KR20070085395A - 2-아미도-4-페닐티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적용도 - Google Patents

2-아미도-4-페닐티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적용도 Download PDF

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KR20070085395A
KR20070085395A KR1020077011308A KR20077011308A KR20070085395A KR 20070085395 A KR20070085395 A KR 20070085395A KR 1020077011308 A KR1020077011308 A KR 1020077011308A KR 20077011308 A KR20077011308 A KR 20077011308A KR 20070085395 A KR20070085395 A KR 20070085395A
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다니엘 플루타르
피에르 프레스
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Abstract

본 발명은 염기 또는 제약학적으로 허용되는 산과의 부가 염 형태, 수화물 또는 용매화물 형태, 및 거울상입체이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 구현되는 하기 화학식 I의 2-아미도-4-페닐티아졸 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007036607340-PCT00068
화학식 I의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 그의 치료적 용도 또한 개시된다.
2-아미도-4-페닐티아졸 유도체, 면역염증성 질환, 제약 조성물

Description

2-아미도-4-페닐티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 치료적 용도 {2-AMIDO-4-PHENYLTHIAZOLE DERIVATIVES, THE PREPARATION AND THE THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 2-아미도-4-페닐티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료적 적용에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 주제는 하기 화학식 I에 해당하는 화합물이다:
Figure 112007036607340-PCT00001
상기 식 중,
- R1은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로(C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로(C1-C4)알콕시, (C3-C10)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C3-C10)시클로알킬옥시, 알릴옥시 또는 (C1-C4)알킬티오 기를 나타내고;
- R2는 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)알킬, 트리플루오로(C1-C4)알킬, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C10)시클로알 킬(C1-C4)알콕시, (C3-C10)시클로알킬옥시, 알릴옥시 또는 (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬 기를 나타내고;
- Y는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고;
- R3은
하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내거나, R5 및 R6이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 시클로알킬 기를 형성하고, q는 0, 1 또는 2를 나타냄) 중 하나 이상으로 치환된 페닐 기;
하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 상기에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3 중 하나 이상으로 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기; (여기서, 헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또는
하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기로 임의적으로 치환된 헤테로비시클릭 기를 나타내고;
- m은 2, 3 또는 4를 나타내고;
- n은 0, 1 또는 2를 나타내며;
- p는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자들을 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물은 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 그러한 부가 염은 본 발명의 일부를 이룬다.
이들 염들은 유리하게는 제약학적으로 허용되는 산으로 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한 다른 산들의 염 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
화학식 I의 화합물은 또한, 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 회합되거나 조합된 형태로 존재할 수 있다. 그러한 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
본 발명의 문맥 중에서, 하기 정의들이 적용된다:
- (Ct-Cz): t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소계 사슬(t 및 z는 1 내지 10의 값을 가질 수 있음). 예를 들어, (C1-C3)은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소계 사슬이다.
- Hal: 할로겐 원자, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
- 알킬 기: 선형 또는 분지형 포화 지방족 기. 언급될 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등의 기들이 포함된다;
- 시클로알킬 기: 시클릭 알킬 기. 언급될 수 있는 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 기들이 포함된다;
- 알콕시 기: 알킬 기가 상기에 정의된 바와 같은 -O-알킬 기;
- 시클로알킬옥시 기: 시클로알킬 기가 상기에 정의된 바와 같은 -O-시클로알킬 기;
- 알릴옥시 기: -O-알릴;
- 퍼플루오로알킬 기: 모든 탄소 원자들이 불소 원자로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기;
- 헤테로시클릭 기: 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소 또는 황을 포함하는 방향족 또는 비-방향족 시클릭 기. 언급될 수 있는 헤테로시클릭 기의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피롤릴 및 푸릴 기가 포함된다;
- 헤테로비시클릭 기: 다른 헤테로시클릭 기 또는 페닐 기와 융합된, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기. 언급될 수 있는 헤테로비시클릭 기의 예로는 페닐 핵과 융합된 상기 헤테로시클릭 기, 예를 들어 퀴녹살린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸 및 벤족사졸 기가 포함된다;
- N-옥시드 형태의 헤테로시클릭 기: 하기 화학식을 갖는 기:
Figure 112007036607340-PCT00002
상기 식 중, Het은 상기 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
본 발명의 주제가 되는 화합물들 중, 제1군의 화학식 I의 화합물들이 언급될 수 있으며, 여기서:
- R1 및 R2는 상기 본원에서 정의된 바와 같고;
- Y는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고;
- R3은
하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기 본원에서 정의된 바와 같음) 중 하나 이상 으로 치환된 페닐 기;
하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 상기 본원에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기 본원에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3G 중 하나 이상으로 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기; (여기서, 헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또는
하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기로 임의적으로 치환된 헤테로비시클릭 기를 나타내고;
- m은 3을 나타내고;
- n은 1을 나타내며;
- p는 0을 나타낸다.
본 발명의 주제가 되는 화합물들 중, 제2군의 화학식 I의 화합물들이 언급될 수 있으며, 여기서:
- R1 및 R2는 상기 본원에서 정의된 바와 같고;
- Y는 상기 본원에서 정의된 바와 같고;
- R3은
하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기 본원에서 정의된 바와 같음) 중 하나 이상으로 치환된 페닐 기;
피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피롤릴 또는 푸릴 기(상기 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 상기 본원에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기 본원에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3 중 하나 이상으로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또는
퀴녹살린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸 또는 벤족사졸 기(상기 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기로 임의적으로 치환됨)를 나타 내고;
- m은 3을 나타내고;
- n은 1을 나타내며;
- p는 0을 나타낸다.
본 발명의 주제가 되는 화합물들 중, 제3군의 화학식 I의 화합물들이 언급될 수 있으며, 여기서:
- R1 및 R2는 상기 본원에서 정의된 바와 같고;
- Y는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고;
- R3은
하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기 본원에서 정의된 바와 같음) 중 하나 이상으로 치환된 페닐 기;
하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 상기 본원에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기 본원에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3 중 하나 이상으로 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기; (헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또는
하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기로 임의적으로 치환된 헤테로비시클릭 기를 나타내고;
- m은 2 또는 4를 나타내고/내거나;
- n은 0, 1 또는 2를 나타내고/내거나;
- p는 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명의 주제가 되는 화합물들 중, 제4군의 화학식 I의 화합물들이 언급될 수 있으며, 여기서:
- R1 및 R2는 상기 본원에서 정의된 바과 같고;
- Y는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고;
- R3은
하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기 본원에서 정의된 바와 같음) 중 하나 이상으로 치환된 페닐 기;
피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸 릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피롤릴 또는 푸릴 기(상기 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 상기 본원에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기 본원에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3 중 하나 이상으로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또는
퀴녹살린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸 또는 벤족사졸 기(상기 언급된 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기로 임의적으로 치환됨)를 나타내고;
- m은 2 또는 4를 나타내고/내거나;
- n은 0, 1 또는 2를 나타내고/내거나;
- p는 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명의 주제가 되는 화합물들 중, 제5군의 화학식 I의 화합물들이 언급될 수 있으며, 여기서:
- R1 및 R2는 상기 본원에서 정의된 바와 같고;
- Y는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고;
- R3은
하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기 본원에서 정의된 바와 같음) 중 하나 이상으로 치환된 페닐 기;
피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피롤릴 또는 푸릴 기(상기 언급된 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 상기 본원에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기 본원에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3 중 하나 이상으로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또는
퀴녹살린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸 또는 벤족사졸 기(상기 언급된 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또 는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기로 임의적으로 치환됨)를 나타내고;
- m은 2 또는 4를 나타내고/내거나;
- n은 0, 1 또는 2를 나타내고/내거나;
- p는 0을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들은 R1이 페닐의 2 위치에 존재하고, R2가 페닐의 5 위치에 존재하는 것들이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들은 R1이 페닐의 2 위치에 존재하며, 여기서 R1은 특히 (C1-C4)알콕시 기를 나타내고, R2는 페닐의 5 위치에 존재하며, 여기서 R2는 특히 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C10)시클로알킬 기를 나타내는 것들이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물들 중, 하기 화합물들이 특히 언급될 수 있다:
- 1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 114),
- 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 112),
- 1-(피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 107),
- 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 98),
- 1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로펜틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 118),
- 1-(2-히드록시피리딘-3-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 101),
- 1-(1-옥시피리딘-3-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 115),
- 1-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 27),
- 1-(푸란-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 28),
- 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 120),
- 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 109),
- 1-(2-피리딘-2-일아세틸)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 60),
- 1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 102),
- (S)-1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 124),
- 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 97),
- (S)-1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 108),
- 1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 117),
- 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로펜틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 100),
- (R)-1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 121),
- 1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 105),
- (R)-1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 (화합물 239).
본 발명의 주제는 또한 화학식 I의 화합물들을 제조하는 방법이다.
하기 내용에서, 용어 "보호기 Pg"는 먼저 합성하는 동안 히드록실 또는 아민과 같은 반응성 관능기를 보호할 수 있고, 이어서 합성 종결시에 본래의 반응성 관능기를 재생시킬 수 있게 하는 기를 의미한다. 보호기 및 보호 방법과 탈보호 방 법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 나타나 있다.
하기 내용에서, 용어 "이탈기 X"는 전자쌍을 잃으면서 불균형 결합을 끊음으로써 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 이러한 기는, 예를 들어 치환 반응 동안 다른 기로 쉽게 치환될 수 있다. 그러한 이탈기로는 예를 들어, 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기, 예를 들어 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸 등이 있다. 이탈기의 예 및 이들을 제조하는 참고예는 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 나타나 있다.
하기 내용에서, 용어 "R1 및/또는 R2의 전구체"는 당업계에 공지된 하나 이상의 화학 반응을 통해 R1 및/또는 R2로 전환될 수 있는 치환기 R'1 및/또는 R'2를 의미하거나, R1 및/또는 R2는 R1 및/또는 R2를 나타낸다.
하기 내용에서, 용어 "기 Z"는 이탈기 또는 산 관능기, 예를 들어, 산 클로라이드, 혼합 또는 대칭 무수물, 또는 다르게는, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)로 적절하게 활성화된 산으로부터 유도된 관능성 유도기를 의미한다.
하나 이상의 치환기 R'1 및/또는 R'2가 아민 또는 히드록실 관능기를 함유하 는 기를 나타내는 경우, 이들 관능기들은 중간에서 보호될 수 있다: 아민 관능기는, 예를 들어 알카노일, 벤질, tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 기로 보호될 수 있으며; 히드록실 관능기는 예를 들어, 에테르 또는 에스테르 형태로 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 하기 본원에서 설명된 다양한 방법들에 따라 제조될 수 있다.
이들 방법들을 검토하기 전에, 본 발명의 화학식 I의 화합물들을 제조하는데 사용되는 화학식 II의 아미노티아졸 유도체의 제조 방법들이 하기에 설명되어 있다.
하기 내용에서, 다음과 같은 약어들이 사용된다:
- THF = 테트라히드로푸란,
- BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트,
- CDI = 1,1’-카르보닐디이미다졸,
- DMF = 디메틸포름아미드,
- TMS = 테트라메틸실란,
- DMSO = 디메틸 술폭시드,
- DCM = 디클로로메탄,
- TBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트.
화학식 II의 아미노티아졸 유도체는 공지된 방법, 예를 들어 문헌 EP 518 731, EP 611 766 및 WO 99/15525에 설명된 방법들을 통해 제조될 수 있다.
일반적으로, Y가 H인 경우, 티오우레아는 하기 반응식에 따라 화학식 1의 할로 케톤과 반응한다.
Figure 112007036607340-PCT00003
치환기 R'1 및 R'2는 상기 표시된 값을 갖는바, 즉 R'1 및 R'2는 각각, 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 R1 및 R2 또는 R1 및 R2의 전구체 기들을 나타내며; Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
상기 반응식에서 나타낸 바와 같이, Y가 H이고, R'1 및 R'2가 상기 표시된 값들을 갖는 유형 II의 화합물들은 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 DMF 또는 DCM과 같은 용매 중에 불소화제, 예를 들어 셀렉트플루오르(SelectFluor)™와의 반응에 의해, Y가 F이고, R'1 및 R'2가 상기 표시된 값들을 갖는 유형 II의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 1의 할로 케톤은 당업자에게 공지된 방법들을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 브로모 케톤은 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 염소화된 용매 또는 이들의 혼합물, 또는 다르게는 알코올 중에서, 하기 화학식 2의 아세토페논 유도체 상에서의 브롬, 브롬화구리 또는 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(PTT)의 작용을 통해 얻어질 수 있다:
Figure 112007036607340-PCT00004
상기 식 중, R'1 및 R'2는 상기 표시된 값들을 갖는다.
화학식 2의 아세토페논 유도체가 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 다양한 방법들을 통해 제조될 수 있다:
- 루이스 산, 예를 들어 AlCl3 또는 TiCl4의 존재 하에, 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응하는 R'1 및 또는 R'2로 치환된 벤젠 상에서의 프리델-크라프트 반응;
- 예를 들어 부틸리튬의 작용, 및 이어지는 염화아연 또는 요오드화망간의 첨가에 의한, 벤젠의 탈보호 후 R'1 및 R'2로 치환된 벤젠 상에서의, 팔라듐 존재 하에서의 아세틸 클로라이드의 작용. 이 절차는 R'2와 R2가 (C1-C4)퍼플루오로알킬인 화학식 2의 아세토페논 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다;
- 루이스 산의 작용을 통해 하기 화학식 3의 아세톡시벤젠 유도체로 시작하여, 하기 화학식 4의 히드록시아세토페논 유도체를 얻는 프리스(Fries) 재배열:
Figure 112007036607340-PCT00005
Figure 112007036607340-PCT00006
히드록실 관능기는 후속 단계에서 -O-W 기, 예를 들어 (C1-C8)알콕시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 알릴옥시, (C3-C10)시클로알킬메톡시 또는 (C3-C10)시클로알킬옥시로 전환될 수 있는 R'1 기에 상응된다.
R'1의 R1로의 전환은 화학식 II의 아미노티아졸 또는 화학식 I의 화합물 상에서 수행될 수 있다.
R'1 및 R'2로 치환된 벤젠 유도체는 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법들을 통해 제조된다.
예를 들어, R1이 상기에 정의된 바와 같은 -O-W 기인 화합물을 제조하기 위한 방법은 하기 방식으로 수행된다:
Figure 112007036607340-PCT00007
할로벤젠 유도체는 또한, 하기 반응식에 따라 치환될 수 있다:
Figure 112007036607340-PCT00008
R2가 (C1-C4)퍼플루오로알킬을 나타내는 특별한 경우, 본 방법은 또한 하기 반응식에 따라 수행될 수 있다.
Figure 112007036607340-PCT00009
화학식 II의 아미노티아졸 유도체의 제조예는 하기 본원에 도시된 바와 같이 제공된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물들은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007036607340-PCT00010
반응식 1에 따르면, 0℃와 150℃ 사이의 온도에서 특히 THF, 아세토니트릴 및 DMF로부터 선택된 용매 중에, 염기, 예를 들어 K2CO3, 트리에틸아민, 탄산세슘 또는 커플링제, 예를 들어 BOP, TBTU 또는 CDI의 존재 하에서, 아실화 또는 펩티드 유형의 커플링을 통해, Y, R'1 및 R'2가 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물이 Z, Pg, m 및 n이 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물과 커플링된다. 그렇게 얻어진 화학식 IV의 화합물은 탈보호되어 화학식 V의 아민 유도체를 제공한다. 화학식 IV의 화합물에서, Y, m, n, Pg, R'1 및 R'2는 상기 본원에서 정의된 바와 같다. Y, m, n, R'1 및 R'2가 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물은 그 후, 0℃와 150℃ 사이의 온도에서, 특히 THF, 아세토니트릴 및 DMF로부터 선택된 용매 중에, 염기, 예를 들어 K2CO3, 트리에틸아민 또는 탄산세슘 또는 커플링제, 예를 들어 BOP, TBTU 또는 CDI의 존재 하에서, R3, Z 및 p가 상기 본원에 정의된 바와 같은 화학식 VI의 산 유도체 또는 산과 반응한다.
화학식 III의 화합물이 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 이들은 문헌, 예를 들어 [H. Rapoport, J. Org. Chem. 1974, 39, 893] 및 WO 97/41102에서 설명된 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
유형 I의 화합물들은 또한 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007036607340-PCT00011
반응식 2에 따르면, R이 (C1-C4)알킬 기를 나타내고, Pg가 상기 본원에 정의된 바와 같은 보호기를 나타내는 화학식 VII의 화합물은 탈보호되고 나서, 0℃와 150℃ 사이의 온도에서, 특히 THF, 아세토니트릴 및 DMF로부터 선택된 용매 중에, 염기, 예를 들어 K2CO3, 트리에틸아민 또는 세슘 카르보네이트 또는 커플링제, 예를 들어 BOP, TBTU 또는 CDI의 존재 하에서, R3, Z 및 p가 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 축합된다. 화학식 VIII의 산 유도체는 비누화 또는 산 가수분해 후에 얻어진다. R3, m, n 및 p가 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물은 그 후에, 0℃와 150℃ 사이의 온도에서, 특히 THF, 아세토니트릴 및 DMF로부터 선택된 용매 중에, 염기, 예를 들어 K2CO3, 트리에틸아민 또는 탄산세슘 또는 커플링제, 예를 들어 BOP, TBTU 또는 CDI의 존재 하에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물과 축합되어, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 VII의 화합물 및 그의 탈보호된 유도체는 상업적으로 입수가능하며, 문헌 WO 92/15585에 설명된 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 설명된 반응식 1 및 2에서, 화합물 VI은 상업적으로 입수가능하거나, 표준 방법, 예를 들어 하기 반응식에 따른 아른트-아이스터트(Arndt-Eistert) 유형의 반응(문헌 [Tet. Lett., 1979, 29, 2667 "Advanced in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 1405-1407])에 따라 상업적인 카르복실산의 동족화에 의해 얻어질 수 있다.
Figure 112007036607340-PCT00012
하기 예에서, p가 0이고, Z가 OH인 화합물 VI가 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 문헌 [J. Med. Chem. 1977, 20, 1312]에 설명된 방법에 따라 제조된다.
합성 반응식 1 및 2에서, 제조 방식이 설명되지 않은 경우, 출발 화합물 및 시약들은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 설명되어 있거나, 다르게는 그 문헌에 설명되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 또한 하기 화학식 V'의 화합물이다:
Figure 112007036607340-PCT00013
상기 식 중, R'1 및 R'2는 상기 본원에서 정의된 바와 같은 R1 및 R2의 전구체를 나타내고, Y, m 및 n은 상기 본원에서 정의된 바와 같으며, A는 화학식 IV 및 V의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 Pg 기 또는 수소 원자를 나타낸다.
이들 화합물들은 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용하다. 화학식 V'의 화합물들의 예는 하기 표 II에 나타나 있다.
하기 실시예들은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들의 제조방법을 설명한다. 이들 실시예들은 제한적이지 않으며, 본 발명을 단순히 예시하고자 제공된다. 예시된 화합물들의 번호는 표 III에 나타난 것들을 의미하며, 이 표는 본 발명에 따른 다수의 화합물들의 화학적 구조 및 물리적 특성을 예시한다.
화학식 II의 화합물의 제조방법의 번호들은 표 I에 나타난 것들을 의미한다.
하기 제조방법 및 실시예에서는, 다음과 같은 약어들이 사용된다:
- RT = 실온,
- DCM = 디클로로메탄,
- DIPEA = 디이소프로필에틸아민,
- THF = 테트라히드로푸란,
- BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트,
- DMF = 디메틸포름아미드,
- Boc = tert-부틸옥시카르보닐,
- TFA = 트리플루오로아세트산,
- TBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트,
- HOBT = 히드록시벤조트리아졸,
- BSA = 비스(트리메틸실릴)아세트아미드,
- EtOAc = 에틸 아세테이트,
- AcCl = 아세틸 클로라이드,
- m.p. = 녹는점(℃)(분당 1℃의 온도 구배로 뷔히(Buchi) B545 기기 상에서 측정됨),
- MH+ = 질량 스펙트럼. 본 화합물들은 HPLC UV-MS 커플링(액체 크로마토그래피 - UV 탐지 - 질량 분석법)에 의해 분석되었다. 아질렌트(Agilent)에 의해 판매된 사용 기기는 아질렌트 다이오드 어레이 탐지기 및 MSD 쿼드(Quad) 사중극자 질량 분광계가 장착된 HP1100 크로마토그래프로 이루어져 있다.
분석 조건은 하기와 같았다:
컬럼: 대칭 C18 (50 x 2.1 mm; 3.5 ㎛)
용리액 A: H2O + 0.005% TFA (pH 3.15)
용리액 B: CH3CN + 0.005% TFA
구배:
시간 (분) % B
0 0
10 90
15 90
16 0
20 0
컬럼 온도: 30℃
흐름 속도: 0.4 mL/분
탐지: λ= 210 nm
- rt - 체류 시간,
- NMR= 브루커 아반스(Bruker Avance) 200 분광계(200 MHz)로 수행되는 핵 자기 공명법. 사용된 용매는 중수소화된 DMSO이고, 화학적 이동은 TMS에 대해 표현된다. 사용된 약어들은 다음과 같다:
- s = 단일선,
- d = 이중선,
- dd = 이중화된 이중선,
- t = 삼중선,
- m = 다중선,
- bs = 넓은 단일선,
- 광학적 순도는 P= 20 MPa에서 3 mL/분의 흐름 속도로 30℃에서 80/20 CO2/MeOH 혼합물로 용리되는 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼(250 mm x 4.6) 상에서의 HPLC에 의해 측정되었다. 화합물들은 220 nm에서 탐지되었다.
- αD = 광학 회전도. 광학 회전도는 나트륨 D 선(λ= 589 nm)에 대한 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer 241-MC 편광계로 측정하였으며, 농도는 10 mg/mL로 표현하였고, 측정은 실온에서 수행하였다.
I . 화학식 II 의 아미노티아졸 유도체의 제조
제조예 I . 1
4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
A) 1-(2-히드록시-5-프로폭시페닐)에탄온
100 ml의 아세톤 중에 현탁된 10 g의 2,5-디히드록시아세토페논을 500 ml 둥근 바닥 플라스크 중에 위치시키고, 9.14 g의 무수 K2CO3를 첨가한 후, 12.4 g의 프로필 요오다이드를 첨가하였다. 반응 매질을 30시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 매질을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과시키고 나서, 농축시켰다. 얻어진 갈색 오일을 EtOAc 중에 녹이고, 여과시키고, 물로 세척하고, 2 M HCl 용액으로 세척하고 나서, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 증발시켜 검은색 페이스트를 얻었다. 페이스트를 클로로포름 중에 녹이고, 여과하였다. 매질을 농축시켜 11.4 g의 검은색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 무수 에탄올 중에 녹였다. 용액을 10분 동안 냉동고 안에 위치시키고, 고형물을 침전시키고, 여과로 수집하였다. 여과액을 농축시키고, 에탄올 중에 녹이고, 냉동고 안에서 냉각시키고 나서, 다시 여과하였다. 이 작업을 4회 반복하여, 8.35 g의 예상 화합물을 분말 형태로 얻었다.
B) 1-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)에탄온
350 ml의 DMF 중의 상기 고형물 35 g으로 된 용액에 49.8 g의 K2CO3를 첨가한 후, 22.4 ml의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 반응 매질을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 매질을 셀라이트®를 통해 여과시키고, 에테르 중에 희석시키고, 2 M HCl 용액으로 세척하였다. 수 상을 에테르로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상들을 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척하고 나서, 물로 그리고 포화된 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켜 35.55 g의 갈색 오일을 얻었다. 오일을 115℃에서 감압하에 증류시켜 32.8 g의 예상 화합물을 오일 형태로 얻었다.
C) 2-브로모-1-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)에탄온
100 ml의 메탄올 중 앞선 단계에서 얻어진 오일 16.4 g으로 된 용액에 4.8 ml의 브롬을 적가하였다. 매질을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서 증발시켰다. 얻어진 오일을 디클로로메탄 중에 녹이고, 물로 3회 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 24.5 g의 갈색 오일을 얻었다.
D) 4-(2-메톡시-5-프로폭시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
200 ml의 에탄올 중 상기 단계에서 제조된 브로모 케톤 42 g으로 된 용액에 24.5 g의 티오우레아를 첨가하였다. 매질을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 그리고 나서, 매질을 12시간 동안 냉장고 안에 위치시키고 나서, 여과하였다. 그렇게 수집된 고형물을 소량의 차가운 에탄올로 세정하고 나서, 에테르로 세정하였다. 25 g의 히드로브로마이드를 회수하였다.
고형물을 물/디클로로메탄 혼합물 중에 현탁시키고, 수산화나트륨을 첨가하여 염기성화하였다. 수 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 수행하여 12 g의 예상 생성물을 분말 형태로 얻었다.
m.p. = 76°C
제조예 I . 2
4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
A) 4-부틸페닐 아세테이트
10 g의 4-n-부틸페놀, 10 ml의 Ac2O 및 8 ml의 피리딘으로 된 용액을 10 ml의 디클로로메탄 중에 환류 교반하였다. 2시간 후, 매질을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 1 M HCl 용액으로 세척하고, 포화 CuSO4 용액으로 세척하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 증발 후, 10.8 g의 예상 화합물을 오일 형태로 회수하였다.
B) 1-(5-부틸-2-히드록시페닐)에탄온
100 ml 둥근 바닥 플라스크 중의 상기 단계에서 얻어진 5 g의 오일에 3.22 g의 AlCl3를 몇 번에 걸쳐 첨가하였다. 매질을 1시간 동안 130℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 35% HCl로 산성화된 빙냉수 용액을 조 반응 생성물에 첨가하였다. 매질을 초음파조 안에 위치시켰다. EtOAc를 첨가하여, 15분 후 매질이 용해되었다. 수 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 상들을 물로 세척하고 나서, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 증발시킨 후, 4.5 g의 노란색 오일을 회수하였다.
C) 1-(5-부틸-2-메톡시페닐)에탄온
10 ml의 DMF 중 상기 단계에서 얻어진 오일 1 g으로 된 용액에 1.44 g의 K2CO3를 첨가한 후, 0.648 ml의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 매질을 밤새 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 매질을 셀라이트®를 통해 여과시키고, 에테르로 희석하고, 2 M HCl 용액으로 세척하였다. 수 상을 에테르로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상들을 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척하고 나서, 물로 그리고 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켜 1.27 g의 갈색 오일을 얻었다. 오일을 크로마토그래피로 정제하여 0.66 g의 예상 화합물을 얻었다.
D) 4-(5-부틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
10 ml의 메탄올 중 상기 단계로부터의 생성물 0.66 g으로 된 용액에 0.19 ml의 브롬을 첨가하였다. 매질을 10분 동안 교반하고 나서, 증발시키고, 디클로로메탄 중에 녹였다. 유기 상을 물로 3회 세척하고 나서, 증발시키고, 디클로로메탄 중에 녹였다. 유기 상을 물로 3회 세척하고 나서, MgSO4로 건조시켰다. 0.79 g의 예상 생성물을 증발 후에 회수하였다. 이 화합물을 0.46 g의 티오우레아의 존재 하에서 5 ml의 에탄올 중에 용해시키고, 매질을 2시간 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에 고형물이 침전되었다. 그렇게 수집된 고형물을 소량의 냉 에탄올로 세정하고 나서, 에테르로 세정하였다. 0.6 g의 히드로브로마이드를 그렇게 해서 회수하였다.
고형물을 물/디클로로메탄 혼합물 중에 현탁시키고, 수산화나트륨을 첨가하여 염기성화하였다. 수 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켜 천천히 결정화되는 0.34 g의 노란색 오일을 얻었다. 모액을 증발시키고 나서, 물/디클로로메탄 혼합물 중에서 교반하고, 수산화나트륨을 첨가하여 염기성화하였다. 수 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 수행하여 0.18 g의 예상 화합물을 얻었다.
m.p. = 48°C.
제조예 I . 22
4-(5-펜타플루오로에틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
A) 1-메톡시-4-펜타플루오로에틸벤젠
8.3 g의 칼륨 펜타플루오로프로피오네이트 및 9.8 g의 CuI를 딘-스타크 장치 및 콘덴서가 장착된 500 ml 3목 플라스크 내로, 불활성 대기 하에 도입시켰다. 90 ml의 DMF 및 110 ml의 톨루엔을 첨가하였다. 매질을 140℃로 질소 하에 가열하고, 80 ml의 톨루엔을 증류시켰다. 그리고 나서, 매질을 RT로 냉각시키고 나서, 질소를 살포하여 탈산소시켰다. 그리고 나서, 6 g의 요오도아니솔을 첨가하고 나서, 혼합물을 20시간 동안 155℃에서 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 매질을 200 ml의 물/에틸 에테르 혼합물로 희석하였다. 그리고 나서, 매질을 셀라이트®를 통해 여과시켰다. 유기 상을 물로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켜 4.3 g의 갈색 오일을 얻었다.
B) 1-(2-메톡시-5-펜타플루오로에틸페닐)에탄온
50 ml의 무수 THF 중 1-메톡시-4-펜타플루오로에틸벤젠 3.5 g으로 된 용액에 헥산 중 2.5 M BuLi 7.4 mL을 70℃에서 첨가하였다. 매질을 -70℃에서 30분 동안 교반하고 나서, 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 에테르 중 1 M 염화아연 용액 15.5 ml을 그 후에 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 1.33 ml의 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 그리고 나서, 매질을 질소로 탈산소화시키고, 5 ml의 무수 THF 중 벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 332 mg을 도입시켰다. 매질을 0℃에서 2시간 30분 동안 교반하고 나서, RT에서 72시간 동안 교반하였다. 매질을 2.5 M HCl 용액에 붓고 나서, 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물 중 5% NaHCO3로 세척하고, 물로 세척하고 나서, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.25 g의 흰색 고형물을 얻었다.
m.p. = 47°C.
C) 4-(5-펜타플루오로에틸-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
10 ml의 메탄올 중 앞선 단계에서 얻어진 생성물 2.25 g으로 된 용액에 8 ml의 메탄올 중에 용해된 브롬 0.5 ml을 첨가하였다. 매질을 10분 동안 교반하고 나서, 증발시키고, 디클로로메탄 중에 녹였다 . 유기 상을 물로 3회 세척하고 나서, MgSO4로 건조시켰다. 2.63 g의 브로모 생성물을 증발 후 회수하였다. 이 화합물을 1.25 g의 티오우레아 존재 하에, 15 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 매질을 2시간 동안 환류시켰다. RT로 냉각시킨 후, 고형물이 침전되었다. 그렇게 수집된 고형물을 에틸 에테르로 세정하였다. 고형물을 물/디클로로메탄 혼합물 중에 현탁시키고, 수산화나트륨을 첨가하여 염기성화하였다. 수 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다 합해진 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 1.63 g의 노란색 고형물을 얻었다.
m.p. = 125°C
제조예 I . 3
4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
60 ml의 DMF 중 4-시클로헥실페놀 5 g으로 된 용액에 7.84 g의 K2CO3를 첨가한 후, 3.53 ml의 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 매질을 밤새 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 매질을 셀라이트®를 통해 여과시키고 나서, 에테르로 희석하고, 물로 가수분해시켰다. 수 상을 산성화하고 나서, 50 ml의 에테르로 3회 추출하였다. 합해진 유기 상들을 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척하고 나서, 물 로 그리고 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켜 4.31 g의 예상 화합물을 고형물 형태로 얻었다.
m.p. = 67°C.
B) 1-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)에탄온
40 ml의 디클로로메탄 중 5.6 g의 AlCl3로 된 현탁액을 -10℃로 냉각시켰다. 3 ml의 AcCl 및 4 g의 앞선 단계에서 얻어진 화합물을 첨가하였다. 매질을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 35% HCl과 혼합된 얼음을 함유하는 비커 내에 부었다. 방치함으로써 상들을 분리한 후, 합해진 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켜 4.54 g의 예상 생성물을 얻었다.
C) 4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-아민
25 ml의 메탄올 중 앞선 단계로부터의 생성물 4.5 g으로 된 용액에 1.16 ml의 브롬을 적가하였다. 매질을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, 매질은 매우 점성있게 되었다. 5 ml의 메탄올을 첨가한 후, 3.23 g의 티오우레아를 첨가하였다. 매질을 2시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형물을 침전시켰다. 고형물을 수집하고 나서, 소량의 냉 메탄로 세정하였다. 고형물을 물/디클로로메탄 혼합물 중에 현탁시키고, 수산화나트륨을 첨가하여 염기성화하였다. 수 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켜, 3.33 g의 예상 화합물을 고형물 형태로 얻었다.
m.p. = 113°C.
제조예 I . 4
4-(2-메톡시-5-프로필페닐)-1,3-티아졸-2-아민
A) 1-(2-메톡시-5-프로필페닐)에탄온
150 ml의 디클로로메탄 중 10.6 g의 AlCl3 현탁액을 -10℃로 냉각시켰다. 5.7 ml의 AcCl 및 6 g의 4-프로필아니솔을 첨가하였다. 매질을 -10℃에서 30분 동안 교반하고 나서, 35% HCl과 혼합된 얼음을 함유하는 비커 안에 부었다. 방치시킴으로써 상들을 분리한 후, 수 상을 DCM으로 3회 추출하고, 합해진 유기 상들을 물로 세척하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켜 7.86 g의 갈색 오일을 얻었다.
B) 2-브로모-1-(2-메톡시-5-프로필페닐)에탄온
80 ml의 메탄올 중 앞선 단계에서 얻어진 화합물 7.86 g으로 된 용액에 40 ml의 메탄올 중에 희석된 2.46 ml의 브롬을 적가하였다. 매질을 RT에서 30분 동안 교반하고 나서, 증발시켰다. 얻어진 오일을 디클로로메탄 중에 녹이고, 물로 3회 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 11.25 g의 노란색 오일을 얻었다.
C) 4-(2-메톡시-5-프로필페닐)-1,3-티아졸-2-아민
60 ml의 에탄올 중 앞선 단계에서 얻어진 화합물 8 g으로 된 용액에 4.94 g의 티오우레아를 첨가하였다. 매질을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 그리고 나서, 매질을 12시간 동안 냉장고 안에 위치시키고 나서, 여과하였다. 그렇게 수집된 고형물을 소량의 냉 에탄올로 세정하고 나서, 에테르로 세정하였다. 이 절차를 다시 반복하였다. 고형물을 물/디클로로메탄 혼합물 중에 현탁시키고, 수산화나트륨을 첨가하여 염기성화하였다. 수 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켜 천천히 결정화하는 4.89 g의 갈색 오일을 얻었다(67%).
모액을 증발시키고 나서, 물/디클로로메탄 혼합물 중에 교반하고, 수산화나트륨을 첨가하여 염기성화하였다. 수 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 수행하여 580 mg의 예상 생성물을 얻었다.
수율 (총): 75%
m.p. = 84°C
제조예 I . 26
4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)-5-플루오로티아졸-2-일아민
30 ml의 DMF 중 상기 설명된 제조예 I.3에서 얻어진 화합물 2.5 g으로 된 용액에 3.4 g의 셀렉트플루오르®를 0℃에서 첨가하고, 매질을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 매질을 에탄올 중 2 M 암모니아로 가수분해하고, 농축시키고 나서, 물로 희석하였다. 조 생성물을 여과시키고, 고형물을 DCM 중에 녹이고, 물로 세척하고 나서, 1 M 수산화나트륨으로 세척하고 나서, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시킨 후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
600 mg의 예상 화합물을 흰색 분말 형태로 얻었다.
m.p. = 159°C
제조예 I . 27
4-(5-프로필-2-메톡시페닐)-5-플루오로티아졸-2-일아민
본 화합물은 제조예 I.4로부터의 화합물로부터 출발하여 제조예 I.26에 따라 제조하였다.
m.p. = 107°C
상기 절차들에 따라 작업함으로써, 하기 표 I에 설명된 화학식 II의 화합물들을 제조하였다.
하기 표에서의 약어들은 다음과 같다: Me = 메틸, Et = 에틸, Pr = 프로필, But = 부틸, Hex = 헥실
Figure 112007036607340-PCT00014
Figure 112007036607340-PCT00015
Figure 112007036607340-PCT00016
화합물 120의 제조에 대해 하기 본원에서 설명된 실시예 1의 단계 1.1 및 1.2는 화학식 IV 및 V의 화합물들의 제조를 예시한다.
실시예 1의 단계 1.1 및 1.2에 설명된 절차들을 반복함으로써, 하기 표 II의 화학식 V'의 화합물들이 제조될 수 있다.
Figure 112007036607340-PCT00017
Figure 112007036607340-PCT00018
Figure 112007036607340-PCT00019
Figure 112007036607340-PCT00020
Figure 112007036607340-PCT00021
Figure 112007036607340-PCT00022
NMR1
δ (ppm) = 1.21 (s, 9H), 1.23-2.19 (m, 12H), 2.73 (m, 1H), 2.84-3.15 (m, 2H), 3.77-4.12 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 12.21 (bs, 1H)
NMR2
실시예 2.1 참조
NMR3
δ (ppm) = 0.81 (t, 3H), 1.21-1.90 (m, 6H), 2.38-3.02 (m, 7H), 3.81 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 12.20 (bs, 1H)
NMR4
δ (ppm) = 0.84 (t, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.58-1.78 (m, 4H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.0-3.15 (m, 1H), 3.59-3.97 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.79 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 12.17 (bs, 1H)
NMR5
δ (ppm) = 1.17 (s, 9H), 1.20-2.21 (m, 13H), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 3.18-3.40 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 12.21 (bs 1H)
NMR6
δ (ppm) = 1.20-1.28 (m, 1H), 1.30-1.49 (m, 4H), 1.66-1.75 (m, 3H), 1.76-1.85 (m, 5H), 2.01-2.17 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.80-2.97 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.94 (d, 1H)
하기 실시예들은 본 발명을 예시하고 있으며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: (화합물 120) 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드
R1 = 2-OMe; R2 = 5-CyHex; m = 2; n = 2; p = 0;
R3 =
Figure 112007036607340-PCT00023
인 화학식 I의 화합물.
1 . 1 . tert -부틸 4-[4-(5- 시클로헥실 -2- 메톡시페닐 )티아졸-2- 일카르바모일 ]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 II . 27)의 제조
1.68 g의 BOP, 0.75 g의 Boc-이소니페코트산, 그리고 1.41 ml의 DIPEA를 6 ml의 아세토니트릴 중 제조예 I.3에서 얻어진 1 g의 4-(2-메톡시-5-시클로헥실페닐)-1,3-티아졸-2-아민 용액에 0℃의 온도에서 첨가하였다. 매질을 24시간 동안 실온에서 교반하고 나서, 여과하였다. 그렇게 얻어진 고형물을 아세토니트릴로 세정하고 나서, 건조시켰다. 1.13 g의 흰색 고형물을 그렇게 하여 얻었다.
m.p. = 193°C
1 . 2 . 피페리딘-4- 카르복실산 [4-(5- 시클로헥실 -2- 메톡시페닐 )티아졸-2-일]아미드 (화합물 II . 3)의 제조
디옥산 중 10 ml의 4 M HCl 용액 중 단계 1.1에서 얻어진 화합물 1.13 g으로 된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 매질을 에틸 에테르로 희석하고 나서, 여과하였다. 그렇게 얻어진 고형물을 에테르로 세정하고 나서, 건조시켜 1.01 g의 흰색 고형물을 얻었다.
MH+ = 400 (rt = 7.25 분).
1 . 3 . 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-4- 카르복실산 [4-(5- 시클로헥실 -2- 메톡 시페닐)티아졸-2-일]아미드 제조
0.32 g의 BOP, 0.08 g의 피라진카르복실산, 그리고 나서 0.37 ml의 DIPEA를 3 ml의 아세토니트릴 중 단계 1.2에서 얻어진 화합물 0.25 g으로 된 용액에 0℃의 온도에서 첨가하였다. 매질을 12시간 동안 실온에서 교반하고 나서, 농축시켰다. 매질을 EtOAc 중에 녹이고, 10% Na2CO3로 3회 세척하고 나서, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축시키고 나서, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.23 g의 진한 노란색 고형물을 얻었다.
m.p. = 129°C
실시예 2: (화합물 93) (S)-1-(피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(2-메톡시-5-프로필페닐)티아졸-2-일]아미드 히드로클로라이드
R1 = 2-OMe; R2 = 5-n-프로필; m = 3; n = 1; p = 0;
R3 =
Figure 112007036607340-PCT00024
인 화학식 I의 화합물.
2 . 1 . tert -부틸 (S)-3-[4-(2- 메톡시 -5- 프로필페닐 )티아졸-2- 일카르바모일 ]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 II . 18의 (S) 거울상이성질체 ) 제조
0.5 g의 TBTU, 0.1 g의 HOBT, 0.35 g의 (S)-Boc-니페코트산, 그리고 나서 0.3 ml의 DIPEA를 0℃의 온도에서, 4 ml의 DMF 중 제조예 I.4에서 얻어진 0.5 g의 4-(2-메톡시-5-프로필페닐)-1,3-티아졸-2-아민 용액에 첨가하였다. 매질을 3시간 동안 실온에서 교반하고 나서, EtOAc로 희석하고, 10% Na2CO3 용액으로 4회 세척하고 나서, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축시키고 나서, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.56 g의 흰색 고형물을 얻었다.
NMR δ (ppm) = 0.77 (t, 3H); 1.22 (s, 9H); 1.24-1.88 (m, 7H); 2.43 (m, 2H); 2.55 (m, 2H); 2.79 (m, 2H); 3.6-3.75 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 6.92 (d, 1H); 7.04 (d.d, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 12.19 (bs, 1H).
2 . 2 . (S)-피페리딘-3- 카르복실산 [4-(2- 메톡시 -5- 프로필페닐 )티아졸-2-일]아미드 (화합물 II . 20) 제조
1 ml의 TFA를 0℃의 온도에서 3 ml의 DCM 중 단계 2.1에서 제조된 0.56 g의 화합물로 된 용액에 첨가하였다. 매질을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 매질을 농축시키고 나서, 20 ml의 DCM 중에 녹이고, 10% Na2CO3 용액으로 3회 세척하고 나서, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 증발시켜 0.36 g의 흰색 고형물을 얻었다.
αD = +0.78 (MeOH/CHCl3 혼합물 (1/1) 중에서 c=1.66)
2 . 3 . (S)-1-(피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3- 카르복실산 [4-(2- 메톡시 -5- 프로 필페닐)티아졸-2-일]아미드 히드로클로라이드 제조
0.071 g의 피콜리노일 클로라이드, 그리고 나서 0.12 ml의 DIPEA를 0℃의 온도에서 1 ml의 아세토니트릴 중 단계 2.2에서 제조된 화합물 0.12 g으로 된 용액에 첨가하였다. 실온으로 돌아갈 때까지 매질을 교반하였다. 실온에서 1시간 후 매질을 가수분해하고 나서, EtOAc로 희석하고, 10% Na2CO3 용액으로 세척하고 나서 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 DCM 중에 녹였다. 2 M 염산 에틸 에테르를 첨가함으로써 히드로클로라이드를 형성하였다. 얻어진 고형물을 여과시키고, 에틸 에테르로 세정하였다. 1 M 수산화나트륨으로 처리하여 유리 염기를 얻고 나서, DCM 중으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 나서, 증발시켰다. 유리 염기를 DCM 중에 녹였다. 2 M 염산 에틸 에테르를 첨가하여 히드로클로라이드를 얻었다. 얻어진 고형물을 여과시키고, 에틸 에테르로 세정하고 나서, 건조시켜 91 mg의 흰색 고형물을 얻었다.
m.p. = 162°C
실시예 3: (화합물 105) (R,S)-1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드
R1 = 2-OMe; R2 = 5-CyHex; m = 2; n = 1; p = 0;
R3 =
Figure 112007036607340-PCT00025
인 화학식 I의 화합물.
3 . 1 . tert -부틸 (R,S)-3-[4-(5- 시클로헥실 -2- 메톡시페닐 )티아졸-2- 일카르바모일 ]-피롤리딘-1-카르복실레이트 (화합물 II . 25) 제조
2.1 g의 BOP, 0.9 g의 3-Boc-피롤리딘카르복실산, 그리고 나서 1.2 ml의 DIPEA를 0℃의 온도에서 6 ml의 아세토니트릴 중 제조예 I.3에서 얻어진 1 g의 4-(2-메톡시-5-시클로헥실페닐)-1,3-티아졸-2-아민 용액에 첨가하였다. 매질을 12시간 동안 실온에서 교반하고 나서 여과하였다. 그렇게 얻어진 고형물을 아세토니트릴로 세정하고 나서, 건조시켜 1.37 g의 흰색 고형물을 얻었다.
m.p. = 188°C
3 . 2 . (R,S)- 피롤리딘 -3- 카르복실산 [4-(5- 시클로헥실 -2- 메톡시페닐 )티아졸-2-일]아미드 (화합물 II . 26) 제조
디옥산 중 4 M HCl 용액 40 ml 중 단계 3.1에서 얻어진 화합물 1.35 g으로 된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 매질을 에틸 에테르로 희석하고 나서, 여과하였다. 그렇게 얻어진 고형물을 에테르로 세정하고 나서, DCM/포화 Na2CO3 용액 혼합물(1/1) 중에 녹였다. 수 상을 DCM으로 추출하고, 물로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 1.02 g의 흰색 고형물을 얻었다.
m.p. = 181°C
3 . 3 . (R,S)-1-(1- 옥시피리딘 -2-카르보닐) 피롤리딘 -3- 카르복실산 [4-(5- 시클 로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드 제조
0.108 g의 피콜린산 N-옥시드, 0.4 g의 BOP, 그리고 나서 0.23 ml의 DIPEA를 0℃에서 3 ml의 아세토니트릴 중 단계 3.2에서 제조된 화합물 0.25 g으로 된 용액에 첨가하였다. 매질을 실온에서 12시간 동안 교반하고 나서, 여과하였다. 수집된 고형물을 아세토니트릴로 세정하고 나서, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.23 g의 예상 화합물을 얻었다.
m.p. = 161°C
(R)-3-Boc-피롤리딘카르복실산으로 출발하여 이들 절차들을 따름으로써, 화합물 239를 얻었다: m.p. = 155°C, αD = -32 (c = 1.6, CHCl3), 광학적 순수도 = 96.4% (키랄팩 AD-H 상에서의 HPLC(250 mm x 4.6), 기법: SFC, 이동상: CO2/이소프로판올 + 0.5% IPA 70/30 2 ml/분, 200 bar, 30℃, rt=12.56 분에서 254 nm에서의 UV 탐지)
(S)-3-Boc-피롤리딘카르복실산으로 출발하여 이들 절차들을 따름으로써, 화합물 240을 얻었다: m.p. = 157°C, αD = +30 (c = 1.6, CHCl3), 광학적 순수도 = 97.6% (키랄팩 AD-H 상에서의 HPLC(250 mm x 4.6), 기법: SFC, 이동상: CO2/이소프로판올 + 0.5% IPA 70/30 2 ml/분, 200 bar, 30℃, rt=13.99 분에서 254 nm에서의 UV 탐지)
실시예 4: (화합물 99) (R,S)-1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-부틸-2-에톡시페닐)티아졸-2-일]아미드
R1 = 2-에톡시; R2 = 5-부틸; m = 3; n = 1; p = 0;
R3 =
Figure 112007036607340-PCT00026
인 화학식 I의 화합물.
4 . 1 . (R,S)-1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3- 카르복실산 제조
7.7 ml의 BSA를 50 ml의 DCM 중 2.1 g의 니페코트산 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 그리고 나서, SOCl2로 피라진카르복실산을 처리함(문헌 [Advanced in Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Intersciences, p. 523] 및 인용문헌들)으로써 얻어진 2.1 g의 피라진카르복실산 클로라이드를 0℃의 온도에서 첨가하였다. 매질을 12시간 동안 실온에서 교반하고 나서, 농축시켰다. 조 생성물을 물/메탄올 혼합물 중에 녹이고 나서, 에틸 에테르로 희석하였다. 연마(trituration) 후, 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 이를 DCM 중에 녹였다. 여과 후, 여과액을 증발시켰다. 그렇게 얻어진 고형물을 DCM 중에 녹였다. 여과 후, 여과액을 증발시켜 2.1 g의 흰색 고형물을 얻었다.
MH+ = 234 (rt = 3.91 분)
4 . 2 . (R,S)-1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3- 카르복실산 [4-(5-부틸-2- 에톡 시페닐)티아졸-2-일]아미드 제조
제조예 I.9에서 얻어진 0.3 g의 4-(2-에톡시-5-부틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민, 0.67 g의 BOP, 그리고 나서 0.76 ml의 DIPEA를 0℃의 온도에서 3 ml의 아세토니트릴 중 단계 4.1에서 제조된 화합물 0.40 g으로 된 용액에 첨가하였다. 매질을 12시간 동안 실온에서 교반하고 나서, 여과하였다. 그렇게 얻어진 고형물을 아세토니트릴로 세정하고 나서, 건조시켜 0.34 g의 흰색 고형물을 얻었다.
m.p. = 182°C
하기 표 III은 다수의 예시적인 본 발명의 따른 화합물들의 화학적 구조 및 물리적 특성들을 예시한다. 하기 표에서, 약어들은 다음과 같다:
- m.p. = 녹는점(°C),
- MH+ = 질량 분광법,
- rt = 체류 시간(분),
- CyHex는 시클로헥실 기를 나타내고, CyPent는 시클로펜틸 기를 나타냄,
- "염" 열에서, "-"는 유리 염기 형태로 된 화합물을 나타내고, "HCl"은 히드로클로라이드 형태로 된 화합물을 나타냄,
- (+)는 화합물이 우선성 거울상이성질체라는 것을 나타내고, (-)는 좌선성 거울상이성질체를 나타냄,
- (R)은 화합물이 R 거울상이성질체라는 것을 나타내고, (S)는 S 거울상 이성질체를 나타냄.
Figure 112007036607340-PCT00027
Figure 112007036607340-PCT00028
Figure 112007036607340-PCT00029
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본 발명에 따른 화합물의 약물학적 시험을 수행하여 케모킨 수용체의 활성에 대한 이들의 조정 효과를 측정하였다.
케모킨은 프로염증 시토킨 족에 속하며, 백혈구 및 내피 세포의 주화성과 관련된 저분자량 단백질이다. 케모킨은 많은 생물학적 과정들을 제어하며, 스트레스 상태 또는 손상 또는 감염 동안에 나타나는 염증성 장애들과 관련되어 있으며; 케모킨의 효과에 대한 조정은 병상, 예를 들어 천식, 관절염, 알레르기, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증 또는 혈관신생을 예방하거나 치료할 수 있게 한다(문헌 [C.D. Paavola et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, (50), 33157-33165]).
케모킨들 중, hMCP-1(인간 단핵구 주화성 단백질)이 유명하며, CC 케모킨 군에 속하고, CCR2b 수용체에 대한 천연 작용제이다.
본 발명에 따른 화합물들의 인간 CCR2b 수용체를 발현하는 세포에 대한 억제 효과를 측정하였다. CCR2b 수용체의 활성을 50% 억제하는 천연 hMCP-1 작용제의 농도(IC50)은 0.57 nM이다. 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 1 μM 미만의 IC50을 갖는다.
예를 들어, 화합물 20은 25 nM의 IC50을 가지고, 화합물 31은 44 nM의 IC50을 가지고, 화합물 1은 290 nM의 IC50을 가지며, 화합물 107은 5 nM의 IC50을 갖는다.
또한, 주화성 억제를 문헌 [A. Albini et al., Cancer Res., 1987, 47, 3239 3245]에 설명된 기법으로부터 변형된 기법을 사용하여 인간 THP-1 단핵구(독일에 소재한 DSMZ로부터 구매함) 상에서 측정하였다. 이들 조건 하에서, hMCP-1은 6 nM의 IC50을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물들은 일반적으로 1 μM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물들에 의한 주화성 억제는 케모킨 수용체, 특히 CCR2b에 대한 길항 활성의 표시이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물들은 케모킨, 특히 hMCP-1의 효과에 대한 길항제인 것으로 보인다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물들은 약제, 특히 케모킨 효과를 길항하는 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 산과의 부가 염, 또는 다르게는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제이다.
이들 약제들은 치료법에, 특히 다음과 같은 다양한 병상의 예방 또는 치료에 사용된다:
- 급성 및 만성 자가면역 질환 및 증후군, 예를 들어 죽상동맥경화증, 재협착, 만성 폐 질환, 특히 COPD(만성 폐쇄 폐 질환); 호흡 곤란 증후군; 기관지 과다활성; 대장염; 규폐증; 섬유성 병상; 폐 섬유증; 낭성 섬유증; 바이러스 또는 박테리아 감염, AIDS(후천성 면역결핍 증후군), 수막염; 말라리아, 나병, 결핵, 헤르페스, 사이토메갈로바이러스 감염; 패혈 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크; 이식 거부반응; 골 병상, 예를 들어 골다공증, 골관절염; 결막염; 비정형 피부염 또는 접촉 피부염; 습진; 사구체신염, 췌장염; 궤양 대장염, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 근육위축 가쪽 경화증, 크론씨 질환, 홍반 루푸스, 공피증, 건선, 파킨슨 질환; 알츠하이머 질환; 당뇨병; 카켁시아; 비만;
- 암 치료;
- 통증, 특히 신경병성 및 염증성 통증의 치료;
- 알레르기 질환, 예를 들어 알레르기성 호흡기 질환, 천식, 비염, 폐 과민 및 지연 과민;
- 혈관신생 과정이 수반되는 질환 및 장애(예를 들어, 종양내 혈관신생), 및 망막 질환(연령관련 황반 변성: ARMD);
- 심장 병상: 혈류역학 쇼크; 심장 허혈; 허혈후 재수혈 발작; 심근경색증, 관상동맥 혈전증, 심부전증, 협심증
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 이 제약학적 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 하나 이상, 또는 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약학적 형태 및 바람직한 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제들로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여용 본 발명의 제약학적 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 표준 제약학적 부형제와의 혼합물로서의 단위 투여 형태로 상기 장애 또는 질환들을 예방 또는 치료하기 위하여 인간 및 동물에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태에는 경구 경로 형태, 예를 들어 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 분제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁제, 설하, 비측, 기관내, 안구내 또는 비강내 투여 형태, 흡입 투여용 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트가 포함된다. 국소 투여를 위해서는, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 포마드 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 정제 형태로 된 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 다음 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카라멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
경구 경로를 통해 하루에 투여되는 활성 성분의 용량은 하나 이상의 복용량 중 0.1 내지 1000 mg/kg일 수 있다.
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특정 경우들이 있을 수 있으며: 그러한 투여량들은 본 발명의 맥락을 벗어나지 않는다. 통상적인 수행법에 따르면, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응도에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한, 유효량의 본 발명 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 표시된 병상들을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (13)

  1. 염기 형태, 제약학적으로 허용되는 산과의 부가 염 형태, 수화물 형태 또는 용매화물 형태, 및 거울상입체이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 된 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007036607340-PCT00064
    상기 식 중,
    - R1은 수소 또는 할로겐 원자, (C1-C4)알킬, 트리플루오로(C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로(C1-C4)알콕시, (C3-C10)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C3-C10)시클로알킬옥시, 알릴옥시 또는 (C1-C4)알킬티오 기를 나타내고;
    - R2는 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, (C1-C4)알킬, 트리플루오로(C1-C4)알킬, 퍼플루오로(C1-C4)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C10)시클로알킬(C1-C4)알콕시, (C3-C10)시클로알킬옥시, 알릴옥시 또는 (C3-C8)시클로알킬(C1-C4)알킬 기를 나타내고;
    - Y는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고;
    - R3은
    하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타내거나, R5 및 R6은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 시클로알킬 기를 형성하고, q는 0, 1 또는 2를 나타냄) 중 하나 이상으로 치환된 페닐 기;
    하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 상기에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 상기에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3 중 하나 이상으로 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기; (여기서, 헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또는
    하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기로 임의적으로 치환된 헤테로비시클릭 기를 나타내고;
    - m은 2, 3 또는 4를 나타내고;
    - n은 0, 1 또는 2를 나타내며;
    - p는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    - R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    - Y는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고;
    - R3은
    하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같음) 중 하나 이상으로 치환된 페닐 기;
    하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 제1항에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3 중 하나 이상으로 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기; (여기서, 헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또 는
    하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기로 임의적으로 치환된 헤테로비시클릭 기를 나타내고;
    - m은 3을 나타내고;
    - n은 1을 나타내며;
    - p는 0을 나타내는 것인,
    염기 형태, 제약학적으로 허용되는 산과의 부가 염 형태, 수화물 형태 또는 용매화물 형태, 및 거울상입체이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 된 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서,
    - R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    - Y는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    - R3은
    하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같음) 중 하나 이상으로 치환된 페닐 기;
    피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피롤릴 또는 푸릴 기(상기 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 제1항에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3 중 하나 이상으로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또는
    퀴녹살린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸 또는 벤족사졸 기(상기 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기로 임의적으로 치환됨)를 나타내고;
    - m은 3을 나타내고;
    - n은 1을 나타내며;
    - p는 0을 나타내는 것인,
    염기 형태, 제약학적으로 허용되는 산과의 부가 염 형태, 수화물 형태 또는 용매화물 형태, 및 거울상입체이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 된 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 혼합물.
  4. 제1항에 있어서,
    - R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    - Y는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고;
    - R3은
    하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같음) 중 하나 이상으로 치환된 페닐 기;
    하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 제1항에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3 중 하나 이상으로 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 기; (헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로시클릭 기의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또는
    하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1- C4)알콕시 기로 임의적으로 치환된 헤테로비시클릭 기를 나타내고;
    - m은 2 또는 4를 나타내고/내거나;
    - n은 0, 1 또는 2를 나타내고/내거나;
    - p는 0, 1 또는 2를 나타내는 것인,
    염기 형태, 제약학적으로 허용되는 산과의 부가 염 형태, 수화물 형태 또는 용매화물 형태, 및 거울상입체이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 된 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 혼합물.
  5. 제1항에 있어서,
    - R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    - Y는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고;
    - R3은
    하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같음) 중 하나 이상으로 치환된 페닐 기;
    피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피롤릴 또는 푸릴 기(상기 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 제1항에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3 중 하나 이상으로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또는
    퀴녹살린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸 또는 벤족사졸 기(상기 언급된 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기로 임의적으로 치환됨)를 나타내고;
    - m은 2 또는 4를 나타내고/내거나;
    - n은 0, 1 또는 2를 나타내고/내거나;
    - p는 0, 1 또는 2를 나타내는 것인,
    염기 형태, 제약학적으로 허용되는 산과의 부가 염 형태, 수화물 형태 또는 용매화물 형태, 및 거울상입체이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 된 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 혼합물.
  6. 제1항에 있어서,
    - R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    - Y는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고;
    - R3은
    하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 다음 기들: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -NO2, 시아노, -COR4, -SO2R4, -CO2R4(여기서, R4는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같음) 중 하나 이상으로 치환된 페닐 기;
    피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피롤릴 또는 푸릴 기(상기 언급된 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 다음 기들: (C1-C4)알킬, 히드록실, (C1-C4)알콕시, 시아노, 모르폴린, 트리플루오로(C1-C4)알킬, -COR4, -SO2R4(여기서, R4는 제1항에서 정의된 바와 같음), -(CH2)qNR5R6(여기서, R5, R6 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같음), 페닐, 피리딘, -SCH3 중 하나 이상으로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 (C1-C4)알킬 기로 임의적으로 치환되고, 상기 언급된 기들의 질소 원자(들)은 임의적으로 N-옥시드 형태로 존재함); 또는
    퀴녹살린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 인다졸, 벤조티아 졸, 벤즈이미다졸 또는 벤족사졸 기(상기 언급된 기들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 하나 이상의 히드록실, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기로 임의적으로 치환됨)를 나타내고;
    - m은 2 또는 4를 나타내고/내거나;
    - n은 0, 1 또는 2를 나타내고/내거나;
    - p는 0을 나타내는 것인,
    염기 형태, 제약학적으로 허용되는 산과의 부가 염 형태, 수화물 형태 또는 용매화물 형태, 및 거울상입체이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 된 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 혼합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
    - 1-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-에톡시 페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로펜틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(2-히드록시피리딘-3-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(1-옥시피리딘-3-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(푸란-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(2-피리딘-2-일아세틸)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - (S)-1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실 -2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - (S)-1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-부틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로펜틸-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - (R)-1-(피라진-2-카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - 1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드,
    - (R)-1-(1-옥시피리딘-2-카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 [4-(5-시클로헥실-2-메톡시페닐)티아졸-2-일]아미드.
  8. 하기 화학식 V의 화합물을 0℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 커플링제의 존재 하에 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112007036607340-PCT00065
    (상기 식 중, R'1 및 R'2는 제1항에서 정의된 바와 같은 R1 및 R2의 전구체를 나타내고, Y, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 VI>
    Figure 112007036607340-PCT00066
    (상기 식 중, Z는 이탈기이고, R3 및 p는 제1항에서 정의된 바와 같음)
  9. 하기 화학식 V'의 화합물.
    <화학식 V'>
    Figure 112007036607340-PCT00067
    상기 식 중, R'1 및 R'2는 제1항에서 정의된 바와 같은 R1 및 R2의 전구체를 나타내며, Y, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고, A는 수소 원자 또는 보호기 -Pg를 나타낸다.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 급성 또는 만성 면역염증성 질환 및 증후군, 예를 들어 죽상동맥경화증, 알레르기성 질환, 암 및 혈관신생 과정이 수반되는 질환들을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 바이러스 또는 박테리아 질환, 심장 병상, 비만 및 암을 치료하고 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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