明 湖 抗精神病作用 を有す る 化合物 発明 の背景
産業上の利用分野
本発明 は、 抗精神病作用 を有 し かつ錐体外路系副作用 の少な い化合物、 並びに こ の化合物お よ び薬理学上許容 さ れ る そ の塩の少な く と も —種を有 ¾成分 と し て含んで な る 、 抗精神病薬 に 関す る も ので あ る 。
従来の技術
従来 、 ί几精神病薬 と し て は 、 ク ロ ノレ プ ロ マ ジ ン 、 ノヽ ロ ぺ リ ド一ノレな どが用 い ら れて い る が、 そ れ ら に は錐体外 路系副作用 (パ ー キ ン ソ ニズム な ど) な どの 中枢系お よ びそ の他の副作用 が付随 し てお り 臨床上大 き な 問題 と な つ て い る ο
近年 、 こ の 問題点を解決 し ょ う と し た化合物 と し て、 チ ォ ス ビ 口 ン 、 S Μ - 9 0 1 8 な どの 、 後記一般式 ( I ) に お い て Wがィ ミ ド誘導体で あ る 化合物が提案 さ れて い る (例え ば、 Ε Ρ 4 6 4 8 4 6 号、 特開平 2 — 2 3 5 8
6 5 号 、 U S 4 9 6 8 7 9 2 号、 U S 4 9 5 6 3 6 8 号、
W 0 9 0 0 2 5 5 2 号、 Ε P 3 2 9 1 6 8 号、 E P 3 1
4 0 9 8 号、 特開昭 6 3 - 1 0 7 8 6 号、 特開昭 6 3 —
8 3 0 6 7 号、 D Ε 3 2 4 7 5 3 0 号 な ど) 。
さ ら に ま た 、 後記一般式 ( I ) に お い て W力く 一 0 _ R で あ り 、 R が フ ユ ニ ル誘導体であ る 化合物 (特願平 3 - 6 3 2 6 3 号) 、 イ ミ ド ま た は ア ミ ドであ る 化合物 (特 願平 2 — 4 7 7 1 号) が知 ら れて い る 。 ま た 、 同様 に W と し てア ミ ド骨格を有 し た基を有す る 化合物 (例え ば、 E P 3 2 9 1 6 8 号、 U S 4 9 3 3 4 5 3 号、 E P 3 1 6 7 2 3 号 な ど) 、 W と し て芳香環 ま た は複素芳香環が ヘテ ロ 原子を介 さ ず結合 し て い る 化合物 (例え ば、 E P 4 0 9 4 3 5 号、 E P 3 7 8 2 5 5 号、 E P 3 7 8 2 5 5 号、 E P 3 5 3 8 2 1 号、 U S 4 8 3 1 0 3 1 号、 E P 2 8 1 3 0 9 号な ど) 力く知 ら れて い る 。
上記 し た化合物は、 問題 と さ れて い た副作用 を軽減 し た と さ れて い る が、 抗精神病作用 を示す用量 と カ タ レ ブ シ - 惹起作用 な どの錐体外路系副作用 を示す用量の比は 比較的小 さ く 、 さ ら に有効性 と 副作用 を十分 に乖離す る こ と が望 ま れて い た。
発明 の概要
本発明者等 は、 今般あ る 種の化合物が強い抗精神病作 用 を有 し かつ錐体外路系の副作用 が小 さ い こ と を見い だ し本発明 を完成 さ せた。
従 っ て本発明 は、 抗精神病作用 を有 し かつ錐体外路系 の副作用が小 さ い化合物を提供す る こ と を 目 的 と し て い ま た本発明 は、 上記誘導体を含有 し て な る 、 抗精神病
薬を提供す る こ と を 目 的 と し て い る 。
本発明 に よ る 化合物 は、 下記一般式 ( I ) で表 さ れ る 化合物お よ び薬理学上許容 さ れ る そ の塩で あ る 。
[上記式中、
n は、 2 〜 4 の整数を表 し 、
基 W は、 下記の式 U ) 〜 (x i )で表 さ れ る 基の いずれ力、 を表す。
(x) (xi)
(上記基 中 、
m は 0 〜 2 の 整数 を表 し 、
点線 を と も な つ た 実線 は単結合 ま た は二重結合 を表 し
A は C H 2 、 C H 、 N ま た は N H を 表 し 、
B は C H ^ 、 C H 、 N 、 N H ま た は S を表す力《 、 但 し A お よ び B が と も に N ま た は N H を表す こ と は な く 、 X は C H 、 N 、 S ま た は結合 を表 し
Y は C H ま た は N を表 し 、
Z は下記 の基 :
R 1 は水素原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ハ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れて い て も よ い 低級 ァ ノレキ ル基、 置換 さ れて い て も よ い フ エ ニ ル基、 ヒ ド ロ キ シ ル基、 ニ ト ロ S、 低級 ア ル コ キ シ基、 ア ミ ノ 基 ま た は シ ァ ノ 基 を表 し 、
R 2 お よ び R 3 は 、 同一 ま た は異 な っ て い て も よ く 、 水素原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ハ ロ ゲ ン で置換 さ れて い て も よ い 低級 ア ルキ ル ®、 低級 ア ル コ キ シ 基 も し く は ァ ミ ノ 基、 シ ァ ノ 基 を表すが、 但 し X が結合 を表す場合 R 2 は 存在せず、 ま た は
R 2 お よ び R は 一緒 に な っ て 一 ( C H つ ) p — ( こ
こ で p は 3 ~ 5 の 整数 を 表す) を表 し て 、 置換 さ れ て い て も よ い 飽 和 環 ま た は 複 素 飽 和 環 を 形成 し て い て も よ い 。 ) ]
前記一般式 ( I ) で表 さ れ る 化合物 は 、 強 い 抗精神病 作用 を有 し かつ 錐体外路系 の 副作用 が小 さ い。 従 っ て、 本発明 に よ れ ば人体 に 安全 な 抗精神病薬 を提供す る こ と がで き る 。
発明 の 具体的説明
一般式 ( I ) の 化合物
本明細書 に お い て 、 基 ま た は基 の 一部 と し て の 「低級 ア ルキ ル」 ま た は 「低級 ァ ノレ コ キ シ 」 と い う 語 は 、 基が 直鎖 ま た は分枝鎖 の 炭素数 1 〜 6 、 好 ま し く は 1 〜 4 、 の ア ルキ ル基 ま た は ァ ノレ コ キ シ 基 を意味す る 。 ま た ハ ロ ゲ ン 原子 と は、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ 素原子を い う も の と す る 。
—般式 ( I ) に お い て 、 W は前記式 ( i ) 〜 ( X i )で表 さ れ る 基を表す。 こ れ ら の 基中 に お い て II 1 、 R 2 お よ び R j が表すハ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れて い て も よ い 低級 ァ ル キ ル基 の 好 ま し い 例 と し て は ト リ フ ノレオ ロ メ チ ル、 モ ノ フ ルォ ロ メ チ ノレ な どが挙 げ ら れ、 置換 さ れて い て も よ い フ ユ ニ ル基 の 置換基 の 好 ま し い 例 と し て は低級 ア ル コ キ シ 、 ニ ト ロ 、 シ ァ ノ 、 ァ シ ル ァ ミ ノ な どが挙 げ ら れ る ま た 、 式 (i i )、 (V) 、 (v i )お よ び (v i i i )で表 さ れ る 基 中 の R 2 お よ び R は 一緒 に な っ て 一 ( C H 2 ) p - ( こ
で p は 3 〜 5 の整数を表す) を表す こ と がで き る 。 す な わ ち 、 R 2 お よ び R 」 は一緒 に な っ て飽和環を形成で き 、 特 に式 ( i i )に お い て X ま た は Y が N ま た は S 原子で あ る 場合 は 5 〜 7 員 の複素飽和環を形成す る 。
本発明 に よ る 化合物の好 ま し い例 と し て は、
式 ( i ) に お い て 一 A · - ·· B — 力《 ビニ レ ン 、 一 C H = N 一 ま た は — C H 2 C H 0 — であ る 化合物、
式 (i i)に お い て基 - X ( ― R ) 一 Y ( - R J ) 一 ( C H 2 ) m — が 一 ( C H 2 ) 4 — ( す な わ ち 、 X ( - R 2 ) = Y ( - R つ = C H つ 、 かつ 、 m = 2 ) であ る 化合物、 お よ び、 X お よ び Y がそ れぞれ C H お よ び C H ま た は N を表 し 、 R お よ び R 」 が一緒に な っ て 一 ( C H 2 ) — を表 し 、 更に m 力 1 ま た は 2 であ る ィ匕 合物、
式 ( i i i ) に お い て R 1 が水素原子 ま た は メ チ ル基で あ り 、 点線を伴 っ た 6 員環が飽和 6 員環であ る 化合物、 式 ( i V )にお い て R 1 が塩素原子であ る 化合物、
式 (V) に お い て R 1 が水素原子、 R と R 3 と が一緒 に な っ て 一 ( C H つ ) 4 — を表わすか、 ま た は、 R 1 、 R お よ び R が共に水素原子であ る 化合物、
式 (V i )に お い て R 1 が水素原子 ま た は フ ヱ ニル基で あ り 、 R 2 お よ び R 3 が水素原子で あ り 、 R 2 と R 3 と が 結合す る 炭素間の結合が単結合で あ る 化合物、
式 (vi i) に お い て Z が基 (a) 〜 (c) の いずれかを表 し
m 力 0 ま た は 2 で あ り 、 R 1 が水素原子、 塩素原子 ま た は フ ッ 素原子で あ る 化合物、
式 (V i i i )に お い て R 厶 と R 」 力く一 ¾Mこ な つ て
一 ( C H つ ) — を表わす化合物、
式 ( i X )に お い て R 1 が水素原子 ま た は フ ッ 素原子で あ る 化合物、
式 ( X ) に お い て R よ が水素原子 ま た は フ ッ 素原子で あ る 化合物、 並び に
式 ( X i )に お い て R 1 が水素原子 ま た は フ ッ 素原子で あ り 、 R が水素原子 ま た は メ チ ル基で あ る 化合物、 が挙 げ ら れ る 。
ま た、 本発明 に よ る 化合物の特 に好 ま し い化合物群 は 前記一般式 ( I ) に お い て Wが下記式 ( I I ) で表 さ れ る 基であ る も の、 であ る 。
一 Z ( C Hつ) m (Π )
E
(上記式中、
m は 0 〜 2 の整数を表 し 、
Z は上記で式 (V i i ) につ い て定義 し た も の と 同 じ 意味 を表 し 、
D は 0 — フ ヱ ニ レ ン ま た は下記の基 :
(d) (e)
E は結合、 ビニ レ ン 、 0 — フ ヱ ニ レ ン ま た は 下記 の 基
(k) (1)
を表 し 、
R 丄 、 R 2 R 3 X お よ び Y は前記で定義 し た も の と 同 じ 意味を表 し 、
た だ し 、 D が基 ( g ) を表 し 、 かつ 、 E が基 ( 1 ) を 表す場合 に は 、 R 1 お よ び R 3 は一緒 に な っ て 一 ( C H 2 ) q - ( こ こ で q は 3 〜 5 の整数を表す) を表 し て、 置換 さ れて い て も よ い 飽和環 を形成 し て い て も よ い ) さ ら に 本発明 の好 ま し い 化合物群の'具体例 と し て は 、
1 — [ 4 — [ 4 一 ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル ー 3 - ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ー ブ チ ル ] — 2 ( 1 H ) — キ ノ リ ノ ン 、
9 - [ 4 — [ 4 一 ( 1 , 2 — ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ー ブ チ ノレ ] 一 力 ノレ ノく ゾ 一 ノレ 、
1 - [ 4 — [ 4 — ( 1 , 2 — ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] — ブ チ ル ] — 2 — ピ ぺ リ ド ン 、
1 一 [ 4 — [ 4 - ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ー ブ チ ノレ ] ー ス ピ ロ
[ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 1 , 3 ' — イ ン ド ー ル ー 2 — オ ン ] 、
1 — [ 4 一 [ 4 — ( 1 , 2 — ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ] — プ ロ ピ ノレ ] — 2 ( 1 H ) — キ ノ リ ノ ン 、
5 - [ 4 一 [ 4 — ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ 一 3 — ィ ル ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] 一 プ チ ル ] — 1 0 , 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 H — ジ ベ ン ゾ [ b , f ] ァ ゼ ピ ン 、
5 - C 4 - [ 4 一 ( 1 , 2 — ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ル ] 一 プ チ ル ] 一 5 , 6 , 1 1 , 1 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b , f ] ァ ゾ シ ン 一 6 — オ ン 、
1 - [ 4 - [ 4 — ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ー ブ チ ル ] 一 3 — ク ロ
0
ロ ー イ ン ダ ゾ 一 ノレ 、
5 - [ 4 一 [ 4 一 ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ 一
3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ] 一 プ チ ル ] — 6 ( 5 H ) 一 フ エ ナ ン ト リ ジ ノ ン 、
6 - [ 4 — [ 4 — ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] 一 プ チ 口 キ シ ] 一 フ エ ナ ン ト リ ジ ン 、
2 — [ 4 一 [ 4 — ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ] 一 プ チ ノレ ] ー 1 一 フ エ ニ ノレ ー 3 — ピ ラ ゾ リ ジ ノ ン 、
9 - [ 3 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] プ ロ ピ ル ] カ ル バ ゾ ー ル 、
1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ブ チ ノレ ] ペ ル ヒ ド ロ べ ン ゾ イ ミ ダ ゾ 一 ノレ - 2 - オ ン 、
1 - [ 3 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ル ] プ ロ ピ ノレ ] ペ ル ヒ ド ロ ベ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ 一 ノレ - 2 - オ ン 、
1 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ル ] ェ チ ル ] ぺ ノレ ヒ ド ロ べ ン ゾ イ ミ ダ ゾ ー ル - 2 - オ ン 、
1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 - ィ ル ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] プ チ ノレ ] - 3 - メ チ ル
ぺ ノレ ヒ ド ロ ベ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ 一 ノレ - 2 - オ ン 、
1 - [ 3 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 — ィ ノレ ) - ピ ペ ラ ジ ニ ル ] プ ロ ピ ル ] - 3 - メ チ ル ペ ル ヒ ド 口 ぺ ン ゾ イ ミ ダ ゾ ー ル - 2 - オ ン 、
1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 — ィ ノレ ) - ピ ペ ラ ジ ニ ル ] ブ チ ノレ ] ぺ ノレ ヒ ド ロ イ ン ド ー ル - 2 ォ ン
3 - C 4 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ - 3 - ィ ノレ ) ピ ぺ ラ シ 二 ノレ ] ブ ト キ シ ] - 4 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 8 - へ キ サ ヒ ド ロ シ ン ノ リ ン 、
1 - [ 4 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 - ィ ル ) - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] プ チ ル ] - 1 H - キ ノ キ サ リ ン - 2 ォ ン
2 - [ 4 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ル - 3 - ィ ノレ ) - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ブ ト キ シ ] キ ノ キ サ リ ン 、
1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ブ チ ノレ ] ぺ ノレ ヒ ド ロ ピ リ ド' [ 1 , 2 - a ] ピ リ ミ ジ ン - 2 - オ ン 、
1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ブ チソレ ] ペ ル ヒ ド ロ キ ノ リ ン - 2 - オ ン 、
1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ - 3 - ィ ル ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ブ チ ノレ ] - 1 , 2 , 3
2 一
4 - テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン - 2 - オ ン 、
4 - [ 1 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ - 3 - ィ ノレ ) - ] - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ブ ト キ シ ] - 2 - メ チ ル キ ナ ゾ リ ン 、
9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] プ チ ノレ ] - 3 - ク ロ 口 力 ノレ ノく ゾ一ノレ 、
9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア プ ー ル - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] プ チ ノレ ] - 3 , 6 - ジ ク ロ ロ カ ノレ ノく' ゾ ー ノレ 、
9 - C 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ブ チ ノレ ] - 2 - ク ロ 口 力 ノレ バ ゾ一 ノレ 、
9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] プ チ ル ] - 4 - ク ロ 口 力 ノレ ' ゾ一 ノレ 、
9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ル ] プ チ ノレ ] - 3 - フ ノレ オ 口 カ ルノく ゾ ー ル、 お よ び
9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル - 3 - ィ ル ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ル ] プ チ ル ] - 2 - フ ノレ オ 口 カ ルノく ゾ一ル
な どが挙 げ ら れ る 。
本発明 に よ る 化合物 は そ の塩 と す る こ と がで き る 。 そ
の よ う な 塩 と し て は 、 医学上許容 さ れ る 非毒性塩が挙 げ ら れ る 。 例 え ば、 塩酸塩 の よ う な ハ ロ ゲ ン 化水素塩、 硫 酸塩の よ う な 無機酸塩、 シ ユ ウ 酸、 ク ェ ン 酸、 マ レ イ ン 酸、 フ マ ル酸 の よ う な 有機酸塩、 グ リ シ ン の よ う な ア ミ ノ 酸塩 な どが挙 げ ら れ る 。 塩酸塩が好 ま し い 。
一般式 ( I ) の 化合物の 製造
本発明 に よ る 化合物 は 、 下記 に 示す よ う な 方法 ( A法 お よ び B 法) で製造す る こ と がで き る 。
本発明 に よ る 第一の 方法 ( A法) に よ れば、 一般式 ( I ) の 化合物 は 、 下記一般式 ( I 11 ) :
H a l - ( C H ) n - W (111)
(上記式中 、
Wお よ び n は 、 前記一般式 ( I ) で定義 さ れた も の と 同 じ 意味 を表 し 、
H a 1 は 、 ハ ロ ゲ ン 原子 を表す)
で表 さ れ る 化合物 と 、 下記一般式 (IV) :
で表 さ れ る 化合物 と を 、 反応 に 関与 し な い 溶媒 (例 え ば 無水 ァ セ ト ニ ト リ ノレ、 ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド ま た は テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ) 中で、 酸 ス カ ベ ン ジ ャ ー お よ び場合 に よ っ て少量 の ヨ ウ 化 力 リ ゥ ム ま た は ヨ ウ 化 ナ ト リ ゥ ム の 存在下、 2 Q 〜 : L 1 0 °C 、 好 ま し く は 2 0 〜 8 0 °C の 反 応温度で、 1 〜 2 4 時間、 通常で 2 〜 4 時 間 、 反応 さ せ る こ と に よ っ て得 る こ と 力《で き る 。
ま た 、 上記反応 に 用 い ら れ る 酸 ス カ ベ ン ジ ャ ー と し て は 、 例 え ば、 炭酸カ リ ウ ム 、 重炭酸ナ ト リ ウ ム な ど の ァ ル カ リ 金属炭酸塩、 ま た は ト リ ェ チ ル ァ ミ ン な ど の 有機 ァ ミ ン な どが挙 げ ら れ る 。
前記の一般式 ( Π I〉 の 化合物 は 、 次 の反応式 ίこ 従 い 製 造す る こ と がで き る 。
H W + H a l - ( C H つ ) n — H a l
— > H a 1 - ( C H 2 ) n - W (I I I) (上記式中 、 W、 H a 1 お よ び n は前記一般式 ( I ) で 定義 さ れ た も の と 同 じ 意味を表す)
上記反応 は、 反応 に 関与 し な い溶媒 (例 え ば、 ジ メ チ ル ホ ノレ ム ア ミ ド 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ) 中 、 塩基 お よ び少 量の ヨ ウ 化 力 リ ゥ ム ま た は ヨ ウ 化 ナ ト リ ゥ ム の 存在下、 0 〜 7 0 、 好 ま し く は 1 0 〜 4 0 で の 反応温度で、 2 〜 2 4 時間、 通常で 5 〜 8 時間、 反応 さ せ る こ と に よ つ て完了 さ せ る こ と がで き る 。
上記反応 に 用 い ら れ る 塩基 と し て は 、 例 え ば、 水酸 化
カ リ ウ ム 、 重炭酸 ナ ト リ ウ ム 、 水素化 ナ ト リ ウ ム 、 ま た は ト リ エ チ ル ァ ミ ン な ど の 有機塩基 な どが挙 げ ら れ る 。
な お 、 フ ッ 素、 塩素 、 臭素 の よ う な ハ ロ ゲ ン 原子 ま た は フ ッ 素 の よ う な ハ ロ ゲ ン 原子で 置換 さ れて い て も よ い 低級 ア ルキ ル基 も し く は低級 ア ル コ キ シ 基で 置換 さ れ た カ ノレバ ゾ ー ル は、 容易 に 入手可能 な 置換 フ エ ニ ル ヒ ド ラ ジ ン を用 い て 、 J . C h e m . S o c . , 1 9 3 7 , 1 1 2 5 、 1 9 5 3 , 3 8 4 5 に 記載 さ れ る 方法 を 応用 す る こ と に よ り 合成す る こ と がで き る 。
ま た 、 本発明 の 第二 の 方法 ( Β 法) に よ れば、 一般式 ( I ) の 化合物 は、 下記一般式 ( V ) :
(上記式中 、 W、 n は 、 前記一般式 ( I ) で定義 さ れ た も の と 同 じ 意味を表す) で表 さ れ る 化合物 と 、 下記 の式 ( VI ) :
(上記式中 、 H a 1 は前記一般式 ( I ) で定義 さ れ た も の と 同 じ 意味 を表す)
と を 、 反応 に 関与 し な い 溶媒 (例 え ば、 ジ ク ロ ロ メ タ ン
ま た は ジ メ チ ノレ ホ ル ム ア ミ ド) の 存在下 ま た は溶媒非存 在下、 酸 ス カ ベ ン ジ ャ ー 存在下 で 、 2 0 ~ 1 5 0 °C 、 好 ま し く は 8 0 〜 : L 2 0 C の 反応温度で 、 2 〜 2 4 時 間、 通常で 5 〜 8 時 間 、 反応 さ せ る こ と に よ っ て得 る こ と が で き る 。 酸 ス カ ベ ン ジ ャ ー と し て は A 法 と 同様 の も の が 使用 で き る 。
な お、 上記一般式 ( V ) で表 さ れ る 化合物 は 、 前記一 般式 ( I I I )で表 さ れ る 化合物を ピペ ラ ジ ン と 、 A 法 と 同 様の反応条件で反応 さ せ る こ と に よ り 得 る こ と がで き る 化合物の用 途 医薬組成物
本発明 に よ る 一般式 ( I ) で表 さ れ る 化合物お よ び薬 理学的 に 許容 さ れ る そ の塩 は抗 メ 夕 ン フ ヱ タ ミ ン 作用 を 有す る 。 従 っ て 、 本発明 に よ る 化合物お よ び薬理学的 に 許容 さ れ る 塩 は抗精神病薬 と し て用 い る こ と がで き る 。
本発明 を有効成分 と す る 医薬組成物 は、 経 口 お よ び非 経 口 (例え ば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮 投与) の い ずれかの 投与経路で、 ヒ ト お よ び ヒ ト 以外 の 動物 に投与す る こ と がで き る 。 従 っ て 、 本発明 に よ る 化 合物を有効成分 と す る 医薬組成物 は 、 投与経路 に 応 じ た 適 当 な 剤型 と さ れ る 。
具体的 に は 、 経 口 剤 と し て は 、 錠剤、 カ プ セ ル剤、 散 剤、 顆粒剤、 シ ロ ッ プ剤 な どが挙 げ ら れ、 非経 口 剤 と し て は、 静注、 筋注 な ど の 注射剤、 直腸投与剤、 油脂性座 剤、 水性座剤 な どが挙 げ ら れ る 。
7 一
こ れ ら の 各種製剤 は、 通常用 い ら れて い る 賦形剤、 崩 壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 希釈剤な どを用 い て常 法 に よ り 製造す る こ と がで き る 。
賦形剤 と し て は、 例え ば乳糖、 ブ ド ウ 糖、 コ ー ン ス タ ー チ 、 ソ ノレ ビ ッ ト 、 結晶セ ル ロ ー ス な ど が 、 崩壊剤 と し て は 例 え ば デ ン プ ン 、 ア ル ギ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 、 ゼ ラ チ ン 末、 炭酸カ ル シ ウ ム 、 ク ェ ン酸カ ル シ ウ ム 、 デキ ス ト リ ン な どが、 結合剤 と し て は例え ば ジ メ チ ルセ ノレ ロ ー ス 、 ポ リ ビニ ノレ ア ノレ コ ー ノレ 、 ポ リ ビニ ノレ エ ー テ ノレ 、 メ チ ノレ セ ル ロ ー ス 、 ェ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 ゼ ラ チ ン ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 ポ リ ビニ ノレ ピ ロ リ ド ン な ど が 、 滑沢剤 と し て は 、 例 え ば タ ル ク 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グネ シ ゥ ム 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 、 硬化植物油な どがそ れぞれ挙げ ら れ る 。
ま た、 上記注射剤 は、 必要 に よ り 緩衝剤、 p H 調製剤 安定化剤な どを添加 し て製造す る こ と がで き る 。
医薬組成物中の本発明 に よ る 化合物の 含有量は、 そ の 剤型 に応 じ て異な る が、 通常全組成物中 0 . 5 〜 5 ◦ 重 量%、 好ま し く は 1 〜 2 0 重量%程度であ る 。
投与量 は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状 の程度な どを考慮 し て、 個 々 の場合 に応 じ て適宜決定 さ れ る カ 、 通常成人 1 日 当 た り l ~ 1 0 0 0 m g 、 好 ま し く は 5 〜 5 0 0 m g で あ り 、 こ れを 1 日 一回 ま た は数回 に分 け て投与す る 。
実施例
本発明 を以下 の実施例 に よ り 更 に 詳細 に 説 明 す る が、 本発明 は こ れ ら の 実施例 に 限定 さ れ る も の で は な い 。
実施例 1 1 — [ 4 一 [ 4 - ( 1 , 2 — ベ ン ゾ イ ソ チ ァ ゾ ー ノレ 一 3 — ィ ル ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ :] 一 プ チ ノレ ] - 2 ( 1 H ) ー キ ノ リ ノ ン
(a) 1 — ( 4 — プ ロ モ ブ チ ル) 一 2 ( 1 H ) ー キ ノ リ ノ ン
2 — ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン ( 0 . 2 9 g 2 . 0 m m o 1 ) を ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド 4 m 1 に 溶解 し 、 6 0 % 水 素化 ナ ト リ ウ ム ( 8 0 m g 、 2 . O m m o l ) を加 え 、 6 0 て で 3 0 分撹拌 し た 。 室温 ま で冷却 し た 後 、 こ れ に 1 , 4 — ジ ブ ロ ム ブ タ ン ( 2 . 1 6 g 、 1 O m m o l ) を加 え 、 6 0 °Cで 4 時 間撹拌 し た 。 反応液 に ク ロ 口 ホ ル ム を加 え た 後、 不溶物を濾過 し 、 濾液 を水洗 し た 後濃縮 し た 。 得 ら れ た 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ っ て精製す る こ と に よ り 、 油状 の標記化合物 〇 3 6 g ( 6 4 % ) を得 た 。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ) δ ( p p m ) : 2 . 0 6 一 1 . 9 0 ( 4 H , m , C H つ C H 2 C H 2 B r ) , 3 5 0 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z , C H B r ) , 4 . 3 4 し 2 H , t , J = 7 . 4 H z , 0 C H 2 ) , 6 . 6 9 ( 1 H , d , J = 9 . 2 H z , H - 4 ) , 7 . 6 8 - 7 , 2 1 ( 5 H, m, A r ) ; M W 2 8 0 . 1 8 ( C
一
H 14 N O B r ) ; マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , / z 2 8 1 ( M + 1 ) + , 2 7 9 ( M - 1 ) + 。
(b) 1 - 「 4 一 [ 4 一 ( 1 , 2 — ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] 一 ブ チ ル 1 - 2
3 - ( 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ) 一 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ ( ◦ . 4 4 g 、 2 . O m m o l ) 、 1 — ( 4 ー ブ ロ モ ブ チ ル ) 一 2 ( 1 H ) 一 キ ノ リ ノ ン ( 0 . 5 6 g 、 2 . O m m o l ) お よ び炭酸カ リ ウ ム ( 0 . 3 3 g 、 2 .
4 m m o 1 ) を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 4 m 1 に 懸 濁 し 、 室温下で 1 2 時間撹拌 し た。 不溶物を濾過 し 、 溶媒を減 圧下で濃縮留去 し た。 残渣を ク ロ 口 ホ ル ム に溶解 し 、 水 洗 し た後濃縮 し た。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ つ て精製す る こ と に よ り 、 油 状 の標記化合 物 0 . 6 8 g ( 8 0 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ( p p m ) : 1 . 8 8
— 1 . 7 0 ( 4 H , m , C H 2 C H つ C H 2 B r ) , 2 .
5 3 ( 2 H , t , J = 7 . 2 Η ζ , Ν C Η 2 ) , 2 . 7 0 ( 4 Η , t , J = 4 . 9 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン C H つ ) , 3 . 5 8 ( 4 Η , t , J = 4 . Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン C Η ) , 4 , 3 6 ( 2 Η , t , J = 7 . 8 Η ζ , 0 C Η 2 ) , 6 . 7 0 ( 1 Η , d , J = 9 . 4 Η ζ , A r ) , 7 . 8 1 ( 1 Η , d , J = 8 . 0 Η ζ , A r ) , 7 . 9 2 - 7 . 2 0 ( 8 Η , m , A r ) ; Μ W 4 1 8 . 6 1 ( C 24
H 2 β N 4 0 S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , / ζ Λ 1 8 ( M ) + .
こ の油状物質 ( 0 . 6 8 g 、 1 . 6 m m o l ) を 1 6 m 1 の ジ ォ キサ ン に溶解 し 、 4 N の ジ ォ キサ ン — 塩酸 ( 4 m 1 、 1 6 m m o 1 ) を加え析出す る 沈澱を濾取す る こ と に よ り 目 的 と す る 塩酸塩を 白色粉末 と し て得た。 塩酸塩 ; マ ス ス ペ ク ト ル E I M S - m Z z l S i M — H C 1 ) 」 ; m p 2 2 3 - 2 2 5 °C 0
実施例 2 9 - [ 4 一 [ 4 一 ( 1 , 2 —ベ ン ゾィ ソ チ ァ ゾ 一 ノレ 一 3 — ィ ル ) 一 :! 一 ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ー ブチ ル ] 一 カ ル ノく ゾ一ノレ
(a) 9 - ( 4 ー ブ ロ モ ブ チ ノレ ) 一 力 ル バ ゾ 一 ル
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て カ ノレ バ ゾ ー ル を 用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ) S ( p p m ) : 1 . 9 4 ( m , 2 Η , C Η ) , 2 . 0 8 ( m , 2 Η , C Η 2 ) 3 . 3 6 ( 2 Η , t , J = 6 . 4 Η ζ , C H つ B r ) , 4 . 3 5 ( 2 Η , t , J = 6 . 9 Η ζ , N C H ) , 7 , 2 5 ( 2 Η , m , A r ) , 7 . 4 0 ( 2 Η , m , A r ) , 7 . 4 7 ( 2 Η , m , A r ) , 8 . 1 0 ( 2 Η , d d , J = 7 . 8 , 0 . 6 H z , A r ) ; Μ W 3 0 2 . 3 3 ( C 1 6 H 1 6 N B r ) ; マ ス ス ぺ ク 卜 ノレ E I M S , m / z 3 0 1 ( M - 1 ) + , 3 0 3 ( M + l ) + ; m p 1 0 2 — 1 0 4 。C 。
(b) 9 - [ 4 一 [ 4 一 ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ — ル 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 — ピペ ラ ジ ニ ノレ ] ー ブ チ ノレ ] 一 カ ル ノく ゾ 一 ノレ
1 — ( 4 — ブ ロ モ ブ チ ル) 一 2 ( 1 H ) — キ ノ リ ノ ン に代え て前記 ) の 化合物を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ) 6 ( p p m ) : 1 . 6 4 ( m , 2 H , C H つ ) , 1 . 9 6 ( m , 2 H , C H つ ) , 2 . 4 3 ( 2 H , t , J = 7 . 2 H z , C H 2 ) , 2 . 6 0 ( 4 H , t , J = 4 . 7 H z , ピぺ ラ ジ ン C H 2 ) ,
3 . 5 3 ( 4 H , t , J = 4 . 7 H z , ピぺ ラ ジ ン C H つ ) , 4 . 3 6 ( 2 H , t , J = 7 . 2 H z , C H 2 N ) , 7 . 2 2 ( 2 H , m , A r ) , 7 . 3 3 ( 1 H , t ,
J = 7 . 4 H z , A r ) , 7 . 4 5 ( 6 H , m , A r ) , 7 . 8 6 ( 1 H , d , J = 8 . 0 H z , A r ) , 7 . 8 8 ( 1 H , d , J = 8 . 3 H z , A r ) , 8 . 1 0 ( 2 H , d , J = 7 . 8 H z , A r ) ; M W 4 4 0 . 6 6 ( C 2 ? H 28 N 4 S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z
4 4 0 ( M ) + .
塩酸塩 : マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 4 4 0 ( M 一 H C 1 ) + ; m p l 0 3 - 1 0 5 r o
実施例 3 1 - [ 4 一 [ 4 — ( 1 , 2 — ベ ン ゾ イ ソ チ ァ ゾ 一 ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピペ ラ ジ ニ ノレ 1 一 プチ ノレ ]— 一 2 — ピぺ リ ド ン
(a) 1 — ( 4 一 プ ロ モ ブ チ ノレ ) ー— 2 — リ ド上
2 — ピ ペ リ ド ン ( 1 . 9 8 g 、 2 〇 , O m m o l ) を ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド 4 ◦ m 1 に 溶解 し 、 6 0 %水素 化 ナ ト リ ウ ム ( 8 4 0 m g 、 2 1 . O m m o l ) を加 え 、 8 0 °Cで 1 時 間撹拌 し た 。 室温 ま で冷却 し た 後、 こ れ に 1 , 4 — ジ ブ ロ ム ブ タ ン ( 2 1 . 6 g 、 1 0 0 m m o 1 ) を加 え 、 室温で 1 2 時間撹拌 し た 。 反応液 に ク ロ 口 ホ ル ム を加 え た 後 、 不溶物 を濾過 し 減圧下で濃縮留去 し た 。 残渣を ク ロ 口 ホ ル ム に 溶解 し 、 水洗 し た 後濃縮 し た 。 残 渣を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ つ て精製 す る こ と に よ り 、 油状 の標記化合物 1 . 3 0 g ( 2 8 % ) を得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ) δ ( p p m ) : 1 . 8 8 — 1 . 6 8 ( 8 H , m ) , 2 . 3 7 ( 2 H , t , J = 6 . 2 H z , ピ ぺ リ ド ン C O C H 2 ) , 3 . 2 8 ( 2 H , t , J = 5 . 7 H z , ピ ぺ リ ド ン N — C H つ ) , 3 . 4 0 ( 2 H , t , J = 7 . 3 H z , C H B r ) , 3 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 5 H z , N C H 2 ) ; M W 2 3 4 . 1 6 ( C 9 H 16N O B r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 2 3 3 ( M - l ) + , 2 3 5 ( M + 1 ) + 0
(b) 1 - [ 4 一 [ 4 - ( 1 , 2 — ベ ン ゾ ィ ソ チ ア ゾ 一 ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ] ー ブ チ ノレ ] 一 2 — ピ ペ リ ド ン
1 一 ( 4 — プ ロ モ ブ チ ル) 一 2 ( 1 H ) 一 キ ノ リ ノ ン
に 代え て前記 (a) の 化合物 を用 い た 以外 は 、 実施例 1 と 同様 の 方法で合成 し た 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 5 1 ( 4 Η , m , 一 C Η 2 - X つ ) , 1 . 7 2 ( 4 Η , m , - C Η 2 - X , 2 . 3 0 ( 2 Η , t , J = 4 . 9 Η ζ , N C H つ )
2
2 . 3 8 ( 2 Η , t , J = 7 . 2 Η ζ , C O C H つ ) ,
2 . 6 0 ( 4 Η , t , J = 4 . 9 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン C H , 3 . 2 0 ( 2 Η , t , J = 6 . 2 Η ζ , N C H ヮ )
2 )
3 . 3 2 ( 2 Η , t : 7 H z , N C H
2 ) 3
4 9 ( 4 Η , t , J 5 . 〇 H z , ピ ぺ ラ ジ ン C H 2 ) , 7 . 2 8 ( 1 Η , t J = 7 . 6 H z A r ) , 7 . 3 9
( 1 Η , t , J = 7 1 H z , A r ) , 7 . 7 3 ( 1 H , d , J = 8 . 2 Η ζ A r ) 7 . 8 3 ( 1 H , d , J =
8 . 2 Η ζ , A r ) M W 3 7 2 9 ( C 20H 28N 4
O S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 3 7 2 ( M )
塩酸塩 ; マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 3 7 2 ( M - H C 1 ) + ; m p l 5 6 - 1 5 8 °C 0
実施 例 ± 1 — [ 4 — C 4 - ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ァ ゾ ー ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 】 一 ペ ラ ジ ニ ル 〕 一 プ チ ル ] ー ス ピ ロ [ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 1 , 3 ' — イ ン ド 一 ノレ 一 2 — オ ン ]
(a) 1 — ( 4 — ブ ロ モ ブ チ ル ) 一 ス ピ ロ 「 シ ク ロ ペ ン 夕 ン ー 】 , — 3 ' _— ィ ン ド ー ノレ 一— 2 — 才—ン ]
2 — ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て ス ピ ロ 〔 シ ク ロ ペ ン タ ン 一 1 , 3 ' — イ ン ド 一 ル ー 2 — オ ン 〕 を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
i H - N M R C D C l ^ H p p m ) : 2 . 1 8 — 1 . 8 4 ( 1 2 H , m , C H 2 ) , 3 . 4 6 ( 2 H , t , J = 6 . 3 H z , C H つ B r ) , 3 . 7 5 ( 2 H , t , J = 6 . 8 H z , N C H 2 ) , 6 . 8 5 ( 1 H , d , J = 7 . 8 H z , A r ) , 7 . 0 4 ( 1 H , t , J = 7 . 4 H z , A r ) , 7 . 2 2 ( 2 H , m , A r ) ; M W 3 2 2 . 2 7 ( C 1 BH 20N O B r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 3 2 1 ( M - 1 ) + , 3 2 3 ( M + l ) + 。
(b) 1 - [ 4 二 [ 4 一 ( 1 , 2 - べ ン ソニ イ ソ チ ア ゾ ― ル ー 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ 〕 一 ブ チ ル ] ー ス ピ 口 「 シ ク ロ ペ ン タ ン 一 1 , 3 , 一 イ ン ド ー ノレ 一 2 — オ ン ]
1 — ( 4 — プ ロ モ ブ チ ノレ ) 一 2 ( 1 Η ) — キ ノ リ ノ ン に代え て前記 (a) の化合物を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ( p p m ) : 1 . 5 0 ( 2 H , m , C H 2 ) , 1 . 6 8 ( 2 H , m , C H つ ) , 1 . 7 5 ( 2 H , m , C H 2 ) , 1 . 0 ( 2 H , m , C H 2 ) , 2 . 0 5 ( 2 H , m , C H 2 ) , 2 . 4 0 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z , ピ ぺ ラ ジ ン N — C H つ ) , 2 . 5 8 ( 4 H , t , J = 4 . 7 H z , ピ ぺ ラ ジ ン C H ) , 3 . 4 7 ( 4 H , t , J = 4 . 7 H z , ピ ペ ラ ジ
ン C H つ ) , 3 . 6 8 ( 2 H , t , J = 7 . 2 H z , N
C H 2 ) , 6 , 7 9 ( 1 H , d , J = 7 . 4 H z , A r )
, 6 . 9 5 ( 1 H , t , J = 7 . 6 H z , A r ) , 7 .
1 4 ( 2 H , m , A r ) , 7 , 3 9 ( 1 H , t , J = 7 .
6 H z , A r ) , 7 , 2 8 ( 1 H , t , J = 7 . 6 H z ,
A r ) , 7 . 7 3 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) ,
7 . 8 2 ( 1 H , d , J = 8 . 0 H z , A r ) ; M W 4
6 0 . 7 0 ( C 27H 32N 0 S ) ; マ ス ス ペ ク ト ル E
I M S , m / z 4 6 0 ( M ) + .
塩酸塩 ; マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 4 6 0 ( M
- H C 1 ) + ; m p l 9 4 - 1 9 6 °C 0
実施例 5 1 一 [ 4 一 [ 4 - ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ァ ゾ 一 ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一— 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ] 一 プ ロ ピ ル ]
— 2 ( 1 Η ) — キ ノ リ ノ ン
(a) 1 一 ( 3 - ブ ロ モ プ ロ ピ ル ) 一 2 ( 1 H ) 一 キ ノ リ ノ ン
1 , 4 — ジ ブ ロ ム ブ タ ン に 代 え て 、 1 , 3 — ジ ブ ロ ム プ ロ パ ン を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H - N R ( C D C 1 ) δ ( ρ ρ m ) : 2 . 3 3 ( 2 Η , m , C H つ ) , 3 . 5 7 ( 2 H , t , J = 6 . 4 H z , C H つ B r ) , 4 . 4 6 ( 2 H , t , J = 7 . 6 H z , 0 C H 2 ) , 6 . 7 0 ( 1 H , d , J = 9 . 5 H z , キ ノ リ ン H — 3 ) , 7 . 2 4 ( 1 H , m , A r ) ,
7 . 4 8 ( 1 H , m , A r ) , 7 . 5 9 ( 2 H , m , A r ) , 7 . 7 8 ( 1 H , d , J = 9 . 5 H z , キ ノ リ ン H - 8 ) ; M W 2 6 6 . ] 5 ( C 12H 12N O B r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 2 6 5 ( M — 1 ) + , 2 6 7 ( M + 1 ) + ; m p l 4 4 - 1 4 6 。C。
(b) 1 — [ 4 - [ 4 一 ( 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ル 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] 一 プ ロ ピ ノレ ] 一 2 ( 1 H ) ー キ ノ リ ノ ン
1 一 ( 4 — プ ロ モ ブ チ ノレ ) 一 2 ( 1 H ) — キ ノ リ ノ ン に代え て前記 (a) の化合物を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ ( ρ ρ m ) : 1 . 9 2 ( 2 Η , m , C H つ ) , 2 . 5 2 ( 2 Η , t , J = 6 .
8 Η ζ , C H つ ) , 2 . 6 4 ( 4 Η , t , J = 4 . 9 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン C H 2 ) , 3 . 5 1 ( 4 Η , t , J = 4 9 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン C H つ ) , 4 . 3 4 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z , C H 2 0 ) , 6 . 6 3 ( 1 H , d , J =
9 . 5 H z , A r ) , 7 . 1 4 ( 1 H , m , A r ) , 7 •2 9 ( 1 H , t , J = 8 . 2 H z , A r ) , 7 . 3 9
( 1 H , t , J = 8 . 2 H z , A r ) , 7 . 4 9 ( 3 H m , A r ) , 7 . 6 1 ( 1 H , d , J = 9 . 5 H z , A r ) , 7 . 7 4 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) ,
7 . 8 4 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) ; M W 4
〇 4 . 5 8 ( C 23H 24N 4 0 S ) ; マ ス ス ぺ ク 卜 ノレ E
I M S , m / z 4 0 4 ( M ) + .
塩酸塩 ; マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 4 0 4 ( M - H C 1 ) + ; m p 2 2 0 - 2 2 3 °C o
実施例 6 5 - [ 4 一 [ 4 一 ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ァ ゾ _— ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] — ブ チ ノレ ] - 1 0 , 1 1 - ジ ヒ ド 5 H — ジ ベ ン ゾ [ b , f ] ァ ゼ ピ ン
(a) 5 - ( 4 — ブ ロ モ ブ チ ル ) ニ1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ー 5 H — ジ ベ ン ゾ [ b , f ] ァ ゼ ピ ン
2 — ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 1 0 , 1 1 — ジ ヒ ド ロ ー 5 H — ジ ベ ン ゾ [ b , f ] ァ ゼ ピ ン を 用 い た 以 外 は 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 7 3 ( 2 Η , m , C Η 2 ) , 1 . 8 9 ( 2 Η , m , C Η 2 ) , 3 . 1 6 ( 4 Η , s , - C 6 H 4 - C H 2 x 2 ) , 3 . 3 3 ( 2 H , t , J = 6 . 7 H z , B r C H つ ) , 3 . 7 7 ( 2 H , t , J = 6 . 7 H z , N C H 2 ) , 6 . 9 2 ( 2 H m , A r ) , 7 . 1 0 ( 6 H , m , A r ) ; M W 3 3 0 2 9 ( C 18 H 20 N B r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 3 3 1 ( M + 1 ) + , 3 2 9 ( M — 1 ) + 。
(b) 5 - [ 4 — [ 4 - ( 1 , 2 — ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ -- ル ー 3 — ィ ノレ ) 一 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] - ブ チ ノレ ] 一 Ί 0 1 1 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 H — ジ ベ ン ゾ [ b , f ] ァ ゼ ピ ン
1 一 ( 4 — プ ロ モ ブ チ ノレ ) 一 2 ( 1 H ) 一 キ ノ リ ノ ン
に 代 え て前記 (a) の化合物を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H 一 N M R ( C D C 1 3 ) 6 1 . 6 0 ( 4 H , m , - C H 一 2 . 3 8 ( 2 H , t , J = 7 . 1 9
2 x 2 ) ,
H z , N C 2 . 5 8 ( 4 H , s
H 2 ) ' ' - C 6 Η 4 C
5 1 ( 4 H , t , J
H 2 C = 4 . 6 H z ,
H 2 ) , 3 .
ピ ペ ラ ジ ン C H ) 3 . 7 8 ( 2 H , t , J = 6 . 4 H z , N C H , 6 . 9 1 ( 2 H , t , J = 6 . 8 H z
2 )
A r ) , 7 . 1 0 ( 6 H , m , A r ) , 7 . 3 3 ( 1 H , t , J = 7 . 7 Η ζ , A r ) 7 . 5 5 ( 1 H , t , J =
8 . 1 H z , A r ) , 7 . 8 0 ( 1 H , d , J = 8 . 0
Η ζ , A r ) 7 . 8 8 ( 1 H , d , J = 7 . 8 H z , A r ) ; M W 4 6 8 . 7 2 ( C 2gH 32N 4 S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S , m / z 4 6 8 ( M )
^m. ^ ; マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S m z 4 6 8 ( M -
H C 1 ) + ; m p 2 0 5 - 2 0 7 。C。
実施例 7 5 一 [ 4 一 [ 4 一 ( 1 , 2 ベ ン ゾ ィ ソ チ ァ ゾ 一 ノレ一 3 — ィ ノレ ) ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] — プ チ ノレ ]
- 5 , 6 , 1 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b f ] ァ ゾ シ ン 一 6 ォ ン
(a) 5 ( 4 — プ ロ モ ブ チ ノレ ) 一 5 , 6 , 1 , 2 ー テ ト ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b , f ] ァ ゾ シ ン 一 6 — オ ン
2 — ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 5 , 6 ,
テ ト ラ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b , f ] ァ ゾ シ ン — 6 — オ ン
を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 8 3 ( 4 Η , m
C H つ ) , 2 . 9 0 ( 2 H , m , - C 6 H 4 C H 2 - )
3 . 4 4 ( 2 H , m , — C 6 H 4 C H 2 ) , 3 . 6 3
( 2 H , m , C H 2 B r ) , 4 . 1 6 ( 2 H , m , N C H 2 ) , 6 . 8 9 ( 1 H , m , A r ) , 7 . 0 5 ( 6 H m , A r ) , 7 . 1 7 ( 1 H , m , A r ) ; M W 3 5 8 1 3 ( C 19H 2 ()N O B r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S m / z 3 5 9 ( M + l ) + , 3 5 7 ( M - 1 ) + c
(b) 5 - [ 4 一 [ 4 — ( 1 , _ 2 - _べ_ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ニ ル 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] — ブ チ ノレ 〕 一 5 , 6 , 1 1 , 1 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ジ べ ン ゾ [ b , f ] ァ ゾ シ ン 一 6 — オ ン
1 — ( 4 一 プ ロ モ ブ チ ノレ) 一 2 ( 1 H ) ー キ ノ リ ノ ン に代え て前記 (a) の化合物を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 1 - 6 0 ( 2 H , m , C H 2 ) , 2 . 4 7 ( 2 H , t , N C Η 2 ) , 2 . 6 6 ( 4 Η , t , ピ ぺ ラ ジ ン C H 2 ) , 2 . 9 0 ( 2 Η , m - C 6 H ^ - C H 2 ) , 3 . 3 0 ( 1 Η , m , - C 6 Η
4 - C H つ ) , 3 . 4 2 ( 1 Η , m , - C 6 Η 4 - C Η つ ) , 3 . 5 5 ( 4 Η , t , ピ ぺ ラ ジ ン C Η 2 ) 3 . 6 0 ( 1 Η , m , N C H つ ) , 4 . 2 0 ( 1 Η , m , Ν C Η 2 ) , 6 , 9 0 ( 1 Η , m , A r ) , 7 . 1 7 ( 1 Η
m , A r ) , 7 . 3 5 ( 1 Η , t , J = 7 . 6 Η ζ , A r ) 7 . 4 6 ( 1 H , t , J = 8 . Ο Η ζ , A r ) , 7
8 0 ( 1 H , d , J = 8 . Ο Η ζ , A r ) 7 . 0 ( 1
H , d , J = 8 . O H ζ , A r ) ; Μ W 4 9 6 . 7 3
; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m
( C 30H 32N 4 0 S )
/ z 4 9 6 ( M ) + ,
塩酸 ; マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S , m / z 4 9 6 ( M
- H C 1 ) + ; m ρ 1 2 2 — 1 2 4 。C。
実施例 8 1 - [ 4 一 [ 4 一 ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ァ ゾ ー ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 1 — ビ ペ ラ ジ ニ ル ] — プ チ ル ] 一 ク ロ ロ ー イ ン ダ ゾ 一 ノレ
(a) J_ — ( 4 — ブ ロ モ ブ チ ル ) 一 3 — ク ロ ロ ー イ ン ダ ゾ一 ル
2 — ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 、 3 — ク ロ ロ イ ン ダ 一 ゾ ー ル を 用 い た 以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た 。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ) 6 1 . 8 6 ( 2 Η , m ,
, 2 . 0 8 ( 2 H m C H 2 ) 3
C H 2 ) 3 8 ( 2 H , t , J = 6 . 6 H z , C H 2 B r ) , 4 , 3 6
( 2 H , t , J = 6 . 8 H z , N C H つ ) , 7 2 0
( 1 H , m , A r ) , 7 4 3 ( 2 H , m , A r ) , 7
6 6 ( 1 H , m , A r ) ; M W 2 8 7 . 6 0 ( C n H 12
B r ) ; マ ス ス ペ ク ト ル E I M S m z 2 8
N 2 C 1
8 ( M + 1 ) + , 2 8 6 ( M - 1 ) ; m p 2 6 0 °C
(b) 1 - [ 4 — [ 4 — ( 1 , 2 — ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ル ] — プ チ ノレ ] 一 3 — ク ロ ロ ー イ _ン _ダ ゾ 一 ル
1 一 ( 4 一 ブ ロ モ ブ チ ル ) 一 2 ( 1 H ) ー キ ノ リ ノ ン に代え て前記 (a) の化合物を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
H - N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 5 6 ( 2 Η , m , C Η 2 ) , 2 , 0 0 ( 2 Η , m , C Η 2 ) , 2 . 4 4 ( 2 Η , t , J = 7 . 4 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン 一 N C H ) , 2 . 6 2 ( 4 Η , t , J = 4 . 9 H z , ピ ぺ ラ ジ ン C H 2 ) , 3 . 5 3 ( 4 H , t , J = 4 , 9 H z , ピ ペ ラ ジ ン C H 2 ) , 4 . 3 7 ( 2 H , t , J = 7 . 0 H z , 一 N C H 2 ) , 7 . 1 ( 1 H , t , J = 8 . 0 H z , A r ) , 7 . 4 0 ( 4 H , m , A r ) , 7 . 6 7 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) 7 . 7 9 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) , 7 . 8 8 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) ; M W 4 2 6 . 0 3 ( C 22H 24N r S C l ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 4 2 6 ( M ) + . 塩酸塩 ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 4 2 5 ( M - 1 - H C 1 ) + ; m p 2 1 7 - 2 1 9 °C o
実施例 9 5 - [ 4 — [ 4 一 ( 1 , 2 — ベ ン ゾ イ ソ チ ァ ゾ ー ル ー 3 — ィ ル ) 一 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ] 一 プ チ ノレ ] 一 6 ( 5 H ) — フ エ ナ ン ト リ ジ ノ ン
(a) 5 - ( 4 — プ ロ モ ブ チ ル ) 一 6 ( 5 H ) - フ エ ナ
ン ト リ ジ ノ
2 — ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代え て 6 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ナ ン ト リ ジ ン を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で 合成 し た。
N M R ( C D C 1 3 ) 6 2 . 1 0 ( 4 H , m ,
C H ^ C H ^ ) , 3 . 5 1 ( 2 H , t , J = 6 . 5 H z
C H 2 B r ) , 4 . 6 3 ( 2 H , t , J = 6 . 1 H z ,
N C H つ ) , 7 . 4 3 ( 1 H , t , J = 7 . 6 H z , A r ) , 7 , 5 8 ( 2 H , m , A r ) 7 . 7 5 ( 1 H , t J = 7 . 6 H z , A r ) , 7 . 8 2 ( 1 H , t , J = 8
6 H z , A r ) , 8 . 3 0 ( 1 H , d , J = 7 . 8 H z A r ) 8 . 3 7 ( 1 H , d , J = 7 . 8 H z , A r ) ,
8 . 4 5 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) ; M W 3 3 0 . 2 4 ( C 1 ?H 16N 0 B r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S m / z 3 2 9 ( M — 1 ) + , 3 3 1 ( M + 1 ) + m p り 5 — り "C o
(b) 5 - [ 4 一 [ 4 一 ( 1 . _ 2_- ベ _ン ゾ ィ ソ チ ア ゾ ― ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 ー ピペ ラ ジ ニ ノレ ] — ブチ ノレ ] — 6 ( 5 H ) — フ エ ナ ン ト リ ジ ノ ン
1 一 ( 4 一 ブ ロ モ プ チ ノレ ) 一 2 ( 1 H ) — キ ノ リ ノ ン に代え て前記 (a) の化合物を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 8 0 ( 2 Η , m , C Η 2 ) , 1 . 9 0 ( 2 Η , m , C Η 2 ) , 2 . 5 5
( 2 H , t , J = 7 . 2 H z , ピ ぺ ラ ジ ン N — C H 2 ) , 2 . 7 2 ( 4 H , t , J = 4 . 7 H z , ピ ぺ ラ ジ ン C H つ ) , 3 . 5 9 ( 4 H , t , J = 4 . 9 H z , ピ ペ ラ ジ ン C H 2 ) , 4 . 4 6 ( 2 H , t , J = 7 . 8 H z , N C H つ ) , 7 . 3 5 ( 2 H , m , A r ) , 7 . 4 6 ( 1 H , t , J = 7 . 8 H z , A r ) , 7 . 5 5 ( 2 H , m , A r ) 7 . 5 9 ( 1 H , t , J = 8 . 0 H z , A r ) , 7 . 7 6 ( 1 H , d t , J = 7 . 4 , 1 . 6 H z , A r ) 7 . 8 1 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) , 7 . 9 1 ( 1 H , t , J = 8 , 2 H z , A r ) , 8 . 3 0 ( 1 H , t , J = 8 . 4 H z , A r ) 8 . 5 6 ( 1 H , d d , J = 7 . 8 , 1 . 2 H z , A r ) ; M W 4 6 8 . 6 7
( C 2 gH 28 4 O S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 4 6 8 ( M ) + .
塩酸塩 ; マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 4 6 8 ( M - H C 1 ) " ; m p l 6 3 — 1 6 5 。C。
実施例 1 0 6 - [ 4 — [ 4 — ( 1 , 2 - べ ン ゾ ィニノ チ ア ゾ 一 ノレ 一 3 — ィ ノレ ) 一 1 — ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] 一 ブ チ ロ キ シ ] 一 フ エ ナ ン ト リ ジ ン
(a) 6 - ( 4 一 ブ ロ モ ブ チ ロ キ シ ) 一 フ エ ナ ン ト リ —ジ ン
実施例 9 (a) の化合物 と 同時に得 ら れ、 シ リ カ ゲル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー で分離精製 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 ^ ) δ 2 . 0 3 ( 4 H , m ,
C H 3 . 5 1 ( 2 H , t , J = 6 . 5 H z ,
2 C H 2 )
C H B r ) , 4 . 4 5 ( 2 H , t , J = 7 . 2 H z ,
2
0 C H 3 3 ( 1 H d t , J = 7 . 6 , 1 .
2 ' 7 · ,
2 H z , A r ) , 7 . 4 3 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) 7 . 5 8 ( 2 H , m , A r ) , 7 . 7 7 ( 1 H , m , A r ) , 8 . 3 0 ( 2 H , m , A r ) 8 . 5 3 ( 1 H, d d , J = 7 . 8 , 0 . 8 H z , A r ) ; M W 3 3 0 . 2 4 ( C 1 7 H 1 6 N 0 B r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S m / z 3 2 9 ( M - 1 ) + , 3 3 1 ( Μ + 1 ) + ; m p 5 4 - 5 6 °C O
(b) 6 — [ 4 一 C 4 - ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ — ル ー 3 ィ ノレ ) 一 1 ー ピ ベ ラ ジ ニ ノレ ] — プ チ 口 キ シ ] 一 フ ユ ナ ン ト リ ジ ン
( 4 一 プ ロ モ ブ チ ル ) ― 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に代え て前記 ( a ) の化合物を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1
Η - N M R ( C D C 1 ) δ 1 . 8 7 ( 2 Η , m ,
C Η ) , 2 . 0 3 ( 2 Η , m
2 , C Η つ ) , 2 . 5 9
( 2 Η , t , J = 7 . 6 H z , ピ ぺ ラ ジ ン Ν — C Η 2 ) , 2 . 7 3 ( 4 H , t , J = 4 . 7 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン C Η
3 . 5 9 ( 4 H, t , J = 4 . 7 Η ζ , ピ ペ ラ ジ
2 ) '
ン C Η 6 9 ( 2 H , t , J = 6 . 4 H z , 0
2 ) ' 4 ·
C Η ) , 7 . 3 5 ( 1 H , t , J = 7 . 0 H z , A r )
2
, 7 . 4 6 ( 2 Η , m , A r ) , 7 . 6 1 ( 2 H , m ,
A r ) 7 . 8 0 ( 2 H , m , A r ) , 7 . 8 7 ( 2 H , m , A r ) 8 . 3 8 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) , 8 . 4 2 ( 1 H , t , J = 8 . 2 H z , A r ) , 8 .
5 1 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) ; M W 4 6 8 . 6 7 ( 2 gN 4 0 S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S ,
C 28H
m / z 4 6 8 ( M ) + .
½i酸塩 ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 4 6 8 ( M 一 H C 1 ) + ; m p 2 3 3 — 2 3 5 。C 。 実施例 1 】 2 — [ 4 — [ 4 一 ( 1 , 2 — べ ン ゾ イ ソ チ ァ ゾ ル 3 — ィ ノレ ) ピ ペ ラ ジ ニ ノレ 1 一 プ チ ノレ ] 一 1 一 フ エ ニ ル 一 3 — ピ ゾ リ ジ ノ ン
(a) 2 ( 4 ブ ロ モ ブ チ ノレ ) 一 一 フ ェ 二 ル ー 3 ピ ラ ゾ リ ジ ノ ン
2 一 ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 、 1 一 フ エ ニ ル 一 3 一 ビ ラ ゾ リ ジ ノ ン を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方 法で合成 し た
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ 7 8 ( 2 Η , m ,
3
C H ) , 1 8 8 ( 2 Η , m , C H つ ) , 2 . 5 2
( 2 H A ) ; M W 2 9 7
2 2 C 13H 17 N 2
0 B r ; マ ス ス ペ ク ト ル E I M S m Z z S g S ( M C
+ 1 ) r , 2 9 6 ( M - 1 ) + ; m p l 8 7 - 1 8 9 °C H
(b) 3 2 2 一 [ 4 一 [ 4 一 ( 1 , 2 — ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ル ー 3 — ィ ル ) 一 ぺ ジ ニ ル ] 一 プ チ ノレ ] フ エ ニ ノレ ー 3 ラ ゾ リ ジ ノ ン 一 ( 4 一 プ ロ モ ブ チ ノレ ) 一 2 ( 1 H ) 一 キ ノ リ ノ ン に代え て前記 (a) の化合物を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ 6 6 ( 2 H , m ,
3
C H ) , 1 . 7 8 ( 2 H , m , C H ) , 2 5 2
. 5 4 ( 4 Η , t , J = 5 . 0 H z , ピ ぺ ラ ジ ン ) , 3 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z , C H
2 . 8 0
) , 6 . 9 7 ( 2 Η
2 , m , A r ) , 7 . 1 0 ( .1 H , t , J = 7 . 4 Η ζ , A r ) , 7 4 ( 1 H , m , A r ) , 7 . 4 6 ( 1 Η , m , A r ) , 7 . 8 0 ( 1 H , d , J = 8 . 0 Η ζ , A r ) , 7 . 0 ( 1 H , d , J
= 8 . 0 H z , A r ) ; W 4 3 5 . 6 5 ( C 24H 29N
5 0 S ) ; マ ス ス ぺ ク 卜 ル E I M S m z 4 5
( ) i 酸 ^ . ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , / z 4 5 ( M
- H C 1 ) + ; m p 1 1 1 - 1 1 3 °C o
実施例 1 2 9 [ 3 [ 4 ( 1 2 ベ ン ゾ ィ ソ チ ア ゾ 一 ル - 3 - ィ ノレ ) ピ ペ ラ ジ ニ ル ] プ ロ ピ ノレ ] 力 ル バ ゾ一ル
9 - ( 4 ブ ロ モ ブ チ ル ) 力 ルバ ゾ一 ル に 代え て 9 - ( 3 - プ ロ モ プ ロ ピ ル ) 力 ル バ ゾー ルを用 い た以外 は 、 実施例 1 と 同様の方法で合成 し た
1 H - N M R ( C D C 1 つ ) δ ( P P m : 2 . 0 9 ( 2 H , t t , J = 6 . 7 H ζ , 6 . 7 H z , C H 2 ) 、
2 . 3 7 ( 2 H , t , J = 6 . 7 H z , ピ ぺ ラ ジ ン N 一
2 . 6 1 ( 4 H, J = 5 . 0 H z , ピ ぺ
C H 2 } ゝ
ラ ジ ン ) 、 3 . 5 8 ( 4 H , J = 5 . 0 H z , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、 4 . 4 4 ( 2 H , J = 6 . 7 H z , N 一
C ϋ 2 ) 、 7 . 2 3 ( 2 H , m , A r ) 、 7 . 3 4 ( 1
H , m , A r ) 、 7 . 4 7 . 5 2 ( 5 H , m , A r )
、 7 . 8 0 ( 1 Η , d , 8 . 3 H z , A r ) , 7 .
8 8 ( 1 H , d , J = 8 H z , A r ) 、 8 . 1 0
( 2 H , d , J = 7 , 8 Η ζ , A r ) ; M W 4 2 6 . 6
3 ( C 26H 5 ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m /
28 Ν 4
z 4 2 6 ( M )
¾m ¾m. : マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S . m Z z S 6
( M - H C 1 ) + ; m p 2 0 4 - 2 0 6 °C o
実施例 1 3 1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ ィ ソ チ ア ゾ ー ル 3 ィ ル ) ピ ペ ラ ジ ニ ル ] プ チ ル ] ペ ル ヒ ド ロ ベ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ 一 ノレ - 2 - オ ン
( a ) 3 - ベ ン ゾ ィ ル 1 ( 4 ブ ロ モ ブ チ ル ) ぺ ル ヒ ド ロ べ ン ゾ イ ミ ダ ゾ ー ル - 2 - オ ン
3 - ベ ン ゾ ィ ル ペ ル ヒ ド ロ べ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ 一 ノレ - 2 - ォ ン ( 2 . 7 g 、 1 0 . ◦ m m o 1 ) を ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ァ ミ ド 5 0 m 1 に 溶解 し 、 6 0 %水素化 ナ ト リ ウ ム ( 4
0 0 m g 、 1 0 . O m m o l ) を加 え 、 6 0 °C で 3 0 分 攪拌 し た 。 室温 ま で冷却 し た後、 こ れ に 1 , 4 - ジ ブ 口 ム ブ タ ン ( 1 0 , 8 g 、 5 0 . O m m o l ) を 加 え 、 6
0 °Cで 4 時 間攪拌 し た 。 反応液 に ク ロ 口 ホ ル ム を加 え た 後、 不溶物を濾過 し 、 濾液 を水洗 し た 後濃縮 し た 。 得 ら れ た 残渣を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ つ て精製す る こ と に よ り 、 油状 の 標記化合物 1 . 5 g を得 た
H - N M R ( C D C 1 3 ) <5 ( p p m ) : 4 0 , 9 0 ( 1 1 H , m ) 、 2 , 2 7 ( 1 H , m )
1 0 ( 1 H , m , N C H 2 ) 、 3 . 4 4 ( 3 H , m , B r C H 2 , N C H ) 、 4 , 4 0 ( 1 H , m , N C H ) 、
7 . 4 0 ( 2 H , m , A r ) 、 7 . 4 8 ( 1 H , m, A r ) 、 7 . 5 5 ( 1 H , m , A r ) ; M W 9 . 3 3 ( C マ ス ス ぺ ク ト ル
18H 23N 2 0 2 B r } : E I M S , m / z 3 7 8 ( M - l ) + , 3 8 0 ( M + 1 )
丄 b ) 3 - ベ ン ゾ ィ ル - 1 - [ 4 - [ 4 ( 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ル - 3 - ィ ノレ ) ピ ペ ラ ジ 二 ノレ ] ブ チ ル ] ぺ ノレ ヒ ド ロ べ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ 一 ル - 2 - オ ン
3 - ( 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ) - 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ ( 0 . 4 4 g 、 2 . 0 m m o 1 ) 、 3 - ベ ン ゾ ィ ノレ - 1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ノレ ) ペ ル ヒ ド ロ べ ン ゾ ィ ミ ダ ソ 一 ノレ - 2 - オ ン ( 0 . 7 6 g 、 2 . O m m o l ) お よ び炭酸カ リ ウ ム ( 0 . 3 3 g 、 2 . 4 m m o l ) を ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド 4 m 1 に懸濁 し 、 6 0 °Cで 2 時間攪拌 し た。 不溶物を濾過 し 、 溶媒を減圧下で濃縮留去 し た。 残渣を ク ロ 口 ホ ル ム に溶解 し 、 水洗 し た後濃縮 し た。 残 渣を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ つ て精製 す る こ と に よ り 、 油状の標記化合物 1 . 0 g を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 ¾ ) δ ( p p m ) : 1 . 3 0
— 1 . 7 0 ( 8 Η , m ) s 1 . 8 0 ( 2 Η , m ) 、 1 .
9 0 ( 2 Η , m ) . 2 . 2 5 ( 2 Η , m ) , 2 . 4 4
( 2 H , t , J = 6 . 9 H z , ピ ぺ ラ ジ ン N — C H 2 )
2 . 6 5 ( 4 H , t , J = 5 . 1 H z , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、
3 . 0 8 ( 1 H, m , N C H ) 、 3 . 4 5 ( 1 H , m , N C H ) 、 3 . 5 5 ( 4 H , t , J = 5 . 1 H z , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、 3 . 7 6 ( 1 H , m , N C H 2 ) 、 4 . 4 0
( 1 H , m , N C H 2 ) 、 7 . 3 3 - 7 . 4 1 ( 3 H , m , A r ) 、 7 . 4 4 - 7 . 5 0 ( 2 H , m, A r ) 、 7 . 5 5 - 7 . 5 8 ( 2 H , m , A r ) 、 7 . 8 1 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) 、 7 . 9 0 ( 1 H , m J = 8 . 2 H z , A r ) ; M W 5 1 7 . 7 6 ( C 9。H 35 N 5 0 2 S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 5 1
7 ( M ) + 。
( c ) 1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ ィ 、 ァ ゾ ー ル - 3 - ィ ノレ ) - 〕 - ピ ペ ラ ジ ニ ル ] ブ チ ノレ ] ぺ ノレ ヒ ド ロ べ ン ゾ イ ミ ダ ゾ ー ル - 2 - オ ン
前記 ( b ) で得 ら れた化合物 1 . 0 g ( 1 . 9 m m o 1 ) を ジォ キサ ン 3 m l 、 濃ア ン モ ニ ア 水 3 m l の混合 溶液 に溶解 し 、 封管中、 1 2 0 でで 2 4 時間加熱 し た。 反応溶液を減圧濃縮 し た後、 残澄を シ リ 力 ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ 一 に よ つ て精製す る こ と に よ り 、 標記化 合物 ◦ . 5 6 g を得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) : 1 . 3 0 — 1 . 7 5 ( 1 2 H , m ) 、 2 . 4 5 ( 2 H , t , J =
6 . 9 H z , ピ ぺ ラ ジ ン N C H 2 ) 、 3 . 0 0 ( 1 H , m , N H C H ) 、 3 . 4 4 ( 1 H , m , N C H ) 、 3 . 5 7 ( 6 H , m , ピ ぺ ラ ジ ン , N C H 2 ) 、 4 , 2 6
( 1 H , b r s , N H ) 、 7 . 3 5 ( l H , t , J =
7 . 6 H z , A r ) 、 7 . 4 9 ( 1 H , m , A r ) 、 7 8 1 ( 1 H , m , A r ) , 7 . 9 0 ( 1 H , m , A r ) M W 4 1 3 . 6 5 ( C 22H 31 N 5 O S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S , m / z 4 1 3 ( M ) + 。
こ の油状物質を ジ ォ キ サ ン に溶解 し 、 4 N - ジ ォ キサ ン - 塩酸を加え 、 析出す る 沈殿を濾取す る こ と に よ り 目 的 と す る 塩酸塩を 白色粉末 と し て得た。
塩酸塩 : マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , rn / z 4 1 3
( M — H C 1 ) ; m p 3 °C
実施例 1 4 1 - [ 3 [ 4 ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ル ィ ル ) ピ ペ ラ ジ ニ ル 1 プ ロ ピ ノレ Ί ぺ ノレ ヒ ド ロ べ—ン ゾ ィ —ミ—ダ ゾ ル 2 ォ ン
3 - ベ ン ゾ ィ ル - 1 - ( 4 - ブ ロ モ ブ チ ル ) ペ ル ヒ ド 口 べ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ ー ル - 2 - オ ン に 代 え て 3 - ベ ン ゾ ィ ル - 1 - ( 3 - ブ ロ モ プ ロ ピ ル ) ペ ル ヒ ド ロ べ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ一ル - 2 - オ ン を用 い た以外 は、 実施例 1 3 と 同様 に合成 し た 0
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ( p p m ) 3 0 - 1 . 4 0 ( 2 H , m ) 、 l . 4 8 ( 1 H , m ) 、
. 6 2 ( 2 H , m ) 、 1 . 6 6 - 1 7 2 ( 5
H , m ) 、 2 . 5 2 ( 2 H , m , ピ ぺ ラ ジ ン N C H 2 )
2 . 7 3 ( 4 H , b r s , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、 . 0 4 ( 1 H , m , N C H 2 ) 、 3 . 4 6 ( 1 H , m , N C H
2 ) 、 . 5 5 - 3 . 6 2 ( 6 H , m , ピ ぺ ジ ン ,
C H , N H C H ) , 4 . 4 7 ( 1 H , b r , N H )
7 . 3 5 ( 1 H , t , J = 8 . 3 H z , A r 、 7 . 4
7 ( 1 H J = 8 . 0 H z , A r ) 、 7 8 1 ( 1
H , d , J = 8 . 0 H z , A r ) 、 7 . 9 0 1 H , d
J = 8 . 3 H z , A r ) ; M W 3 9 9 . 6 2
C 21 H 29 ス
0 S ) ; マ ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m
N 5 z 3 9 9
( M ) +
¾m酸 ¾m : マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 9 9
( M - H C 1 ) ; m p 2 3 2 — 2 3 5 。C。
実施例 1 5 - [ 2 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル 3 ィ ル ) ピ ペ ラ ジ ニ ノレ 1 ェ チ ノレ ] ぺ ノレ ヒ ド ロ べ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ ル 2 - オ ン
3 - ベ ン ゾ ィ ル - 1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ノレ ) ペ ル ヒ ド 口 べ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ ー ノレ - 2 - オ ン に 代 え て 3 - ベ ン ゾ ィ ル - 1 - ( 2 - ブ ロ モ ェ チ ル ) ペ ル ヒ ド ロ べ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ ー ル - 2 - ォ ン を用 い た 以外 は 、 実施例 1 3 と 同様 に 合成 し た 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) : 3 0 一 1 . 4 0 ( 2 H , m ) 、 1 . 4 5 - 1 . 6 5 ( 3 H , m ) 、 1 . 6 5 一 1 . 8 0 ( 3 H , m ) 、 2 . 5 一 2
6 5 ( 2 H , m ピ ぺ ラ ジ ン Ν
C Η 2 ) 、 2 7 3
( 4 H , t , J 5 0 Η ζ , ぺ ジ ン ) 、
( 1 Η , m , Ν C H 2 ) 、 3 . 5 5 ( 5 H , m ' N C H , ピ ペ ラ ジ ン
2 ) 、 3 . 5 5 - 3 . 7 3 ( 2 H , m , N
C Η χ ) 、 4 , 3 6 ( 1 H , b r s , N H ) 、 7 .
3 6 ( 1 Η , t , J = 8 . 3 H z , A r ) 、 7 . 4 7
( 1 Η , t , J = 8 . 0 H z , A r ) 、 7 . 8 0 ( 1 H d , J = 8 . 0 H z , A r ) 、 7 . 9 0 ( 1 H , d , J
= 8 . 3 H z , A r ) ; M W 3 8 5 . 5 9 ( C N
20 H 27
5 0 S ) ; マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m 3 8 5
( M ) + 。
塩酸塩 : マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 3 8
( M - H C 1 ) + ; m p l 7 1 - 1 7 3 °C o
実施例 1 6 1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 - ィ ル ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ル ] プ チ ル ] - 3 - メ チ ル ペ ル ヒ ド ロ べ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ ー ル - 2 - オ ン ( a ) 1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ノレ ) - 3 - メ チ ノレ べ ノレ ヒ ド ロ べ ン ゾ イ ミ ダ ゾー ノレ - 2 - オ ン
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 3 - メ チ ル ペ ル ヒ ド 口 べ ン ゾイ ミ ダ ゾー ノレ - 2 - オ ン を用 い た以外 は、 実施 例 1 と 同様 に 合成 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) : 1 . 2 5 — 1 , 8 0 ( 1 0 Η , m ) 、 1 . 9 0 ( 2 Η , m ) 、 2 7 2 ( 3 Η , s , C H 3 ) 、 2 . 9 8 ( 1 Η , m , Ν C Η ) . 3 . 2 9 ( 1 Η , m , N C H ) 、 3 . 3 7 - 3 . 4 7 ( 4 Η , m , Β r C Η 2 , Ν C Η 2 ) ; Μ W 2 8 9 2 5 ( C 12Η 21 Ν 2 Ο Β r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S , m / z 2 8 8 ( M - 1 ) + , 2 9 0 ( M + l ) + 。
( b ) 1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾイ ソ チ ァ ゾ 一ノレ - 3 - ィ ル ) 一 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ 〕 ブ チ ノレ ] - 3 - メ チ ノレ ぺ ノレ ヒ ド ロ べ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ ー ル - 2 - オ ン
1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ル ) - 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に 代 え て 1 - ( 4 - ブ ロ モ ブ チ ル ) - 3 - メ チ ノレ ペ ル ヒ ド ロ ベ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ一ノレ - 2 - オ ン を用 い 以外 は 、 実 施例 1 と 同様 に合成 し た。
1 H - N R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) : 1 . 2 5
— 1 . 8 0 ( 1 2 H , m ) 、 2 . 4 6 ( 2 H , t , J =
6 . 6 H z , ピ ぺ ラ ジ ン N C H 2 ) 、 2 , 6 7 ( 4 H , t , J = 4 . 7 H z , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、 2 . 7 2 ( 3 H , s , C H つ ) 、 2 . 9 5 ( 1 H , m , N C H ) 、 3 . 2 8 ( 1 H , m , N C H ) 、 3 . 4 4 ( 2 H , m , N C H つ ) 、 3 . 5 7 ( 4 H , t , J = 4 . 7 H z , ピ ペ ラ ジ ン ) 、 7 . 3 6 ( 1 H , t , J = 7 . 0 H z , A r ) 、
7 . 4 7 ( 1 H , t , J = 7 . 0 H z , A r ) 、 7 . 8 0 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) 、 7 . 9 0 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) ; M W 4 2 7 . 6 8
( C 23H 33N 5 O S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 4 2 7 ( M ) + o
塩酸塩 : マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 4 2 7 ( M - H C 1 ) + ; m p 2 1 2 - 2 1 4 。C。
実施例 1 7 1 - C 3 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ァ ゾ一 ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ぺ ラ ジ ニ ル ] プ ロ ピ ル 1 - 3 - メ チ ノレ ペ ル ヒ ド ロ べ ン ゾ ィ ミ ダ プ ー ル - 2— - オ ン 1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ノレ ) - 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に 代 え て 1 - ( 3 - ブ ロ モ プ ロ ピ ル ) - 3 - メ チ ル ペ ル ヒ ド ロ べ ン ゾ ィ ミ ダ ゾ 一 ノレ - 2 - オ ン を 用 い た 以 外 は 、 実施例 1 と 同様 に 合成 し た 。
1 H - N M R ( C D C 1 ¾ ) 5 ( p p m ) : 1 . 2 5 — 1 . 6 0 ( 5 H , m ) 1 . 6 5 - 1 . 8 2 ( 5 H , m ) 、 2 . 5 0 ( 2 H , m , ピ ぺ ラ ジ ン N C H ) 、 2 .
6 9 ( 4 H , J = 4 . 7 H z , ピ ペ ラ ジ ン ) 、 2 .
7 2 ( 3 H , s , C H 0 1 ( 1 H , m , N C
3 ) , 3 .
H つ ) 、 3 . 3 0 ( 1 H, d d d , J = 6 . 4 H z , 5 3 H z , 5 . 3 H z , N C H ) 、 3 . 3 3 - 3 . 4 0
( 2 H , m , N C H 2 , N C H ) 、 7 . 3 5 ( 1 H , t
J = 8 . 2 H z , A r ) 、 7 . 4 6 ( 1 H , t , J = 8
0 H z , A r ) 、 7 . 8 〇 ( 1 H , d , J = 8 . 0 H z
A r ) 、 7 . 9 0 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r )
M W 4 1 3 . 6 5 ( C ) ; マ ス ス ぺ ク ト
22H 31 N 5 0 S
ル E I M S , m Z z 4 1 3 ( ) +
塩酸塩 : マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S m z 4 3 ( M — H C 1 ) + : m P 9 9 - 1 0 1 V
実施例 1 8 4 - [ 4 - ( 1 2 - ベ ン ゾ ィ ソ チ ア ゾ ー ル - 3 ィ ノレ ) ぺ ジ ニ ル ] プ チ ル ] ぺ ノレ ヒ ド ロ イ ン ド 一 ノレ - 2 - オ ン
( a ) ( 4 - ブ ロ モ プ チ ノレ ) ぺ ノレ ヒ ド ロ イ ン ド ー ル 2 - オ ン
2 - ヒ ド π キ シ キ ノ リ ン に 代 え て ペ ル ヒ ド ロ イ ン ド ー ル - 2 - ォ ン を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様 に合成 し た。
1 H - N R ( C D C ) δ ( p p m ) : 1 . 3 0 一 1 . 8 5 ( 1 2 Η , m ) 、 2 . 1 5 ( 1 H , m ) 、 2
3 3 ( 2 H , m , C O C H 2 ) 、 2 . 9 5 ( 1 H , m )
3 . 4 5 ( 2 H , 6 5 H z , B r C H 2 ) 、
3 . 5 5 ( 1 H , m , N C H 2つ ) 3 . 6 5 ( 1 H , m
N C H
2 ; M W 2 7 4 . 2 3 ( C 12H 20N 0 B r ) マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S , m / z 2 7 3 ( M ) +
2 7 5 ( M + 1 ) + 0
( b ) 1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ
― ル 3 - ィ ノレ ) ピ ペ ラ ジ ニ ル ] ブ チ ノレ ] ぺ ノレ ヒ ド ロ イ ン ド ー ル - 2 - オ ン
( 4 - プ ロ モ ブ チ ル ) - 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に 代え て 1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ル ) ペ ル ヒ ド ロ イ ン ド ー ル - 2 - ォ ン を用 い た 以外 は 、 実施例 1 と 同様 に 合成 し た
1 H 一 N M R ( C D C 1 ) δ ( p p m ) : 1 . 3( 0 8 0 ( 1 2 H , m ) 、 2 . 1 5 ( 1 H , m , C H )
、 2 . 3 1 2 H , m , C 0 C H 2 ) 、 2 . 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 9 H z , ピ ぺ ン' ン N C H 2 ) 、 2 . 6 7
( 4 H , t , J = 4 . 9 H z , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、 2 . 9 2 ( 1 H , m , N C H ) 、 3 . 5 6 ( 5 H , m , ピ ペ ラ ジ ン , N C H
2 6 6 ( 1 H , m , N C H つ ) 、 7 .
3 5 ( 1 H , t , J = 8 . 2 H z , A r ) 、 7 . 4 6 ( 1 H , t , J = 8 . 2 H z , A r ) 、 7 . 8 0 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) 、 7 . 9 0 ( 1 H , d , J
= 8 . 2 H z , A r ) ; M W 4 1 2 . 6 6 ( C 23 H 32 N
0 S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 4 1 2
( M )
¾m故 -ϊ : マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S , m / z 4 1 2
( Μ - H C 1 ) ; m p 1 9 5 - 1 9 8 。C。
実施例 1 9 3 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル 3 — ィ ノレ ) ぺ ニ ル ] ブ ト キ シ ] - 4
4 a」 — 5 , 6 , — 7 , 8— - へキ サ ヒ ド ロ—シ ン ノ リ ン
( a ) 3 ( 4 ブ ロ モ ブ ト キ シ ) 4 , 4 a , 5 , 6
7 , 8 - へ キ サ ヒ ド ロ シ ン ノ リ ン
2 - ヒ ド' ロ キ シ キ ノ リ ン に 代え て 4 , 4 a , 5 , 6 ,
7 , 8 - へキ サ ヒ ド D シ ン ノ リ ン を用 い た 以外 は 、 実施 例 1 と 同様 に 合成 し た 。
1 H - N M R ( C D C ) δ ( p p m ) : 1 . 2 0 — 1 . 3 1 ( 1 H , m ) . 2 5 - 1 . 4 3 ( 2 H , m ) 、 1 . 8 5 - 1 . 0 ( 5 Η , m :) 、 1 . 9 3 - 2 0 2 ( 1 H , m ) 、 2 . 0 5 — 2 . 2 0 ( 3 Η , m )
2 . 4 6 - 2 . 6 Η , m ) 、 3 . 4 4 ( 2 Η ,
J = 6 . 6 H z , B r C Η 2 ) 、 3 . 7 4 ( 2 Η , t
J = 6 . 8 H z , 0 C H 2 ) ; M W 2 8 7 . 2 3 ( C 12 19N r ) ; マ ス ス ぺ
H 2 0 B ク ト ル Ε I Μ S , m / ζ 2 8 6 ( M一 1 ) + , 2 8 8 ( Μ + 1 ) + 。
( b ) 3 - [ 4 - [ 4 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一ノレ - 3 - ィ ノレ ) ピぺ ン 二 ル ] ブ ト キ シ ] 4 , 4 a
5 , 6 , 7 , 8 - へ キ サ ヒ ド ロ シ ン ノ リ ン
1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ル) - 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に 代え て 3 - ( 4 - プ ロ モ ブ ト キ シ ) 4 , 4 a , 6
7 , 8 - へ キ サ ヒ ド ロ シ ン ノ リ ン を 用 い た 以 外 は 、 実 施 例 1 と 同 様 に 台 成 し た 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) : 1 . 2 0 — 1 . 3 0 ( 1 Η , m ) 、 1 . 3 5 - 1 . 4 0 ( 2 Η , m ) 、 l . 5 1 - 1 . 6 0 ( 2 Η , m ) , 1 . 6 5 — 1
7 6 ( 3 Η , m ) 、 1 . 8 0 - 2 . 0 0 ( 2 Η , m ) 、 2 . 0 5 - 2 . 2 0 ( 3 Η , m ) 、 2 . 4 7 ( 2 Η , t
J = 7 . 6 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン N C H 2 ) 、 2 . 4 - 2
6 4 ( 2 Η , m ) 、 2 . 6 7 ( 4 Η , t , J = 5 . 1 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、 3 . 5 5 ( 4 Η , t , J = 5 . 1 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、 3 . 7 3 ( 2 Η , t , J = 6 . 9 Η ζ , O C H 2 ) 、 7 . 3 5 ( 1 Η , t , J = 8 . 2 Η ζ
A r ) 、 7 . 4 6 ( 1 Η , t , J = 8 . 2 Η ζ , A r )
7 . 8 0 ( 1 Η , d , J = 8 . 2 H z , A r ) , 7 , 9
0 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) ; M W 4 2 5 . 6 6 ( C 23H 31 N O S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S m / z 4 2 5 ( M ) + 。
塩酸塩 : マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 4 2 5 ( M - H C 1 ) + ; m p 7 1 - 7 3 。C。
実 施 例 2 0 1 - [ 4 - C 4 - ( 1 , .2 - ベ ン ゾ ィ チ ア ゾ ー ル - 3 - ィノレ )__ 1 - ピ ペ ラ 二 ノレ ] プ チ ル ] - 1 H - キ ノ キ サ リ ン - 2 - ォ
( a ) 1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ノレ ) - 1 H - キ ノ キ サ リ ン - 2 - オ ン
2 - ヒ ド、 ロ キ シ キ ノ リ ン に 代え て 2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ キ サ リ ン を用 い た 以外 は 、 実施例 1 と 同様 に 合成 し た 。
1 H 一 N M R ( C D C 1 ) 6 ( p p m ) : 1 . 8 5
3
一 1 . 9 5 ( 4 H , m , C H C H ) 、 3 . 4 5 ( 2
2 2
H , t , J = 6 . 1 H z , B r C H ) 、 4 . 2 5 ( 2
2
Η ' t = 7 . 3 H z , N C
H 2 ) 、 7 . 3 2 ( 2 H m , A r ) 、 7 . 5 7 ( 1 H , m , A r ) 、 7 . 8 6 ( 1 H, d , J = 8 . 4 H z , A r ) 、 8 . 2 5 ( 1 H s , A r ) ; M W 2 8 1 . 1 7 ( C
12 H 13 N 2 0 B r マ ス ス ぺ ク 卜 ノレ E I M S , m / z 2 8 0 ( M - 1 ) +
2 8 2 ( M + 1 ) ; m p 7 4 一 7 6 。C。
( b ) 1 - [ 4 [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ル - 3 - ィ ノレ ) ぺ ジ ニ ル ] プチ ル ] H キ ノ キ サ リ ン - 2 ォ ン
( 4 - ブ 口 モ ブ チ ル ) - 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に 代え て 1 - ( 4 - ブ ロ モ プ チ ル) - 1 H - キ ノ キ サ リ ン - 2 - ォ ン を用 い た 以外 は、 実施例 1 と 同様 に 合成 し た 0
1
H N M R ( C D C 1 ) δ ( p p m ) : 1 7 6
8 ( 2 H m に 9 2 - 1
C H 2 > 9 9
( 2 H m C H 2 ) 2 5 6 ( 2 H , t , J 7 .
4 H z ピぺ ラ ジ ン N C H 2 ) 、 2 . 7 3 ( 4 H , t ,
J = 4 9 H z , ピぺ ラ ジ ン ) 、 3 . 6 0 ( 4 H,
J = 4 9 H z , ピぺ ラ ジ ン ) 、 4 . 5 5 ( 2 H ,
J = 6 . 5 H z , N C H 2 ) 、 7 . 3 7 ( 1 H , m , A r ) 、 7 , 4 8 ( l H , m , A r ) 、 7 . 5 7 ( 1 H , m , A r ) 、 7 . 6 9 ( 1 H , m , A r ) 、 7 . 8 4 ( 2 H , m , A r ) 、 7 . 9 2 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z ) , 8 . 0 3 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) 、 8 . 4 8 ( 1 H , s , A r ) ; M W 4 1 9 . 6 ( C 23 H 25N 5 O S ) ; マ ス ス ぺ ク 卜 ノレ E I M S , m Z z 4 1 9 ( M ) + o
塩酸塩 : マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 4 1
( M — H C l ) ; m p l 2 8 — 1 3 0 oC 。
実施例 2 1 2 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾイ ソ チ ア ゾ ー ル - 3 - ィ ル ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ル ] ブ ト キ シ 1 キ ノ キ サ リ ン
( a ) 2 - ( 4 - プ ロ モ ブ_ ト_キ シ ) キ ノ キ サ リ ン
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ キサ リ ン を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様に合成 し た。
^- H - N M R ( C D C 1 δ ( ρ ρ m ) : 2 . 0 1 - 2 . 1 1 ( 4 Η , m , C H つ C H つ ) 、 3 . 5 2 ( 2 Η , t , J = 6 . 5 Η ζ , B r C H 2 ) 、 4 . 5 2 ( 2 Η , t , J = 6 . 1 Η ζ , 0 C Η ) > .7 . 5 6 ( 1 Η , m , A r ) 、 7 . 6 7 ( 1 Η , m , Α Γ ) 、 7 . 8 2 ( 1 Η , m , Α Γ ) 、 8 . 0 1 ( 1 Η , d , J = 8 . 0 Η ζ , Α Γ ) 、 8 . 4 6 ( 1 Η , s , A r ) ; Μ W 2 8 1 . 1 7 ( C , Η 13 Ν 2 0 Β r ) ; マ ス ス ペ ク ト ル E
I M S , m / z 2 8 0 ( M + l ) 2 8 0 ( M + ; m p 8 7 - 8 8 °C 0
( b ) 2 - [ 4 - C 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ
― ル - - ィ ル ) ピ ペ ラ ジ ニ ル ] ブ ト キ シ ] キ ノ キ サ リ ン 1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ル ) - 2 ( 1 H ) - キ ノ U ノ ン に 代え て 2 - ( 4 - ブ ロ モ ブ ト キ シ ) キ ノ キ サ リ ン を 用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様に合成 し た o
1 Η - N M R ( C D C 1 ^ ) δ ( ρ p m ) : 7 1 - 1 . 8 8 ( 4 Η , m, C Η C Η ) 、 2 . 5 3 ( 2 Η , t , J = 7 . 2 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン N C
H 2 ) 、 2 . 7 0 ( 4 Η, t , J = 4 . 9 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、
5 8 ( 4 H , t , J = 4 . 9 H z , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、 4 . 3 1 ( 2 H , t , J = 7 . 7 H z , 0 C H 7 . 3
2 ) 、
6 ( 2 H , m , A r ) 、 7 . 4 7 ( 2 H , m , A r ) 、
7 . 6 0 ( 1 H , m, A r ) 、 7 . 8 1 ( 1 H, d , J = 8 . 2 H z , A r ) 、 7 . 9 0 ( 2 H, m , A r ) 、
8 . 3 1 ( 1 H , s , A r ) ; M W 4 1 9 . 6 ( C
23 H
S ) ; マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m
25 N 5 0 4 1
9 ( M ) αα ·αια マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m z 4 9
+
( Μ — Η C 1 ) ; m p l l O - 1 1 。C 実施例 2 2 - [ 4 - [ 4 - ( 1 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ァ ゾ ル 3 ィ ル ) ピ ペ ラ ジ ニ ル ] ブ チ ル ]
ぺ ノレ ヒ ド ロ ピ リ ド [ 2 a ] ピ リ ミ ジ ン - 2 - オ ン
( a ) ( 4 ブ ロ モ ブ チ ノレ ) ぺ ノレ ヒ ド ロ リ ド'
[ 1 , 2 - a ] ピ リ ジ ン 2 - オ ン
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代え てペ ル ヒ ド ロ ピ リ ド
[ 1 , 2 - a ] ピ リ ミ ジ ン - 2 - オ ン を用 い た以外 は 、 実施例 1 と 同様 に 合成 し た 。
α H - N M R ( C D C 1 つ ) δ ( p p m ) : 1 . 3 9
( 1 H , m ) 、 1 . 4 7 ( 1 H , m ) 、 1 . 7 7 ( 1 H m ) 、 1 . 8 7 ( 2 H , m ) 、 2 . 0 8 ( 1 H , m ) 、
2 . 3 5 ( 2 H , m ) 、 2 . 5 5 ( 1 H , m ) 、 2 . 6 8 ( 1 H , m ) 、 2 . 8 8 ( 1 H , m ) 、 2 . 9 5 ( 1 H , m ) 、 3 . 3 2 ( 1 H , m ) 、 3 . 4 4 ( 2 H , m
B r C H 2 ) 、 3 . 5 2 ( 2 H , m ) ; M W 2 8 9 ( C 12 H 21 N 2 0 B r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 2 9 0 ( M ) + 。
( b ) 1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] プ チ ノレ ] ぺ ノレ ヒ ド 口 ピ リ [ 1 , 2 - a ] ピ リ ミ ジ ン - 2 - ォ ン
1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ノレ ) - 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に 代え て 1 - ( 4 - ブ ロ モ プ チ ノレ ) ペ ル七 ド ロ ピ リ ド
[ 1 , 2 - a ] ピ リ ミ ジ ン - 2 - オ ン を用 い た 以外 は、 実施例 1 と 同様 に 合成 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ) 6 ( p p m ) : 1 . 3 0 — 1 . 7 5 ( 8 H , m ) 、 1 . 8 0 - 1 . 8 8 ( 1 Η ,
m ) 、 2 . 0 5 一 2 . 1 2 ( 1 H , m ) 、 2 . 3 0 - 2 4 1 ( 2 H , m ) 、 2 . 4 5 ( 2 H , t , J = 7 . 2 H z , ピ ぺ ラ ジ ン N C H ) 、 2 . 5 2 — 2 . 6 0 ( 1 H m ) 、 2 • 6 3 一 2 . 7 3 ( 5 H , m , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、 2 . 8 4 - 2 . 9 0 ( 1 H , m ) 、 2 . 9 1 - 2 . 9 7 ( 1 H , m ) 、 3 . 2 7 - 3 . 3 4 ( 1 H , m ) 、 3 .
5 0 - 3 . 6 〇 ( 6 H , m ) 、 7 . 3 5 ( 1 H , d d d
J = 8 . 2 H z , 6 . 9 H z , 1 . 0 H z , A r ) 、 7
4 6 ( 1 H , d d d , J = 8 . 2 H z , 6 . 8 H z , 1
〇 H z , A r ) 、 7 . 8 0 ( 1 H , d , J = S . 2 H z
A r ) 、 7 . 9 〇 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r )
M W 4 2 7 . 6 8 ( C 23 H 33 N 5 O S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S , m / z 4 2 7 ( M ) + 。
塩 ^ : マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 4 2 7
( M - H C 1 )
実施例 2 3 [ 4 [ 4 2 ベ ン ゾ ィ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 - ィ ノレ ) ぺ ジ ニ ノレ ] プ チ ル ] ぺ ノレ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 2 ォ ン
( a ) ( 4 ブ ロ モ ブ チ ノレ ) ぺ ノレ ヒ ド ロ キ ノ リ ン
2 - ォ ン
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て ぺ ノレ ヒ ド ロ キ ノ リ ン
- 2 - ォ ン を 用 い た 以外 は 、 実施例 1 と 周様 に 合成 し た
1 H - N M R ( C D C 1 つ ) (5 ( p p m ) : 1 . 2 1
( 1 H , m ) 、 3 2 ( 2 H , · m ) 、- 4 8 ( 2 H
m ) 、 1 . 6 8 ( 1 H , m ) 、 1 . 7 4 ( 4 H , m ) 、 1 . 8 6 ( 3 H , m ) 、 2 . 0 7 ( 2 H , m ) 、 2 . 4 1 ( 2 H , m ) 、 2 . 8 7 ( 1 H , m ) 、 3 . 2 1 ( 1 H , m ) 、 3 . 4 4 ( 2 H , t , J = 6 . 5 H z , B r C H 2 ) 、 3 . 8 0 ( 1 H , m ) ; M W 2 8 8 . 2 2
( C 1 3 H 22 N O B r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 2 8 9 ( M + l ) + 。
一( b ) 1 - C 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ル ] プ チ ル ] ペ ル ヒ ド ロ キ ノ リ ン - 2 - オ ン
1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ノレ ) - 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に 代え て 1 - ( 4 - ブ ロ モ ブ チ ル ) ペ ル ヒ ド ロ キ ノ リ ン - 2 - オ ン を用 い た以外 は、 実施例 1 と 同様 に合成 し た H - N M R ( C D C l ^ ) δ ( p p m ) : 1 . 1 8 . 8 0 ( 1 2 H , m ) 、 1 . 8 9 - 1 . 9 4 ( 1 H m ) 、 2 . 0 0 - 2 . 1 0 ( 2 H , m ) 、 2 . 3 5 - 2
5 0 ( 4 H , m, C O C H つ , ピ ぺ ラ ジ ン N C H つ ) 、
2 . 7 7 ( 4 H , t , J = 4 , 7 H z , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、
2 . 8 7 ( 1 Η , m , N C H 2 ) 、 3 . 2 2 ( 1 Η , m
N C Η ) 、 5 7 ( 4 Η , t , J = 4 . 7 Η ζ , ぺ ラ シ ン ) 、 3 . 8 1 ( 1 Η , m , N C H 2 ) 、 7 . 3 5 ( 1 H , d d d , J = 8 . 2 H z , 7 . 0 H z , 1 . 2
H z , A r ) 、 7 , 4 6 ( I H . d d d , J = 8 . 2 H z , 7 . 0 H z , 1 . 2 H z , A r ) 、 7 . 8 0 ( 1 H
d , J = 8 . 2 H z , A r ) 、 7 9 0 ( 1 H , d , = 8 . 2 H z , A r ) ; M W 4 2 6 . 6 9 ( C 2, H 34 N O S ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m z 4 2 6 ( M ) + ; m p 1 0 0 - 1 0 2 。C。
塩酸塩 : マ ス ス ぺ ク ト ノレ 5 I M S , m / z 4 2 7 ( M - H C 1 ) + ; m p 2 0 0 一 2 3 0 。C。
実施例 2 4 1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル - ィ ル ) ピ ぺ ジ ニ ル ] プ チ ル ]
2 , 4 テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン つ ォ ン
( a ) ( 4 ブ ロ モ プ チ ル ) 1 , 2 , 4 テ ト ヒ ド ロ キ ノ リ ン 9 ォ ン
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 1 , 2 , 3 , 4 - テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン を 用 い た 以 外 は 、 実施例 1 と 同様 に 合成 し た 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ( p p m ) 8 2
( 2 H , m , C H 2 ) 1 . 4 ( 2 H , m , C H つ )
2 . 6 7 ( 2 H , m , C 0 C H ^ ) 、 2 . 9 8 ( 2 H , m , P h C H 4 5 ( 2 H , t , J = 6 . 7 H z , B r C H ) 、 9 8 ( 2 H , t , J = 7 . 2 H ζ , Ν C Η ) 、 7 . 0 1 ( 2 H , m ) 、 7 . 1 7 ( 1
2
Η , m ) 、 7 . 2 6 ( 2 H , m ) ; M W 2 8 2 . 1 7
( C 1 3 Η 1 6 Ν 0 Β r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / ζ 2 8 1 ( m - 1 ) + , 2 8 3 ( Μ + 1 ) + 。
( b ) 1 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ
一ノレ - 3 - ィ ノレ ) ピ ペ ラ ジ ニ ル ] プ チ ル ] 1 ,
2 , 3 , 4 - テ ト ラ ド ロ キ ノ リ ン つ 才 ン
1 - ( 4 - ブ ロ モ ブ チ ノレ ) - 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に 代 え て 1 - ( 4 - ブ ロ モ ブ チ ル ) - 1 , 2 , 3 , 4 - テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン - 2 - オ ン を用 い た 以外 は 、 実施 例 1 と 同様 に 合成 し た
1 H - N M R ( C D C 1 Q ) 6 ( p p m 6 2
- 1 . 6 ( 2 H , m C H 2 } 7 1 . 7 7
( 2 H , m , C Η ) つ 4 9 ( 2 H , J = 7 . 2 Η ζ , ピ ぺ ラ ジ ン N C H 2 6 3 一 2 . 7 0
( 6 H , m , C 0 C H ピ ぺ ジ ン )
2 2 . 8 9 ( 2
H , m , P h C H 2 ) 、 3 . 5 7 ( 4 H , h , J = 4 . 9 H z , ピ ぺ ラ ジ ン ) 、 3 . 9 9 ( 2 Η , t , J = 7 .
2 H z , N C H 2 ) 、 7 . 0 2 ( 1 Η , t , J = 7 . 2
H z , A r ) 、 7 . 0 8 ( 1 Η , d , J = 8 . 2 H z ,
A r ) 、 7 . 1 6 ( 1 Η , d , J == 7 . 2 Η ζ , A r ) 7 . 2 5 ( 1 H , m , A r ) 、 7 . 3 6 ( 1 Η , m , A r ) 、 7 . 4 7 ( 1 H , m , A r ) 、 7 . 8 1 ( 1 H , d d , J = 8 . 2 H z , 0 . 8 Η ζ , A r ) 、 7 . 9 1
( 1 H , d d , J = 8 . 2 H z , 0 . 8 Η ζ , A r ) ;
M W 4 2 0 . 6 3 ( C マ ス ス ぺ
24Η 28Ν 4 0 S ) ク 卜 ;
ル E I M S , m / z 4 2 0 ( Μ ) + 。
塩酸塩 : マ ス ス ぺ ク ト ル Ε I Μ S , m / z 4 2 0
( M — H C 1 ) + ; m p 2 1 0 - 2 1 2 °C
実施例 2 4 [ 4 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ル 3 ィ ル ) ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ブ ト キ シ ]
9 メ チ ル キ ナ ゾ リ ン
( a ) 4 - ( 4 - ブ ロ モ ブ ト キ シ ) - 2 - メ チ ノレ キ ナ ゾ リ ン
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 4 - ヒ ド ロ キ シ - 2 - メ チ ル キ ナ ゾ リ ン を用 い た 以外 は 、 実施例 1 と 同様 に 合成 し た 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ( p p m ) : 2 . 0 5 一 2 . 2 3 ( 4 H , m , C Η C Η 2 ) . 2 . 5 3 ( 2 Η , t , J = 6 . 4 Η ζ , O C H 2 ) 、 3 . 6 0 ( 2 Η , t , J = 6 . 0 Η ζ , B r C H 2 ) 、 6 . 4 8 ( 1 Η , m ) 、 7 , 7 6 ( 1 Η , m ) 、 7 , 8 3 ( 1 Η , m ) 、 8 . 1 0 ( 1 H , m ) ; M W 2 9 5 . 1 8 ( C 23 H 25 N 2 O B r ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m Z z 2 9 6 ( M + 1 ) T ; m p > 2 4 0 °C o
( b ) 4 - [ 1 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル - 3 - ィ ノレ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ブ ト キ シ ] - 2 - メ チ ル キ ナ ゾ リ ン
1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ル ) - 2 ( 1 Η ) - キ ノ リ ノ ン に 代 え て 4 - ( 4 - ブ ロ モ ブ ト キ シ ) - 2 - メ チ ノレ キ ナ ゾ リ ン を用 い た 以外 は 、 実施例 1 と 同様 に 合成 し た 。
N M R C D C 1 つ ) 5 ( p p m ) : 1 , 7 6 一 1 . 8 3 ( 2 H , m , C H 2 ) 、 1 . 9 3 - 2 . 0 0
( 2 H , C H ) 、 2 . 5 5 ( 2 H , t , J = 7 .
2
4 H z , ラ ジ ン N C H 2 ) 、 2 . 7 1 ( 4 H , t , J = 4 . z , ペ ラ ジ ン ) 、 2 . 7 2 ( 3 H , s ,
,、 my7ピ _
C H 3 ) 8 ( 4 H , t , J = 4 . 9 H z , ピ ぺ
. ,ぺ 4 H 3
ラ ジ ン ) , 6 ( 2 H , t , J = 6 . 4 H z , 0 C 、 3 5 1 H , d d d , J = 8 . 2 H z , 6 .
H 2 )
H z , 0 H , A r ) 、 7 . 4 4 一 7 . 5 0 ( 2
H , m , A r ) 、 7 . 7 5 - 7 . 8 4 ( 3 H , m , A r )
、 7 . 9 0 ( 1 H d , J = 8 . 2 H z , A r ) 、 8 .
1 3 ( 1 H , d d J = 8 . 2 H z , 〇 . 8 H z , A r )
; M W 4 3 3 . 6 5 ) ; マ ス ス ぺ ク
( C 24 H 27 N 5 0
卜 ル E 1 M S , m / z 4 3 3 ( M )
¾m ¾5 : マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / ζ 4 3 3
( M - H C 1 ) + m p l 8 2 - 1 8 5 。C 。 実施例 2 6 9 [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ 一 ル ィ ル ) ニ° ペ ラ ジ ニ ル ] ブ チ ル ] ク ロ ロ カ ノレ /く ゾ一ノレ
( a ) 9 ( 4 - ブ ロ モ ブ チ ノレ ) 3 ク ロ ロ カ ノレ バ ゾ一ル
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 3 - .ク ロ ロ カ ル ノ ゾ 一ル を 用 い た 以外 は実施例 1 と 同様の 方法で合成 し た 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 8 3 - 1 . 9 2
( 2 H , m , C H ) 2 . 0 0 - 2 . 0 7 ( 2 H , m , 3 . 3 6 ( 2 H , t , J = 6 . 4 H z , B r
C H 2 )
0 H 2 ) , 4 . 3 1 ( 2 H , t , J = 6 . 9 H z , A r
N C H , 7 . 2 4 ( 1 H , d d d , J = 8 . 2 , 6
2
9 , 1 H z , A r ) , 7 . 2 9 ( 1 H , d , J = 8
7 H z , A r ) , 7 . 3 7 ( 1 H , d , J = 7 . 5 H z
A r ) , 7 . 4 0 ( 1 H , d d , J = 8 . 7 , 2 . 1 H z , A r ) , 7 . 4 8 ( 1 H , d d d , J = 8 . 2 , 6 9 , 1 . 1 H z , A r ) , 8 . 0 2 - 8 . 0 4 ( 2 H , m , A r ) ; M W 3 3 6 . 6 7 ( C 16H 15N B r C l ) マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S , m / z 3 3 5 ( M ) + 。
( b ) 9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ一ル - 3 - ィ ル ) ピ ペ ラ ジ ニ ル ] ブチ ノレ ] 3 ク ロ ロ カ ノレ バ ゾ 一 ル
1 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ル ) - 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に 代 え て 9 - ( 4 - ブ ロ 乇 ブ チ ル ) - 3 - ク ロ 口 カ ノレ バ ゾー ルを用 い た以外 は実施例 1 と 同様の方法で合成 し た
1 H - N M R ( C D C 1 つ ) <5 1 . 5 5 - 1 . 6 5
( 2 H , m , C H 2 ) , 1 . 9 - 1 . 9 6 ( 2 H , m
C H 2 ) , 2 . 4 2 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z , N C
H 2 ) , 2 . 5 9 ( 4 H , t , J = 4 . H z , ピ ペ ラ ジ ン ) , 3 . 5 3 ( 4 H , t , J = 4 . 9 H z , ピ ペ ラ ジ ン ) , 4 . 3 0 ( 2 Η , t , J = 7 . 2 H z , A r N
C H 2 ) , 7 . 4 2 - 7 . 4 8 ( 4 H , m , A r ) , 7
8 0 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) , 7 . 8 7
( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) , 7 . 9 8 ( 1 H
d , J 2 0 H z , A r ) ; M W 4 7 5 . 1 ( C 2 ? H ; マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 4 7
27N 4 S C 1 }
4 ( M ) + 。 塩酸塩 : マ ス ス ぺ ク 卜 ノレ E I M S , m / z 4 7 4 ( M
- H C 1 ) + ; m p 2 1 1 一 2 1 4 。C。 実施例 2 7 9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾー ル - 3 - ィ ノレ) ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ブ チ ノレ ]
6 - ジ ク ロ ロ カ ルバ' ゾ一ル
( a ) 9 ( 4 プ ロ モ ブ チ ノレ ) 3 6 ジ ク D 口—力ノレバ ゾ一ル
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代え て c 3 , 6 - ジ ク ロ ロ カ ルバ ゾ一ルを用 い た 以外 は実施例 1 と 同様 の 方法で合成
2
し た 。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ) δ 1 . 8 4 - 1 . 9 0
( 2 H , m , C Η
2 1 . 9 8 - 2 . 0 5 ( 2 Η , m
C H 2 ) , 3 . 3 7 ( 2 H , t , J = 6 . 4 H z , B ぺr
C H 2 ) , 4 . 2 9 ( 2 H , t , J = 7 . 1 H z , A r
N C H 2 ) , 7 , 2 9 ( 2 H , d , J = 8 . 6 H z , A r ) , 7 . 4 2 ( 2 H , d d , J = 8 . 6 , 1 . 9 H z
A r ) , 7 . 9 8 ( 2 H , d , J = 1 . 9 H z , A r )
M W 3 7 1 . 1 1 ( C 16H 14N B
ク ト ノレ E I M S m 6 9 ( M ) ; m p 5 - 1 1 7 。C。
( b ) 9 - [ 4 [ 4 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア
ゾ ル - 3 ィ ル) ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] ブ チ ノレ ] 3
6 ジ ク ロ ロ カ ノレパ' ゾ ル
1 - ( 4 - プ ロ モ ブチ ル) - 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に 代え て 9 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ノレ) - 3 , 6 - ジ ク ロ ロ 力 ルバ ゾ一ルを用 い た 以外 は実施例 1 と 同様の方法で合 成 し た 。
1 H - N M R ( C D C ) δ 1 . 5 5 - 1 . 6 5
3
( 2 H , m , C H 1 . 8 9 - 1 . 7 ( 2 H , m
2 ) '
2 . 4 3 ( 2 H , t , J = 7 . 3 H z , N C
C H 2 }
2 . 5 9 ( 4 H , t , J = 4 . 9 H z , ピペ ラ
H 2 ) '
ジ ン ) , 3 . 5 3 ( 4 H,' t , J = 4 . 9 H z , ピペ ラ ジ ン ) , 4 . 3 3 ( 2 H , t , J = 7 . 2 H z , A r N
7 . 3 2 - 7 . 3 6 ( 2 H , m , A r ) , 7
C H 2 )
4 1 - 7 . 5 0 ( 4 H , m , A r ) , 7 . 7 9 ( 1 H , d , J = 8 . 0 H z , A r ) , 7 . 8 7 ( 1 H , d , J
= 8 . O H z , A r ) 8 . 0 3 - 8 . 0 5 ( 2 H , m ,
A r ) ; M W 5 0 9 . 5 4 ( C 27 H 2 β Ν 4 S C 1 2 ) ; マ ス ス ぺ ク 卜 ノレ E I M S , m / z 5 0 8 ( M ) + 。
塩 h¾ -itt : マ ス ス ぺ ク ト ル E I M S , m / z 5 0 8 ( M
+
- H C 1 ) m P 1 9 0 - 1 9 3 0C。 - 実施例 2 8 9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル - 3 ィ ル) ピペ ラ ジ ニ ル ] プ チ ル ]
2 - ク ロ ロ カ ルノく ゾ 一 ル
( a ) 9 - ( 4 - プ ロ モ ブチ ル) 2 - ク ロ 口 カ ル
2 . 5 9 ( 4 H , t , J = 4 . 9 H z , ピ ペ ラ
H 2 ) '
ジ ン ) , 3 . 5 3 ( 4 H , t , J = 4 . 9 H z , ピ ペ ラ ジ ン ) , 4 . 2 7 ( 2 H , t , J = 7 . 3 H z , A r N
C Η 9 ) , 7 7 ( 1 H , d d , J = 8 . 2 , 1 . 8
Η ζ , A r ) , 7 . 2 0 - 7 . 2 5 ( 1 H , m , A r ) , 7 . 3 2 ( 1 H , d d , J = 8 , 2 , 0 . 9 H z , A r ) , 7 . 3 8 一 7 . 4 8 ( 4 H , m , A r ) , 7 . 7 8
( 1 Η , d , J = 8 . 0 H z , A r ) , 7 . 8 7 ( 1 H , d , J = 8 . 0 H z , A r ) , 7 . 9 6 ( 1 H , d , J
= 8 . 2 H z , A r ) , 8 . 0 3 ( H , d , J 7
7 Η ζ , A r ) ; M W 4 7 5 . ] ( C 27H 27 N 4 S C I )
; マ ス ス ぺ ク 卜 ル E I M S , m / z 4 7 4 ( M ) + 。
¾πι - m -7 ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m Z z 4 7 4 ( M
- H C 1 + ; m p 2 1 1 - 2 1 4 °C .
実施例 2 9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 - ィ ル ) ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] プ チ ル ]
4 ク π ロ カ ノレ /く ゾ ル
( a ) 9 ( 4 ブ ロ モ ブ チ ル ) 4 ク π π 力 ノレ バ ゾ一ル
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 4 - ク ロ ロ カ ル バ ゾ 一ル を 用 い た以外 は実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 1 . 8 6 - 1 . 9 4
( 2 H , m , C H 2 ) , 2 . 0 0 - 2 . 0 9 ( 2 H , m ,
3 7 ( 2 Η , J = 6 . 5 Η ζ , Β
C H 2 }
C H , 4 . 3 4 ( 2 H , t , J = 6 . H z , A r
N C ) , 7 . 2 0 - 7 . 2 2 ( 1 H , m , A r ) ,
" 2
7 . 2 8 一 7 . 3 1 ( 2 Η , m , A r ) , 7 . 3 5 - 7 . 4 0 ( 2 Η , m , A r ) , 7 . 4 9 ( 1 H , m , A r ) ,
8 . 6 2 ( 1 Η , d , J = 8 . 0 H z , A r ) ; M W 3 3 6 . 6 C I ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E
7 ( C 16 Η 15 Ν Β r
I M S , m / ζ 3 3 5 ( Μ ) + ; m p l 0 6 - 1 0 8 oC 。
( b ) 9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ一 ル - ィ ル ) ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] プ チ ル ] - 4 ク ロ ロ カ ノレ ノく ゾ一ノレ
- ( 4 - ブ ロ モ ブ チ ル ) - 2 ( 1 Η ) - キ ノ リ ノ ン に代え て 9 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ル ) - 4 - ク ロ ロ カ ル ノく' ゾ一ル を 用 い た以外 は実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1
Η 一 N M R ( C D C 1 ) «5 1 . 5 8 - 1 . 6 6
3
( 2 Η , m , C H 9 0 - 1 . 9 8 ( 2 Η , m ,
2
C Η , 2 . 4 3 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z , N C
2 )
) , 2 . 6 0 ( 4 H , t , J = 4 . 9 H z , ピ ペ ラ
Η 2
ジ ン ) , 3 . 5 3 ( 4 H , t , J = 4 . 9 H z , ピ ペ ラ ジ ン ) , 4 . 3 5 ( 2 Η , t , J = 7 , 2 Η ζ , A r Ν
C Η , 7 . 2 0 ( 1 Η , d d , J = 7 . 1 , 1 . 4
2 )
Η ζ , A r ) , 7 . 2 8 ( 1 Η , d d d , J == 8 . 2 ,
7 . 0 . 9 Η ζ , A r ) , 7 . 3 1 - 7 . 3 7 ( 3
Η , m , A r ) , 7 . 4 3 - 7 . 4 2 ( 2 H , m , A r ) , 7 5 2 ( 1 Η , d d d , J = 8 . 2 , 7 . 1 , 〇 .
9 H z , A r ) 7 . 7 9 ( 1 H , d d , J - 8 . 2 , 7
1 , 0 . 9 H z , A r ) , 7 . 8 7 ( 1 H , d , J = 8 2 H z , A r ) , 8 . 6 2 ( 1 H , d d , J = 8 . 0 ,
0 . 9 H z , A r ) ; M W 4 7 5 . 1 ( C 2 ? H n N 4 S
C I ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 4 7 4 ( M ) 塩酸塩 : マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 4 7 4 ( M - H C 1 ) + ; m p l 5 8 - 1 6 0 °C .
実施例 3 0 9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾイ ソ チ ア ゾ ー ノレ - 3 - ィ ノレ ) - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] プ チ ノレ ] - 3 - フ ノレ オ ロ カ ノレ ノく ゾ一ル
( a ) 9 - ( 4 - プ ロ モ ブ チ ル ) - 3 - フ ル ォ ロ カ ル ノく ゾ一ル
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 3 ― フ ノレ オ 口 カ ノレ バ ゾ一ルを用 い た以外 は実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H - M R ( C D C 1 つ ) 6 . 8 5 - 1 . 9 3
( 2 H , m , C H つ ) , 2 . 0 0 - 2 . 0 9 ( 2 H , m , C H ) , 3 . 3 7 ( 2 H , t , J = 6 . 4 H z , B r
2
C Η ) , 4 . 3 2 ( 2 H , t , J = 6 . 9 H z , N C 2
, 7 . 1 7 - 7 . 2 4 ( 3 H , m , A r ) , 7 .
Η 2 )
2 9 ( 1 H , d d , J = 8 . 6 , 4 . 2 H z , A r ) ,
7 . 3 8 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) , 7 . 4
8 ( 1 H , d d d , J = 8 . 2 , 7 . 1 , 0 . 2 H z , A r ) , 7 . 7 4 ( 1 H , d d , J = 8 . 2 H z , A r )
, 8 . 0 3 ( 1 H , d , J = 8 . 0 , A r ) ; M W 3 2 〇 . 2 2 ( C 16H 15 B r F ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 3 1 ( M ) + ; m p 5 4 - 5 6 °C o
( b ) 9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア プ ー ル - 3 - ィ ノレ ) - 】 - ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] - 3 - フ ル ォ 口 力 ノレノく ゾ一ノレ
( 4 - プ ロ モ ブ チ ノレ ) - 2 ( 1 Η ) - キ ノ リ ノ ン に 代 え て 9 - ( 4 - ブ ロ モ プ チ ノレ ) - 3 - フ ノレ オ 口 カ ル バ ゾ一ルを用 い た以外 は実施例 1 と 同様の方法で合成 し た。
1 H - H M R ( C D C 1 ¾ ) 6 1 . 5 8 - 1 . 6 5 ( 2 H , m , C Η 2 ) , 1 . 9 0 - 1 . 8 ( 2 Η , m
C H 2 ) , 2 . 4 3 ( 2 Η , t , J = 7 . 4 Η ζ , Ν C
H 2 > ' 2 . 6 0 ( 4 Η , t , J = 4 . 9 Η ζ , ピ ペ ラ ジ ン ) , 3. 5 3 ( 4 Η , t , J = 4 . 9 Η ζ , ピ ペ ラ ジ ン ) , 4 . 3 4 ( 2 Η , t , J = 7 . 2 H z , A r N
C H 2 } 7 . 1 7 - 7 . 2 3 ( 2 H , m , A r ) , 7 .
3 2 - 7 . 3 6 ( 2 H , m , A r ) , 7 . 4 1 ( 1 H , d , J = 8 . 1 H z , A r ) , 7 . 4 5 ( 1 H , d d d
J = 8 . 2 , 7 . 1 , 1 . 1 H z , A r ) , 7 . 4 8
( 1 H , d d d , J = 8 . 2 , 7 . 1 , 1 . 1 H z , A r ) , 7 . 7 4 ( 1 H , d d , J = 8 . 9 , 2 . 5 H z
A r ) , 7 . 7 7 ( 1 H , d , J = 8 . 1 H z , A r )
7 . 8 7 ( 1 H , d , J = 8 . 3 H z , A r ) , 8 . 0
4 ( 1 H , d 9 H z , A r ) ; M W 4 5 8 6 5 ( C 27H 27 N 4 S F ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 4 5 8 ( M ) + 。 塩酸塩 : マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 4 5 8 ( M
+■
- E C 1 ) ; m p 2 1 2 - 2 1 5 0C。 実施例 3 9 -— 「 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ ー ル - 3 - ィ ノレ ) ピ ペ ラ ジ ニ ノレ ] プ チ ノレ ]
2 - フ ル ォ ロ カ ノレ バ ゾ ル
( a ) 9 ( 4 ブ ロ モ ブ チ ル ) 9 フ ノレ オ ロ カ ル バ ゾ ル
2 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン に 代 え て 2 - フ ノレ オ 口 カ ノレ バ ゾ一ル を 用 い た 以外 は 実施例 1 と 同様 の 方法で 合成 し た
1 H - Ν Μ R ( C D C 1
3 ) δ . 8 8 - 1 . 9 5
( 2 H , m , C Η 2 ) , 2 . 0 1 - 2 . 0 8 ( 2 Η , m C H 7 ( 2 H , t , J = 6 . 4 H z , B r
2 ) , 3
C H 2 ) , 4 . 2 8 ( 2 H , t , J = 6 . 9 H z , A r
N C H 2 ' 6 . 9 5 ( 1 H , d d d , J = 9 . 2 , 8
7 , 2 . 3 H ζ , A r ) , 7 . 0 4 ( 1 H , d d , J =
9 . 8 , 2 . 3 Η z , A r ) , 7 . 2 4 ( 1 H , d d ,
J = 7 . 7 , 0 . 8 H z , A r ) , 7 . 3 7 ( 1 H , d
J = 8 . 2 H ζ , A r ) , 7 . 4 4 ( 1 H , d d d , J
= 8 . 2 , 7 . 2 , 1 , 0 H z , A r ) , 7 . 9 9 ( 1
H , d d , J = 8 . 7 , 5 . 6 H z , A r ) , 8 . 0 2 ( 1 Η , d , J = 7 . 7 H z , A r ) ; M W 3 2 0 . 2
2 ( C 16H N B F ) マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S m
1 5
/ z 3 1 9 ( M ) r ; m p 6 0 - 6 1 °C o
( b ) 9 - [ 4 - [ 4 - ( 1 , 2 - ベ ン ゾ イ ソ チ ア ゾ一ノレ - 3 ィ ル ) ピ ペ ラ ジ ニ ル ] プ チ ル ] 2 フ ノレ オ ロ カ ノレ ノく ゾ一ル
1 - ( 4 - ブ ロ モ ブ チ ル ) - 2 ( 1 H ) - キ ノ リ ノ ン に 代 え て 9 - ( 4 - ブ ロ モ ブ チ ノレ ) - 2 - フ ノレ オ 口 カ ル バ ゾー ルを用 い た以外 は実施例 1 と 同様の方法で台成 し た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 1 . 5 8 — 1 . 6 6 ( 2 H , m , C Η ) , 1 . 0 - 1 . 9 8 ( 2 Η , m
C H 2 ) ' 2 . 4 4 ( 2 Η , t , J = 7 . 4 Η ζ , Ν C H 2 ) . 2 . 6 1 ( 4 Η , t , J = 4 . 9 Η ζ , ピ ペ ラ ジ ン ) , 3 . 5 4 ( 4 Η , t , J = 4 . 9 Η ζ , ピ ペ ラ ジ ン ) , 4 . 3 2 ( 2 Η , t , J = 7 . 3 Η ζ , A r Ν
C H 2 ) ' 6 . 9 5 ( 1 Η , d d d , J = 9 . 5 , 8 . 5 , 2 . 3 H z , A r ) , 7 . 0 9 ( 1 Η , d d , J =
1 0 . 0 , 2 . 3 H z , A r ) , 7 . 2 3 ( 1 H , d d d , J = 8 . 2 , 7 . 2 , 1 . 0 H z , A r ) , 7 . 3
4 ( 1 H , d d d , J = 8 . 2 , 7 . 8 , 1 . 0 H z ,
A r ) , 7 . 4 0 - 7 . 4 8 ( 4 H , m , A r ) , 7 .
7 9 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) , 7 . 8 8
( 1 H , d , J = 8 . 2 H z , A r ) , 7 . 9 9 ( 1 H d d , J = 8 . 5 , 5 . 4 H z , A r ) , 8 . 0 3 ( 1
H , d , J = 8 . 0 H z , A r ) ; M W 4 5 8 . 6 5 ( C 27H 27N 4 S F ) ; マ ス ス ぺ ク ト ノレ E I M S , m / z 4 5 8 . 6 5 ( M ) + 。
塩酸塩 : マ ス ス ペ ク ト ル E I M S , m / z 4 5 8 ( M - H C l ) + m p l 5 6 - 1 5 8 0C。
以上 の 化合物の 構造 を示せ ば次 の 表 の通 り で あ る 。
実施例 z D E n m 一 4 0
2 一 4 〇
N CH2 — CH2 結 合 4 2
0
9 一 4 0
0 N
表 3
表 4
実施例 Z D E n m
1 8 N tn 口 4
0
Eへ
0
表 5
雄例 Z D E n m
24 一 N CH CH
0
25 一 0
C 1
C 1
27 - 4 〇
C 1
28 一
C 1
薬理試験
( 1 ) 抗精神病作用
抗精神病作用 は 、 メ タ ン フ エ タ ミ ン に よ つ て誘発 さ れ る マ ウ ス の 自 発運動量亢進 に 対す る 抑制作用 を指標 と し て評価 し た 。 体重 2 5 〜 3 5 g の ddY系雄性マ ウ ス を用 い 、 1 群 3 〜 6 匹 と し た 。 マ ウ ス に メ タ ン フ ユ タ ミ ン 2 mg/kg を皮下投与 し 、 1 5 分後 に 本発明 化合物を腹腔 内 投与 し た。 さ ら に 1 5 分後 に マ ウ ス を運動量測定装置 (室町機械、 AN1MEX AUTO MK-110) 上 に 設置 し た 透 明 ァ ク リ ル箱 (縱横高 さ と も に 3 0 cm) に 入 れ 、 3 0 分 間運 動量を測定 し た 。 比較対照薬 と し て ハ ロ ペ リ ド ー ル お よ び ク ロ ル プ ロ マ ジ ン の 作用 も 同様 に 評価 し た 0 ロ : ^ は
7 に 示 さ れ る と お り で あ る o
7 抗 メ タ ン フ ヱ 夕 ミ ン 作用
化合物 ED50 —値 (mg/k , i p)
実施例 2
実施例 5 0 9 2
ハ π ぺ リ ド ー ル 0 1 6
ク ロ ノレ プ ロ マ ジ ン 0 5 以上 よ り 、 比較対照薬 と し て評価 し た ハ ロ ペ リ ド ー ル お よ び ク 口 ノレ プ ロ マ ジ ン 並 び に 実施例 2 お よ び 5 の ィ匕合 物が、 抗 メ タ ン フ ユ 夕 ミ ン 作用 、 即 ち 、 抗精神病作用 を 有 し て い る こ と は 明 ら かで あ る 。
( 2 ) 錐体外路系作用
錐体外路系作用 は 、 こ の 代表的薬理評価法で あ る 力 夕 レ プ シ 一 惹起作用 を指標 と し て評価 し た 。 体重 2 5 〜 3 5 g の ddY系雄性マ ウ ス を用 い 、 1 群 3 〜 6 匹 と し た 。 本発明 化合物を腹腔 内投与 し 、 2 0 、 3 0 な ら び に 4 〇 分後 に 力 夕 レ プ シ 一 の有無 を判定 し た 。 カ タ レ プ シ 一 の 有無 の 判定 は 3 cmの 高 さ に 水平 に 渡 し た 直径 1 mmの 鉄棒 に 前肢を 強制 的 に 掛 け ら れ た マ ウ ス が、 そ の 不 自 然 な 状 態 を 3 0 秒以上示 し た 場合 に カ タ レ プ シ 一 陽性 と し た 。 比較対照薬 と し て ハ ロ ペ リ ド ー ノレ お よ び ク ロ ル プ ロ マ ジ ン の 作用 も 同様 に 評価 し た 。 結果 は表 8 に 示 さ れ る と お り で あ る 。
表 8 力 タ レ プ シ ー 惹起作用
化合物 ED50 値 (mg/kg , ip)
施例 2 > 1 0 0
施例 5 8 3 . 3
口 ペ リ ド一ル
ク 口 ノレ プ ロ. マ ジ ン 6 2 比較対照薬 と し て評価 し た ハ ロ ペ リ ド ー ルお よ び ク ロ ル プ ロ マ ジ ン は 力 タ レ プ シ 一 惹起作用 、 即 ち 、 錐体外路 系作用 が強 い 。 一方、 実施例 2 お よ び 5 の 化合物 は錐体 外路系作用 が非常 に 弱 い こ と が わ か る 。 よ っ て、 本発 明 に よ る 化合物 は 、 抗精神病薬 と し て安全域の 広 い 薬物で
あ る と い え る 。
( 3 ) 毒性試験
体重 2 5 〜 3 5 g の d d Y系雄性マ ウ ス に 、 本発明 に よ る 化合物を経 口 あ る は腹腔 内投与 し た 。 そ の結果、 い ずれの 化合物 に つ い て も 1 0 0 rag/ kgで死亡例 は な か つ た 。