WO1994017123A1 - Sulfate of n-acetylneuraminic acid homopolymer, process for producing the same, anti-hiv drug containing said sulfate, method of treating aids with said sulfate, use of said sulfate for treating aids, and use of said sulfate for producing the drug - Google Patents

Sulfate of n-acetylneuraminic acid homopolymer, process for producing the same, anti-hiv drug containing said sulfate, method of treating aids with said sulfate, use of said sulfate for treating aids, and use of said sulfate for producing the drug Download PDF

Info

Publication number
WO1994017123A1
WO1994017123A1 PCT/JP1994/000111 JP9400111W WO9417123A1 WO 1994017123 A1 WO1994017123 A1 WO 1994017123A1 JP 9400111 W JP9400111 W JP 9400111W WO 9417123 A1 WO9417123 A1 WO 9417123A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sulfate
acid
residues
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/000111
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jang-Ho Lee
Yasuhiro Ota
Yoji Tsukada
Original Assignee
Marukin Shoyu Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Marukin Shoyu Co., Ltd. filed Critical Marukin Shoyu Co., Ltd.
Priority to AU70052/94A priority Critical patent/AU670697B2/en
Priority to US08/313,227 priority patent/US5637690A/en
Priority to EP94905216A priority patent/EP0634436B1/en
Priority to DE69414196T priority patent/DE69414196T2/de
Publication of WO1994017123A1 publication Critical patent/WO1994017123A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/321—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds
    • C08G65/326—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds containing sulfur

Definitions

  • N-acetylneuraminic acid homopolymer sulfate a method for producing the same, an anti-HIV agent containing the sulfate, a method for treating AIDS using the sulfate, a use of the sulfate for the treatment of AIDS, Use of said sulphate to produce a medicament
  • the present invention relates to a sulfate ester of N-acetylnoylamino acid homopolymer, a method for producing the same, and a drug having an effect on human immunodeficiency virus (HIV) containing the sulfate ester as an active ingredient.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • An anti-HIV agent a method for treating AIDS using the sulfate, the use of the ester for the treatment of AIDS, and the use of the ester for producing the medicament.
  • AIDS Acquired immunodeficiency syndrome
  • HIV HIV
  • the search for HIV drugs is an urgent task.
  • Known anti-HIV agents to date include reverse transcriptase inhibitors such as azidothymidine and HIV targets Sulfated polysaccharides such as heparin that suppress cell infection can be mentioned (for example, Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Sho 62-215559, Japanese Patent Publication No. Hei 2-7577, and Japanese Patent Laid-Open No. See Japanese Patent Application Publication No. 91207).
  • reverse transcriptase inhibitors such as azidothymidine, which suppress the growth of H-factory V, have strong side effects on the living body because they act on the nucleic acid synthesis system, making long-term administration difficult.
  • sulfated polysaccharides such as heparin have been used as anticoagulants by nature, and have a relatively strong anticoagulant effect compared to anti-HIV activity, and have anti-HIV activity. At a concentration that expresses, the anticoagulant effect is also very strong. This side effect (anticoagulant effect) makes it difficult to develop an anti-HIV agent.
  • An object of the present invention is to provide a drug having an excellent anti-HIV action and no side effects.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above problems, and as a result, have found that a novel ester form of a novel N-acetylneuraminic acid homopolymer has a side effect such as an anticoagulant effect at a dose that exhibits an anti-HIV effect. Was found to be very weak.
  • R represents a hydrogen atom or a S 0 3 H same or different
  • n is an integer of 5-1 0 0 0.
  • the number of S 0 3 H residues per molecule N- Asechiruno Lee run-acid residue is from 0.1 to 3.
  • the present invention also provides a sulfate ester of an N-acetyl neuraminic acid homopolymer represented by the formula: and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for preparing a catalyst comprising 0.5 to 200 parts by weight of a catalyst and 0.2 to 30 parts by weight of 1 part by weight of an N-acetyl neuraminic acid homopolymer in the presence or absence of a solvent.
  • General formula (I) characterized by reacting with parts by weight
  • N - Asechi Renault number of S 0 3 H residues Lee La Mi emission acid residue per molecule is 0 1-3.. ]
  • the present invention provides a method for treating AIDS, which comprises administering to a patient a sulfate of N-acetylnoylamic acid homopolymer or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:
  • the present invention relates to a compound of the general formula (I) for use as a medicament:
  • the present invention provides a sulfate ester of N-acetylneuraminic acid homopolymer represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I) for producing a drug for treating AIDS.
  • the present invention relates to the use of a sulfuric acid ester of a homopolymer of N-acetylethylamino acid represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n represents 5 to: an integer of L0000, preferably an integer of 6 to 200, and more preferably an integer of 6 to 70.
  • the sulfate of the homopolymer of N-acetylethylamic acid of the present invention may be a single compound in which n is only one kind, and n may be in the range of 5 to 1000. It may be a mixture of a plurality of sulfates of N-acetylnoylamino acid homopolymer having different values.
  • novel sulfate of the present invention can be produced according to the following method.
  • a catalyst 0.5 to 200 parts by weight of a catalyst and 0.2 to 30 parts by weight of a sulfating agent in the presence or absence of a solvent with respect to 1 part by weight of a homopolymer of N-acetylethylamine. Is reacted.
  • the reaction time is about 0.2 to 100 hours, and the reaction temperature is 0 to 90. It is about C.
  • catalysts include pyridine
  • the sulfating agent include chlorosulfonic acid, piperidine sulfate, salt trioxide, trimethylammine, and sulfur tritamine. Oxides and pyridines. When using an excess amount of pyridine or the like as a catalyst, it is not necessary to use a solvent.
  • N-acetylnoylamic acid homopolymer is not particularly limited, but may be a homopolymer having a certain number of polymerization degrees (n). Mixtures of naturally occurring acetylenic acid homopolymers such as chromic acid may be used.
  • the pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium, and alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium. These salts can be produced by neutralizing the sulfated reaction solution with a salt such as sodium hydroxide or carbonated carbonate. After being obtained as an acid, it may be used in the form of a salt according to a conventional method.
  • the sulfate ester of N-acetyl neuraminic acid homopolymer of the general formula (I) of the present invention is used as an anti-HIV agent together with various pharmacologically acceptable additives. be able to.
  • the pharmaceutical composition is not particularly limited, but may be used in various forms such as oral preparations such as injections, tablets, capsules, granules, fine granules and emulsions, injections and suppositories. Can be
  • the additives include a pH adjuster, a buffer, Examples thereof include a stabilizer, an isotonic agent, and a local anesthetic. By mixing these in an appropriate amount, a preparation for injection can be prepared.
  • the formulation is administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally.
  • Additives when the anti-HIV agent of the present invention is prepared as an oral preparation include excipients, disintegrants, lubricants, binders, flavoring agents, flavoring agents, and the like.
  • Additives when the anti-HIV agent of the present invention is prepared as a suppository include a base, a surfactant and the like.
  • the above-mentioned additives include all additives usually used when preparing each preparation, and appropriate amounts of these are used.
  • the amount of the ester sulfate of the N-acetylnoylamino acid homopolymer of the present invention depends on the age, sex, weight, symptoms, etc. of the patient to be administered. In general, about 1 to 10 Omg for oral preparations, about 0.1 to 20 mg for injections, about 1 to 20 mg for injections, and 1 to 50 mg for suppositories. It is preferable that the daily dose be about 1 to 100 mg, preferably 10 to 200 mg, depending on the dosage form. It is about.
  • the anti-HIV agent of the present invention can be 1 By applying it to the genital area, vagina, or to the penis of men, it can also be used to prevent HIV infection.
  • the novel sulfate of the N-acetyl neuraminic acid homopolymer of the present invention has an anti-HIV activity comparable to that of a conventional sulfated polysaccharide, and has a problem of anticoagulant activity. It has no side effects and low cytotoxicity, so it is useful for treating and preventing HIV. It can also be used for long-term administration.
  • the measurement was performed by the KBr method using a Shimadzu infrared spectrophotometer IR-400.
  • Dialysis was performed for 3 days under running water using a VISKASE SALES CORP., Pore diameter: 24 oz. 40 using a rotary evaporator. Up to approx. 10 m 1 below C After concentration under reduced pressure, the mixture was freeze-dried to obtain about 900 mg of the desired product as a powder.
  • Example 2 The content of the sulfate group in the obtained sulfate was measured by the Dodgeson method, and as a result, the content was 30% by weight.
  • Example 2 The content of the sulfate group in the obtained sulfate was measured by the Dodgeson method, and as a result, the content was 30% by weight.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out except that the reaction time and the reaction temperature after the addition of colominic acid were set to 55 ° C for 2 hours, and the target sulfate was converted to a powder of about 85 O mg was obtained.
  • the percentage (%) of virus-infected cells is shown in Table 1 below.
  • anti-HIV activity was measured for colominic acid as a raw material instead of colominic sulfate under the same conditions. The results are shown in Table 2.
  • the anti-HIV agent of the present invention can significantly suppress HIV infection at a concentration of 0.2 ⁇ g / ml, and that non-sulfated collagen It is clear that the acid has no anti-HIV activity.
  • the cytotoxicity of colominic acid sulfate was tested according to Pharmacological Test Example 1 described above. That is, in the presence of 1 X 1 0 5 cells Zm l the MT one 4 cells prepared in various concentrations roller Mi phosphate sulfate, after 4 days of culture, and mosquito window down bets that number of cells. The cell viability at each final concentration when the cell viability of the control having the final concentration of colominic acid sulfate of 0 was 100% was calculated, and the cytotoxicity was evaluated.
  • — indicates no cytotoxicity or anti-HIV activity.
  • Active ingredient in one vial of Bratellincel LS Nitrile egg yolk phospholipid 0.6 mg
  • Control (distilled water) 45 At a concentration higher than the concentration showing anti-HIV activity (50 g / m 1), the chromic sulfate of the present application did not show anti-coagulant activity. In contrast, dextran sulfate exhibited high anticoagulant activity.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

明 細 書
N —ァセチルノイラ ミ ン酸ホモポリ マーの硫酸ェステル、 その製造方法、 該硫酸エステルを含有する抗 H I V剤、 該硫酸エステルを用いたエイ ズの治療方法、 エイ ズの治 療に対する該硫酸エステルの使用、 薬剤を製造するため の該硫酸エステルの使用
技 術 分 野
本発明は、 N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポリマーの 硫酸エステル、 その製造方法、 該硫酸エステルを有効成 分と して含有する ヒ 卜免疫不全ウィ ルス （H I V ) に効 力を有する薬剤 （抗 H I V剤） 、 該硫酸エステルを用い たエイズの治療方法、 エイズの治療に対する該硫酸エス テルの使用、 及び該薬剤を製造するための該硫酸エステ ルの使用に関する。
従 来 技 術
H I Vによって引き起こされる後天性免疫不全症候群 ( A I D S ) は、 その患者数が急速に増加しており、 未 だ有効な治療法が確立されず、 いったん発症するとその 死亡率が極めて高いこ とから、 抗 H I V剤の探索は緊急 の課題となっている。
現在までに知られている抗 H I V剤と しては、 アジ ド チ ミ ジンなどの逆転写酵素阻害剤、 および H I Vの標的 細胞への感染を抑制するへパリ ンなどの硫酸化多糖類が 挙げられる （例えば、 特開昭 6 2 — 2 1 5 5 2 9号、 特 開平 2 - 7 5 7 7号および特開平 4一 9 1 0 2 7号公報 参照） 。
しかし、 アジ ドチ ミ ジンなどの逆転写酵素阻害剤は、 H 厂 Vの增殖を抑制する ものであるが、 核酸合成系に作 用するため生体に対する副作用が強く 、 長期間の投与が 困難である。 また、 へパリ ンなどの硫酸化多糖類は、 本 来抗凝血剤と して用いられていたものであり、 抗血液凝 固作用が抗 H I V活性に比べて相対的に強く、 抗 H I V 活性を発現する濃度では、 抗血液凝固作用も非常に強い。 この副作用 （抗血液凝固作用） によ り、 抗 H I V剤と し ての開発が困難になっている。
本発明は、 優れた抗 H I V作用を有し且つ副作用のな い薬剤を提供するこ とを目的とする。
発 明 の 開 示
本発明者は、 上記問題点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、 新規な N—ァセチルノ イラ ミ ン酸ホモポリマーの硫酸ェ ステル体が、 抗 H I V作用を発現する用量で抗血液凝固 作用などの副作用が非常に弱いことを見出した。
即ち、 本発明は、 下記式 （ I ) ：
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Rは同一又は異なって水素原子または S 03 H を示し、 nは、 5〜 1 0 0 0の整数を示す。 但し、 N— ァセチルノ イ ラ ン酸残基 1分子当たりの S 03 H残基 の数は、 0. 1〜 3である。 〕
で表される N—ァセチルノ イラ ミ ン酸ホモポリ マーの硫 酸エステル及びその薬学的に許容される塩を提供する も のである。
また、 本発明は、 N -ァセチルノ イラ ミ ン酸ホモポ リ マ ー 1重量部を溶媒の存在下または不存在下に触媒 0. 5〜 2 0 0重量部および硫酸化剤 0. 2〜 3 0重量部と 反応させるこ とを特徴とする一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
〔式中、 Rおよび n は、 前記に同 じ。 但し、 N —ァセチ ルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たりの S 0 3 H残基の数は、 0 . 1 〜 3 である。 〕
で表される N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫 酸エステルの製造方法を提供する ものである。
さ らに、 本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0002
〔式中、 Rおよび n は、 前記に同 じ。 但し、 N -ァセチ ルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たりの S 0 3 H残基の数は、 0 . 3である。 〕
で表される、 有効成分と しての N —ァセチルノ イラ ミ ン 酸ホモポ リ マーの硫酸エステルまたはその薬学的に許容 される塩に、 添加剤を配合してなる抗 H I V剤を提供す る ものである。
さ らにまた、 本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000007_0001
〔式中、 Rおよび nは、 前記に同じ。 但し、 N —ァセチ ルノ イラ ン酸残基 1分子当たりの S 0 3 H残基の数は、
0 . 1 〜 3である。 〕
で表される、 N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの 硫酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を患者に 投与するこ とを特徴とするエイズの治療方法を提供する ものである。
さ らにまた、 本発明は、 医薬と して使用するための一 般式 （ I )
Figure imgf000008_0001
〔式中、 Rおよび nは、 前記に同じ。 但し、 N —ァセチ ルノ イラ ミ ン酸残基 1分子当たりの S 0 3 H残基の数は、 0 . 1 〜 3である。 〕
で表される N —ァセチルノ イラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫 酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を提供する ものである。
さ らにまた、 本発明は、 エイズ治療用の薬物を製造す るための一般式 （ I )
Figure imgf000008_0002
〔式中、 Rおよび nは、 前記に同じ。 但し、 N —ァセチ ルノ イラ ミ ン酸残基 1分子当たりの S 0 3 H残基の数は、 0. 1〜 3である。 〕
で表される N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫 酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の使用に関 する。
—般式 （ I ) の化合物において、 Rで表される S 03 H残基の数は、 N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1モルに 対し、 0. 1〜 3個、 好ま し く は 0. 3〜 1. 5個、 最 も好ま し く は 0. 5〜 1. 0個である
一般式 （ I ) の化合物において、 nは 5〜 ： L 0 0 0の 整数、 好ま し く は 6〜 2 0 0の整数、 よ り好ま し く は 6 〜 7 0の整数を示す。 本発明の N—ァセチルノ イ ラ ミ ン 酸ホモポ リ マーの硫酸エステルは、 nが 1種のみである 単一化合物であ っても良く 、 また、 5〜 1 0 0 0の範囲 内で nの値が異なる複数の N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホ モポ リ マーの硫酸エステルの混合物であつてもよい。
本発明の新規な硫酸エステルは、 以下の方法に従い製 造でき る。
即ち、 N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マー 1重量 部に対し、 溶媒の存在下又は不存在下に触媒 0. 5〜 2 0 0重量部、 硫酸化剤 0. 2〜 3 0重量部を反応させる。 反応時間は 0. 2〜 1 0 0時間程度であ り、 反応温度は 0〜 9 0。C程度である。 触媒と しては、 ピリ ジン、 ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン、 卜 リエチルァ ミ ンなどが挙げられ、 硫酸化剤と しては、 ク ロロスルホン酸、 ピぺリ ジン硫酸、 サル ト リ オキシ ド ， ト リ メ チルァ ミ ン、 サルフ ァ ト リ オキシ ド · ピ リ ジ ンなどが挙げられる。 触媒と してピ リ ジ ンなどを過剰量使用する場合には、 溶媒を使用する 必要はない。 溶媒は、 必ずし も使用する必要はないが、 使用する場合には、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルス ルホキシ ド、 ホルムア ミ ドなどが挙げられる。 なお、 原 料の N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーは、 特に限 定される ものではないが、 重合度 （ n ) が一定の数であ るホモポ リ マーを用いても良く 、 例えばコ ロ ミ ン酸のよ うな天然のァセチ'ルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの混合物 を用いても良い。
以下に、 製造原料である N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホ モポ リ マーの構造式を示す。
Figure imgf000010_0001
〔式中、 nは前記に同じ〕
硫酸化反応の終了後は、 公知の方法、 例えば濃縮、 ゲ ル濾過、 イオン交換などの各種ク ロマ 卜グラフィ 一、 再 沈殿、 透析などの方法により精製するこ とができる。
本発明において、 薬学的に許容される塩とは、 ナ 卜 リ ゥム、 カ リ ウム、 リ チウムなどのアルカ リ金属塩、 マグ ネシゥム、 カルシウムなどのアルカ リ土類金属塩などが 挙げられる。 これらの塩は、 硫酸化反応液を、 水酸化ナ ト リ ゥム、 炭酸力 リ ゥムなどの塩で中和するこ とで製造 するこ と もでき、 また、 いったん硫酸化糖の遊離の酸と して得た後、 それを用いて常法に従い塩の形態と しても よい。
本発明の一般式 （ I ) の N —ァセチルノ イラ ミ ン酸ホ モポ リ マーの硫酸エステル体は、 薬理学的に許容される 種々の添加剤とと もに、 抗 H I V剤と して用いることが できる。 該医薬組成物は、 特に限定される ものではない が、 例えば、 注射剤、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒 剤、 乳剤などの経口剤、 注射剤、 坐剤などの種々の形態 で用いられる。
本発明の N —ァセチルノ イラ ミ ン酸ホモポリ マーの硫 酸エステル体を有効成分とする抗 H I V剤を注射剤と し て調製する場合、 添加剤と しては、 P H調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 局所麻酔剤などが挙げられ、 これ らを適当量配合するこ とによ り、 注射剤用製剤とするこ とができる。 該製剤は、 静脈内、 筋肉内、 皮下または腹 腔内に投与される。
本発明の抗 H I V剤を経口剤と して調製する場合の添 加剤と しては、 賦形剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 結合剤、 矯臭 剤、 镜味剤などが挙げられる。
本発明の抗 H I V剤を坐剤と して調製する場合の添加 剤と しては、 基剤、 界面活性剤などが挙げられる。
上記添加剤と しては、 各々の製剤を調製する際に通常 用いられている添加剤がすべて挙げられ、 これらの適当 な量が用いられる。
上記の各種製剤中に配合される有効成分である本発明 の N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫酸エステ ル体の量は、 投与すべき患者の年齢、 性別、 体重、 症状 などにより変動するが、 一般的には、 ヒ ト成人に対する 1投与単位当たり、 経口剤では 1〜 1 0 O m g程度、 注 射剤では 0. l〜 2 0 m g程度、 坐剤では 1 ~ 5 0 m g 程度であるのが好ま し く 、 ヒ ト成人 1 日当たりの投与量 と しては、 剤型によつて異なるが、 1〜 1 0 0 0 m g程 度、 好ま しく は 1 0〜 2 0 0 m g程度である。
本発明の抗 H I V剤は、 例えば性行為の前に女性の外 1 陰部、 膣内に塗布したり、 男性の陰茎に塗ることにより、 H I Vの感染予防用途にも用いるこ とができる。
本発明の N —ァセチルノ イラ ミ ン酸ホモポリ マーの新 規硫酸エステルは、 従来の硫酸化多糖と同等程度の抗 H I V活性を有しており、 且つ従来から問題となっていた 抗凝血活性などの副作用がなく 、 細胞毒性も低いため、 H I Vの治療及び予防に有用である。 また、 長期間の投 与にも使用し得る ものである。
実 施 例
以下、 本発明を実施例及び薬理試験例を用いてより詳 細に説明するが、 本発明はこれら実施例などに限定され ない。
なお、 本実施例及び比較例において、 以下の測定機器 などを用いた。
( 1 ) H P L C
カラム ： Shodex Oflpak KB- 803 (昭和電工株式会社製） 標準物質 ： ポ リエチレンォキシ ド （東ソ一株式会社製、 分子量 2 6 0 0 0および 4 6 0 0 0 ) ； および
ポ リ エチレ ングリ コール （ナカライ テスク株式会社製、 分子量 8 3 0 0 )
( 2 ) 硫酸基の定量
ドッ ジ V ン法 ( Dodgson method) 〔 ィ才ケ ミ 力ノレ ジャ ーナル （Biochem. J. ) 78, 312 (1961)〕 の記載に 従い実施した。
( 3 ) N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸の定量
レゾルシン塩酸法 〔ジヱイ . ティ ー. キャ シディ 一 ( J. T. Cassidy ) ら、 J. Biol. Chem. , 240, 3501, (1965) 〕 の記載に従い実施した。
( 4 ) I R
島津赤外分光光度計 I R— 4 0 0を使用し、 K B r法 で実施した。
実施例 1
N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫酸エステ ルの製造 （ 1 )
三つ口フラスコに 1 0 O m 1の乾燥ピ リ ジンを入れ、 氷冷下にク ロロスルホ ン酸 1 O m 1 を 3 0〜 4 0分かけ て滴下した。 次いで、 この溶液にコ ロ ミ ン酸 （購入先 ； ナカライテスク株式会社） （ 6 2 6 m g) のホルムア ミ ド （ 5 m l の） 溶液を加え、 撹拌下に 7 0 °Cで 1時間加 熱した。 5 N— N a 0 Hを加えて反応液を p H 7に中和 した後、 透析チューブ （商標名 ： セロチューブ、
VISKASE SALES CORP. 製、 孔の直径 ： 2 4オ ングス ト 口 ーム） を用いて流水下に 3 日間透析を行った。 ロータ リ 一エバポレーターを用いて 4 0。C以下で約 1 0 m 1 まで 減庄下濃縮した後、 凍結乾燥を行い、 目的物を粉末と し て約 9 0 0 m g得た。
得られた硫酸エステルの硫酸基の含量を ドッジソン法 で測定した結果、 その含有率は 3 0重量％であった。 実施例 2
N—ァセチルノ イラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫酸エステ ルの製造 （ 2 )
コロ ミ ン酸を加えた後の反応時間及び反応温度を、 5 5 °Cで 2時間と した他は実施例 1 と同様にして、 目的と する硫酸エステル体を粉末と して約 8 5 O m g得た。
得られた硫酸エステルの硫酸基の含量を ドッ ジソ ン法 で測定した結果、 その含有率は 1 0重量％であった。 薬理試験例 1
抗 H I V活性
MT— 4細胞 [Miyoshi. I. ら、 Gann Monogr. , 28, 219-228 (1982)〕 を 2 x 1 05 細胞ノ m l培地 （R P M
1 - 1 6 4 0 + 1 0 % F C S ) になるように調製し、 その 5 0 0 / 1 に実施例 1および 2で得られたコロ ミ ン 酸硫酸エステルを各々表 1に記載した濃度になるよう に 添加し、 2時間後に 5 X 1 03 P F U ウエルの割合で H I Vを感染させた。 4日後、 MT— 4細胞のスメ ァ
(smear ) を作り、 H I V抗原陽性細胞を蛍光抗体法 4
[Harada S. 等、 Science, 229, 563-566(1985)； Takeu chi Y.等、 Jpn. J. Cancer Res. (Gann), 78, 11-15 (1 987)〕 で検出した。
ウィルス感染細胞 （H I V抗原陽性細胞） 率 （％) を 下記表 1に示す。 また、 コロ ミ ン酸硫酸の代わりに原料 のコロ ミ ン酸についても、 同様の条件で抗 H I V活性を 測定した。 その結果を表 2に示す。
なお、 表 1及び以下の表 3中、 コロ ミ ン酸硫酸の最終 濃度が 0のものを対照とした。 なお、 表 2中、 "一" は、 毒性が認められないことを示す。
Figure imgf000016_0001
2
uロミン酸の
0 1 3 10 30 100 雜濃度 （〃 ）
^¾¾a» (%) >95 >95 >95 >95 >95 >95 細 胞 毒 性 表 1及び表 2の結果より、 本発明.の抗 H I V剤は、 0. 2 β g /m 1の濃度で H I Vの感染を有意に抑制できる こ と、 および硫酸化されていないコ ロ ミ ン酸は、 抗 H I V活性を有しないこ とが明らかである。
薬理試験例 2
細胞毒性
コロ ミ ン酸硫酸の細胞毒性を上記薬理試験例 1に準じ て試験した。 即ち、 1 X 1 05 細胞 Zm l に調製した M T一 4細胞を種々の濃度のコロ ミ ン酸硫酸の存在下に、 4日間培養後、 その細胞数をカ ウ ン ト した。 コロ ミ ン酸 硫酸の最終濃度が 0の対照の細胞生存率を 1 0 0 %と し たときの各最終濃度における細胞生存率を算出し、 細胞 毒性を評価した。
結果を表 3に示す。
表 3 コロミン酸難の最終鍵
g/m 1 ) 100 10 1 0 i 細 存率（％) 102 101 102 100
Figure imgf000017_0001
(%) 101 101 102 100 表 3の結果より、 本発明の抗 H I V剤には上記濃度範 囲において実質的に細胞毒性がないことが明らかである。 薬理試験例 3
N—ァセチルノイラ ミ ン酸ホモポ リ マーの最小限必要 な重合単位の数を決定するため、 実施例 1の条件に従い、 式 （ I ) の nが 1〜 6の硫酸エステル体を製造した。 こ の硫酸エステル体の各々について薬理試験例 1および 2 と同様の条件で抗 H I V活性および細胞毒性を測定した。 結果を表 4に示す。 なお、 表 4中 ：
D P— 6— Sは、 N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸の 6量体 ( n = 6 ) の硫酸エステルを示す。 同様に、 D P— 2— 8〜0 ?— 5 — 3は、 N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸の 2〜 5量体 （n == 2〜 5 ) の硫酸エステルを示す。 また、 N A N A— Sは、 n = 1の硫酸エステルを示す。
さ らに、 毒性の欄において、 "—" は、 細胞毒性また は抗 H I V活性がないことを示す。
7
4
Figure imgf000019_0001
表 4の結果から、 N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マ ーは、 5量体以上で抗 H I V活性を発揮する こ とが明 らかになった。 8 薬理試験例 4
抗血液凝固活性
実施例 1及び 2で得たコロ ミ ン酸の硫酸エステル、 原 料のコ ロ ミ ン酸、 デキス ト ラ ン硫酸 （平均分子量 ： 1 5 0 0 0、 ゼンザィ ム株式会社製） および蒸留水 （コ ン ト ロール） について、 活性化部分 ト ロ ンボプラスチン時間 (A P T T) を、 A P T T測定試薬 （ブラテ リ ンェクセ ル L S ； オルガノ ンテク二力株式会社製） を用いて測定 した。 結果を表 5に示す。 なお、 ブラテ リ ンェクセル L Sの成分は、 以下の通りである。
ブラテ リ ンェク セル L Sの 1バイ アル中の主成分 ： ニヮ ト リ卵黄リ ン脂質 0. 6 m g
牛脂 リ ン脂質 0. 1 2 m g
軽質無水ゲイ酸 6 m g
表 5 抗 H I V 剤 APTT時間 （秒） 例 1調製コロミン酸硫酸 (50^g/mi) 45
¾¾刿2調製コロミン酸硫酸
Figure imgf000020_0001
45
コ ロ ミ ン 酸 （50i /ml) 45
デキストラン硫酸 （50 / /ml) 90
コントロール（蒸留水） 45 抗 H I V活性を示す濃度より も高い値 （ 5 0 g /m 1 ) で、 本願のコ ロ ミ ン酸硫酸エステルは、 抗血液凝固 活性を示さなかった。 これに対し、 デキス トラ ン硫酸は、 高い抗血液凝固活性を示した。

Claims

17123
2 0 請 求 の 範 囲
1 下記式 U ) ：
Figure imgf000022_0001
〔式中、 Rは同一又は異なって水素原子または S 0 3 H 不し、 n 【ま、 0 0 0 0 の整数を示す。 但し、 N— ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たりの S 0 3 H残基 の数は、 0 . 1 〜 3 である。 〕
で表される N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫 酸エステル及びその薬学的に許容される塩。
2 . nが、 6〜 2 0 0 の整数である請求項 1 に記載の N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫酸エステル 及びその薬学的に許容される塩。
3 . nが、 6〜 7 0の整数である請求項 2 に記載の N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫酸エステル及 びその薬学的に許容される塩。
4 . N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たりの S 0 3 H残基の数が、 0 . 3 1 . 5個である請求項 1 に 記載の N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫酸ェ ステル及びその薬学的に許容される塩。
5 . N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たり の S
0 3 H残基の数が、 0 . 5 1 . 0個である請求項 4 に 記載の N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫酸ェ ステル及びその薬学的に許容される塩。
6 . N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マ一 1重量部 を溶媒の存在下または不存在下に触媒 0 . 5〜 2 0 0重 量部および硫酸化剤 0 . 2〜 3 0重量部と反応させる こ とを特徴とする一般式 （ I )
Figure imgf000023_0001
〔式中、 R及び n は前記に同 じ。 但し、 N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たりの S 0 3 H残基の数は、 0 . 1 〜 3 である。 〕 に記載の N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホ モポ リ マーの硫酸エステルの製造方法。
7 触媒が、 ピ リ ジ ン、 ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ンま た は 卜 リ エチルァ ミ ンである請求項 6に記載の方法
8 硫酸化剤が、 ク ロロスルホン酸、 ピぺリ ジン硫酸、 サルフ ァ ト リ オキシ ド · ト リ メ チルァ ミ ン又はサルフ ァ ト リ オキシ ド · ピ リ ジンである請求項 6に記載の方法。
9. nが、 6〜 2 0 0の整数である請求項 6に記載の 方法。
1 0. nが、 6〜 7 0の整数である請求項 9に記載の 方法 0
1 1. N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たり の
S 00 H残基の数が、 0. 3 1. 5個である請求項 6 に記載の方法。
1 2. N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たり の S 03 H残基の数が、 0. 5〜 1. 0個である請求項 1 1に記載の方法。
1 3.
Figure imgf000024_0001
〔式中、 R及び nは前記に同 じ。 但 し、 N—ァセチルノ ィ ラ ミ ン酸残基 1分子当たりの S O3 H残基の数は、 ◦ . 1〜 3である。 〕
で表される、 有効成分と しての N—ァセチルノ イ ラ ミ ン 酸ホモポ リ マーの硫酸エステルまたはその薬学的に許容 される塩に、 添加剤を配合してなる抗 H I V剤。
1 4. nが、 6〜 2 0 0の整数である請求項 1 3に記 載の抗 H I V剤。
1 5. nが、 6〜 7 0の整数である請求項 1 4に記載 の抗 H I V剤。
1 6. N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たり の
S 03 H残基の数が、 0. 3〜 1. 5個である請求項 1 3に記載の抗 H I V剤。
1 7. N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たり の
S 0。 H残基の数が、 0. 5 1. 0個である請求項 1 6に記載の抗 H I V剤。
1 8. 一般式 （ I ) 7123
24
Figure imgf000026_0001
〔式中、 Rおよび nは、 前記に同じ〕
で表される、 N—ァセチルノイラ ミ ン酸ホモポ リマーの 硫酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を患者に 投与するこ とを特徴とするエイズの治療方法。
1 9. nが、 6〜 2 ◦ 0の整数である請求項 1 8に記 載のエイズの治療方法。
2 0. nが、 6〜 7 0の整数である請求項 1 9に記載 のエイズの治療方法。
2 1. N—ァセチルノイラ ミ ン酸残基 1分子当たりの S 03 H残基の数が、 0. 3〜 1. 5個である請求項 1 8に記載のエイズの治療方法。
2 2. N—ァセチルノ イラ ミ ン酸残基 1分子当たりの S 03 H残基の数が、 0. 5〜 1. 0個である請求項 2 1 に.記載のエイズの治療方法。
2 3. 医薬と して使用するための一般式 （ I ) 7123
25
Figure imgf000027_0001
〔式中、 Rおよび nは、 前記に同じ。 但し、 N—ァセチ ルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たりの S 03 H残基の数は、 0. 1〜 3である。 〕
で表される N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫 酸エステルま たはその薬学的に許容される塩。
2 4. nが、 6〜 2 0 0の整数である請求項 2 3に記 載の N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫酸エス テルまたはその薬学的に許容される塩。
2 5. nが、 6〜 7 0の整数である請求項 2 4に記載 の N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫酸エステ ルま たはその薬学的に許容される塩。
2 6. N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たり の S 00 H残基の数が、 0. 3〜 1. 5個である請求項 2 3に記載の N—ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫 酸エステルま たはその薬学的に許容される塩。 7123
2 6
2 7 N —ァセチルノ ィ ン酸残基 1分子当たりの
S 0 3 H残基の数が、 0 . 5 1 . 0個である請求項 2 6 に記載の N —ァセチルノ ィ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫 酸エステルまたはその薬学的に許容される塩。
2 8 . エイ ズ治療用の薬物を製造するための一般式 ( I )
Figure imgf000028_0001
〔式中、 Rおよび n は、 前記に同じ。 但し、 N —ァセチ ノレ ノ ィ ン酸残基 1分子当たりの S 0 3 H残基の数は、
0 . 1 〜 3である。 〕
で表される N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫 酸エステルまたはその薬学的に許容される塩の使用。 2 9 . nが、 6 〜 2 0 0の整数である請求項 2 8 に記 載の N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫酸エス テルまたはその薬学的に許容される塩。
3 0 . nが、 6 〜 7 0 の整数である請求項 2 9 に記載 7123
2 7 の N —ァセチルノ ィ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫酸エステ ルまたはその薬学的に許容される塩。
3 1 . N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たり の
S 0 3 H残基の数が、 0 . 3〜 - 5個である請求項 2 8 に記載の N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マ一の硫 酸エステルまたはその薬学的に許容される塩。
3 2 . N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸残基 1分子当たり の
S 0。 H残基の数が、 0 . 5 . 0個である請求項 3 1 に記載の N —ァセチルノ イ ラ ミ ン酸ホモポ リ マーの硫 酸エステルまたはその薬学的に許容される塩。
PCT/JP1994/000111 1993-01-29 1994-01-27 Sulfate of n-acetylneuraminic acid homopolymer, process for producing the same, anti-hiv drug containing said sulfate, method of treating aids with said sulfate, use of said sulfate for treating aids, and use of said sulfate for producing the drug WO1994017123A1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU70052/94A AU670697B2 (en) 1993-01-29 1994-01-27 Sulfate of N-acetylneuraminic acid homopolymer, process for producing the same, anti-HIV drug containing said sulfate, method of treating AIDS with said sulfate, use of said sulfate for treating AIDS, and use of said sulfate for producing the drug
US08/313,227 US5637690A (en) 1993-01-29 1994-01-27 Sulfate of n-acetylneuraminic acid homopolymer and processes for making and using the same
EP94905216A EP0634436B1 (en) 1993-01-29 1994-01-27 Sulfate of n-acetylneuraminic acid homopolymer, process for producing the same, anti-hiv drug containing said sulfate, method of treating aids with said sulfate, use of said sulfate for treating aids, and use of said sulfate for producing the drug
DE69414196T DE69414196T2 (de) 1993-01-29 1994-01-27 Sulfat eines n-acetyleneuraminicsaurehomopolymers, verfahren zur herstellung, anti-hiv-droge enthaltend dieses sulfat, verfahren zur behandlung von aids mit diesem sulfat, verwendung dieses sulfats in der behandlung von aids und in der herstellung von medikamenten

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5/14117 1993-01-29
JP1411793 1993-01-29
JP5/101290 1993-04-27
JP5101290A JP3062906B2 (ja) 1993-01-29 1993-04-27 Ｎ−アセチルノイラミン酸ホモポリマーの硫酸エステル

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994017123A1 true WO1994017123A1 (en) 1994-08-04

Family

ID=26350020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1994/000111 WO1994017123A1 (en) 1993-01-29 1994-01-27 Sulfate of n-acetylneuraminic acid homopolymer, process for producing the same, anti-hiv drug containing said sulfate, method of treating aids with said sulfate, use of said sulfate for treating aids, and use of said sulfate for producing the drug

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5637690A (ja)
EP (1) EP0634436B1 (ja)
JP (1) JP3062906B2 (ja)
AU (1) AU670697B2 (ja)
DE (1) DE69414196T2 (ja)
WO (1) WO1994017123A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6337390B1 (en) * 1996-05-16 2002-01-08 Nissan Food Products Co., Ltd. Compounds comprising sulfated nonulonic acid having antiviral activity

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04275295A (ja) * 1991-03-04 1992-09-30 Rikagaku Kenkyusho オリゴシアリル−１，２−ジアルキル−Ｓｎ−グリセロール及びその合成中間体
JPH04279526A (ja) * 1991-03-07 1992-10-05 Mect Corp 腎疾患治療薬
JPH05214003A (ja) * 1992-02-04 1993-08-24 Mect Corp 好中球遊走阻止薬

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0285357A3 (en) * 1987-03-31 1989-10-25 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Control of retroviruses
JP3083858B2 (ja) * 1991-01-21 2000-09-04 帝國製薬株式会社 酸性ヘテロ多糖類、硫酸化多糖類、およびその製法
CA2061370A1 (en) * 1991-03-13 1992-09-14 Markus Hosang Pharmaceutical preparations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04275295A (ja) * 1991-03-04 1992-09-30 Rikagaku Kenkyusho オリゴシアリル−１，２−ジアルキル−Ｓｎ−グリセロール及びその合成中間体
JPH04279526A (ja) * 1991-03-07 1992-10-05 Mect Corp 腎疾患治療薬
JPH05214003A (ja) * 1992-02-04 1993-08-24 Mect Corp 好中球遊走阻止薬

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0634436A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU7005294A (en) 1994-08-15
JP3062906B2 (ja) 2000-07-12
US5637690A (en) 1997-06-10
DE69414196T2 (de) 1999-06-24
EP0634436A4 (en) 1996-07-24
EP0634436B1 (en) 1998-10-28
EP0634436A1 (en) 1995-01-18
DE69414196D1 (de) 1998-12-03
AU670697B2 (en) 1996-07-25
JPH06279503A (ja) 1994-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5296471A (en) Method for controlling o-desulfation of heparin and compositions produced thereby
JPH0629282B2 (ja) 解重合及び超硫酸化ヘパリン、その製造方法並びに製薬組成物
EP0577756A1 (en) New non-anticoagulant heparin derivatives
HU188657B (en) Process for the preparation of anticoagulant mycopolysaccharides
JP2001527583A (ja) ヘパリンのｏ−脱硫酸化の制御方法およびそれによって得られる組成物
CA2189038A1 (en) O-desulfated heparin derivatives, methods of making and uses thereof
JP2018513217A (ja) アンチトロンビン−ヘパリンの組成物および方法
JP2003512807A (ja) デルマタン二硫酸、トロンビン生成および補体活性化阻害剤
Spadarella et al. From unfractionated heparin to pentasaccharide: Paradigm of rigorous science growing in the understanding of the in vivo thrombin generation
KR20020093845A (ko) 글루탐산 ｎ-유도체의 다당류 에스테르
KR0143084B1 (ko) 항-hiv 작용을 가진 헤파린단편 및 분획
JP4051099B2 (ja) 低分子化ヘパリン、その製造法及び医薬組成物
JP2001081103A (ja) ヒアルロン酸結合薬剤
RU2183638C2 (ru) Углеводные производные, фармацевтическая композиция на их основе
WO1994017123A1 (en) Sulfate of n-acetylneuraminic acid homopolymer, process for producing the same, anti-hiv drug containing said sulfate, method of treating aids with said sulfate, use of said sulfate for treating aids, and use of said sulfate for producing the drug
EP0338092A1 (en) Anti-hiv agent
JP2010518251A (ja) ビオチンまたはビオチン誘導体との少なくとも１つの共有結合を含むヘパリン、これらの調製方法およびこれらの使用
NZ537217A (en) LMW-N-sulphates useful as intermediates in the preparation of LMW-K5-N, O oversulfates with antiviral and/or antiangiogenic activity and devoid of anticoagulant activity
JPS6354282B2 (ja)
JPH0539224A (ja) 抗炎症活性を有するコンドロイチン硫酸 コンプレツク ス，その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
US20030092671A1 (en) Antithrombotic composition
JP2550452B2 (ja) グリコサミノグリカンとアミノ酸エステルとの塩、その製造法およびそれを含有する経口投与用薬学的製剤
JPS6354283B2 (ja)
WO1994008595A1 (en) Use of non-anticoagulant heparin for treating ischemia/reperfusion injury
RU2176915C2 (ru) Полусинтетические сульфаминогепаросансульфаты, имеющие высокую антиметастатическую активность и пониженный геморрагический риск

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994905216

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08313227

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994905216

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1994905216

Country of ref document: EP