WO1994012499A1 - 1,8-naphthyridin-2-one derivative and use thereof_ - Google Patents

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WO1994012499A1
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Akihiro Matsuura
Naoki Ashizawa
Takema Hase
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The Green Cross Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to a 1,8-naphthyridin-21-one derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and hypertension or renal failure containing the compound as an active ingredient.
  • Peripheral diseases such as heart failure, angina pectoris, myocardial infarction, peripheral circulatory disorders, arterial sclerosis, obstructive thrombotic vasculitis, circulatory diseases such as aortitis syndrome and bronchial asthma, respiratory system Diseases and depression, central dysfunction after cerebral vascular occlusion, cerebrovascular dementia, senile dementia, Alzheimer's dementia and ic'fe, Therapeutic agents for systemic diseases, various inflammations and obesity.
  • Endocerin was isolated and identified by Yanagisawa et al. In 1988, and was a potent endothelial cell-derived vasoconstrictor consisting of 21 amino acids. (Yanag i sawa eta 1. Nature 332, 411 (1988)) 0 Endoselin has a vasoconstrictive effect on angiotensin]! It is stronger than any of the known vasoconstrictors, such as retosine and neuropeptide Y, and develops contraction slowly but for a long period of time. It has a contractile action on various blood vessels including.
  • the contractile action of endoselin is a function of known vasoactive substances such as norepinephrine, histamine, acetinolecoline, serotonin, and loiko.
  • endoselin induces not only a vasoconstrictive response but also a strong airway constriction response [Y. Uchida et al., Eur. J. Pharmacol. 154, 227 (1988)].
  • endoselin promotes the release of atrial sodium diuretic hormone in cultured rat atrial muscle and renin secretion in pararenal glomerular cells. It has become increasingly clear that it has a variety of physiological effects, such as suppression.
  • Cyclic adenosine monophosphate which is an intracellular second- messenger, and a cyclic guard Nosin monophosphate (cGMP) is degraded and inactivated by phosphodiesterase (PDE).
  • PDEs are widely distributed in tissues of living organisms, and PDE inhibitors increase the levels of cAMP and cGMP in cells by inhibiting PDEs, resulting in various pharmacological effects. It is known . For example, it causes relaxation in vascular and tracheal smooth muscle, and positive and chronotropic effects in the heart. In the central nervous system, it has a central nervous system regulation accompanying an increase in cAMP, that is, an antidepressant effect, a memory and a learning function improving effect.
  • 1,8-naphthyridin-12-one derivatives suppress various actions of ensedrine.
  • high-dose intravenous administration of ensedrine can kill mice (Z. Terashita et al., Life Sci. 45, 1911 (1989)]
  • the 1,8-naphthyridin-2-one derivative is significantly suppressed by pre-administration
  • 1,8-naphthyridine derivatives are rat-like.
  • the present invention provides a 1,8-naphthyridin-12-one derivative represented by the following general formula (I):
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group or alkenyl group, respectively
  • R 2 represents a substituted or unsubstituted aryl group or 5- or 6-membered, respectively.
  • a pharmaceutically acceptable acid addition salt and hypertension containing the compound as an active ingredient Disease, peripheral diseases such as peripheral circulatory disorders, arteriosclerosis, occlusive thrombositis, aortic inflammation and circulatory diseases of bronchial asthma, respiratory diseases and depression, brain Diseases such as central dysfunction after vascular occlusion, cerebrovascular dementia, senile dementia, Alzheimer's dementia, central nervous system disorders of memory and learning function, various inflammation and obesity It provides a number of therapeutic drugs.
  • the alkyl group means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl sec-pentyl, tert-pentinole, hexyl, isohexyl Examples include syl, sec-hexyl, and tert-hexyl. Of these, methyl and tert-butyl are preferred.
  • alkyl groups may have various substituents, for example, a halogen atom, a cycloalkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group.
  • substituents include a halogen atom such as fluorine and chlorine, a cycloalkyl group such as cyclopropyl, and a halogen atom.
  • aryl groups such as phenyl group.
  • examples of the alkenyl group include vinyl, aryl, butenyl and pentenyl.
  • aryl group examples include phenyl and naphthyl, which are an alkyl group, an alkoxy group, and a halogen atom. It may be replaced by etc.
  • the alkyl group has the same meaning as described above, and the alkyl group is It means those derived from an alkyl group, and specific examples include a methyl group, a methoxy group, a phenyl group substituted with chlorine, and the like.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic ring means a heterocyclic ring containing at least one oxygen, sulfur and Z or nitrogen atom, such as, for example, thiophene, franc, and pyrrole.
  • these groups may be substituted with an alkyl group, a halogen atom, or the like.
  • a 6-membered hetero ring having at least one nitrogen atom is preferred, and pyridin and piperidin are most preferred.
  • Tables 1 to 11 below show typical compounds of the present invention. Note that R ′ and R 2 in the table represent R 1 and R 2 in the general formula (I).
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and acetic acid, formic acid propionic acid, cononic acid, and the like.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid
  • acetic acid formic acid propionic acid, cononic acid, and the like.
  • organic acids such as fumanoleic acid, maleic acid, tartaric acid, and citric acid.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention may be administered in the form of ordinary preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, capsules or granules, or aqueous or oily suspensions. It can be used as any liquid form such as syrup or elixir.
  • the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection.
  • any of conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, etc. can be used as appropriate. It may contain additives such as preservatives and stabilizers.
  • the dose of the compound of the present invention will vary depending on the method of administration, age, body weight, condition and type of disease of the patient, but is usually 1 to 3 per day orally. 100 mg, preferably 10 to 10 O mg, parenterally 1 to 200 mg per day, preferably 5 to 50 mg, 1 to 10 mg It may be administered in 5 divided doses.
  • oily hydrogenated sodium (content 55%) 100 mg was washed with dry hexane and suspended in dry N, N-dimethylformamide 4 ml . To this, 348 mg of ethyl 0-trinoleacetate was added dropwise under ice cooling. Next, after stirring for 30 minutes, 1 ml of dry N, N-dimethyl honolemamide containing 2 -aminonicotinaldehyde (20 mg) was added dropwise. After stirring at room temperature for an additional 2 hours, dry N, N-dimethylformamide containing 0-phenolic bromide (31 O mg) was added dropwise. did.
  • Tablet 0.5 part by weight of the compound of the present invention (Compound 1) of Example 1 and 4.5 parts by weight of lactose were mixed and pulverized, and this mixture was added with 48 parts by weight of lactose and crystalline cellulose 2 2.5 parts by weight and 0.4 parts by weight of magnesium stearate were added, mixed uniformly, and pressed using a tableting machine to give tablets at 75 mg / tablet.
  • Compound 1 Compound 1
  • lactose and crystalline cellulose 2 2.5 parts by weight and 0.4 parts by weight of magnesium stearate were added, mixed uniformly, and pressed using a tableting machine to give tablets at 75 mg / tablet.
  • Capsule 0.5 part by weight of the compound of the present invention (Compound 1) of Example 1 and 4.5 parts by weight of lactose were mixed and pulverized, and 14.5 parts by weight of lactose was added to this mixture.
  • Corn starch 6 0. 0 Parts by weight and magnesium stearate (2.0 parts by weight), add and mix evenly, and mix them at a ratio of 20 mg of gelatin per capsule to 20 mg of gelatin capsule. This was used as a capsule.
  • 1,8—Naphthyridin-1 2 one derivatives are effective prophylactic and / or therapeutic agents for hyperendoseriosis and bronchi with other stimulants.
  • the fact that it is an inhibitor of smooth muscle contraction and that it is a PDE inhibitor will be specifically described below with reference to test examples. Similar effects were also observed for compounds not exemplified here.
  • Table 13 shows the results. Compound 2 showed endothelin-induced lethality and a prolonged latency to death. Table 13 Preventive effects of 1,8-naphthyridin-2 -one derivatives on endoselin-induced lethal effects in mice
  • a 6- to 8-week-old male SD rat was anaesthetized with sodium phosphate (60 mg / kg ip), and polyethylene was injected into the left carotid artery. Insert a catheter made by Nippon Kodensha and connect it to a blood pressure transfusion user (TP-400T, manufactured by Nihon Kohden), and a polygraph (RM-600, manufactured by Nihon Kohden). ) Through the blood The pressure was measured.
  • TP-400T blood pressure transfusion user
  • RM-600 manufactured by Nihon Kohden
  • the pressor response was induced by dissolving 1 nmol / kg of endoselin in a solvent and administering the solution through the femoral vein.
  • the solvent or drug was dissolved and suspended 10 minutes after the endocrine injection, and the suspended solvent was added to the femoral vein of the rat in a volume of l mlZkg. After that, the blood pressure increasing reaction was observed.
  • the test results of compound 2 are shown as representative examples.
  • Table 14 shows the results. In the table, the change in blood pressure 20 minutes after endoselin administration was compared with the value immediately before endoselin administration. Table 14 Effects of 1,8-naphthyridine-2-one derivative on endoselin-induced pressor response
  • a strip-shaped specimen from the left anterior descending coronary artery with a vascular endothelial cell removed was used.
  • Specimen is heated to 37 on 9 5% 0 2-5% C 0 2 Suspended with 1.5 g of static tension in 1 Om 1 of evening liquid aerated with mixed gas and measured the change in isometric tension did.
  • the sample was contracted with endoselin at 10 nM, and when the reaction was stabilized, the drug dissolved in dimethyl sulfoxide was administered into the tyrolide solution.
  • the relaxation rate was calculated using the baseline before contraction as the relaxation rate of 100%.
  • the test results of compound 2 (administration concentration: 1 are shown.
  • Table 15 shows the results.
  • Compound 2 showed a clear inhibitory effect on the contractile response of the endothelin-induced isolated coronary artery specimen.
  • HS indicates the histamine-induced contraction
  • LT indicates the contraction induced by the loycotroen D4.
  • the centrifuged supernatant of the homogenate of the venous ventricular muscle was used as an enzyme source in ozone (Jetylaminoethyl), phenol, and chromatograph. I used the one that was separated into the soum. Each isozyme was confirmed by the reaction with each activity regulator.
  • As a substrate have use the [3 H] one cAMP, 5 '- lines Tsu reaction in the presence of nucleocapsid click Les Ochi da one peptidase.
  • the sample was dissolved in dimethyl sulfoxide and added to the reaction solution.
  • mice Six to eight-week-old ICR mice were used per group as a group of seven mice per group after fasting.
  • a vehicle (0.5% carboxyl methylcellulose aqueous solution) or a solvent in which the drug was dissolved and suspended was orally administered to the mouse at 0.1 ml / 10 g body weight, and Was observed for 72 hours after administration.
  • Compound 2 as a typical example
  • the compound of the present invention is effective in preventing and treating hyperendelinosis, an inhibitor of bronchial smooth muscle atrophy by other stimulants, and a PDE inhibitor. It was concluded that it was effective and safe.
  • the 1,8-naphthyridin-12-one derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention include hypertension, renal failure, heart failure, angina pectoris, myocardial infarction, and peripheral diseases.
  • Peripheral diseases such as circulatory disorders, arteriosclerosis, obstructive thrombotic vasculitis, circulatory diseases such as aortic inflammation group and bronchial asthma, respiratory diseases and depression, and central after cerebrovascular obstruction Remedies for central illness such as hypofunction, cerebrovascular dementia, senile dementia, Alzheimer's dementia and memory, learning dysfunction, various inflammation and obesity
  • Peripheral diseases such as circulatory disorders, arteriosclerosis, obstructive thrombotic vasculitis, circulatory diseases such as aortic inflammation group and bronchial asthma, respiratory diseases and depression, and central after cerebrovascular obstruction Remedies for central illness such as hypofunction, cerebrovascular dementia, senile dementia, Alzheimer's dementia and memory, learning dysfunction, various inflammation and obesity Useful

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Description

明 糸田 書
1 ， 8 ナ フ チ リ ジ ン 一 2 — オ ン誘導体 と その用途 技術分野
本発明 は 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン ー 2 一オ ン誘導体 ま た は製剤学的に許容 さ れる酸付加塩並びに該化合物を有効 成分 と して含有す る 高血圧症、 腎不全症、 心不全症、 狭 心症、 心筋梗塞症、 末梢循環障害等の末梢疾患、 動脈硬 化症、 閉塞性血栓性血管炎、 大動脈炎症候群お よ び気管 支喘息等の循環系疾患、 呼吸器系疾患お よ び う つ病、 脳 血管閉塞後の中枢機能低下症、 脳血管性痴呆症、 老人性 痴呆症、 ア ルツハイ マ ー型痴呆症お よ び ic 'fe、 · 学習機能 障害等の中枢系疾患、 各種炎症お よ び肥満症等の疾患の 治療薬に関す る。
背景技術
(1) エ ン ドセ リ ン は 1 9 8 8 年 、 柳沢 ら に よ っ て単離同 定 さ れた 2 1 個のア ミ ノ 酸か らな る 内皮細胞由来の強力 な血管収縮性のぺプチ ドであ る ( . Yanag i sawa e t a 1. Nature 332， 411 ( 1988)〕 0 ェ ン ドセ リ ン の血管収縮作用 は、 ア ン ジォテ ン シ ン ]!、 ノく ソ フ° レ ツ シ ン、 ニ ュ ー ロ ぺ プチ ド Y な どの既知の血管収縮物質のいずれ よ り も 強力 で、 収縮の発現は緩徐ではあ る が長時間持続す る 。 ま た 各種動物の微細血管を含む種々 の血管に対 し収縮作用 を 示す。 ェ ン ドセ リ ン に よ る 収縮作用 は、 既知の血管作動物質 ( ノ ノレエ ビ ネ フ リ ン 、 ヒ ス タ ミ ン 、 ァ セ チ ノレ コ リ ン 、 セ ロ ト ニ ン、 ロ イ コ ト リ ェ ン、 ト ロ ン ボキサ ン A 2 な ど） の受容体拮抗剤や合成阻害剤では影響を受けず、 わず.か に電位依存性カ ル シ ウ ム チ ヤ ン ネ ル拮抗剤ゃェ ン ド セ リ ン の受容体拮抗物質に よ っ て抑制 さ れる こ とが知 られて い る
ま た、 エ ン ドセ リ ン は血管収縮反応のみな らず、 強力 な気道狭窄反応を誘発す る こ とが知 られてい る 〔Y. Uchida et al. , Eur. J. Pharmacol. 154, 227( 1988)〕 。 こ の 他にェ ン ドセ リ ン は培養ラ ッ ト 心房筋において心房性ナ ト リ ウ ム利尿ホ ルモ ンの遊離を促進する こ と、 腎傍糸球 体細胞において は レ ニ ン分泌を抑制する こ と な ど、 多彩 な生理作用 を有す る こ とが次第に明 らかにな つ て き た。
しか し、 こ れ ま での と こ ろ生体内での作用、 病態 と の かかわ り 合いは必ず し も解明 さ れたわ けではな いが、 ェ ン ドセ リ ン受容体が広範に分布 している こ とや、 そ の多 彩な作用か ら種 々 の疾患に関与 してい る こ とが予想 さ れ る 。 実際、 各種病態お よ びその動物実験モデルにおいて、 エ ン ド セ リ ン の関与が指摘さ れてい る。 すなわち、 肺高 血圧症 〔 D. J. Stewart et al. , Am. Col. Physic. 114, 464 (1991)〕 、 腎不全症 〔M. Shichiri et al. , Hypertension 15, 493 ( 1990 ) 〕 、 心 不 全 症 [ K. B. argu 1 i es, Circulation 82, 2226 ( 1990)〕 、 狭心症 C T. Toyo-oka et al. , Circulation 83, 476 ( 1991 )) 、 心筋梗塞症 C Lancet July 1, 53 ( 1989) 、 虚血性脳、 末梢疾患、 動脈硬化症、 閉塞性血栓性血管炎 （Bueger病） 、 大動脈炎症候群 （：.高 安病） CJAMA 264, 2868 ( 1990)〕 あ る いは気管支喘息な どの患者 も し く は病態モデル動物において、 血漿中のェ ン ドセ リ ン濃度が上昇 してい る こ と が知 られてお り 、 疾 病の発生原因、 維持 · 発展に深 く 関わ っ てい る可能性が 示唆 さ れてい る。
(2) 細胞内セ カ ン ド メ ッ セ ン ジ ャ ーであ る サイ ク リ ッ ク ア デ ノ シ ン モ ノ フ ォ ス フ ェ イ ト （cAMP)やサ イ ク リ ッ ク グ ァ ノ シ ン モ ノ フ ォ ス フ ェ イ ト （cGMP)は ホ ス ホ ジ エ ス テ ラ ― ゼ（PDE)に よ り 分解さ れ不活性化する。 PDEは生体内の 組織に広 く 分布 し、 PDE阻害薬は PDEを阻害す る こ と に よ り 細胞内の cAMPや cGMPの濃度を上昇 さ せ、 種 々 の薬理作 用 を も た らす こ とが知 られてい る 。 例えば血管平滑筋や 気管平滑筋においては弛緩作用、 心臓において は陽性変 力 お よ び変時作用 を引 き起 こ す。 ま た、 中枢において は cAMP増加に と も な う 中枢機能の調整、 すなわち抗 う つ作 用、 記憶 ， 学習機能改善作用 を有す る 。 そ のほかに血小 板において は凝集抑制作用、 炎症細胞において は活性化 抑制作用、 ま た脂肪組織において は脂肪分解作用 を示す 〔 D.Nicholson et a 1. , Trends in Pharmacol. Sc i . 12. 19(1991)〕 o
したが っ て、 （1)生体内で産生 さ れ る ォ一 タ コ ィ ド のー 種であ る ェ ン セ ド リ ンで媒介 さ れる種々 の生理作用 を抑 制す る こ と に よ り 、 それ ら の調節異常に よ り 生 じ る 前述 した種 々 の疾患、 例えば高血圧症、 腎不全症、 、不全症 狭心症、 心筋梗塞症、 虚血性脳 · 末梢疾患、 動脈硬化症 閉塞性血栓性血管炎、 大動脈炎症候群、 気管支喘息をは じめ とす る種 々 の循環器系疾患、 呼吸器系疾患等の予防 お よ び治療に有効な化合物お よ び（2) PDEを阻害す る こ と （： よ っ て種 々 の疾病、 すなわち心不全症、 血栓症、 う つ病 脳血管閉塞後の中枢機能低下症、 脳血管性痴呆症、 老人 性痴呆症、 アルツハイ マー型痴呆症、 気管支喘息、 各種 炎症お よ び肥満症な どの治療薬 と して有効な化合物を提 供す る こ とが望 ま れてい る。
発明の開示
上記の よ う な背景を考慮 し、 本発明者 ら は一連の 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン一 2 —オ ン誘導体がェ ンセ ド リ ン の種 々 の作用 を抑制す る こ と、 すなわち高用量のェ ン セ ド リ ン の静脈内投与に よ り 、 マ ウ スを致死せ しめ る こ とが知 ら れて レヽ る 〔 Z. Terashi ta et al. , Life Sci . 45, 1911 ( 1989)〕 が、 1 , 8 —ナ フ チ リ ジ ン - 2 —オ ン誘導体を あ ら力、 じめ投与 してお く こ と に よ り 、 こ れを著 し く 抑制 す る こ と 、 さ ら に 1 ， 8 —ナ フ チ リ ジ ン誘導体は ラ ッ ト においてェ ン セ ド リ ン に よ る血圧上昇反応の予防お よ び 治療、 摘出ブ夕 冠状動脈のェ ン セ ド リ ン添加に よ る血管 収縮反応の抑制、 さ ら には摘出モ ルモ ッ ト 気管標本の他 の収縮薬 （ ヒ ス タ ミ ン 、 ロ イ コ ト リ ェ ン D 4 )に よ る収縮 も抑制す る こ と 、 お よ び PD E 阻害作用 を有す る こ と、 す なわ ち ブタ 心臓の心室筋 よ り 分離精製 した P D E に対 し、 本発明化合物が非常に強力な阻害作用 を示す こ と を見出 し、 本発明を完成 した。
発明の最良の形態
本発明は、 下記の一般式 （ I ) で表 さ れる 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 2 — オ ン誘導体
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 1 はそれぞれ置換ま たは非置換のア ルキル基 ま た はアルケニル基を示 し、 R 2 はそれぞれ置換 ま たは 非置換のァ リ ー ル基 ま たは 5 〜 6 員のへテ ロ環を示す。 ） ま た は製剤学的に許容 さ れる酸付加塩並びに該化合物を 有効成分 と して含有す る 高血圧症、 腎不全症、 心不全症、 狭心症、 心筋梗塞症、 末梢循環障害等の末梢疾患、 動脈 硬化症、 閉塞性血栓性血管炎、 大動脈炎症候群お よ び気 管支喘息の循環系疾患、 呼吸器系疾患お よ び う つ病、 脳 血管閉塞後の中枢機能低下症、 脳血管性痴呆症、 老人性 痴呆症、 ア ルツハイ マ ー型痴呆症お よ び記憶 · 学習機能 障害の中枢系疾患、 各種炎症お よ び肥満症等の疾患の治 療薬を提供す る も のであ る。
本明細書中、 ア ルキル基 と は炭素数 1 〜 6 の直鎖 ま た は分岐状のア ルキル基を意味 し、 具体的には メ チ ル、 ェ チ ル、 プロ ピル、 イ ソ プロ ピル、 ブチル、 ィ ソ ブチ ル、 s e c ー ブチル、 t e r t— ブチル、 ペ ン チ ル、 イ ソ ペ ン チ ル s e c 一 ペ ン チ ル、 t e r t— ペ ン チ ノレ、 へキ シ ル、 イ ソ へキ シル、 s e c — へキ シル、 t e r t— へキ シルな どが挙げ られ る が、 中で も メ チ ルお よ び t e r t— ブチルが好 ま しい。
こ れ らのア ルキル基は種々 の置換基、 例えばハ ロ ゲ ン 原子、 シ ク ロ ア ルキル基お よ び置換さ れていて も よ いァ リ ー ル基等を有 していて も よ く 、 具体的な置換基 と して は フ ッ 素、 塩素等のハ ロ ゲ ン原子、 シ ク ロ プロ ピル等の シ ク ロ ア ルキル基お よ びハ ロ ゲ ン原子等で置換 さ れてい て も ょ レ、 フ ヱ ニル基等のァ リ ー ル基が挙げ られる。
次に、 ア ルケニル基 と は、 例え ば ビニル、 ァ リ ル、 ブ テニルお よ びペ ン テニ ル等が挙げ られる。
ま た、 ァ リ ー ル基 と は、 フ エ ニルお よ びナ フ チ ル等が 挙げ られ る が、 こ れ ら はア ルキル基、 ア ル コ キ シ基お よ びハ ロ ゲ ン原子等で置換 さ れていて も よ い。 こ こ でア ル キ ル基 と は前述 と 同意義を有 し、 ア ル コ キ シ基 と は該ァ ルキル基か ら誘導 さ れる も のを意味 し、 具体的に は メ チ ル、 メ ト キ シ、 塩素等で置換 さ れた フ ニル基等が挙げ られる。
5 〜 6 員のへテ ロ環 と して は酸素、 硫黄お よ び Zま た は窒素原子を 1 以上含有する へテ ロ環を意味 し、 例えば チォ フ ェ ン、 フ ラ ン、 ピ ロ一ノレ、 イ ミ ダブー ノレ、 ピ ラ ゾ ー ル、 イ ソ チア ゾー ル、 イ ソ ォキサ ブー ル、 ピ ロ リ ジ ン イ ミ ダ ゾ リ ジ ン、 ピ リ ジ ン、 ピ ラ ジ ン、 ピ リ ミ ジ ン、 ピ リ ダ ジ ン、 ピぺ リ ジ ン、 ピぺラ ジ ン等が挙げ られる。 さ ら に、 こ れ らの基はア ルキル基お よ びハ ロ ゲ ン原子等で 置換さ れていて も よ い。 中で も、 窒素原子を 1 個以上有 す る 6 員のへテ ロ環が好ま し く 、 さ ら には ピ リ ジ ン お よ び ピペ リ ジ ンが最 も好ま しい。
下記の表 1 〜 1 1 に本発明にお け る 代表的な化合物を 示す。 なお、 表中の R ' , R 2は前記一般式 （ I ) の R 1， R 2を示す も のであ る。
00
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
表 7 表 8
R1 R2 R1 R
― (CH2 4― CH3
—— (CH2)4― CH3
(CH2)4― CH3
― (CH2)4― CH3
― (CH2)4― CH3
― (CH2)4― CH3 Η
—— (CH2)4― CH3 (CH2)3— CH (CH3)2
― (CH2)4―し H3 — (CH2)3— CH (CH3)2
(CH2)4― CH3 (CH2)3— CH (CH3)2
Figure imgf000013_0001
H
Figure imgf000014_0001
W SLS 6
CO
Figure imgf000015_0001
o
Η
ま た、 製剤学的に許容 さ れ う る酸付加塩 と して は、 塩 酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸な どの無機酸お よ び酢酸、 ギ酸 プロ ピオ ン酸、 コノヽ ク 酸、 フ マノレ酸、 マ レ イ ン酸、 酒石 酸、 ク ェ ン酸な どの有機酸 と の塩が挙げ られる。
本発明化合物は、 経口 ま たは非経口 的に投与す る こ と がで き る。 経 口 投与に よ る場合、 本発明化合物は通常の 製剤、 例え ば錠剤、 散剤、 カ プセ ル剤 も し く は顆粒剤等 の固形剤あ る いは水性ま たは油性懸濁剤、 シ ロ ッ プ剤 ま た はエ リ キ シル剤な どの液剤のいずれかの剤型 と して も 用 い る こ とができ る。 非経口投与に よ る場合、 本発明化 合物は、 水性ま た は油性懸濁注射剤 と して用 い る こ とが でき る。 その調製に際 しては、 慣用の賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 水性溶剤、 油性溶剤、 乳化剤、 懸濁化剤等のい ずれ も適宜用 い る こ とができ 、 ま た他の添加剤、 例えば 保存剤、 安定剤等を含む も のであ っ て も よ い。
本発明化合物の投与量は、 投与方法、 患者の年令、 体 重、 状態お よ び疾患の種類に よ っ て も異な る が、 通常、 経 口 的に は一 日 あた り 1 〜 3 0 0 m g 、 好ま し く は 1 0 〜 1 0 O m g 、 非経口 的には一 日 あた り 1 〜 2 0 0 m g 好ま し く は 5 〜 5 0 m g であ り 、 こ れを 1 〜 5 回に分割 して投与すれば よ い。
実施例
以下に実施例お よ び試験例を示 し、 本発明を さ ら に具 体的 に説明す る が、 こ れ ら に よ っ て本発明の範囲 は限定 さ れ る も のではなレ'
実施例 1
化合物 1
Figure imgf000017_0001
乾燥ア ルゴ ン雰囲気下油性水素化ナ ト リ ゥ ム （含量 55 % ) 1 0 O m g を乾燥へキサ ンで洗浄後、 乾燥 N , N - ジ メ チ ルホルムア ミ ド 4 m 1 に懸濁 した。 こ れ に氷冷下 3 4 8 m g の ェ チ ル 0— ト リ ノレ ア セ テ ー ト を滴下 した。 次いで、 3 0 分攪拌 した後、 2 — ア ミ ノ ニ コ チ ン ァ ノレデ ヒ ド （ 2 0 O m g ) を含む乾燥 N , N — ジ メ チ ル ホ ノレ ム ア ミ ド l m l を滴下 した。 室温でさ ら に 2 時間攪拌 した 後、 0 — フ ノレ オ 口 べ ン ジ ル ブ ロ マ イ ド （ 3 1 O m g ) を 含む乾燥 N , N — ジ メ チルホ ルムア ミ ド 1 m 1 を滴下 し た。 室温で 3 時間攪拌 した後、 水 1 O m l を注ぎ、 こ れ よ り ク ロ 口 ホ ルム を用 いて 3 回抽出を行つ た。 抽出有機 層 を合わせて水で 4 回、 飽和食塩水で 1 回洗浄 した後、 無水硫酸ナ ト リ ゥ 厶で乾燥 した。 こ の抽出有機層 よ り 溶媒を減圧除去 し抽出残渣 9 5 0 m gを得た。 こ れを シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に付 し、 ベ ン ゼ ン にお け る 溶出画分を さ ら に ト ルエ ン 力ヽ ら再結晶 し、 1 一 （ 2 — フ ルォ ロ ベ ン ジ ル） 一 3 —
( 2 — メ チ 〉レ フ ェ ニ ル） 一 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 2
( 1 H ) — オ ン （化合物 1 ) を 1 3 0 m g得た （ R f 値
: 0. 6 0 , ト ルエ ン対酢酸ェチ ル = 4 対 1 ) 。 以下に本 品の物理化学的デー タ を示す。
]H-N R(CDC13) δ (ppm)：
2.24(3H, S), 5.89(2H, S), 6.92~7.29(9H, m), 7.65(1H, S),
7.88(1H, dd, J=l.95Hz, 4.88Hz), 8.55(1H, dd, J=l.95Hz, 7.81Hz)
13C-NMR(CDC13) δ (ppm)：
19.95， 38.77, 115.09, 115.31, 115.59, 118.33, 123.77, 123.80, 124.64, 124.79， 125.65, 128.25, 128.33, 128.38, 129.77, 130.08, 135.55, 136.06, 136.24, 136.93, 149.43, 149.67, 159.56, 161.64, 162.01
S(CI)m/z:
345(MH+)
実施例 2 〜 5
それぞれ対応す る 化合物を出発原料 と して前述 した実 施例 1 と 同様に反応さ せる こ と に よ り 、 下記に示す化合 物 2 〜 5 を得た。 表 1 2
Figure imgf000019_0001
次に 、 本発明の処方例を示す
処方例 1
錠剤 ： 実施例 1 の本発明化合物 （化合物 1 ) 0. 5 重量 部お よ び乳糖 4. 5 重量部を混合粉砕 し、 こ の混合物 に乳 糖 4 8 重量部、 結晶セ ル ロ ー ス 2 2. 5 重量部及びス テ了 リ ン酸マ グネ シ ウ ム 0. 4 重量部を加えて均一に混合 し、 打錠機を用 いて加圧成形 して 7 5 m g /錠の錠剤 と した 処方例 2
力 プセ ル剤 ： 実施例 1 の本発明化合物 （化合物 1 ) 0. 5 重量部お よ び乳糖 4. 5 重量部を混合粉砕 し、 こ の混 合物 に乳糖 1 4. 5 重量部、 ト ウ モ ロ コ シデ ン プ ン 6 0. 0 重量部及びス テア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 2. 0 重量部を加え て均一に混合 し、 こ れを 1 カ プセルあた り 2 0 O m g の 割合で 3 号ゼラ チ ン硬カ ブセルに充塡 してカ プセ ル剤 と した。
試験例
1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 2 — オ ン誘導体は高エ ン ドセ リ ン症の効果的な予防 · 治療薬であ る こ と、 お よ び他の 刺激剤に よ る 気管支平滑筋収縮の抑制薬であ る こ と、 PDE 阻害薬であ る こ と を以下に試験例を示 して具体的 に説明 する。 なお、 こ こ に例示 していない化合物について も 同 様の効果が認め られた。
試験例 1
ェ ン ドセ リ ン の静脈内投与に よ っ て誘発 さ れ る マ ウ ス の致死に対す る 予防効果
(方法）
6 〜 7 週合の雄性 I C R マ ウ スを無麻酔下で用 いた。 溶媒 （生理食塩水あ る いは 0. 5 % カ ルボキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス生理食塩水） ま たは薬物を溶解 ， 懸濁 した溶媒を 5 0 1 / 1 0 g 体重の容量でマ ウ スの尾静脈内 に投与 し、 そ の 5 分後にエ ン ドセ リ ン （ペプチ ド研究所） の 5 nmolZ kgを同容量の溶媒に溶解 して静脈内投与 した。 ェ ン ドセ リ ン を投与後 6 0 分間観察を行い、 動物の死亡数 な ら びに死亡 ま での潜時 （秒） を測定 した。 エ ン ドセ リ ン投与後 6 0 分間で死亡 しなか っ たマ ウ スの潜時は 3600 秒 と した。 代表例 と して化合物 2 の試験成績を示す。 (試験成績）
表 1 3 に成績を示す。 化合物 2 はエ ン ドセ リ ン に よ る 致死の抑制及び死亡ま での潜時の延長作用 を示 した。 表 1 3 マ ウ ス にお け る エ ン ドセ リ ン誘発致死作用 に対 す る 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 2 — オ ン誘導体の予 防効果
Figure imgf000021_0001
有意差検定 ： Tukeyの多重比較法
対照群に対 してネ *P〈0.01
試験例 2
ラ ッ ト に お け る ェ ン ドセ リ ン誘発昇圧反応に対す る 効
(方法）
6 〜 8 週令の S D系雄性ラ ッ ト をペ ン ト ノくル ビ夕 一 ル • ナ ト リ ウ ム （ 6 0 mg/ kg i. p. ) で麻酔 し、 左頸動脈 に ポ リ エチ レ ン製カ テー テルを挿入 し、 血圧 ト ラ ン ス ジ ユ ーザー （ T P — 4 0 0 T、 日 本光電製） に接続 して、 ポ リ グラ フ （ R M — 6 0 0 0 、 日 本光電製） を介 して血 圧を測定 した。
昇圧反応は 1 nmol/kgのェ ン ドセ リ ンを溶媒に溶解 し て大腿静脈よ り 投与する こ と に よ り 惹起 した。 血圧が確 実に上昇 した こ と を確認 した動物についてェ ン ドセ リ ン 投与 1 0 分後に溶媒ま たは薬物を溶解 ， 懸濁 し た溶媒を ラ ッ ト の大腿静脈よ り l mlZkgの容量で投与 して、 そ の 後の血圧上昇反応を観察 した。 代表例 と して化合物 2 の 試験成績を示す。
(試験成績）
表 1 4 に成績を示す。 表中、 エ ン ドセ リ ン投与 2 0 分 後の血圧変化をェ ン ドセ リ ン投与直前値 と比較 し た。 表 1 4 エ ン ドセ リ ン誘発昇圧反応に対す る 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 2 — オ ン誘導体の効果
Figure imgf000022_0001
試験例 3
摘出ブタ 冠状動脈のェ ン ドセ リ ン誘発収縮に対す る 抑 制作用
(方法）
標本 と して血管内皮細胞を除去 したブ夕 左冠状動脈前 下行技の短冊形標本を用 いた。 標本は 3 7 で に加温 し、 9 5 % 0 2 - 5 % C 0 2 混合ガスを通気 した 1 O m 1 の 夕 イ ロ 一 ド液中 に 1 . 5 g の静止張力 をかけて懸垂 し、 等 尺性張力 の変化を測定 した。 エ ン ドセ リ ン 1 0 n Mで標 本を収縮 さ せ、 反応が安定 した時点で ジ メ チ ル スル ホキ シ ド に溶解 した薬物を タ イ ロ ー ド液中 に投与 した。 収縮 前の基線を弛緩率 1 0 0 % と して弛緩率を算出 し た。 代 表例 と して化合物 2 (投与濃度 ： 1 の試験成績 を示す。
〔試験成繽〕
表 1 5 に成績を示す。 化合物 2 はエ ン ドセ リ ン誘発摘 出ブ夕 冠状動脈標本の収縮反応に対 し、 明 らかな抑制作 用 を示 した。
表 1 5 エ ン ドセ リ ン誘発摘出ブタ 冠状動脈標本の収縮 反応に対す る 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン誘導体の抑制 効
Figure imgf000023_0001
試験例 4
モ ル モ ッ ト 摘出気管標本の ヒ ス タ ミ ン あ る レ、は ロ イ コ ト リ エ ン D 4 誘発収縮に対す る抑制作用
(方法）
体重 2 5 0 〜 4 5 0 g の雄性ノヽ 一 ト レ ー系モ ル モ ッ ト を頭部打撲で失神 さ せ、 脱血致死せ しめた後、 気管を摘 出 し、 常法に したがっ て リ ン グ状標本を作成 した。 標本 は 3 7 °Cに保温 し、 9 5 % 0 2 - 5 % C 0 2 混合ガ スを 通気 した 1 O m l の ク レ プス ' リ ン ガ一液中 に懸垂 し、 等張性張力 を測定 した。 ヒ ス 夕 ミ ン （ 3 / M ) あ る レ、 は ロ イ コ ト リ ェ ン D 4 ( 1 n M ) で標本を収縮 さ せ、 反応 が安定 した時点で ジ メ チ ル ス ルホキ シ 'ドに溶解 した薬物 を タ イ ロ ー ド液中 に投与 した。 弛緩率は、 収縮前の基線 を弛緩率 1 0 0 % と して算出 した。
(試験成績）
成績を表 1 6 に示す。
表 1 6 各種収縮薬に よ る摘出モ ルモ ッ ト 気管標本の収 縮反応に対す る 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン誘導体の抑 制効果
Figure imgf000024_0001
表中、 H S は ヒ ス タ ミ ン誘発収縮、 L T は ロ イ コ ト リ ェ ン D 4 誘発収縮を示す。 一 は試験例な しを示す。
試験例 5
1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 2 — オ ン 誘導体 の P D E 阻害 作用
(方法）
酵素源 と してブ夕心室筋のホモ ジネ ー ト の遠心上清を ォ ゾレ ト ー （ ジェチルア ミ ノ エチ ル ） 一 セ ノレ ロ ー ス 一 ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 にてア イ ソ ザィ 厶 に分離 した も のを用 い た。 各ァ イ ソ ザィ ム はそれぞれの活性調節剤 と の反応に よ り 確認 した。 基質 と して 〔 3H〕 一 cAMPを用 い、 5 ' — ヌ ク レ オチ ダ一ゼ存在下で反応を行 っ た。 サ ン プル は ジ メ チル ス ル ホキ シ ドに溶解 して反応液に添加 した。 PDE に よ り 生 じた 〔 3H〕 一 5 ' — AMP は 5 ' — ヌ ク レ オチ ダ ーゼに よ り 〔 3H〕 一 ア デノ シ ン に分解 した。 陰イ オ ン交 換樹脂を添加 して未反応の 〔 3H〕 - cAMPを吸着 さ せ反応 を停止 した。 上清の 〔 3 H〕 一 ア デノ シ ン の放射活性を測 定 し、 PDE阻害作用 を算出 した。
(試験結果）
結果を表 1 7 に示す。 いずれの化合物 も PDEIVを選択 的に阻害 した。
表 1 7 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 2 — オ ン誘導体の P D E 阻害作用
Figure imgf000026_0001
試験例 6
1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 2 — オ ン誘導体のマ ウ ス に お け る 急性毒性
( 方法）
6 〜 8 週合の I C R系マ ウ スを 1 群 7 匹 と して、 一晚 の絶食後実験に用 いた。 溶媒 （ 0. 5 % カ ルボキ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス水溶液） ま た は薬物を溶解 · 懸濁 した溶媒を 0. 1 ml/ 1 0 g体重でマ ウ ス に経口投与 し、 動物の生死 を 投与 後 7 2 時 間 観察 し た 。 代 表 例 と し て 化 合 物 2
( 3 0 0 mg/ kg ρ· o. )の試験結果を示す。
(試験結果）
結果を表 1 8 に示す。 こ こ で化合物 2 は 3 0 0 mg/ kg の投与量で急性毒性試験において陰性であ り 、 その結果 よ り 5 0 %致死経 口投与量 （ L D 50値） は 3 0 0 mg/kg 以上と判断 さ れた。
表 1 8 1 ， 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 2 — オ ン誘導体のマ ウ ス にお け る 急性毒性
Figure imgf000027_0001
以上に よ り 、 本発明化合物は、 高エ ン ドセ リ ン症の効 果的な予防 · 治療薬、 他の刺激剤に よ る気管支平滑筋収 縮の抑制薬お よ び P D E 阻害薬 と して有効であ り 、 安全 性 も高い と結論 さ れた。
産業上の利用可能性
本発明の 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 2 — オ ン誘導体お よ びその医薬的に許容 さ れる塩は、 高血圧症、 腎不全症、 心不全症、 狭心症、 心筋梗塞症、 末梢循環障害等の末梢 疾患、 動脈硬化症、 閉塞性血栓性血管炎、 大動脈炎症候 群お よ び気管支喘息等の循環系疾患、 呼吸器系疾患お よ び う つ病、 脳血管閉塞後の中枢機能低下症、 脳血管性痴 呆症、 老人性痴呆症、 ア ルツハイ マー型痴呆症お よ び記 憶 ， 学習機能障害等の中枢系疾患、 各種炎症お よ び肥満 症等の疾患の治療薬 と して有用であ る。

Claims

求 の
(1) 般式 （ I )
Figure imgf000029_0001
(式中、 R 1 はそれぞれ置換 ま たは非置換のア ルキ ル基 ま た はア ルケニル基を示 し、 R 2 はそれぞれ置換 ま た は 非置換のァ リ ー ル基 ま たは 5 〜 6 員のへテ ロ環を示す。 ） で表 さ れる 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 2 — オ ン誘導体 ま た はその製剤学的に許容 さ れ る酸付加塩。
(2) —般式 （ I ) ：
Figure imgf000029_0002
(式中、 R 】 はそれぞれ置換 ま た は非置換のア ルキル基 ま た はア ルケニル基を示 し、 R 2 はそれぞれ置換 ま た は 非置換のァ リ ー ル基ま たは 5 〜 6 員のへテ ロ環を示す。 ） で表 さ れる 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 2 — オ ン誘導体 ま た はそ の製剤学的に許容 さ れる酸付加塩を有効成分 と して 含有す る 高血圧症、 腎不全症、 心不全症、 狭心症、 心筋 梗塞症、 末梢循環障害等の末梢疾患、 動脈硬化症、 閉塞 性血栓性血管炎、 大動脈炎症候群お よ び気管支喘息等の 循環系疾患、 呼吸器系疾患お よ びう つ病、 脳血管閉塞後 の中枢機能低下症、 脳血管性痴呆症、 老人性痴呆症、 ァ ル ツ ハ イ マ ー型痴呆症お よ び記憶 · 学習機能障害の中枢 系疾患、 各種炎症お よ び肥満症等の疾患の治療薬。
(3) 一般式 I において、 R 1 で示さ れる ア ルキル基がァ リ ー ル基 ま た は シ ク ロ ア ルキル基で置換さ れてい る も の であ る請求項 2 記載の治療薬。
(4) ァ リ ー ル基が置換フ ェ ニル基であ る請求項 2 記載の 治療薬。
(5) 一般式 I において、 R 2 で示さ れ る ァ リ ー ル基が置 換 フ ニル基であ る請求項 2 記載の治療薬。
(6) 一般式 I において、 R 2 で示さ れるヘテ ロ 環が 1 以 上の窒素原子を含有す る 6 員環であ る請求項 2 記載の治 療薬。
(7) 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000030_0001
(式中、 R 1 はそれぞれ置換ま た は非置換のア ルキル基 ま た はア ルケニル基を示 し、 R 2 はそれぞれ置換 ま た は 非置換のァ リ ー ル基 ま たは 5 〜 6 員のへテ ロ 環を示す。 ） で表 さ れ る 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 2 — オ ン誘導体 ま た はそ の製剤学的に許容 さ れ る酸付加塩を有効成分 と して 含有す る ェ ン ドセ リ ン誘発疾患治療薬
(8) 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000031_0001
(式中、 R 1 はそれぞれ置換 ま たは非置換のア ルキル基 ま た はア ルケニル基を示 し、 R 2 はそれぞれ置換 ま た は 非置換のァ リ ー ル基 ま たは 5 〜 6 員のへテ ロ環を示す。 ） で表 さ れる 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン — 2 — オ ン誘導体ま た はその製剤学的に許容 さ れる酸付加塩を有効成分 と して 含有す る ホ ス ホ ジエステ ラ ーゼ阻害薬。
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