efecto máximo relajante.
Los ejemplos siguientes se indican para ilustrar
la invención.
PARTE EXPERIMENTAL
EJEMPLO 1
Se añade gota a gota una disolución 0,73 mL (6 mmoles) de 2-clorobenzotiazol en 5 L de isopropanol sobre una mezcla de 2 g (24 mmoles) de bicarbonato sódico y 2,6 g (12 mmoles) de piperoni Ipiperazina disuelta en una mez¬ cla de isopropanol-agua llevada previamente a reflujo. Una vez terminada la adición se mantiene a ebullición durante dos horas . Se deja enfriar a temperatura ambiente y se añade sobre una mezcla agitada de hielo y agua. El sólido resultante se separa por filtración a vacio y se lava con agua. El producto así obtenido se recristaliza de etanol/ dimetilformamida y se aisla el 2- [ 1- (4-piperonil )piperazi- ni1 Ibenzotiazol en forma de sólido blanco con un rendi¬ miento del 77%. Punto de fusión = 170, 4βC.
'H-RMN (DMSO-d,, 200MHz) δ(ppm): 2,46 (sa, 4H, 2CH¿ piperazina); 3,42 (s, 2H, NCHZ); 3,54 (sa, 4H, 2C^ piperazina) ; 5,99 (s, 2H, 0CHt0); 6.76 (d, 1H. H. Js-.«- = 7,9 Hz); 6,85 (m, 2H. H- , + Hs.); 7,05 (t, 1H. H) ; 7,27 (t, 1H, H 5. J,ι4 = 7,5
Hz); 7,45 (d, 1H, H„ J ,.- - 7,9 Hz); 7,74 (d, 1H, H., J4.s = 7,7 Hz) .
IR: 2814 (m, CH alif); 1595 (m, C = N); 1436 ímf, C- N); 1240 (f, C-0); 811 (f. 1 , 3 , 4-trisust ) ; 754
(mf, o-disust . ) .
Análisis elemental: C,, Ht, N- 0. S
% Calculado: C: 64,59 H: 5,38 N: 11,90 % Hallado: C: 64,60 H: 5,31 N: 11,87
EJEMPLO 2
Una mezcla de 0,5 g (2,35 mmoles) de 2-metilsul- fonilbenzotiazol 0,79 g (9,4 mmoles) de bicarbonato sódico y 1,04 g (4,7 mmoles) de piperoniIpierazina se calientan hasta fusión. Se deja enfriar y se añade agua. El sólido así obtenido se recoge por filtración a vacío y se lava con agua caliente. Se recristaliza de etanol/dimetilforma- mida obteniéndose el 2- 11 - (4-piperonil)piperazini1Ibenzo- tiazol en forma de sólido blanco, con un rendimiento' del 72%. El punto de fusión y todos los datos espectroscópicos coinciden con los descritos para el producto obtenido en el ejemplo 1.
Claims
1. El 2- [ 1- (4-piperonil )piperazinil Ibenzotiazol de fórmula ( I ) :
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un procedimiento para la preparación del com¬ puesto de fórmula (I), según la reivindicación 1. que com¬ prende la reacción de 2-clorobenzotiazol (III) con pipero- nilpiperazina (IV):
(III) (IV)
3. Un procedimiento para la preparación del com- puesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, que com¬ prende la reacción de 2-metilsulfonilbenzotiazol (V) con piperonilpiperazina (IV) 
(V) ( IV)
4. Un procedimiento para la preparación del com¬ puesto de fórmula (I), según las reivindicaciones 1, 2, 3, caracterizado porque dichas reacciones se llevan a cabo en presencia de una base.
5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición, según la reivindicación 5, que es para uso humano, en forma de comprimidos, cápsulas, inyectables o suspensión.
7. El uso del compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como estimulante de la motilidad gastrointesti¬ nal .
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