WO1994005640A1 - Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative - Google Patents

Process for producing tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivative Download PDF

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acid derivative
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Yukihiro Kuge
Toru Sugaya
Shinji Tomioka
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a safe method for producing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-13-carboxylic acid derivative useful as a pharmaceutical intermediate.
  • hydrochloric acid is used as an acid catalyst.
  • hydrochloric acid reacts with formaldehyde or paraformaldehyde to form bischloromethyl ether.
  • Garnic Synthesis Org. Syn., Coll.), 4, 101-103 (1963) 3, which has a strong mutagenic potential [IARC Monographs ), 4, 231 (1974)).
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • R ′, R 2 and R 3 are the same or different and represent hydrogen, hydroxy or lower alkoxyl, and R 4 represents hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl.
  • Formula (II) characterized in that the derivative is reacted with formaldehyde or paraformaldehyde in the presence of sulfuric acid or hydrobromic acid.
  • the alkyl portion of lower alkyl and lower alkoxyl is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. , Sec butynole, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc .; aryls include phenyl and naphthyl; And trityl.
  • Examples of the salt of (II) include sulfate and hydrobromide.o
  • Compound (II) can be obtained by reacting compound (I) with formaldehyde or paraformaldehyde in an aqueous sulfuric acid solution or hydrobromic acid.
  • the concentration of the aqueous sulfuric acid solution is 0.001 to 12N, preferably 0.01 to 1N.
  • As the hydrobromic acid a 20 to 50% solution is used.
  • Compound (I) can be found, for example, in the journal “OB” American Chemical. Soc. 3, 5386 (1951).
  • formaldehyde 37 to 40% formalin is usually used, and 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 2 equivalents of compound (I) is used. The same is true for paraformaldehyde.
  • the reaction is carried out at 40-1000C.
  • the reaction is completed in 0.5 to 36 hours, usually in 3 to 12 hours.
  • Compound (II) is usually obtained in the form of a salt. If the free form is desired, it is dissolved or suspended in an aqueous alkaline solution, neutralized with an acid, and the resulting free form is isolated. However, it may be purified.
  • the compound (II) in the above-mentioned production method is isolated and purified by a purification method commonly used in synthetic organic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, and the like. be able to.
  • the compound (II) obtained by the present invention can be prepared by, for example, N-methyl-D-asparagine described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 56, 4388 (1991). Synthesis of acid receptor inhibitor Can serve as an intermediate.
  • a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-hydroxycarboxylic acid derivative useful as a pharmaceutical intermediate can be supplied safely and in large quantities without generating a mutagenic substance.

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description

明 細 書
テトラヒ ドロイソキノ リ ン— 3—カルボン酸誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 医薬中間体として有用な 1 , 2, 3 , 4—テトラヒ ドロ イソキノ リ ン一 3—カルボン酸誘導体の安全な製造方法に関する。 背景技術
フエ二ルァラニン誘導体とホルムアルデヒ ドまたはパラホルムアル デヒ ドとを酸の存在下で反応させて 1 , 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイ ソキノ リ ン一 3—カルボン酸誘導体を製造する方法は Pictet Spengler 反応として知られている 〔ジャーナル · ォブ ' オーガニック ' ケミス ト リ一 （J. Org. Chem. ), 16, 430(1951), インディアン ' ジャーナル ' ォブ . ケミス ト リ一（Ind.J.Chera.)，j^， 230(1975), ケミカル ' アン ド - ファーマシューティ カル . プリテン（Chem. Pharm. Bull. )， 31(1), 312(1983),特開昭 57-16865号公報、 特開平 2-193969号公報〕 。
これら公知の方法では酸触媒として塩酸を使用しているが、 この場 合、 塩酸とホルムアルデヒ ドまたはパラホルムアルデヒ ドとが反応し て、 ビスクロロメチルエーテルを生成することが知られており 〔ォー ガニッ ク · シンセシス （Org. Syn.， Coll.), 4, 101-103(1963)3 、 こ のものは強い変異原性を有する 〔アイ ' エー · アール · シー · モノグ ラフ （ I AR C Monographs), 4, 231(1974)) 。
また、 酸触媒として塩酸を用いた場合、 L—フヱニルァラニンを基 質とした Pictet Spengler反応の反応成績体の光学純度は 50〜85% e e で、 かなりのラセミ化を伴う （特開平 2- 193969号公報） 。
発明の開示
本発明は、 式 （ I )
(I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 R'、 R2および R3は同一または異なって水素、 ヒ ドロキシ または低級アルコキシルを表し、 R4は水素、 低級アルキル、 ァリー ルまたはァラルキルを表す） で表されるフヱ二ルァラニン誘導体とホ ルムアルデヒ ドまたはパラホルムアルデヒ ドとを、 硫酸または臭化水 素酸の存在下に反応させることを特徴とする式 （ I I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R'、 R2、 R3および R4は前記と同義を表す） で表される 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノ リ ン一 3—カルボン酸誘導体 〔以 下、 化合物 （ I I ) という。 他の式番号の化合物についても同様であ る〕 またはその塩の製造方法に関する。
R R2および R3 の定義における低級アルキルおよび低級アルコ キシルのアルキル部分は、 炭素数 1〜 6の直鎖もしく は分岐状のアル キル、 例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 s e cーブチノレ、 t e r t—ブチル、 ペンチノレ、 イ ソペン チル、 ネオペンチル、 へキシルなどがあげられ、 ァリールと しては、 フエニルおよびナフチルなどが、 ァラルキルと しては、 炭素数 7〜20 のベンジル、 フユネチルおよびト リチルなどがあげられる。 化合物
( I I ) の塩と しては、 例えば硫酸塩、 臭化水素酸塩などがあげられ る o
次に、 化合物 （ I I ) の製造方法について説明する。
化合物 （ I I ) は、 硫酸水溶液または臭化水素酸中、 化合物 （ I ) とホルムアルデヒ ドまたはパラホルムアルデヒ ドとを反応することに より得ることができる。
硫酸水溶液の濃度は、 0. 0 0 1〜 1 2規定、 好ま しく は 0. 0 1 〜 1規定である。 また臭化水素酸としては、 2 0〜 5 0 %溶液が用いられる。
化合物 （ I ) は、 例えばジャーナル ' ォブ ' アメ リカン · ケミカル . ソサイエティ一 （J. Amer. Chem. Soc. )，？3, 5386(1951) に記載の方法 で合成される。
ホルムアルデヒ ドとしては通常 3 7〜 4 0 %ホルマリ ンが用いられ、 化合物 （ I ) の 1〜 1 0当量、 好ましく は 1. 5〜 2当量用いられる。 パラホルムアルデヒ ドの場合も同様である。
反応は、 4 0〜 1 0 0 °Cで行われる。 温度が低いほど反応時間が長 く、 また高温であれば、 反応時間は短縮されるが、 光学活性な化合物 ( I ) を用いた場合、 ラセミ化の危険を伴うため、 好ま しく は 5 0〜 8 0 °Cで行われる。 反応は、 0. 5〜 3 6時間、 通常 3〜 1 2時間で 終了する。
化合物 （ I I ) は、 通常塩の形で得られるが、 遊離の形を所望の場 合には、 アルカリ水溶液に溶解または懸濁させ、 酸を加えて中和し、 生成した遊離体を単離、 精製すればよい。
上述した製造方法における化合物 （ I I ) は、 有機合成化学で常用 される精製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各 種クロマトグラフィ一等に付して単離、 精製することができる。
本発明によって得られる化合物 （ I I ) は、 例えばジャーナル · ォ ブ · オーガ二ック · ケミス トリー （J. Org. Chem. ), 56, 4388 (1991)に 記載されている N—メチルー D—ァスパラギン酸受容体阻害剤の合成 中間体として供することができる。
以下に、 本発明の態様を実施例により説明する。
発明を実施するための最良の形態
以下の実施例の光学純度の測定は、 高速液体ク口マ トグラフィ一 (HP L C) にて、 次の二種類の条件下で行った。
a ) 実施例 2
カラム； SUMICHIRAL OA- 5000(ぃ（住友化学） ， 4.6 φ x 150mm 移動層； 2mMCuS04溶液： ァセ トニト リル = 8 5 ： 1 5 検出 U V ; 2 5 4 n m
力ラム温度 ； 2 0 °C
¾t¾ ； 1 . O m l / m i n
b) 実施例 3
カラム； CROWNPAK (+) (ダイセル化学） ， 4.6 Φ x 150匪 移動層； HC104水溶液（pH 2.0)
検出 U V ; 2 5 4 n m
力ラム温度 ； 2 0 °C
流速 ； 0. 8 m 1 /m i n
実施例 1
(±) — 6 —ヒ ドロキシ一 1， 2， 3 , 4 —テ トラヒ ドロイ ソキノ リ ン— 3 —力ルボン酸 （化合物 1 )
D, L— m—チロシン 6 1. 5 gを 0. 0 5規定硫酸水溶液 2 5 0 m 1 に懸濁し、 3 7 %ホルマリ ン水溶液 4 8 m 1 を滴下した。 7 0 °Cで 1 2時間攪拌した後、 反応液を氷冷下 2時間晶析させた後、 結晶を濾 別し、 6 0でで減圧乾燥し、 化合物 1を 6 5. 6 g (収率 1 0 0 %) 得た。 化合物 1 を 2規定水酸化ナ ト リゥム水溶液に溶解後、 濃塩酸で p H 5に調整した。 析出した結晶を濾別し、 水で洗浄後、 6 0 °Cで減 圧乾燥し、 化合物 1 の精製品を 5 2. 5 g得た。
'H-NMR(D20-NaOD) δ (ppm) ： 6.62(1H， d， J=8.1Ηζ)， 6.23(1H， d， J=8.1 Hz), 6.19(lH，s)， 3.65(1H， d， J = 15.2Hz)， 3.57(1H, d, J = 15.2Hz), 3.13 (1H， dd， J = ll.0， 3.6Hz)， 2.68(1H， dd， J = 16.2， 3.6Hz)， 2.51(1H, d, J = 16.2, 11.0Hz)
実施例 2
(一） 一 1 , 2， 3 , 4 ーテ トラヒ ドロイソキノ リ ン一 3 —カルボ ン酸 ·臭化水素酸塩 （化合物 2 )
L—フヱニルァラニン 1 0 gを 4 7 %臭化水素酸 1 0 8 m 1 に懸濁 し、 3 7 %ホルマリ ン水溶液 2 3 m 1 を滴下した。 6 5 °Cで 7時間攪 拌した後、 反応液を氷冷下 3時間晶析させた後、 結晶を濾別し、 5 5 °Cで減圧乾燥し、 化合物 2を 1 3. 5 g (収率 8 6. 4 %, 光学純度 9 7 ee) 得た。
■H-NMRCds-DMSO) δ (ppm)： 9.76(1H, br), 7.41(4H, m), 4.60(lH，dd， J = ll.3, 5.1Hz), 4.49(2H，s)， 3.46(1H， dd， J二 17.0， 5. lHz)， 3.26 (1H, dd, J = 17.0， 11.2Hz)
実施例 3
(一） 一 6 — ヒ ドロキシ一 1， 2， 3， 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 3—カルボン酸 （化合物 3 )
光学純度 1 0 0 %66の ー111—チロ シン 6 1. 5 gを実施例 1 と同 様に反応させ、 化合物 3を 6 2. 3 g (収率 9 5 %， 光学純度 1 0 0 %ee) 得た。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 医薬中間体として有用な 1 , 2， 3， 4 ーテトラ ヒ ドロイソキノ リ ン一 3—力ルボン酸誘導体を変異原性物質を生成す ることなく安全にかつ大量に供給できる。

Claims

1. 式 （ I )
Figure imgf000008_0001
(式中、 R'、 R2および R3は請同一または異なって水素、 ヒ ドロキシ または低級アルコキシルを表し、 R4は水素、 低級アルキル、 ァリー ルまたはァラルキルを表す） で表されるフヱ二ルァラニン誘導体とホ の
ルムアルデヒ ドまたはパラホルムアルデヒ ドとを、 硫酸または臭化水 範
素酸の存在下に反応させることを特徴とする式 （ I I )
囲
Figure imgf000008_0002
(式中、 R'、 R2、 R3および R4は前記と同義を表す） で表される 1 2， 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノ リ ン一 3—カルボン酸誘導体また はその塩の製造方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5627282A (en) * 1996-01-03 1997-05-06 Yukong Limited Process for the preparation of optically pure 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid and its derivatives

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283640B1 (it) * 1996-07-29 1998-04-23 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di un acido tetraidrochinolincarbossilico otticamente puro
SE513847C2 (sv) * 1998-06-17 2000-11-13 Sca Packaging Marketing Nv Förpackningsmaterial med hög tryckbarhet och återvinningsbarhet, samt förfarande för dess tillverkning

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50111082A (ja) * 1974-02-18 1975-09-01
JPH02180870A (ja) * 1988-10-27 1990-07-13 Occidental Chem Corp キラル１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸、その前駆体化合物、及びこれらの製造方法
JPH02193969A (ja) * 1989-01-20 1990-07-31 Nippon Steel Chem Co Ltd テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸の製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50111082A (ja) * 1974-02-18 1975-09-01
JPH02180870A (ja) * 1988-10-27 1990-07-13 Occidental Chem Corp キラル１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸、その前駆体化合物、及びこれらの製造方法
JPH02193969A (ja) * 1989-01-20 1990-07-31 Nippon Steel Chem Co Ltd テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0636612A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5627282A (en) * 1996-01-03 1997-05-06 Yukong Limited Process for the preparation of optically pure 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid and its derivatives
KR100464625B1 (ko) * 1996-01-03 2005-04-06 에스케이 주식회사 광학적으로 고순도의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르 복실산 및 이의 유도체의 제조방법

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