KR0143084B1 - 항-hiv 작용을 가진 헤파린단편 및 분획 - Google Patents

항-hiv 작용을 가진 헤파린단편 및 분획

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Abstract

내용없음

Description

항-HIV 활성을 가진 헤파린단편 및 분획
본 발명은 사람면역결핍바이러스(HIV)의 복제를 억제 또는 방해하는 약물로서 헤파린 단편 및 분획을 사용하는 신규한 용도에 관한 것이다.
헤파린뿐만 아니라 덱스트란 설페이트와 같은 다른 무코다당류도 사람면역결핍바이러스(HIV)에 대한 실험실내(in vitro) 항바이러스 효과를 가지는 것으로 알려져 있다. 이러한 물질들은 MT-4 및 Molt-4 세포에 대한 HIV 의 세포병원성을 현저히 감소시킨다(참고 : M. Ito 등, Antiviral Research. 7 (1987), 361-7). 이러한 종류의 물질들은 HIV 에 대한 효과적인 화학치료제이기 때문에 AIDS(후천성면역결핍증) 및 ARC(AIDS-관련 컴플렉스) 치료를 위해 작용할 수도 있다. 3'-아지도-2', 3'-디데옥시 티미딘(AZT, Retrovir(R))과 같은 뉴클레오티드보다 상기 무코다당류가 유리한 이유는, 무코다당류의 세포독성이 낮아서 HIV 복제의 선택적 억제제로서 작용할 수 있기 때문이다. 그러나, HIV 복제의 억제를 위한 헤파린 및 덱스트란 설페이트의 사용과 관련된 큰 결점은, 황산 글리코스아미노글리칸의 특성으로 말미암아 출혈을 야기하고/하거나 응혈과정을 방해할 수 있는 바, 이로 인해 이들의 항-AIDS 약물로서의 실제적 유용성이 명백하게 저해된다.
본. 발명자들은 출혈 및/또는 항-응혈 작용의 위험성의 낮은 것으로 알려진 작은 헤파린 단편 및 저-친화성 헤파린이 HIV 복제에 대한 억제제로서 현저한 활성을 보유함을 밝혀내었다. 소량투여시에 이들은 HIV-I 은 물론 HIV-2 에 대한 강한 활성을 나타내며, HIV-2 에 대하여는 표준헤파린보다 더욱 큰 활성을 나타낸다.
모든 종류의 헤파린단편은 분자량과 감성방법에 관계없이 항-HIV 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이들 물질을 선택하는 기준은 출혈 및 응혈특성에 의하여 결정된다. 50 U/㎎ 미만, 바람직하게는 20 U/㎎ 미만의 항-트롬빈활성을 가지는 헤파린단편 또는 헤파린분획이 선택되는 경우, 출혈 및 항-응혈작용의 위험성이 낮다. 1 U/㎎ 미만의 최소 항-트롬빈활성을 가지는 물질은 항-HIV 활성이 감소되지 않을뿐 아니라 부작용이 무시될 정도로 작기 때문에 특히 바람직하다.
본 발명에 의해 고용량투여(400 ㎎/㎏/1일 이하)시에도 변이유발성 및 독성을 전혀 가지지 않는 신규의 물질을 발견하였다.
헤파린 단편 및 분획은 여러 방법으로 얻을 수 있다. 폐, 췌장, 간, 장과 같은 포우류조직, 특히 장의 점액은 원료물질로서 제공될 수 있다. 상기 물질은 처음에는 자기분해에 의해 또는 단백질분해효소(예를들면, 돼지의 췌장에서 채취한 효소, 또는 고초균(Bacillus subtilis)으로부터의 프로테아제와 같은 박테리아성 효소) 에 의해 포유류 조직으로부터 분비된다. 그후, 상기 물질은 유기용매, 통상적으로 알코올(예, 메탄올)과 같은 수-혼화성용매로 침전시키므로써 분리된다. 다른 분리방법은 4차 지방족 암모늄염기에 대한 결합 또는 염기성 이온 교환기에 대한 결합에 근거한다. 이 물질의 추가 정제는 분별침전법에 의해 실시할 수 있다. 이어서 헤파린은 예를들면 AT-Ⅲ- 세파로스컬럼에 의해 분리하여 고친화성 분획과 저친화성분획으로 분리할 수 있다. 저친화성분획은 그대로 사용하거나 더 감성(degrade)시킬 수 있다.
고친화성분획은 감성시킬 수 있으며, 이렇게 얻어진 단편은 다시 고친화성 분획과 저친화성 분획으로 분리할 수 있고, 이중 저친화성 분획은 항-HIV 약물로서 사용할 수 있다.
감성은 또한 AT-Ⅲ 에 의해 분리되지 않은 헤파린에 대하여 실시할 수 있다. 감성된 헤파린 단편은 그대로 사용하거나 AT-Ⅲ-세파로스컬럼에 의해 고친화성 분획과 저친화성 분획으로 다시 분리할 수 있다.
헤파린단편과 분획의 공통적 특징은, 이들이 이당류 α-D-(1→4)-글루코사민-β-D-(1→4)-글루쿠론산 및/또는 α-D-(1→4)-글루코사민-α-L-(1→4)-이두론산으로 구성되는 반복유닛의 올리고머 또는 중합체라는 것이다. 각종 히드록시 및 아미노기를 황산화시킬 수 있다. 아미노기는 또한 아세틸화시킬 수 있다. 단편의 경우에, 채택된 감성 방법에 따라서 비환원말단 유닛은 이중 결합을 함유할 수 있고/있거나 환원 글루코사민 말단은 무수만노스로 전환시킬 수 있다.
감성방법으로는 헤파린화학에 공지되어 있는 어떤 방법이라도 이용할 수 있으며, 다음과 같다 :
- 니트라이트 감성
- 피아이오데이트 감성
- γ-방사
- 아스코르빈산 감성
- 헤파리나제 감성
퍼아이오데이트로 감성시킨 헤파린과 니트라이트로 감성시킨 저친화성 헤파린은 그들의 유리한 치료계수로 말미암아 특히 적합하다.
퍼아이오데이트에 의한 헤파린감성은 프란슨 및 루이스의 문헌[FFBS Lett... 97(1), (1979), 119]에 의해 기술된 바와 같은 방법으로 실시할 수 있다. 약 2500 내지 6500 D 의 분자량을 가진, 퍼아이오데이트로 감성시킨 단편이 바람직하다.
이러한 헤파린단편 및 분획의 작용은 명확하게 알려져 있지는 않지만, 헤파린과 T-임파구간에 특이적 상호작용이 발생하여, 그 결과로서 바이러스와 임파구간의 결합이 억제되는 것으로 추정된다. 이것은 헤파린분획 또는 단편의 분자량 및 특정한 조성이 왜 별로 중요하지 않은지를 설명해준다.
단편 및 분획은 헤파린에 대해 통상적인 방법, 예를들면 주사용수에 용해하는 등의 방법으로 약학적 투여형태로 가공할 수 있으며, 필요에 따라서 약학적허용 보조제(방부제, 특정 염)를 첨가할 수도 있다. 임상적 사용방법은 피하주사 또는 정맥내주사(가능하다면 간헐적으로)하거나 주입에 의해 실시하는 것이 바람직하다. 데포우(depot) 또는 서방형 제제로서 사용할 수도 있다. 그 밖의 다른 투여수단, 예를들면 분무흡입을 통한 폐내투여 또는 좌약에 의한 투여도 가능하다.
본 발명의 물질은 광범위한 투여량으로 사용할 수 있다. 통상의 투여량은 0.1 내지.400 ㎎/㎏일 이며, 0.5 내지 150 ㎎/㎏./일의 투여량이 바람직하다.
다음은 실시예 및 시험에 의거하여 본 발명을 설명하고자 하나, 본 발명이 이들에만 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
퍼아이오데이트 처리
헤파린 2 g 을 물 40 ㎖ 에 용해시키고 0.2 M NaIO4 용액 40 ㎖ 를 첨가하였다. 이 혼합물을 빛이 없는 상태의 실온하에 pH 7에서 6 시간동안 항온배양시킨 후 37℃에서 항온 배양시켰다. 2 ㎖ 의 에틸렌 글리콜을 첨가하고 이 혼합물을 흐르는 탈이온수로 투석시킨후 동결건조시켰다.
얻어진 분말 1 g 을 물 10 ㎖ 에 용해시키고 이 용액을 50℃ 로 가열하였다. 40 ㎖ 의 0.5 M NaBH4 용액을 첨가하고 이 혼합물을 50℃에서 2시간동안 항온 배양시켰다. 용액의 pH 를 2N 아세트산에 의해 3.4 로 만들었다. 5분후, 이 용액을 1 N 의 NaOH 에 의해 pH 7.1 로 중화시켰다. 이 혼합물을 흐르는 탈이온수로 투석시킨후 동결건조시켰다.
분자량 6420 (헤파린 표준에 대하여 HPLC).
우론산 함량 90.4% (헤파린에 대하여).
[실시예 2]
헤파리나제 처리
헤파린(2 중량/부피%)을 pH 5.8 의 0.25 M 암모늄아세테이트와 0.025 M 칼슘아세테이트에 용해시키고, 헤파리나제(5 IU/g 헤파린)와 함께 30℃에서 항온 배양시켰다. 61 의 OD234 에서, 강염기성 음이온교환제를 혼합물에 첨가 (헤파린 1 g 당 5 g 의 IW MP 500A)하고, 2 시간동안 흡수시킨후 이온교환제를 5배부피의 5% 염화나트륨 용액으로 용출시켰다. 5배부피의 15% 염화나트륨 용액으로 용출시켜서 주된 분획을 수득한 후 4배부피의 100% 메탄올로 침전시켰다. 침전물을 수집하여 진공건조시켰다.
분자량 2500 (헤파린 표준에 대하여 HPLC).
우론산 함량 98.6% (헤파린에 대하여).
[실시예 3]
니트라이트 처리
헤파린(0.05 중량/부피%)를 pH 3.0 의 0.1 M 시트르산완충액에 용해시킨 후 1M 의 질산나트륨용액을 첨가하였다(1 ㎖/10 ㎎ 헤파린).
15 분후, 혼합물을 12.5%(중량/부피) 암모늄 설파메이트(2 ㎎/10 ㎎ 헤파린)로 조심스럽게 중화시켰다. 이 혼합물을 추가로 30 분동안 교반하고 1 시간동안 방치시켰다. 이 용액을 농축시키고, 알칼리로 pH 7.0 ± 0.2 로 중화시킨 후 염기성 음이온 교환제에 가하였다(5 ㎖ LKB DEAE-Zetaprep/10 ㎎ 헤파린). 물로 예비 용출시킨후, 주된 분획을 3 M 염화나트륨 용액으로 용출시켜서 얻었다. 수집된 분획을 3 배 부피의 100% 메탄올을 첨가하여 침전시켰다. 침전물을 수집하여 진공건조시켰다.
분자량 4800, 4400, 3900, 3500 (헤파린 표준에 대한 HPLC 에서 4 개의 피이크).
우론산함량 96.4% (헤파린에 대하여).
[실시예 4]
AT-Ⅲ 분리
실시예 3에서 수득한 저분자량(LM) 헤파린 분획을 4℃ 에서 AT-Ⅲ 친화성 칼럼에 장입하였다(10 ㎎ LM-헤파린/130 ㎖ AT-Ⅲ-MAAM-실리카). pH 7.5 의 0.05 M 암모늄아세테이트중의 0.4 M 염화나트륨 용액 1.5 배 부피로 용출시켜서 저친화성분획을 수득하였다.
저친화성 LM-헤파린을 실온에서 수집하여 염기성 이온교환제에 가하였다. 물로 세정한 후, 이온교환제를 3 M 염화나트륨 용액으로 용출시켰다. 수집된 분획을 3 배 부피의 100% 메탄올로 침전시켰다. 침전물을 수집하여 진공건조시켰다.
분자량 4400, 3900 (헤파린 표준에 대한 HPLC 에서 2 개의 피이크).
우론산 함량 110.6% (헤파린에 대하여).
[실시예 5]
출혈활성 랫트의 모세관출혈시험
위약 또는 시험하고자 하는 물질을 마취시킨 랫트의 페니스의 등쪽정맥을 통해 투여하였다. 1 분후, 미리 절개해놓은 두 부위를 따라 면도한 복부로부터 손으로 피부 부분을 떼어내었다. 상처 부위를 거어즈배드로 덮고 피부 부분을 거어즈위에 올려놓았다. 10 분후, 거어즈를 제거하고 여기에 함유된 혈액을 물 20 ㎖ 로 추출하였다. 수중의 헤모글로빈농도를 분광측량법으로 측정하여 혈액손실의 파라미터로 사용하였다(참조 Thrombos. Haemostas. 42. 466. 1979).
Figure kpo00001
[실시예 6]
항-HIV 활성
바이러스-유도 세포병원성(cytopathogenicity)의 억제에 의해, 예를들면 파웰스(Pauwels) 등의 문헌(J. Virol. Methods, 20, (1988), 309-321)에 기술된 3'-(4,5-디메틸티아졸 -2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)방법으로 측정함으로써 HIV 복제에 대한 물질의 항 바이러스활성을 측정하였다. 이 방법으로 MT-4 세포를 1000 CCID50/㎖ 의 HIV 로 감염시켰다.
바이러스흡착후에, 감염된 세포를 세정하여 배양배지에 현탁시켰다. MT-4 세포의 수는 3 × 105세포/㎖ 가 되었다. 이들을 다양한 농도의 시험물질을 함유하는 플라스틱 마이크로티터판에 놓았다. 37℃ 에서 5 일동안 항온 배양시킨후 생존가능한 세포의 수를 MTT-법으로 측정하였다. 또한, 화합물의 항-HIV-1 활성은, 바바 등의 문헌(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, (1988), 6132)에 기술된 바와 같은 간접 면역형광 및 레이저 흐름 세포형광사진법을 이용하여 감염후 12 일째에 HUT-78 세포의 바이러스성항원형질발현을 검색하여 측정하였다.
HIV-1 및 HIV-2 에 대한 50% 항바이러스유효투여량(ED50), 50% 세포독성 투여량(CD50) 및 항트롬빈활성은 하기 표에 나타낸 바와 같다.
Figure kpo00002
N.T 시험하지 않음

Claims (12)

  1. 50 U/㎎ 미만의 항트롬빈 활성을 지니는 헤파린 분획 및 헤파린 단편과 약학적 허용 담체를 포함하는, 사람면역결핍바이러스(HIV)의 복제를 억제 또는 방지하기 위한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, HIV-1 및 HIV-2 로 이루어지는 군에서 선택되는 HIV 의 복제를 억제 또는 방지하기 위한 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 20 U/㎎ 미만의 항트롬빈 활성을 지니는 헤파린 분획 및 헤파린 단편과 약학적 허용 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1 U/㎎ 미만의 항트롬빈 활성을 지니는 헤파린 분획 및 헤파린 단편과 약학적 허용 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 저친화성 헤파린 단편이 감성에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 저친화성 헤파린 단편이 퍼아이오데이트에 의한 감성에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 저친화성 헤파린 단편이 니트라이트에 의한 감성에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 저친화성 헤파린 단편이 감성된 후, 고형담체에 결합된 항-트롬빈 Ⅲ (AT Ⅲ)에 의한 분리에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  9. 제3항에 있어서, 저친화성 헤파린 단편이 감성에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  10. 제9항에 있어서, 저친화성 헤파린 단편이 감성된 후, 고형담체에 결합된 항-트롬빈 Ⅲ (AT Ⅲ)에 의한 분리에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 저친화성 헤파린 단편이 감성에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 저친화성 헤파린 단편이 감성된 후, 고형담체에 결합된 항-트롬빈 Ⅲ (AT Ⅲ)에 의한 분리에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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