WO1994010135A1 - Benzenesulfonamide derivative - Google Patents

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Iwao Kinoshita
Haruki Takai
Nobuo Kosaka
Katsura Sugawara
Akio Ishii
Hiroyuki Ishida
Katsushige Gomi
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a benzenesulfon derivative useful as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl group
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, alicyclic alkyl, Or an unsubstituted polyalkyl, a substituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or a substituent formed with R 3 and R 4 together with an adjacent nitrogen atom Or an unsubstituted aliphatic II-type heterocyclic group).
  • compound (I) [Hereinafter referred to as compound (I). The same is true for the other compounds of Formula Ban: or their pharmacology. A pharmaceutically acceptable salt is provided.
  • lower alkyl is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, A straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms such as hexyl, heptyl, octyl and the like, and the lower alkanol is, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl.
  • Isobutylyl, valleyyl linear or branched alkanol having 1 to 5 carbon atoms, such as vivayl, and alicyclic alkyl is, for example, cyclopropyl, Cyclopentilile, cyclohexyl, cycloheff. Cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms such as tyl and cyclooctyl;
  • Q 1 represents hydrogen or lower alkyl
  • m is 0 or 1
  • n is an integer from 0 to 5
  • tricyclo [3.3.1. I 3 ' 7 ] decyl tricyclo [3.3. 3. 0 3 ' 7 ] nonyl, etc. or formula
  • ⁇ has the same meaning as described above.
  • a bridged saturated hydrocarbon group such as bicyclo [2.2.1] heptyl is meant, and a lower group in the definition of Q 1 Alkyl has the same definition as the above-mentioned lower alkyl.
  • the aryl means phenyl, naphthyl and the like.
  • the substituents in the aryl are the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkylthio, halogen. Examples include mino, lower alkanol, aryl, carboxy, lower carbonyl, and the like.
  • the alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, and lower alkoxycarbonyl is the same as the definition of the above-mentioned alkyl, and the lower alkyl and aryl are the same as those of alkyl.
  • the lower part is the same as the definition of the lower alkanol and aryl.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • the heterocyclic group is, for example, an aromatic heterocyclic group such as pyridyl, quinolyl, thiazolyl or the like, or, for example, pyrrolidinyl, pyridyl, pyridino, piperazinyl, morpholino, Means an alicyclic heterocyclic group such as thiomorpholino, and the alicyclic heterocyclic group formed by R 3 and R 4 together with an adjacent nitrogen atom is the definition of the above-mentioned alicyclic heterocyclic group Is the same as Examples of the substituent in the heterocyclic group may be the same or different and have 1 to 2 substituents, for example, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, benzyl, substituted or unsubstituted phenyl, etc. And the substituents of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and substituted phenyl are the same as the definition of the substituent of aryl.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of compound (I) include, for example, -hydrochloric acid, Hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid, glyoxy Silicic acid, Asno, Acid addition salts with arginic acid, methansulphonic acid, ethanesulphonic acid and benzenesulphonic acid.
  • R la and R 2a represent R 1 and R 2 other than hydrogen, respectively, and R 3 and R 4 have the same meanings as described above.
  • reaction solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, black form, dichloroethane, carbon tetrachloride, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, silver oxide, etc.
  • organic bases such as triethylamine, ⁇ , X—diisoprovirethylamine, ⁇ —methylmorpholine, pyridin, dimethylaminopyridin, or the like is preferable. is there.
  • the compound (I a) can be obtained by hydrolyzing the compound (I a) in the presence of a base.
  • a base the above-mentioned inorganic bases are used, and the reaction solvent is water or an alcohol such as methanol, ethanol, or isopropanol alone or as a mixture. Used. Reaction is usually between from 0 ° C to the boiling point of the solvent is completed in 3 0 minutes to 12 hours c
  • compounds wherein R 1 and R 2 are alkanoate I le (I c) may be obtained Ri by the reacting completion acylation agent with the compound (lb).
  • the silylating agent include a corresponding reactive derivative of carboxylic acid, For example, acid anhydrides or acyl halides can be mentioned.
  • the reaction solvent used is the same as that used in the reaction between the compound (II) and the amine (III). The reaction is usually carried out between 0 t and the boiling point of the solvent for 30 minutes to 30 minutes. Ends in 24 hours. In some cases, the presence of the same base as described above may be preferable.
  • compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, or if compound (I) is obtained in a free form, compound (I) the dissolved or suspended in a suitable solvent, it is sufficient to form by Ri salt and :: adding a suitable acid c
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows typical examples of the compound (I).
  • Test compounds dimethyl Chirusuruhoki sheet was dissolved in de-Part 1 0 1 - dissolving (1 x 1 0 S M), also in PTH (parathyroid hormone) is 0.15M saline (p H 3), its of 3 u 1 - a (1 X 1 0 8 M) was added to each culture. The culture was carried out at 37 ° C. in an atmosphere of 95% air and 5% carbon dioxide for 96 hours, and the culture medium was replaced at 48 hours.
  • PTH enhancement Compound (1 x 1 0 - 5 M ) group, PTH (1 x 1 0 - B M) groups were created four groups of test compound and combination group of PTH..
  • Bone resorption was quantified by measuring the amount of calcium accumulated in the cultures collected at 96 hours. The total concentration of calcium in the culture was measured using a calcium C test (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The test results were expressed as percentage inhibition calculated by the following formula. The results are shown in Table 2 c
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be prepared, for example, in the form of tablets, capsules, tablets and the like, which are ordinarily applied, orally, or by injection or infusion. It can be administered by parenteral administration such as rectal administration with a suppository.
  • parenteral administration such as rectal administration with a suppository.
  • parenteral administration such as rectal administration with a suppository.
  • parenteral administration such as rectal administration with a suppository.
  • parenteral administration such as rectal administration with a suppository.
  • parenteral administration such as rectal administration with a suppository.
  • parenteral administration for the preparation of dosage forms for oral or parenteral administration, generally known methods are applied, for example, various excipients, lubricants, binders, disintegrants, isotonic agents, It may contain an emulsifier and the like.
  • Pharmaceutical carriers to be used include, for example, water, distilled
  • Cellulose methylcellulose, carboxymethylcellulose ⁇ -, hydroxypropyl propylcellulose, alginic acid, talc, sodium citrate, calcium carbonate, phosphoric acid
  • examples thereof include hydrogen hydrogen, magnesium stearate, urea, silicone resin, sorbitan fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • Examples 2 to 11 are similar to the method of Example 1 except that Use the corresponding amine instead, and obtain the desired compound by almost the same method.
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as in Example 13 except that the corresponding acetyl group was used.
  • Example 25 to 29 correspond to the method of Example 23 in place of sec-butylamine.
  • the target compound was obtained in substantially the same manner as described above, except that amine was used.
  • Example 2 5
  • a benzenesulfonamide derivative useful as a therapeutic agent for osteoporosis can be provided.

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Description

明 細 書
ベンゼンスルホンアミ ド誘導体
技 術 分 野
本発明は、 骨粗鬆症治療薬として有用なベンゼンスルホンァ ド誘 導体に関する。
背 景 技 術
式 （A )
Figure imgf000003_0001
で表される ト リ フエ二ルメ夕ン誘導体において、 R c がスルホンァニ リ ドである化合物がジャーナル ォブ ジ アメ リカン ケ ミ カル ソサ ィァティ一 （ J. Am. Chem. Soc. ) , 1 12 , 7861 ( 1 990)に開示されている。 また、 R C が力ルバモイル等である化合物が骨粗鬆症洽療薬に有用で あることが Ε Ρ 3 9 5 0 9 3に開示されている。
発 明 の 開 示
本発明によれば、 式 （ I )
Figure imgf000003_0002
新たな用紙 (式中、 R 1および R 2は同一または異なって、 水素または低級アル力 ノ ィ ルを表し、 R 3および R 4は同一または異なって、 水素、 低級アル キル、 脂環式アルキル、 置換も し く は非置換の多璟式アルキル、 置換 ァ リ ール、 置換も し く は非置換の複素環基または R 3および R 4がー緒 になって、 隣接する窒素原子と共に形成される置換も し く は非置換の 脂 II式複素環基を表す） で表されるベ ンゼ ン ス ルホ ンア ミ ド誘導体
[以下、 化合物 （ I ) という。 他の式蕃号の化合物についても同様で ある： またはその薬理学.的に許容される塩が提供される。
式 （ I ) の各基の定義において、 低級アルキルは、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソ プロ ビル、 ブチル、 ィ ソ ブチル、 s e c-ブチル、 t e r t -ブチル、 ペ ンチル、 ネオペ ンチル、 へキ シル、 ヘプチル、 ォ ク チル等の直鎖または分岐状の炭素数 1 〜 8 のアルキルを意味し、 低級 アルカ ノ ィ ルは、 例えば、 ホル ミ ル、 ァセチル、 プロ ピオ ニル、 ブチ リ ル、 ィ ソブチ リ ル、 バ レ ') ル、 ビバ口 ィ ル等の直鎖または分岐状の 炭素数 1 〜 5 のアルカノ ィ ルを意味し、 脂環式アルキルは、 例えば、 シク ロ プロ ピル、 シク ロ ペ ンチリレ、 シク ロ へキ シル、 シ ク ロ へフ。チル、 シク ロォクチル等の炭素数 3〜 8 のシク ロアルキルを意味し、 多還式 アルキルは、 式
Figure imgf000004_0001
(式中、 Q 1は水素または低級アルキルを表し、 mは 0 または 1 を、 n は 0 から 5 までの整数である） で表される、 例えば、 ト リ シク ロ [ 3. 3. 1. I 3 ' 7 ] デシル、 ト リ シク ロ [ 3. 3. 1. 0 3 ' 7 ] ノ ニル等または 式
Figure imgf000005_0001
(式中、 π は前記と同義である） で表される、 例えば、 ビシク ロ [ 2. 2. 1 ] ヘプチ ル等の有橋飽和炭化水素基を意味し、 Q 1 の定義におけ る低級アルキルは、 前記低級アルキルの定義と同じである。
ァ リ ールは、 フ ヱ ニル、 ナフチル等を意味する。 了 リ ールにおける 置換基と しては、 同一または異なって置換数 1〜 3 の例えば、 低級ァ ルキル、 ヒ ド ロ キ シ、 低級了ルコ キ シ、 低級アルキルチオ、 ハロゲン. ニ ト ロ、 ァ ミ ノ 、 低級アルカ ノ ィ ル、 ァロイ ル、 カ ルボヰ シ、 低級了 ルコヰ シカルボニル等が挙げられる。 なお、 低級アルキル、 低級ァル コ キ シ、 低級アルキルチオ、 低級アルコ キ シカ ルボニルのアルヰル部 分は前記アルキルの定義と同じであり、 また、 低級アルカ ノ ィ ルおよ びァロイ ルのァ リ —ル部分は前記低級アルカ ノ ィ ルおよびァ リ ールの 定義と同じである。 ハロゲンは、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素の各原 子を意味する。
複素環基は、 例えば、 ピ リ ジル、 キノ リ ル、 チアゾリ ル等の芳香族 複素環基または例えば、 ピロ リ ニジル、 ピぺ リ ジル、 ピぺ リ ジノ 、 ピ ペ ラ ジニル、 モルホ リ ノ 、 チオモルホ リ ノ等の脂環式複素環基を意味 し、 R 3 および R 4 が一緒になつて隣接する窒素原子と共に形成され る脂環式複素環基は、 前記脂環式複素環基の定義と同じである。 複素 環基における置換基と しては、 同一または異なって置換数 1〜 2 の、 例えば、 低級アルキル、 低級了ルコ キ シ、 ハロゲン、 ベンジル、 置換 も し く は非置換のフ ニル等が挙げられ、 低級アルキル、 低級アルコ キ シ、 ハロゲンおよび置換フ ュニルの置換基は前記ァ リ ールの置換基 の定義と同じである。
化合物 （ I ) の薬理学的に許容される塩と しては、 例えば、-塩酸、 臭化水素酸、 ヨ ウ化水素酸、 硝酸、 リ ン酸、 ギ酸、 酢酸、. 安息香酸、 マ レイ ン酸、 フマル酸、 コハク酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸、 シユ ウ酸、 グ リ オキ シル酸、 ァ ス ノ、。ラギン酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 エタ ンスルホ ン 酸、 ベンゼンス ルホ ン酸との酸付加塩があげられる。
次に、 化合物 （ I ) の製造法について説明する。
化合物 （ I ) は、 ジャ ーナ ル ォ ブ メ デイ シナル ケ ミ ス ト リ 一 ( J. Med. Chem.：), ^l, 19了 8 ( 1988)に示される公知の方法に準じて得ら れる公知化合物 U 1 ) よ り、 次の反応行程に従い得る こ とができる。
Figure imgf000006_0001
(式中、 R l aおよび R 2aは、 それぞれ水素以外の R 1および R 2を意味 し、 R 3および R 4は、 前記と同義である）
化合物 （ l a ) は、 化合物 （II) と下式
HNR3R 4
[in] (式中、 R 3および R 4は前記と同義である） で表されるァ ミ ン （ Ι Π ) とを反応させる ことによ り得ることができる。
了 ミ ン ( π υ は、 化合物 （Π ) に対し、 0. 1 〜 5 当量、 好ま し く は 0. 5 〜 2 当量使用され、 反応溶媒は、 反応に関与しないものであれ ば特に制限はないが、 例えば、 ジク ロ ロメ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 ジク ロ ロ ェタ ン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 ト ル ェ ン、 キ シ レ ン等の芳香族炭化水素類、 ピ リ ジ ン等の芳香族複素環類、 アセ ト ン、 メ チ ルェチルケ ト ン等のケ ト ン類、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ー ル、 イ ソ プロノヽ =ノ ール等のアルコ ール類、 ジェチルエ ーテル、 ジォヰ サ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のエ ーテル類、 ホルム了 ミ ド、 ジメ チル ホルムァ ミ ド等のア ミ ド類、 ァセ ト ニ ト リ ル、 酢酸ェチル、 ジメ チル スルホキ シ ドおよび水等が例示され、 単独も し く は混合して使用され る。 反応は、 通常 0 から溶媒の沸点の間で、 1 0分〜 4 8 時間で終 了する。
また、 反応を速やかに進行させるために、 水酸化ナ ト リ ゥ ム、 水酸 化力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸セ シウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 酸化銀等の無機塩基あるいは ト リ ェチルァ ミ ン、 Ν， X —ジイ ソプロ ビルェチルァ ミ ン、 Ν —メ チルモルホ リ ン、 ピ リ ジ ン、 ジメ チルア ミ ノ ピ リ ジ ン等の有機塩基を存在させることが好ま しい場合もある。
化合物 （ I ) で、 R 1および R 2が水素である化合物 （ l b ) を所望 の場合は、 化合物 （ I a ) を塩基存在下で加水分解することにより得 ることができる。 使用される塩基と しては、 前記した無機塩基類が、 反応溶媒は水およびメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソプロパノ ール等の アルコ ール類が単独も し く は混合して使用される。 反応は、 通常 0 °C から溶媒の沸点の間で、 3 0分〜 1 2 時間で終了する c
化合物 （ I ) で、 R 1および R 2がアルカ ノ ィ ルである化合物 （ I c ) は、 化合物 （ l b ) と 了シル化剤を反応させることによ り得ることが できる。 了 シル化剤と しては、 対応する力ルボン酸の反応性誘導体、 例えば、 酸無水物またはハロゲン化ァ シル体等があげられる。 反応溶 媒は、 化合物 （ I I ) とァ ミ ン （ I I I )との反応において使用されるもの と同様のものが使用され、 反応は、 通常 0 tから溶媒の沸点の間で、 3 0分〜 2 4 時間で終了する。 また、 前記したものと同様の塩基を存 在させる ことが好ま しい場合もある。
上述した製法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で 常用'される精製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種ク 口マ ト グラ フ ィ 一等に付して精製単離する ことができる。 また、 中間体においては、 特に精製する 二とな く 次の反応に供する こと も可 τ-ΐ
HE cb ο
化合物 （ I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （ I ) が塩の形で得ら れる場合には、 そのまま精製すればよ く 、 また、 遊離の形で得られる 場合には、 化合物 （ I ) を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、 適当 な酸を加える ：：とによ り塩を形成させればよい c
また、 化合物 （ I ) およびその薬理学的に許容される塩は、 水ある いは各種溶媒との付加物の形で存在するこ ともあるが、 これら付加物 も本発明に包含される。 次に、 化合物 （ I ) の代表例を第 1 表に示す。
第 1表
Figure imgf000009_0001
化台物番号 R R -NR3R4
CH3CO- CH3CO- - H
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0004
5 CH3CO- CH3CO-
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
18 H- H-
Figure imgf000011_0002
化^ #号 R R -NR3R4
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
26 H- H- 化^ 号 R R -NR3R4
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
29 H- H-
次に本発明の骨粗鬆症吸収抑制効果について、 試験例で説明する。 試験例 H N一
I \: V I TR0における骨からのカ ルシウ ム溶出試験法
生後 5〜 6 日の d d系マ ウ ス新生児の頭蓋冠を無菌切除して、 カ ル シゥ 厶とマグネ シウ ムを含まないダルべッ コ修正 リ ン酸緩衝食塩液 (ギブコオ リ エ ンタ ル社製） で洗浄し、 中縫合線に 、つて分割した。 頭蓋冠の半分を熱で不活性化 （ 5 6 t, 2 0分間） した馬血清 1 5 % および子牛胎児血清 2.5 %を含むダルベッ コ修正イ ーグル培養液 （ギ ブコオ リ エンタル社製） 1.5 m 1 中で培養した。 試験化合物は、 ジメ チルスルホキ シ ドに溶解しその 1 0 1 ( 1 x 1 0 -SM) を、 また、 P T H (副甲状腺ホルモ ン） は 0.15M食塩水 （ p H 3 ) に溶解し、 そ の 3 u 1 ( 1 X 1 0 — 8 M ) をそれぞれ培養液に加えた。 培養は、 3 7 °Cで空気 9 5 %および二酸化炭素 5 %の雰画気中で 9 6 時間行い、 4 8時間目に培養液を交換した。 試験化合物の P T H増強の骨からの カ ルシウ ム溶出 （骨吸収） に対する作用を調べるために対照群、 試験 化合物 （ 1 x 1 0 — 5M) 群、 P T H ( 1 x 1 0 - BM) 群、. 試験化合物 と P T Hの併用群の 4群を作成した。 骨吸収を 9 6 時間目に採取した 培養液中のカ ルシウ ム蓄積量測定によって定量した。 培養液中の総力 ルシゥ ム濃度をカ ルシウ ム C一テス ト ヮ コ 一 （和光純薬社製） で測定 した。 試験結果を下記式で計算した抑制百分率で表した。 その結果を 第 2表に示す c
P T H増強の骨吸収に対する抑制 . 抑制率 （％) = (C P- C D) / (C- C o) X 1 0 0
C 0 ： P T Hおよび試験化合物のいずれも含まない培養液中の総カ ル シ ゥ ム濃度
C P ： P T Hのみ 処理した培養液中の総カ ルシ039438901 42ウ ム濃度
C D ： P T Hと試験化合物との両方で処理した培養液中の総カ ルシゥ ム濃度
第 2 表 化合物蕃号 骨吸収抑制率 （ 1 0 M % )
Figure imgf000014_0001
化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 例えば錠剤、 力プセル剤、 シ p ッ プ剤等の通常適用される剤形に調製して経口的に、 あるいは注射剤、 点滴剤、 坐剤による直腸内投与等の非経口的投与で 投与する ことができる。 それらの経口的または非経口的に投与する剤 形の製剤化には、 通常知られた方法が適用され、 例えば各種の賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 等張化剤、 乳化剤等を含有していてもよい。 使用する製剤用担体と しては、 例えば、 水、 注射用蒸留水、 生理食塩 水、 グルコ ース、 フ ラ ク ト 一ス、 白糖、 マ ンニッ ト、 ラ ク ト 一ス、 で ん ' ん、 セルロ ース、 メ チルセルロ ース、 カ ルボキ シメ チルセル π — ス、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルセルロ ース、 アルギン酸、 タ ルク 、 ク ェ ン酸 ナ ト リ ウ 厶、 炭酸カ ルシウ ム、 リ ン酸水素カ ルシウ ム、 ステ ア リ ン酸 マグネ シウ ム、 尿素、 シ リ コ ン樹脂、 ソ ルビタ ン脂肪酸エステル、 グ リ セ リ ン脂肪酸エステル等があげられる。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1
1 一 { 2 - [ビス （ 4 —ァセ ト キ シフ エ ニル） メ チル] ベンゼンス ルホニル） ピぺ リ ジ ン （化合物 1 )
ジャ ーナル ォ ブ メ ディ シナル ケ ミ ス ト リ ー （ J. Med. Chem. ), 31 1978 (1988)等で得られる 2 — [ビス （ 4 —ァセ トキ シフ ヱ ニル） メ チ ル] ベ ンゼンスルホニルク ロ ラ イ ド 3 . 1 2 gを、 ピぺ リ ジ ン 4 6 0 m gおよび ト リ エチルア ミ ン （ . 9 1 m 1 を塩化メ チ レ ン 2 O m l に 溶解した溶液に室温で加えた。 次いで 2時間攪拌後、 水を加え有機層 を分離した。 ク ロ 口ホルムで水層を抽出後、 有機層と合わせて飽和食 塩水で洗浄し無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧濃縮する こ と に よ り、 固体の目的化合物 1 を 2. 9 2 g得た。
N M R (CDC13) δ (ppm) : 8. 11 7.68〜6. 99 6. 77 3.02〜2. 90 2.31 1. 40〜1. 28 ·
以下の実施例 2〜 1 1 は、 実施例 1 の方法において、 ピぺ リ ジ ンに 代えて対応するァ ミ ンを用い、 ほぼ同様の方法により 目的化合物を得 ゾ
実施例 2
2 — [ビス （ 4 —ァセ ト キ シフ ヱ ニル） メ チル] — X— ( ト リ シ ク 口 [ 3.3.1. I3, 7 ] デカ ン一 2 —ィ ル） ベンゼンス ルホ ンア ミ ド （化 合物 2 )
N M R (CDC ) δ (ppm) : 8.14 7.55〜7· 00 6.95 3.05 2.34 1. ?8〜 1.40
実施例 3
1 — { 2 - ：ビス （ 4 ーァセ ト キ シフ エ 二ル） メ チル： ベンゼンス ルホニル） 一 4 一 （ 2 — ク ロ ロ フ ヱ ニル） ビぺ ラ ジ ン （化合物 3 ) Ν R (CDC13) 0 (ppm) : 8.15 7.62〜6.91 6.78 3.20〜3.18 2.80〜2. (Π 2.26
実施例 4
Ν— ( 1 —べン ジル ビペ リ ジ ン一 4 一ィ ル） 一 2 — [ビス （ 4 ーァ セ ト キ シフ ヱ ニル） メ チル = —ベンゼンスルホ ンア ミ ド （化合物 4 ) N R (CDC13) 0 (ppm) : 8.12 7.54〜7.01 6.84 3· 62〜1.72 2.80〜2.61 2.32
実施例 5
2 - [ビス （ 4 —ァセ ト キ シフ エ 二ル） メ チル] _ N—イ ソ プロ ピ ルベンゼンスルホ ンァ ミ ド （化合物 5 )
NMR (CDC13) δ (ppm) : 8.05 7.52〜6.93 6.82 3.17 2.29 0.68
実施例 6
2 — [ビス （ 4 ーァセ ト キ シフ エ ニル） メ チル] — N—ォクチルべ ンゼンスルホ ンア ミ ド （化合物 6 )
NM R (CDC ) 0 (ppm) : 8.07 7.50〜6.95 6.81 3.00 2.29 1.38-0.85 . 実施例 7
1 一 { 2 - [ビス （ 4 ーァセ ト キ シフ ヱ ニル） メ チル] ベンゼンス ルホニル） 一 4 _ ( 2 —メ ト キ シフ ヱ ニル） ピぺ ラ ジ ン （化合物 7 ) NM R (CDC13) δ (ppm) : 8.07 7.60〜6.80 3.82 3.28〜： 3.15 2.80〜2.72 2.30
実施例 8
2 - [ビス （ 4 ーァセ ト キ シフ ヱ ニル） メ チル： 一 X— シ ク ロ ヘプ チルベンゼンス ルホ ンァ ミ ド （化合物 8 )
X M R (CDC13) 0 (ppm) : 8.12. 7.60〜了.00 6.90 2.31 1.50〜 0.90
実施例 9
2 - [ビス （ 4 —ァセ ト キ シフ エ 二ル） メ チル〕 一 N— シ ク ロ へキ シルベンゼンス ルホ ンア ミ ド （化合物 9 )
N M R (CDC13) d (ppm) : 8.08 了.50〜 95 6.83 2.85 2.28 1.80〜0.60
実施例 1 0
2 — [ビス （ 4 ーァセ ト キ シフ ヱ ニル） メ チ ル」— 一 N— シ ク ロ ォ ク チルベンゼンスルホ ン了 ミ ド （化合物 1 0 )
NM R (CDC13) d (ppm) : 8.10 7.52- 6.98 6.89 3.19 1.60 〜1.20
実施例 1 1
2 - [ビス ( 4 —ァセ ト キ シフ ヱ ニル） メ チル] - - ( 3 —メ ト キ シフ ヱ ニル） ベンゼンスルホ ンア ミ ド （化合物 1 1 )
NMR (CDC13) δ (ppm) : 8.10 7.60〜6.98 6.75- 6.05 3.78 2.40
実施例 1 2
1 一 { 2 - こビス （ 4 ー了セ ト キ シフ ヱ ニル） メ チル] ベンゼンス ルホニル } 一 4 —フ ヱ ニルビペ リ ジ ン （化合物 1 2 )、 N M R (CDC13) δ (ppm) ： 8.25 7.70〜 7. 07 6. 85 3·. 68〜1.50 2. 35
実施例 1 3
1 — { 2 - [ビス （ 4 — ヒ ドロ キ シフ ヱ ニル） メ チル] ベンゼンス ルホニル） ピぺ リ ジン （化合物 1 3 )
実施例 1 で得られる化合物 1 の 2 . 9 gを飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム 水溶液 5 0 m 1 およびエタ ノ ール 3 0 m 1 の混合溶媒に懸濁させて、 2 時間加熱還流した。 減圧濃縮した残馇に水を加えて酢酸ェチルで抽 出 し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残 渣をシ リ 力ゲルク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製することによ り、 固体の目 的化合物 1 3を， 1 . 0 6 g得た。
融点 ： 109〜112°C
I R ( Br) cm" 1 ： 3408 1509 1146
X M R (DMS0-de) 0 (ppm) : 9.22 7.87〜 7.23 6. 83 6. 30 2. 90 〜2. 80 1.33〜1. 25
以下の実施例 1 4 ~ 2 3 は、 実施例 1 3 の方法において、 対応する ァセチル体を用い、 ほぼ同様の方法により 目的化合物を得た。
実施例 1 4
2 — [ビス （ 4 — ヒ ドロキ シフ ヱ ニル） メ チル] — N — （ ト リ シク ^ [3. 3. 1. I3· 7] デカ ン _ 2 —ィ ル） 一ベンゼンスルホ ンア ミ ド （化 合物 1 4 )
融点 ： 99〜101t
I R (KBr) cm- 1 ： 3390 1510 1152
N M R (DMS0-d6) 0 (ppm) : 9.28 8. 07 7. 68〜 7. 31 6.97 6. 71 6. 51 3. 08 2. 01〜1.31
実施例 1 5
1 一 { 2 - [ビス （ 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） メ チル] ベンゼンス ルホニル） 一 4 _ ( 2 —ク ロ ロ フ ヱ ニル） ピぺラ ジン （化合物 1 5 ) 融点 ： 136〜139°C
I R (KBr) cm"' ： 3420 1511 1151
M R (DMS0-d6) o (ppm) ： 9.20 8.00 7.48~ 6.64 6.42 3.10 〜2.55
実施例 1 6
N— （ 1 一ベンジル ピペ リ ジ ン _ 4 —ィ ル） 一 2 — [ビス （ 4 — ヒ ド□ キ シフ ヱ ニル） メ チル] ベンゼンスルホ ン了 ミ ド （化合物 1 6 ) 融点 ： 8ト 85。C
I R (KBr) cm" 1 ： 3325 1508 1160
N M R (DMS0-d6) o (ppm) : 9.26 7.92 7.61〜了.20 6.89 6.67 6.40 3.40〜2.50 1.90〜1.20
実施例 1 了
2 — [ビス （ 4 ー ヒ ドロヰ シ フ ヱ ニル） メ チル] — N—イ ソ プロ ピ ルベンゼンスルホ ンァ ミ ド （ィ匕合 if勿 1 7 )
融点 ： 89〜90。C
I R (KBr) cm-1 ： 3430 1509 1156
R (DMSO-de) o (ppm) ： 9.30 7.95 7.65〜了.21 6.90 6.67 6.39 3.20 0.88
実施例 1 8
2 - [ビス （ 4 ー ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） メ チル] 一 N—ォクチルべ ンゼンスルホ ンア ミ ド （化合物 1 8 )
融点 ： 32〜34°C
I R (KBr) cm-1 ： 3410 1510 1154
NMR (DMSO-ds) o (ppm) : 9.27 7.88 7.64~ 7.18 6.85 6.65 6.36 2.69〜 49 1.32~0.78
実施例 1 9
1 — { 2 - [ビス （ 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ 二ル）. メ チル] ベンゼンス ルホニル } - 4 - ( 2 —メ トキ シフ ヱ ニル） ピぺ ラ ジ ン （化合物 1 9 ) 融点 ： 9G〜92°C
I R ( Br) cm—1 ： 3400 1511 1145
NM R (D SO-de) δ (PPm) : 9.20 7.93 7.70〜了 .22 6.84 6.68 3.72 3.08- 2.51
実施例 2 0
2 - [ビス （ 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） メ チル： 一 N— シク ロ ヘプ チルベンゼンス ルホ ン了 ミ ド （化合物 2 0 )
融点 ： 90〜94°C
I R (KBr) cm—' ： 3294 1512 1161
N M R (DMS0-dG) o (PPm) : 9.22 了.91 了.62〜了.18 6.85 6.63 6.38 1· 45〜1· 10
実施例 2 1
2 - [ビス （ 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） メ チル： 一 Ν— シ ク ロ へヰ シルベンゼンス ルホ ンア ミ ド （化合物 2 1 )
融点 ： 145〜150°C
I R (KBr) cm—1 ： 3375 1507 1151
X R (DMS0-d6) δ (ppm) : 9.26 7.93 7.51〜了.18 6.88 6.66 6.39 2.78 1.60〜0.80
実施例 2 2
2 - [ビス ( 4 ー ヒ ドロキ シフ エ ニル） メ チルコ 一 N— シク ロ ォ ク チルベンゼンスルホ ンア ミ ド （化合物 2 2 )
融点 ： 87~90t
I R (KBr) cm—1 ： 3410 1509 1150
NM R (DMS0-dB) δ (ppm) ： 9.22 7.92 7.60〜7.20 6.89 6.67 6.40 3.10 1· 60〜1.10
実施例 2 3
2 — [ビス （ 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） メ チル] _ Ν ( 3 —メ ト キ シフ ヱ ニル） ベンゼンス ルホ ンア ミ ド （化合物 2 3 ) 融点 ： 75〜76t
I R (KBr) cm-1 ： 3410 1510 1147
NM R (DMS0-d6) d (ppm) : 9.29 8.02 7.59〜6· 51 6.37 3.69 実施例 2 4
2 — [ビス ( 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） メ チル] 一 Ν— （ sec—ブチ ル） ベンゼンスルホ ンァ ミ ド （化合物 2 4 )
ジャ 一ナル ォ ブ メ デイ シナル ケ ミ ス ト リ 一 （ J. Med. Chem. )， 31, 1978 (1988)等で得られる 2 — [ビス （ 4 —ァセ トヰ シフ ヱ ニル） メ チ ルニ ベンゼンスルホ二ルク 1 p ラ イ ド 2. 5 gを、 sec—ブチルァ ミ ン 4 3 0 m gおよび ト リ エチルァ ミ ン 2 m 1 を塩化メ チ レ ン 2 0 m 1 に 溶解した溶液に室温で加えた。 次いで 8 0分間攪拌後、 水を加え有機 層を分離した。 ク ロ 口 ホルムで水層を抽出後、 有機層と合わせて飽和 食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧濃縮して得ら れた残渣 3. 3 gを飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 1 (] 0 m 1 および エタ ノ ール 1 0 0 m l の混合溶媒に懸濁させて、 6時間加熱還流した。 減圧濃縮した残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出 し、 無水硫酸マグネ シゥ ムで乾燥した後減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製する ことにより、 固体の目的化合物 2 4を 1. 6 7 g得た。
融点 ： 129〜1301：
I R (KBr) cm"1 ： 3335 1512 1155
NMR (D SO-ds) o (ppm) : 9.25 7.92 7· 60〜7· 18 6.85 6.64 6.38 3.00 1.42〜0.60
以下の実施例 2 5〜 2 9 は、 実施例 2 3の方法において、 sec-ブチ ルア ミ ンの代わり に対応する.ア ミ ンを用い、 ほぼ同様の方法により 目 的化合物を得た。 実施例 2 5
2 - [ビス （ 4 ー ヒ ド ロキ シフ ヱ ニル） メ チル] 一 N — ( 4 —フ ヱ 二ルチ アゾールー 2 —ィ ル） ベンゼンスルホ ンア ミ ド （化合物 2 5 ) 融点 ： 245〜 300 °C
I R ( Br) cm—1 ： 3424 1509 1170
N M R (D,\1S0-d6) δ (ppm) : 9.31 8.00 7.60〜 6.68 6.39 実施例 2 6
2 - ：ビス （ 4 — ヒ ド ロ キ シフ エ ニル） メ チル] — N— ( ト リ シク 口 ： 3.3.1.13 ' 7： デカ ン一 1 一ィ ル） ベンゼンスルホ ンア ミ ド （化合 物 2 6 )
融点 ： 14卜 144°C
I R (KBr) cm"1 ： 3400 1512 1149
X R (DMSO - ds) o (ppm) : 9.23 8.00 7.60〜7.20 6.88 6.63 6.39 1.86〜1.30
実施例 2 7
2 — [ビス （ 4 ー ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） メ チル] — N — （ 3 —チォ メ チルフ ヱ ニル） ベンゼンスルホ ンア ミ ド （化合物 2 7 )
融点 ： 80〜82。C
I R (KBr) cm -1 ： 3410 1512 1155
N M R (DMSO-ds) δ (ppm) : 9.21 7.94 7.60~ 7. 00 6· 82〜6.56 6.32 2.33
実施例 2 8
2 - [ビス （ 4 — ヒ ド ロキ シフ エ ニル） メ チル Ν ( 2 , 4 ジメ トキシフ ヱ ニル） ベンゼンスルホ ンア ミ ド （化合物 2 8 ) 融点 ： 109〜 110。C
I R (KBr) cm"1 ： 3240 1514 1161
NMR (D S0-d6) δ (ppm) : 9.40 9.27 7.77〜6· 32 3.74 3.46 実施例 2 9
2 - [ビス （ 4 — ヒ ド ロ キ シフ ヱ ニル） メ チル] — N— ( ト リ シク 口 [3.3.1.03' 7] ノ ナ ン一 3 _ィ ル） ベンゼンスルホ ンア ミ ド （化合 物 2 9 )
融点 ： 1了5〜 178°c
I R (KBr) cm- ' ： 3450 1511 1155
N M R (DMS0-d6) o (ppm) : 9.20 8.30 7, 97 7.73 7.55〜了 .21 6.91 6.67 2.20〜1.30
産業上の利用可能性
本発明によれば、 骨粗鬆症治療薬と して有用なベンゼンスルホ ンァ ミ ド誘導体を提供することができる。

Claims

求 の 囲
1. 式 （ I )
Figure imgf000024_0001
(式中、 R 1 および R 2 は同一または異なって、 水素または低級ァル カ ノ ィ ルを表し、 R 3 および R 4 は同一または異なって、 水素、 低級 ア ルヰ ル、 脂還式アルキル、 置換も し く は非置換の多谟式アルキ ル、 置換了 リ ール、 置換も し く は非置換の複素環基または R 3 および R 4 が一緒になつて、 隣接する窒素原子と共に形成される置換も し く は非 置換の脂瑗式複素谟基を表す） で表されるベ ンゼ ンス ルホ ン ア ミ ド誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. 1 一 （ 2 — 〔ビス （ 4 — ヒ ド ロ キ シ フ ヱ ニル） メ チ ル〕 ベ ンゼ ン ス ルホニル） 一 4 一 ( 2 ーク ロ ロ フ ヱ ニル） ピぺ ラ ジ ンまたはその薬 理学的に許容される塩。
3. 2 — 〔ビス （ 4 ー ヒ ド ロキ シフ エ ニル） メ チリレ〕 一 N—イ ソ プロ ピ jレベ ン " t ンス リレホ ンァ ミ ドまたはその薬理学的に許容される塩。
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