WO1994005637A1 - Optically active 1,4-dihydropyridine compound and process for producing the same - Google Patents

Optically active 1,4-dihydropyridine compound and process for producing the same Download PDF

Info

Publication number
WO1994005637A1
WO1994005637A1 PCT/JP1993/001222 JP9301222W WO9405637A1 WO 1994005637 A1 WO1994005637 A1 WO 1994005637A1 JP 9301222 W JP9301222 W JP 9301222W WO 9405637 A1 WO9405637 A1 WO 9405637A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
dimethyl
optically active
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/001222
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kunio Isshiki
Takashi Nakashima
Takeo Yoshioka
Hiroshi Tsunekawa
Takashi Adachi
Tomomi Ota
Original Assignee
Mercian Corporation
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mercian Corporation, Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Mercian Corporation
Priority to DE69330130T priority Critical patent/DE69330130T2/de
Priority to KR1019950700567A priority patent/KR100244728B1/ko
Priority to AT93919593T priority patent/ATE200484T1/de
Priority to AU49818/93A priority patent/AU4981893A/en
Priority to US08/387,750 priority patent/US5635395A/en
Priority to EP93919593A priority patent/EP0657429B1/en
Publication of WO1994005637A1 publication Critical patent/WO1994005637A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Definitions

  • the present invention relates to an intermediate for producing an optically active 1,4-dihydroxypyridine derivative which is useful as a prophylactic or therapeutic drug for ischemic heart disease or hypertension, and a method for producing the same.
  • the method of Achinami et al uses a dihydroxypyridin ester derivative having a pivaloyloxymethyl group bonded to the 3rd and 5th positions of the dihydroxypyridin ring as a substrate. And enzymatic asymmetric hydrolysis of one ester to induce optically active dihydroxypyridinone monocarboxylic acid as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals It is guided to a conductor.
  • this method requires many steps until the synthesis of the substrate and the conversion of the bivaloyloxymethyl group, etc., to other substituents, leading to compounds useful as pharmaceuticals.
  • Sih et al. Is essentially the same as that of Achinami et al., Except that vivaloyl methoxymethyl ester is replaced by acetoximetyl ester.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, by using microorganisms, (4R) _1, 4—dihydroxypyridine_3, The present inventors have found a method for efficiently producing a 5—dica renoic acid monoester derivative, and have completed the present invention.
  • R is a lower alkanol group, a heterocyclic carbyl group, a halo-substituted acetyl group, an alkoxy acetyl group, an aryloxy acetyl group, a substituted or unsubstituted group
  • n represents an integer of 2 to 4.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a monoester derivative.
  • R ' represents a lower alkanol group, and n represents an integer of 2 to 4). Or a salt thereof.
  • R is a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutylinole group, a phenol group.
  • Lower alkanol groups such as phenolic groups, isovaleryl groups, picolinol groups, nicotinyl groups, isonicotinyl groups, and nicotine groups Heterocyclic carbonyl groups such as phenyl group, quinolinyl group, quinoxanol group, and phenethyl group; trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, diacetyl group H-substituted acetyl groups such as loroacetyl group, trichloroacetyl group, bromoacetyl group, molybdenum moacetyl group; alkoxyacetyl groups such as methoxy cetyl group and ethoxy cetyl group.
  • an alkenyloxycarbonyl group an alkaryloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group; a methanesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a benzylsulfonyl group, and a treensulfonyl group And organic sulfonyl groups.
  • the position of substitution of the nitro group on the phenyl group at the 4-position is not limited, and may be any of the 2-, 3- and 4-positions.
  • the starting material of the formula (I) used in the production method by the microbial reaction of the present invention can also be used as a salt.
  • salts include organic acid addition salts such as acetic acid, tartaric acid, and benzenesulfonic acid; and inorganic acid addition salts such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the starting material represented by the formula (I) can be produced by a method known per se. That is, the following equation (V)
  • R is a lower alkanol group, a heterocyclic carbonyl group, a peroxysubstituted acetyl group, an alkoxyacetyl group, an aryloxy acetyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group
  • the present invention relates to a compound which can be suitably used as a raw material compound for the production method by the above-mentioned microbial reaction, wherein R in formula (I) is a lower alkanol group, Formula (H) HR '
  • R ′ represents a lower alkanol group, and n represents an integer of 2 to 4). It is.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula, which is produced by subjecting a compound of the above formula (II) or a salt thereof to a production method by the above microbial reaction.
  • the present invention also provides a novel optically active 1,4-dihydroxypyridine compound or a salt thereof.
  • Microorganisms used in the above microbial reaction include Streptomics spp., Paschicum spp., Botryodipopia spp., Altenaria spp. Or Helmint. Microorganisms having asymmetric hydrolytic ability belonging to the genus Sporium can be used. Examples of such microorganisms include FI-4 strains, FI-741 strains, FI-107 strains, and A-914 strains. The morphological characteristics of these bacteria are shown below.
  • a pale gray-white flocculent mycelium layer is formed on the potato dextroth agar medium, and as the culture proceeds, the base becomes black-grey.
  • the conidium is a polo-type condensed thread that emerges from a small hole at the top of the conidiophore, and is divided by partition walls and has a shape with piles. The bottom of the conidia is round, the top is sharp and the color is brown.
  • a well-developed white cotton-like mycelium layer is formed on a potato dextroth agar medium, and the base turns brown as the culture proceeds.
  • Conidia are formed in spherical organs called conidial shells with open apical tips. Conidia are rather long, smooth and non-viscous. As it matures it becomes brown and the cell wall becomes thicker.
  • a gray-white mycelium layer is formed on the potato dextroth agar medium, and as the culture proceeds, the base becomes a slightly pink brown color.
  • the conidium is the most advanced branch on the conidiophore. This is a file type that emerges from the file type. The conidium stalks are rarely divided, but the fly-rides are well divided and have an elongated structure.
  • FI-14 was found to be Alternaria sp.
  • FI — 741 is for Botryodi oplodia sp.
  • F I — 107 is the name of Mrs. Sp.
  • the cell wall component contains L-diaminopimelic acid.
  • L Hydroxyproline is not available. Sensitive to 1000 ⁇ g / m1 ore.
  • A-914 was identified as Streptomyces viri dosporus.
  • the FI-4 shares were deposited with the Institute of Life Science and Industrial Technology, Institute of Industrial Science and Technology on March 18, 1993, and were assigned the accession number FERMP-135335. Later, on June 14, 1993, the deposit was transferred to a deposit based on the Budapest Treaty, and the deposit number was assigned as FERMBP — 4335.
  • FI-741 shares, FI-107 and A-914 shares were respectively deposited at the Institute of Biotechnology and Industrial Technology, Institute of Industrial Science and Technology on July 29, 1992, and were commissioned.
  • FERM as a number
  • microorganisms examples include Streptomyces sp. ATC C1862 and Helmintosporizonatanum IF66678. These microorganisms are stored in the American Type Culture Collection and the Fermentation Research Institute, respectively, and are readily available.
  • the medium for culturing the microorganism is not particularly limited, and may be any medium that can be used for culturing a normal microorganism.
  • any of the above microorganisms can be used as a carbon source, such as glucose, fructose, sucrose, dextrin, etc.
  • Sugars; Sugar alcohols such as cellulose and sorbitol; organic acids such as fumaric acid and citric acid can be used.
  • the amount of these carbon sources to be added to the medium is usually preferably about 0.1 to 10%.
  • Cultivation of the microorganisms is performed under aerobic conditions at 20 to 40 ° C., preferably 28 to 37 ° C., pH 5 to 9, preferably 6 to 8 in the above medium. It is sufficient to carry out.
  • the microbial reaction is carried out by reacting with a microorganism or a processed product thereof.
  • the reaction with the microorganism is usually a reaction with a culture of the microorganism, and the culture of the microorganism includes the cultured microorganism cells, culture filtrate, and culture solution.
  • the processed microorganism is a microorganism that has been cultured.
  • Processed products such as processed products, culture filtrates and culture solutions, and processed products of the microbial cells include dried cells, for example, freeze-dried cells, spray-dried cells, or organic solvents, for example, Bacteria treated with seton, toluene, methanol, butanol, etc., cell extracts, and immobilized products can be mentioned.
  • the microorganism is inoculated into the medium at a temperature of 20 to 40 ° C. for 12 to 120 hours after inoculating the microorganism with the medium. 6 to 1 0 1.
  • the compound of the formula (I) which is the starting compound, is dissolved in water or a solubilizing agent so as to have a final concentration of 0.5 mgZml to 5 mgZml and added to the culture solution. And react for 18 to 72 hours.
  • organic solvents can be used as the solubilizing agent used here.
  • organic solvents include acetone, 'methylethylketone, dimethylsulfoxide, dioxane, N, N-dimethylformamide, acetonitril, and the like. These can be used alone or in combination Or more.
  • the addition amount is preferably in the range of 3 to 5% based on the medium.
  • Streptomyces pyridosporus A—914 was added to 30 ml of C medium (potato starch 2%, essanmeat 2%, yeast extract 0.5%, NaCl 0.25% CaC0 3 0. 3 2%, FeS0 4 7 H 2 0 0.00 0 5%, MnS0 4 4 H 2 0 0.00 0 5%, ZnS0 4 7 H 2 0 0.00 0 5%, pH7. 2 5 0 m including 4)
  • C medium potato starch 2%, essanmeat 2%, yeast extract 0.5%, NaCl 0.25% CaC0 3 0. 3 2%, FeS0 4 7 H 2 0 0.00 0 5%, MnS0 4 4 H 2 0 0.00 0 5%, ZnS0 4 7 H 2 0 0.00 0 5%, pH7. 2 5 0 m including 4)
  • C medium potato starch 2%, essanmeat 2%, yeast extract
  • 1,4-Dihydro-2,6 dimethyl-41- (3-di-torophenyl) pyridin-1,3,5—bis (2-dicarboxylate)
  • 60 mg of (chinoaminoethyl) ester'2 hydrochloride was dissolved in 0.75 ml of distilled water, and the mixture was further shaken at 28 ° C for 2 days.
  • 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture to adjust the pH to 5.0, and the mixture was extracted with 30 ml of ethyl acetate. The organic layer was separated and back-extracted with a 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution (20 mix 3).
  • optical purity of this substance was determined using a column for chiral AGP (4 mm x 100 mm) manufactured by Daicel Industries, Ltd., using HPLC (mobile phase; 0.6% isoprono, The analysis was carried out using 0.1 M phosphate buffer (pH 7.1), flow rate: 0.7 mlZmin]. As a result, the optical purity was 100%, and the retention time was 4.7 minutes.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 1-3) using the Altenaria SP FI-4 and Hermintosporizon zonatum IF-6678, and analyzed by TLC. Then, the desired monocarboxylic acid was confirmed.
  • 1,4-Dihydro-2,6 dimethyl—4— (3—ditrophenyl) pyridin-3,5—bis dicarboxylate (2—) 60 mg of acetamidoethyl) ester was dissolved in 0.75 ml of dimethyl sulfoxide, and the mixture was further shaken at 28 ° C for 2 days. Add IN to this reaction mixture. Hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.0, and extracted with 3 Oml of ethyl acetate.
  • This organic phase was back-extracted with 20 ml of 0.1 M sodium hydroxide. After adjusting the pH of the extract to 3.0, the extract was extracted with 20 ml of ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the organic phase, adsorb it onto a preparative TLC plate, develop it with a black hole form: methanol (7: 1), and exhibit UV absorption at an R f value of 0.22 The eluted fraction was evaporated to dryness under reduced pressure to obtain 10 mg of the desired title compound.
  • optical purity of this substance was determined by HPLC using a chiral AGP (4 mm XIOO mra), a chiral AGP (4 mm XIOO mra) manufactured by Daicel Industries, Ltd., with a mobile phase of 0.35% isopro phenol.
  • the analysis was carried out using a phosphate buffer (PH4.4) and a flow rate of 0.8 ml Zmi ⁇ ]. As a result, the optical purity was 100%, and the retention time was 14.3 minutes.
  • the (R) -body preparation of the title compound is produced as follows. That is, it was prepared according to the method described by Shibanuma et al. [Chem. Pharm. Bull., Vol. 28 (9), 280-9 — 2812 (1980)]. ) — (+) — 1, 4 — Dihydro ⁇ — 2, 6 — Dimethyl 5 — Methoxycarbinol 4 1 (3 — Nitrophenyl) 1 3 — Pyridin After dissolving 5 mg of potassium oleic acid in 0.5 ml of tetrahydrofuran, add 2-1 of isobutyl chloroformate, stir for 10 minutes, and then add triethylamine 6-1. And N-acetylamine 30 p.
  • 1,2-Dihydro-2,6-dimethyl-41- (3-diphenyl) pyridin-1,3,5-dicanoleponic acid is added to each 2 ml of the obtained culture solution.
  • Bis (2-acetamidoethyl) ester 4 mg of dimethyl sulfoxide solution (50 ⁇ 1) was added, and the mixture was further shaken at 28 ° C for 2 days.
  • the reaction mixture was adjusted to pH 3.0 with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. From the obtained organic layer, 0.5 mg of the desired optically active monocarboxylic acid was obtained.
  • Helmint sporadion zonatum F ⁇ 6 6 7 8 and bottle audio DIA sp. F 1 — 7 4 1 were each added to FI medium (potato starter 2%, Esusa emissions Mi over preparative 2%, KH 2 P0 4 0. 1%, MgS0 4 7 H 2 0 0.05%, Group courses 1%, explanted bacteria Adeka Roh Nore LG 1 0 9 0. 0 5% ) The cells were cultured at 28 ° C for 3 days.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, which is simple and has high optical purity, is provided by the process for producing a fine substance according to the present invention.
  • optically active 1,4-dihydroxypyridin derivatives such as (4R)-(2—nicotinoylamino) ethyl (I) are effective for diseases such as ischemic disease and hypertension.
  • 3-nitro) Propyl 1, 4-dihydro 2 6-dimethyl 1 4-(3-nitrophenyl) pyridin 1, 3-5-dicanolevo The production efficiency of Xylate ["Takahashi et al., Jpn. J. Pharmacol., Vol 58, Suppl. I, p399 (1992)"] etc. is achieved.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 書 光学活性 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン
化合物およびその製造方法 技術分野
本発明は、 虚血性心疾患や高血圧な どの予防および治 療薬と して有用な光学活性 1 , 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン誘 導体の製造中間体およびその製造方法に関する。
背景技術
1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン系の ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン環の 3 位と 5 位に結合 した 2 つのカルボン酸エステルが互い に異なる ものは、 その 4 位に不斉炭素を有してお り、 2 種の光学異性体が存在する。 最近、 こ れ らの化合物の生 物学的性質が検討された結果、 それぞれの光学活性体間 に薬理活性、 体内動態、 安全性な どに差がある こ とが報 告さォ "Lている 〔K. Tamazawa et al. ； J. ed. Chem. Vol. 29 , 25 ϋ 4 ( 1 9 8 6 ) 〕 。 こ の よ う な不斉炭素 を有する化合物を医薬品と して使用する場合、 生体に対 して余計な負荷を与えない という意味から、 医薬品と し て好ま しい一方の異性体のみを与える とい う考え方が一 般的にな り つつある。 こ の よ う な観点から光学活性 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン化合物を製造するための方法が検 討されている。
光学活性 1 ， 4 ー ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン誘導体合成の一般 的方法と しては、 （ 4 R ) — 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン カ ルボ ン酸モ ノ エステルを中間体 と し、 こ れに好ま しい エス テル残基を導入する方法が知 られている 〔A.
Ashimor i et al. ； Chem. Pharm. Bui 1. Vol. 39 ， 10 8 ( 1 9 9 1 ) 〕 。 こ の光学活性中間体の （ 4 R ) — 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 3 , 5 — ジ カ ノレ ボ ン酸モ ノ エス テルの製造方法 と しては、 柴沼 らの化学的方法 〔Chem. Pharm. Bull. Vol. 2 8 , 28 0 9 ( 1 9 8 0 ) 〕 、 並び に阿知波 らの酸素法 [Tetrahedron Letters, Vol.3 2, 5 8 0 5 ( 1 9 9 1 ) 〕 お よ び Charles J. Sihらの酵素法 C Tetrahedron Letters, Vol, 3 2, 3 4 6 5 ( 1 9 9 1 ) 〕 が知 られている。 しか しなが ら、 微生物的手段に よ る ジエス テルの直接の不斉加水分解反応に よ る方法は 開示されていない。
上記記載の化学的手段に よ る光学活性 （ 4 R ) - 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン 一 3 , 5 — ジカ ルボ ン酸モ ノ エス テルの合成は、 ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン環上のア ミ ノ 基に保護 基を必要 とする ばか り でな く 、 加水分解反応が不斉加水 分解でないため、 生成 したモ ノ カ ルボ ン酸がラ セ ミ 体で あ り 、 ラ セ ミ 分割を必要 とする な どの欠点があ っ た。
一方、 阿知波 らの方法は、 ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン環の 3 位 お よ び 5 位に ピバロ イ ルォキ シ メ チル基な どが結合 した ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ンエステル誘導体を基質 と して、 一方の エステルを酵素的に不斉加水分解 して医薬品の合成中間 体 と しての光学活性ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ンモ ノ 力 ルボ ン酸誘 導体に導 く とい う も のである。 しか し こ の方法は基質の 合成お よ び ビバロ イ ルォキ シ メ チル基な どを他の置換基 に変換 して医薬品 と して有用な化合物に導 く まで多 く の 工程を必要とするため、 最終物までの収率がそれほ ど良 く なレ、 とい う 欠点があ つ た。
S i h らの方法は、 阿知波 らの方法で ビバロ イ ルォキ シ メ チル エステルがァセ ト キ シ メ チル エステルに代わ つているだけであ り 、 本質的には両者変わ り はない。
そ こ で、 効率の良い光学活性体 （ 4 R ) — 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン 3 ， 5 — ジカ ルボ ン酸モ ノ エステルの製 造法の開発が望ま れていた。
発明の開示
本発明者 らは、 上記課題を解決する ため、 鋭意検討を 重ねた結果、 微生物を利用する こ と に よ り 、 （ 4 R ) _ 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン _ 3 ， 5 — ジカ ノレボ ン酸モ ノ エステル誘導体を効率的に製造する方法を見いだ し、 本 発明を完成する に至っ た。
即ち、 本発明は、 下記式 （ I )
nNHR
Figure imgf000006_0001
( I )
(但 し、 式中 R は、 低級アルカ ノ ィ ル基、 複素環カ ルボ 二ル基、 ハロ置換ァセチル基、 アルコ キ シァセチル基、 ァ リ ールォキシァセチル基、 置換 も し く は非置換フ エ 二 ル低級了 ルカ ノ ィ ル基、 フ エニル置換も し く は非置換低 級ァルケフ ィ ル基、 アルコ キ シ も し く はアルケニルォキ シカ ルボ二ル基、 ァ ラ ルキルォキ シカ ルボニル基ま たは 有機スルホ二ル基を表わ し、 n は、 2 〜 4 の整数を表わ す。 ） で示さ れる 化合物ま たはその塩をス ト レ プ ト ミ セ ス属、 パェ シ口 ミ セス属、 ボ ト リ オディ オプ口 ディ ア属 アルテナ リ ア属 ま たはへル ミ ン ト スポ リ ゥ ム属に属する 不斉加水分解能を有する微生物又はその処理物と反応さ せ、 生成する下記式 （ I I )
Figure imgf000007_0001
(但 し、 式中 R及び n は、 前記 と同意義であ る） で示さ れる光学活性 1 , 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン化合物ま たはそ の塩を採取する こ とを特徴 とする光学活性 （ 4 R ) - 1 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2， 6 — ジ メ チ ノレ 一 4 — (ニ ト ロ フ エ 二 ル） ピ リ ジ ン 一 .3， 5 — ジ カ ル ボ ン酸モ ノ エス テル誘導 体の製造方法を提供する ものであ る。
更に本発明は、 下記一般式 （ m )
R'NH NHR'
Figure imgf000007_0002
(但 し、 式中 R ' は、 低級ア ルカ ノ ィ ル基を表わ し、 n は、 2〜 4 の整数を表わす。 ） で表わさ れる 1 , 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン 化合物を提供する も のであ る。 更に本発明は、 下記一般式 （ IV )
Figure imgf000008_0001
(但 し、 式中 R ' は、 低級ァルカ ノ ィ ル基を表わ し、 n は、 2 〜 4 の整数を表わす。 ) で表わされる光学活性 1 4 ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン化合物ま たはその塩を提供する も の であ る。
発明を実施する ための最良の形態
上記一般式 （ I ) 及び （ E ) におレ、―て R は 、 ホル ミ ル 基、 ァセチル基、 プロ ピオ二ル基、 ブチ リ ル基、 イ ソ ブ チ リ ノレ基、 ノく レ リ ノレ基、 イ ソバ レ リ ル基な どの低級ァル カ ノ ィ ル基 ； ピ コ リ ノ ィ ル基、 ニコ チ ノ ィ ル基、 イ ソ二 コ チ ノ ィ ル基、 二ペコ チ ノ ィ ル基、 キ ノ リ ノ ィ ル基、 キ ノ キサノ ィ ル基、 フ エ ナチ ノ ィ ル基な どの複素環カ ルボ ニル基 ； ト リ フ ロ ロ ァセチル基、 ク ロ ロ アセチル基、 ジ ク ロ ロ アセチル基、 ト リ ク ロ ロ アセチル基、 ブロ モアセ チル基、 ジブ口 モアセチル基な どのハ口置換ァセチル 基 ； メ ト キ シァ 'セチル基、 ェ ト キ シァセチル基な どのァ ル コ キ シァセチル基 ； フ エ ノ キ シァセチル基 、 ナ フ チルォキ シァセチル基な どのァ リ ールォキ シ了セチル 基 ； フ エニルァセチル基、 メ ト キ シ フ ヱ二ルァセチル基 フ エニルプロ ピオニル基な どの置換 も し く は非置換フ エ ニル低級アルカ ノ ィ ル基 ； ク ロ ト ノ ィ ル基、 シ ンナモイ ル基な どのフ エニル置換も し く は非置換低級アルケ ノ ィ ル基 ； メ ト キ シカ ルボニル基、 エ ト キ ンカ ルボニル基、 t e r t — ブ ト キ シカ ルボニル基、 ァ リ ルォキ シカ ルボニル 基な どのアルコキ シ も し く はアルケニルォキ シカ ルボ二 ル基 ； ベ ン ジルォキ シカ ルボニル基な どのァ ラ ルキルォ キ シカ ルボニル基 ； メ タ ンスルホニル基、 ベ ンゼ ンスル ホニル基、 ベ ン ジルスルホニル基、 ト ルエ ンスルホニル 基な どの有機スルホニル基等が挙げ られる。
ま た 4 位の フ ェニル基上の二 ト 口基の置換位置は限定 されず 2 位、 3 位及び 4 位いずれで も よい。
本発明の微生物反応に よ る製造方法に使用 される式 ( I ) の出発原料は、 塩と して も使用でき る。 こ の よ う な塩 と しては、 酢酸、 酒石酸、 ベ ンゼ ンスルホ ン酸等の 有機酸付加塩 ； 塩酸、 硫酸な どの無機酸付加塩な どが使 用 さ れる。
式 （ I ) で示さ れる 出発原料はそれ自体公知の方法に よ り 製造する こ とが出来る。 即ち、 下記式 （ V )
HO - ( CH 2 ) n - NHR ( V )
(但 し、 式中 R は、 低級ア ルカ ノ ィ ル基、 複素環カ ル ボ ニル基、 ヽ ロ 置換ァセチル基、 アルコ キ シァセチル基、 ァ リ ールォキ シァセチル基、 置換 も し く は非置換フ エ二 ル低級アルカ ノ ィ ル基、 フ エ ニル置換 も し く は非置換低 級ァルケ ノ ィ ル基、 アルコ キ シ も し く はァルケ二ルォキ シカ ルボニル基、 ァ ラ ルキルォキ シ力 ルボ二ル基ま たは 有機スルホ二ル基を表わ し、 n は、 2 〜 4 の整数を表わ す。 ） で表わされるア ミ ノ 基を保護 したエタ ノ ールア ミ ン誘導体、 3 — ァ ミ ノ ブロ ノ ノ ール誘導体あ る いは 4 - ア ミ ノ ブ夕 ノ ール誘導体をジケテ ン と反応 して得 られる 下記式 （ VI )
0
0~(CHゥ）一 NHR
(VI)
(但 し、 式中 R及び n は、 前記と同意義である） で表わされるァセ ト酢酸エステル体をア ンモニア と共に ニ ト ロべ ンズアルデ ヒ ド と加熱縮合 させる こ と に よ って 製造する こ とができ る。 あ る いは一般式 （ VI ) で表わ さ れる ァセ 卜酢酸エステル と二 ト ロべ ンズアルデ ヒ ドをぁ らか じめ縮合させて得 られる下記式 （ VII )
Figure imgf000010_0001
(VII) (但 し、 式中 R及び η は、 前記と同意義であ る） で表わさ れる ひ 一ベ ン ジ リ デン 一 / S — ケ ト エステル体を 更に一般式 （ VI ) で表わされる ァセ ト酢酸エステル と ァ ン モニァの存在下に縮合する こ と に よ っ て製造する こ と もでき る。 あ る いはま た、 一般式 （ VI ) で表さ れる ァセ ト酢酸エステル とァ ンモニァ と反応 して得 られる下記式 (珊）
NH
2 O
'0~"(CHゥト NH R
(但 し、 式中 R及び n は前記と同意義である）
で表わさ れる /3 —ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸エステルを二 ト ロべ ン ズアルデ ヒ ド と共に更に一般式 （ VI ) で表わされる ァ セ ト酢酸エステル と縮合する こ と に よ つ て も製造する こ とが出来る。
ま た、 本発明は、 上記微生物反応に よ る製造方法の原 料化合物 と して好適に使用でき る、 一般式 （ I ) におい て Rが低級アルカ ノ ィ ル基であ る化合物、 即ち下記式 ( H ) HR'
R'N
Figure imgf000012_0001
(但 し、 式中 R ' は低級アルカ ノ ィ ル基を表わ し、 n は 2 〜 4 の整数を表わす） で示される新規 1 , 4 一 ジ ヒ ド 口 ピ リ ジ ン化合物を提供する ものであ る。 ま た、 本発明 は上記式 （ ΠΙ ) の化合物ま たはその塩を上記微生物反応 に よ る製造方法に付すこ と に よ り 、 生成さ れる下記式
( 17 )
Figure imgf000012_0002
(但 し、 式中 R ' 及び n は前記と同意義であ る） で示さ れる新規光学活性 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン化合物ま た はその塩を提供する ものであ る。 上記微生物反応に用いられる微生物と しては、 ス ト レ ブ ト ミ セ ス属、 パェ シ 口 ミ セ ス属、 ボ 卜 リ オディ オプ口 ディ ア属、 アルテナ リ ア属またはヘル ミ ン ト スポ リ ゥ厶 属に属する不斉加水分解能を有する微生物が利用でき る。 このよ う な微生物と しては例えば F I — 4 株、 F I — 7 4 1 株、 F I — 1 0 0 7 株及び A — 9 1 4 株が挙げ られ る。 これらの菌の形態的特徴を以下に示す。
F I — 4 株
ポテ ト デキス ト ロ ース寒天培地上で、 薄灰白色の綿状 の菌糸層を形成 し、 培養が進むと基部は黒灰色となる。 分生糸は分生糸柄の頂端の小孔から生じるポロ型分生 糸で、 隔壁によ り分断され レ ンガを積んだ形状を示す。 分生糸の底部はま る く 、 頂部はとがつてお り色は褐色 である。
F I - 7 4 1 株
ポテ ト デキス ト ロ ー ス寒天培地上で、 良 く 発達した白 色綿状の菌糸層を形成 し、 培養が進むと基部は褐色と なる。 分生子は、 頂端が開口 した分生子殻と呼ばれる 球形の器官内に形成される。 分生子は、 やや長 く 、 平 滑で粘性を示さない。 成熟する と褐色とな り、 細胞壁 が厚 く なる。
F^_I — 1 0 0 7 株
ポテ ト デキス ト ロ ース寒天培地上で、 灰白色の菌糸層 を形成し、 培養が進むと基部はやや ピ ン クかかった褐 色となる。 分生子は、 分生子柄上の最先端部の枝 （ フ ィ ァ ラ イ ド） か ら出現する フ ィ ァ 口型である。 分生子 柄はほ とん ど分技 しないがフ ィ ア ラ イ ドは、 よ く 分技 し、 細長い構造を取る。
以上の形態的特徴を も とに The Genera of Fungi Sporulat ing in Pure Culture (J. A. vonARX 著 1 9 7 0 ) で検索 した結果、 F I 一 4 は、 アルテナ リ ア エス ピ一 （ Alternaria s p. ) 、 F I — 7 4 1 は、 ボ ト リ オデ ィ ォプロ ディ ア エス ピー ( Botryodi oplodia sp.
F I — 1 0 0 7 は、 パェ シ口 ミ セス エス ピー
( Paec i 1 omyces sp. ) と同定さ れた。
A - 9 1 4 株
I S P - 2寒天培地上で淡褐色の堅固な コ ロニーを形 成する。 培養が進むと コ ロニーの表面はやや灰色を帯 びた緑色とな る。 メ ラニ ン色素やその他の拡散性の色 素を作 らない。 基中菌糸は、 分断さ れないで良 く 発達 し、 気菌糸が存在する。 気菌糸上に らせん状に連鎖 し た分生子を多量に着生する。 分生子の表面は、 平滑で め <D ο
細胞壁成分に L ー ジア ミ ノ ピ メ リ ン酸が含まれる。 L — ヒ ドロ キ シプロ リ ン を利用でき ない。 1 0 0 〃 g / m 1のォ レ ア ン ドマ イ シ ン に感受性であ る。
、 上 の 特 徴 を も と に Bergey ' s a n n u a 1 of
SystematicBacteology Volume 4 で検索 した結果、 A - 9 1 4 は 、 ス ト レ プ ト ミ セ ス ピ リ ド ス ポ ル ス ( Streptomyces v i r i dosporus) と同定さ れた。 F I — 4 株は 1 9 9 3 年 3 月 1 8 日 に工業技術院生命ェ 学工業技術研究所に寄託され受託番号と して F E R M P — 1 3 5 3 5 が付与された。 その後、 1 9 9 3 年 6 月 1 4 日 にブダぺス ト条約に基づ く 寄託に移管され受託番 号と して F E R M B P — 4 3 3 5 が付されている。
F I - 7 4 1 株、 F I — 1 0 0 7 株及び A — 9 1 4 株は、 それぞれ 1 9 9 2 年 7 月 2 9 日 に工業技術院生命工学ェ 業技術研究所に寄託され、 受託番号と して F E R M
P — 1 3 0 9 7， F E R M P - 1 3 0 9 6 , 及び F E R M P — 1 3 0 9 8 が付与された。 その後、 1 9 9 3 年 6 月 1 4 日 にそれぞれブタぺス ト条約に基づ く 寄託に 移管され、 受託番号と してそれぞれ F E R M B P — 4
3 3 3 , F E R M B P — 4 3 3 2 , F E R M B P —
4 3 3 4 が付与されている。
さ らに本発明に利用でき る微生物と して、 ス ト レプ ト ミ セス エス ピー A T C C 1 1 8 6 2 およびヘル ミ ン ト スポ リ ゥム ゾナタム I F 0 6 6 7 8 が挙げられる。 こ れ らの微生物は、 それぞれァ メ リ カ ン タ イ プカ ルチ ヤ 一 コ レ ク シ ョ ンおよび （財） 発酵研究所に保存されてお り、 容易に入手でき る。
上記微生物を培養する培地は、 特に限定されず、 通常 の微生物の培養に用い得る ものであればよい。 例えば、 炭素源と しては、 上記微生物の利用可能な も のであれば いづれでも使用でき、 具体的には、 グルコース、 フル ク ト ース、 シ ュ ク ロ ース、 デキス ト リ ンな どの糖類 ； グ リ セ ロ ール、 ソ ル ビ ト ールな どの糖アルコーノレ ； フマル酸、 クェン酸な どの有機酸を使用でき る。 これらの炭素源の 培地への添加量は、 通常 0. 1 乃至 1 0 %程度とする こ と が好ま しい。 窒素源と しては、 例えば、 塩化ア ンモニゥ ム、 硫酸ア ンモニゥ 厶、 燐酸ア ンモニゥ 厶な どの無機酸 ア ンモニゥ厶塩 ； フマル酸ア ンモニゥ 厶、 ク ェ ン酸ア ン モニゥムな どの有機酸ア ンモニゥム塩 ； 肉エキス、 酵母 エキス、 コー ンスティ ープ リ カ一、 カゼイ ン加水分解物 等の天然有機窒素源な どを使用する こ とができ る。 この う ち有機窒素源は、 多 く の場合、 炭素源と して も兼用で き る。 窒素源の添加量は、 通常、 0. 1 乃至 1 0 %が適当 である。 無機塩類と しては、 例えば、 リ ン酸カ リ ウム、 リ ン酸ナ ト リ ウムな どの リ ン酸アル力 リ 金属塩 ； 塩化力 リ ウ厶、 塩化ナ ト リ ウムな どの塩化アルカ リ 金属塩 ； 硫 酸マグネ シウム、 硫酸第一鉄な どの硫酸金属塩等を使用 でき る。 その使用量は、 0. 0 0 1 乃至 1 %の範囲が適当 である。
微生物の培養は、 上記の培地で 2 0 乃至 4 0 °C、 好ま し く は 2 8 乃至 3 7 °C、 p Hは 5 乃至 9 、 好ま し く は、 6 乃至 8 で好気的条件下で実施すればよい。
微生物反応は、 微生物またはその処理物 と反応させる こ とによ って行なわれる。 微生物との反応は通常微生物 の培養物との反応であ り、 微生物の培養物 と しては、 培 養された該微生物菌体、 培養濾液および培養液が挙げ ら れる。 微生物の処理物 とは、 培養された該微生物菌体の 処理物、 培養濾液および培養液な どの処理物であ り、 該 微生物菌体の処理物と しては、 乾燥菌体、 例えば、 凍結 乾燥菌体、 噴霧乾燥菌体、 または有機溶媒、 例えばァセ ト ン、 ト ルエン、 メ タ ノ ール、 ブ夕 ノ ール等で処理 した 菌体、 菌体抽出物、 固定化処理物を挙げる こ とができ る。 また、 培養濾液および培養液の処理物と しては、 該培養 液の濃縮物、 乾燥粉末、 噴霧乾燥粉末が挙げられる。 更 に、 該培養菌体および培養濾液よ り、 酵素を分離、 精製 し、 該化合物の処理物と して用いる こ と もでき る。
本発明を実施するには、 培地に微生物を接種した後、 例えば、 2 0 乃至 4 0 °Cで、 1 2 乃至 1 2 0 時間培養す る こ とによ り、 微生物を l m l中に 1 0 6 乃至 1 0 1。個を 含む菌株培養液を得る。 その培養液に原料化合物である 式 （ I ) の化合物を、 通常、 最終濃度が 0. 5 mgZ m l乃至 5 mgZ m lになる よ う水または溶解補助剤に溶解して加え、 通常 2 8 °Cで 1 8 時間乃至 7 2 時間反応させる。 次いで pHを 5 に調整後、 ク π 口 ホルム、 酢酸ェチル、 酢酸プチ ル、 ブタ ノ ール等の有機溶媒等で抽出 し、 結晶化するか ま たは転溶、 沈殿化等の手段によ り 目的の光学活性体で ある式 （ E ) の化合物を得る こ とができ る。
こ こ で用い られる溶解補助剤と しては、 種々 の有機溶 媒を使用する こ とができ る。 このよ う な有機溶媒と して は、 アセ ト ン、 'メ チルェチルケ ト ン、 ジ メ チルスルホキ シ ド、 ジォキサ ン、 N， N— ジメ チルホルムア ミ ド、 ァ セ トニ ト リ ル等が挙げられ、 これらは単独、 ま たは 2 種 類以上用いて も よい。 その添加量は培地に対 して 3 乃至 5 %の範囲が好適である。
以下、 本発明を実施例によ って説明するが、 本発明は 実施例のみによ って限定される ものではない。
実施例 1 . ( 4 R ) — 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 2 , 6 — ジ メ チルー 3 ( 2 —ニコ チ ノ イ ノレア ミ ノ エチル
) ォキ シカ ルボニル ( 3 —二 ト ロ フ X ニル） ピ リ ジ ン 一 5 — カ ルボ ン酸の製造
1 - 1 ) ス ト レ プ ト ミ セス ピ リ ドスポルス A — 9 1 4 によ る製造
ス ト レ プ ト ミ セス ピ リ ドスポルス A — 9 1 4 を 3 0 mlの C培地 （ポテ ト スタ ーチ 2 %、 エスサ ン ミ ー ト 2 % , 酵母エキス 0. 5 % . NaCl 0.25 % CaC03 0. 3 2 % , FeS04 7 H20 0.00 0 5 % , MnS04 4 H20 0.00 0 5 % , ZnS04 7 H20 0.00 0 5 % , pH7. 4 ) を含む 2 5 0 m 1フ ラ ス コ に植菌 し、 2 8 °Cで 3 日 間培養した。 得られ た培養液に 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 6 — ジメ チル— 4 一 ( 3 —二 ト ロ フ エニル） ピ リ ジ ン 一 3 , 5 — ジカ ルボ ン 酸 ビス （ 2 —ニコ チ ノ ィ ルア ミ ノ エチル） エステル ' 2 塩酸塩 6 0 mgを蒸留水 0. 7 5 mlに溶解して加え、 更に 2 日間、 2 8 °Cで振盪を続けた。 こ の反応混合物に 1 N 塩酸を加え、 PH5. 0 と した後、 酢酸ェチル 3 0 mlにて抽 出 した。 有機層を 0. 1 N水酸化ナ ト リ ウ厶水溶液 （ 2 0 mi x 3 ) で分液逆抽出 した。 こ の水層に 1 N塩酸を加え、 pH5. 0 と したのち酢酸ェチル 3 0 mlで分液抽出 した。 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで 乾燥 した。 有機層は、 減圧濃縮後、 その濃縮液を分取用 T L C プ レ ー ト に吸着させ、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ 一 ル ： 酢酸 （ 5 0 ： 5 ： 1 ) にて展開 し、 R f 値 0. 2 2 に U V吸収を示す溶出区分を濃縮乾固する と 目的の表題化 合物が 1 8. 0 mg得られた。
こ の物質の光学純度は、 ダイセル工業社製光学分割用 カ ラ ム、 キラ ル A G P ( 4 mmx 1 0 0 mm) を用レ、た H P L C 〔移動相 ； 0. 6 %イ ソプロノ、'ノ ール一 0. 0 1 M リ ン 酸緩衝液 （ pH7. 1 ) , 流速 ； 0. 7 mlZmin 〕 によ り分析 した。 その結果、 光学純度は 1 0 0 %であ り、 保持時間 は 4. 7 分を示した。
N M R ( CDC13) (5 ；
2. 3 7 ( 3 H , s ) ， 2. 3 9 ( 3 H , s ) ， 3. 6 — 3. 8 ( 2 H， m ) ， 4. 2 - 4. 4 ( 2 Η , ΙΏ ) ， 5. 1 8 ( 1 Η , s ) ， 6. 7 4 ( 1 Η , br) , 7. 3 0 ( 1 Η， t ， J = 8. 0 Hz) , 7. 4 3 ( 1 Η , dd， J = 5. 0 & 8· 0 Hz) , 7. 6 2 ( 1 Η， d , J = 8. 0 Ηζ) , 7. 9 4 ( 1 Η , dd, J = 2. 0 &8. 0 Ηζ) , 8. 1 0 ( 1 Η , t J = 2. 0 Hz) , 8. 1 7 ( 1 Η , dt, J = 8. 0 & 1. 5
Hz) , 8. 6 8 ( 1 H , dd, J = 1. 5 & 5. 0 Hz) ， 8. 9 1 ( 1 H， d， J = 1. 5 Hz)
F A B - M S ( m / z ) ； 4 6 7 ( M + H ) +
1-2) ス ト レ プ ト ミ セス エス ピー A T C C 1 1 8 6 2 に よ る製造 ス ト レ プ ト ミ セス エス ピー A T C C 1 1 8 6 2 を用 い実施例 1-1) と同様に反応処理し 4 mgの原料よ り 目的 の光学活性モノ カルボン酸 0. 7 mgを得た。
1-3) ボ ト リ オディ オプ口 ディ ア エス ピー F 1 — 7 4
1 による製造
ボ ト リ オディ オプ口 ディ ア エス ピー F I — 7 4 1 を 3 0 mlの F I 培地 （ポテ ト ス タ ーチ 2 %、 エスサ ン ミ ー ト 2 %、 KH2P04 0. 1 % , gS04 7 H20 0.05 % , グル コ ース 1 %、 アデ力 ノ ール L G 1 0 9 0. 0 5 % ) を含 む 2 5 0 mlの三角フ ラ ス コ に植菌 し、 2 8 °Cで 3 日間培 養した。 得られた培養液に 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロ — 2 ， 6 - ジ メ チルー 4 一 （ 3 —二 ト ロ フ エニル） ピ リ ジ ン 一 3 ， 5 — ジカ ルボ ン酸 ビス （ 2 —ニコチ ノ ィ ルア ミ ノ エチ ル） エステル ， 2 塩酸塩 6 0 mgを蒸留水 0. 7 5 mlに溶解 して加え、 更に 2 日 間、 2 8 °Cで振盪を続けた。 以下実 施例 1-1) と同様に処理する と光学純度 1 0 0 %の表題 化合物が 8 mg得られた。
1-4) パェ シ口 ミ セス エス ピー F I — 1 0 0 7 に よ る 製造
ノ、。ェシロ ミ セス エス ピー F I — 1 0 0 7 を 3 0 mlの F I 培地 （ポテ ト ス タ ーチ 2 %、 エスサ ン ミ ー ト 2 %、 KH2P04 0. 1 % , MgSO-, 7 H 2 O 0.05 % , グルコ ース 1 % アデ力 ノ ール L G 1 0 9 0. 0 5 % ) を含む 2 5 0 mlの三角 フ ラ ス コ に植菌 し、 2 8 。Cで 3 日間培養した。 得 られた培養液に 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ — 2 ， 6 — ジ メ チル 一 4 — ( 3 — ニ ト ロ フ エ 二ノレ） ピ リ ジ ン 一 3 , 5 — ジ カ ルボ ン酸 ビス （ 2 — ニ コ チ ノ イ ノレア ミ ノ ェチ ル） エス テル · 2 塩酸塩 6 0 mgを蒸留水 0. 7 5 mlに溶解して加え、 更に 2 日間、 2 8 °Cで振盪を続けた。 以下実施例 1 - 1 ) と同様に処理する と光学純度 1 0 0 %の表題化合物が 1 0 mg得られた。
1-5) その他の菌によ る製造
ア ルテナ リ ア エス ピー F I — 4 お よ びへル ミ ン ト ス ポ リ ゥム ゾナタム I F 〇 6 6 7 8 株を用い実施例 1-3) と同様に反応処理して T L C によ り分析し、 目的のモ ノ カルボン酸を確認した。
実施例 2 . 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ — 2， 6 — ジ メ チ ル ー 4 一
( 3 — 二 ト ロ フ エ ニル） ピ リ ジ ン 一 3， 5 - ジ カ ルボ ン酸 ビス （ 2 — ァ セ タ ミ ドエチ ル） エス テ ルの製造
N— ァ セ チ ルエ タ ノ ー ルア ミ ン 2 5 g の ジォキサ ン 1 0 0 ml溶液に ト リ エチルァ ミ ン 0, 3 4 mlを加え、 ジケテ ン 1 8. 7 mlをゆつ く り滴下した。 発熱反応が終わった後、 濃ア ン モニア水 8. 1 ml及び m—二 ト ロべンズアルデヒ ド 1 8. 3 g を加え 8 0 での油溶中で 1 7 時間、 加熱攪拌 し 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣を 7 0 0 g の シ リ カゲルを充塡 したカ ラ ムに展開系 と して ト ルエン ー ァ セ ト ン混合溶媒 （混合比 2 ： 1 ) を用い精製し、 目的物 2 4 g を得た。 N M R ( CDC13) (5 ；
1. 9 8 ( 6 H , s ) ， 2. 3 6 ( 6 H , s ) ， 3. 4 8
( 2 H , m ) ， 3. 6 0 ( 2 H , m ) , 3. 9 5 ( 2 H , m ) ， 4. 2 0 ( 2 H m ) , ο. 1 1 ( 1 H， s ) , 6.
6 7 ( 1 H， s ) ， 6. 8 5 ( 2 H , t ， J = 6 Ηζ) ,
7. 4 0 ( 1 H , T
t ， J 一 o Π Z y , 7. 7 0 ( 1 H , td,
1. 2 & 8 Hz) , 8. 0 π U 丄 Jrl， td， J = 1. 2 & 8 Hz),
8. 2 3 ( 1 H， t ， T
J 、
F A B - M S ( m / z ) 、 ; 4 8 9 ( M + H ) +
実施例 3 . ( 4 R ) 3 一 （ 2 -ァセタ ミ ドエチル） ォ キ シカ ルボ ルー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド a一 2 , 6 ー ジ メ チル 4 - ( 3 一二 ト ロ フ ェニル） ピ リ ジ ン一 5 カ ルボ ン酸の製造
3-1 ) ノ ェ シ 口 ミ セ ス エス ピー F I 1 0 0 7 に よ る 製造
ノ、0ェ シ ロ ミ セス エス ピー F I — 1 0 0 7 を 3 0 mlの F I 培地 （ポテ ト ス タ ーチ 2 %、 エスサ ン ミ ー ト 2 %、 KH2P04 0. 1 %， MgS04 7 H20 0.05 %， グルコ ース 1 %、 アデ力 ノ ール L G 1 0 9 0. 0 5 % ) を含む 2 5 0 mlの三角 フ ラ ス コ に植菌 し、 2 8 でで 3 日 間培養 した。 得 られた培養液に 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 , 6 — ジ メ チル — 4 — ( 3 —二 ト ロ フ エニル） ピ リ ジ ン ー 3 , 5 — ジカ ルボ ン酸 ビス （ 2 — ァセ タ ミ ドエチル） エステル 6 0 mgをジ メ チルスルホキ シ ド 0. 7 5 mlに溶解 して加え、 更 に 2 8 °Cで 2 日 間振盪を続けた。 こ の反応混合物に I N 塩酸を加え、 PH3. 0 に調整後、 酢酸ェチル 3 O mlにて抽 出 した。
こ の有機相を 0. 1 M水酸化ナ ト リ ウム 2 0 mlで逆抽出 した。 その抽出液の pHを 3. 0 に調整後、 酢酸ェチル 2 0 mlにて抽出、 飽和食塩水洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて 乾燥した。 有機相を濃縮後、 調製用 T L C プ レ ー ト に吸 着させ、 ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール （ 7 ： 1 ) にて展開 し、 R f 値 0. 2 2 に U V吸収を示す溶出区分を減圧乾固 する と 目的の表題化合物が 1 0 mg得られた。
この物質の光学純度は、 ダイセル工業社製光学分割用力 ラム、 キラル A G P ( 4 mm X I O O mra) を用いた H P L C 〔移動相 ； 0. 3 5 %イ ソプロ ノくノ ール一 0. 0 1 M リ ン 酸緩衝液 （ PH4. 4 ) ， 流速 ； 0. 8 ml Z mi η 〕 によ り分析 した。 その結果、 光学純度は 1 0 0 %であ り、 保持時間 は 1 4. 3 分を示 した。
N M R ( CDC") δ ；
1. 9 1 ( 3 Η， s ) , 2. 3 4 ( 6 Η , s ) , 3. 4 0 ( 2 H， t ， J = 5. 5 Hz) , 4. 0 — 4. 2 ( 2 H , m ) ，
5. 1 0 ( 1 H， s ) , 7. 4 4 ( 1 H , t , J = 8. 0 Hz) ， 7. 6 6 ( 1 H， td， J = 1. 0 ， 2. 0 & 8. 0 Hz) ， 7. 9 9 ( 1 H , td, J = 1. 0 , 2. 0 & 8. 0 Hz) ， 8. 1 1 ( 1 H , t , J = 2. 0 Hz)
F A B — M S ( m / z ) ; 4 0 4 ( M + H ) +
また、 こ の物質をジァ ゾメ タ ンで処理して得られる メ チ ルエステル体は以下の N M Rスぺク ト ルを示 した。 N M R ( CD3OD) δ ；
1. 9 0 ( 3 H , s ) ， 2. 3 0 ( 3 H , s ) , 2. 3 3 ( 3 H， s ) ， 3. 4 0 ( 2 H , t , J = 5. 9 Hz) , 3. 6 3 ( 3 H , s ) ，
4. 0 4 ( 1 H , dd， J = 1 1. 4 & 5. 9 Hz) , 4. 1 3 ( 1 H , dd, J = 1 1. 4 & 5. 9 Hz) ， 5. 0 8 ( 1 H , s ) ，
7. 4 5 ( 1 H , t , J = 8 Hz) , 7. 6 5 ( 1 H , d， J = 8 Hz) , 8. 0 0 ( 1 H , d , J = 8 Hz) , 8. 0 9 ( 1 H， s )
表題化合物の （ R ) —体標品を以下の よ う に して製造 し すこ。 即ち、 柴沼 らの報文 〔Chem. Pharm. Bull. , Vol. 2 8 ( 9 ) , 2 8 0 9 — 2 8 1 2 ( 1 9 8 0 ) 〕 記載の方 法に よ り 調製 した （ S ) — （ + ) — 1 , 4 — ジ ヒ ド π — 2， 6 — ジ メ チルー 5 — メ ト キ シカ ルボ二ルー 4 一 （ 3 — ニ ト ロ フ エ ニル） 一 3 — ピ リ ジ ン 力 ノレボ ン酸 5 mgをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 0 . 5ml に溶解後、 ク ロ ロギ酸イ ソ ブ チル 2 〃 1 を加え、 1 0 分間攪拌 した後 ト リ ェチルア ミ ン 6 〃 1 お よ び N— ァ セ チ ルェ 夕 ノ ー ルア ミ ン 3 0 p. 1 を加え、 更に 2 時間攪拌 した。 反応混合物に酢酸ェチ ル 5 mlを加え、 水洗 して得た有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去 した。 得 られた残渣を分取用 シ リ 力 ゲル T L C (展開系 ト ルエ ン 一 ア セ ト ン ； 1 ： 1 ) で 精製 して 3 mgの （ R ) —体標品を得た。 こ の （ R ) —体 標品 と上記の如 く して得た表題化合物 と は、 上記光学分 割用カ ラ ムで同 じ保持時間 （ 1 4. 0 分 ； 移動相 2. 5 % ィ ソ プロノくノ ール Z 0. 0 1 M リ ン酸緩衝液 （ pH7. 1 ) , 流 速 ； 0. 8 mlZmin ) を示 した。 尚、 （ S ) —体では同条 件で 8. 4 分の保持時間を示 した。
さ らに、 本物質 1 0 . O mgを 1 Nナ ト リ ウ ム メ ト キ ジ ドのメ タ ノ ール溶液 1 m 1に溶解 し、 4 0 °Cの油浴中、 5 時間加熱 した。 反応混合物に冷却下、 1 N塩酸を加え pH 2 と した後蒸留水 5 mlおよ び酢酸ェチル 5 mlを加え分液 した。 こ の有機相を水洗後芒硝にて脱水乾燥 し、 溶媒は 減圧留去 した。 残留物を分取用 T C L にて精製 して得た メ チルエステル体 8 . 0 mgの理化学的性状は下記に示す 様 に、 上記柴沼 ら の方法 に よ っ て 得 ら れ た （ R ) — ( 一 ） 一 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ 2 ， 6 — ジ メ チルー 5 — メ ト キ シカ ルボニル一 4 一 （ 3 — 二 ト ロ フ エニル） — 3 — ピ リ ジ ンカ ルボ ン酸 と一致 した。
1 H - N R ( C D 3 0 D ) ： δ 8.09(1H, t, J = 2.2 Hz), 7.99(1H, td, J= 8.1, 2.2 & 1.1 Hz), 7.64(1H, d, J = l.1Hz), 7.44(1H, t, J = 8.1Hz), 5.09(1H, s), 8.62(3H, s)， 2.34(3H, s)， 2.88(8H, s) ;
〔 ひ 〕 27D ： 一 32.0° ( c0.30, メ タ ノ ール）；
〔 ひ 〕 27 D ： 一 22.3。 （ c0.30， アセ ト ン）；
M S ： F A B (neg. )331(M― H )
3-2) その他の菌に よ る製造
ス ト レ プ ト ミ セス エス ピー A— 9 1 4 お よ びス ト レ ブ ト ミ セス エス ピー A T C C 1 1 8 6 2 をそれぞれ C 培地 （ポテ ト ス タ ーチ 2 %、 エスサ ン ミ ー ト 2 %、 酵母 エキス 0. 5 %、 NaCl 0.25 % , CaC03 0. 3 2 % , FeS04 7 H20 0.00 0 5 % , nS04 4 H20 0.00 0 5 % , ZnS04 7 H20 0.00 0 % , pH7. 4 ) を含む 2 5 0 mlフ ラ ス コ に植菌 し、 2 8 °Cで 3 日 間培養 した。 得 られた培 養液各 2 mlに 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 ， 6 — ジ メ チルー 4 一 （ 3 —二 ト ロ フ エ ニル） ピ リ ジ ン 一 3 , 5 — ジカ ノレポ ン酸 ビス （ 2 — ァセタ ミ ドエチル） エステル 4 mgの ジ メ チルスルホキ シ ド溶液 50〃 1 を加え、 更に 2 8 °Cで 2 日 間振盪を続けた。 反応混合物に 1 N塩酸を加え、 pH 3. 0 に調整後、 酢酸ェチルで抽出 した。 得 られた有機層 よ り 目的の光学活性モノ カ ルボ ン酸をそれぞれ 0. 5 mgを 得た。
ヘル ミ ン ト スポ リ ゥ ム ゾナタ ム ί F〇 6 6 7 8 お よ びボ ト リ オディ オプ口 ディ ア エス ピー F 1 — 7 4 1 を それぞれ F I 培地 （ポテ ト ス タ ーチ 2 %、 エスサ ン ミ ー ト 2 %、 KH2P04 0. 1 %， MgS04 7 H 20 0.05 % , グル コ ース 1 %、 アデカ ノ ーノレ L G 1 0 9 0. 0 5 % ) に植 菌 し、 2 8 °Cで 3 日 間培養 した。 得 られた培養液に 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 ， 6 — ジ メ チノレ 一 4 一 （ 3 — ニ ト ロ フ ェ ニル） ピ リ ジ ン 一 3 ， 5 — ジカ ルボ ン酸 ビス （ 2 — ァセ タ ミ ドエチル） エステルの ジ メ チルスルホキ シ ド溶 液を加え、 更に' 2 8 °Cで 2 日 間振盪を続けた。 実施例 3-1)と同様に処理 して T L C に よ り 分析 し、 目 的のモ ノ カ ルボ ン酸を確認 した。 産業上の利用可能性
本発明の微細物反応に よ る製造方法に よ り 、 簡便で高 光学純度の一般式 （ I ) で示さ れる化合物ま たはその塩 が提供さ れる。 こ れに よ り 、 虚血性疾患や高血圧な どの 疾患に有効な光学活性 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン誘導体 例えば （ 4 R ) - ( 2 — ニコ チ ノ ィ ルァ ミ ノ ） ェチル ( 3 —二 ト ロ ォキ シ） プロ ピル 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 6 — ジ メ チル一 4 — ( 3 —ニ ト ロ フ エニル） ピ リ ジ ン 一 3 ， 5 — ジ カ ノレ ボ キ シ レ ー ト 〔 " 高橋 ら 、 J p n . J. Pharmacol. , vol 5 8 , Suppl. I， p 3 9 9 ( 1 9 9 2 ) " 〕 等の製造の効率化が達成される。

Claims

1. 下記一般式 （ I )
一 0一一青
RNH(CH2) n の
Figure imgf000028_0001
( I )
固
(但 し、 式中 R は、 低級アル力 ノ ィ ル基、 複素環カ ルボ ニル基、 ハロ置換ァセチル基、 アルコ キ シァセチル基、 ァ リ ールォキシァセチル基、 置換 も し く は非置換フ エ 二 ル低級アルカ ノ ィ ル基、 フ エ二ル置換 も し く は非置換低 級ァルケ ノ ィ ル基、 アルコキ シ も し く はアルケニルォキ シカ ルボニル基、 ァ ラ ルキルォキシカ ルボニル基ま たは 有機スルホ二ル基を表わ し、 n は、 2 〜 4 の整数を表わ す。 ） で示さ れる 化合物ま たはその塩をス ト レ プ ト ミ セ ス属、 パェ シ 口 ミ セス属、 ボ ト リ オデ ィ オプ口 ディ ア属 アルテナ リ ア属 ま たはへル ミ ン ト スポ リ ゥ 厶属に属する 不斉加水分解を有する微生物又はその処理物 と反応させ 生成する下記式 （ I I )
Figure imgf000029_0001
(I)
(但 し、 式中 R及び n は、 前記と同意義であ る。 ） で示 さ れる光学活性 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン化合物ま たは そ の塩を採取する こ とを特徴 とする光学活性 （ 4 R ) — 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 , 6 — ジ メ チ ル ー 4 — (ニ ト ロ フ ェ ニル） ピ リ ジ ン 一 3， 5 — ジカ ルボ ン酸 モノ エステ ル誘導体の製造方法。
2. 下記一般式 （ )
'N
Figure imgf000029_0002
(但 し、 式中 R ' は、 低級アルカ ノ ィ ル基を表わ し、 n は、 2〜 4 の整数を表わす。 ） で表わ さ れる 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン化合物。
PCT/JP1993/001222 1992-08-31 1993-08-31 Optically active 1,4-dihydropyridine compound and process for producing the same WO1994005637A1 (en)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE69330130T DE69330130T2 (de) 1992-08-31 1993-08-31 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 1,4-dihydropyridinen
KR1019950700567A KR100244728B1 (ko) 1992-08-31 1993-08-31 광학활성 1,4-디히드로피리딘 화합물 및 그의 제조방법
AT93919593T ATE200484T1 (de) 1992-08-31 1993-08-31 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 1,4-dihydropyridinen
AU49818/93A AU4981893A (en) 1992-08-31 1993-08-31 Optically active 1,4-dihydropyridine compound and process for producing the same
US08/387,750 US5635395A (en) 1992-08-31 1993-08-31 Optically active 1,4-dihydropyridine compounds and the microbial process for the stereoselection thereof
EP93919593A EP0657429B1 (en) 1992-08-31 1993-08-31 Process for production of optically active 1,4-dihydropyridine compounds

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23187792 1992-08-31
JP4/231877 1992-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994005637A1 true WO1994005637A1 (en) 1994-03-17

Family

ID=16930427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1993/001222 WO1994005637A1 (en) 1992-08-31 1993-08-31 Optically active 1,4-dihydropyridine compound and process for producing the same

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5635395A (ja)
EP (1) EP0657429B1 (ja)
KR (1) KR100244728B1 (ja)
AT (1) ATE200484T1 (ja)
AU (1) AU4981893A (ja)
CA (1) CA2143106A1 (ja)
DE (1) DE69330130T2 (ja)
WO (1) WO1994005637A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006829A1 (fr) * 1994-08-29 1996-03-07 Mercian Corporation Derive de 1,4-dihydropyrydine
US6143541A (en) * 1995-07-31 2000-11-07 Mercian Corporation Gene encoding a protein having symmetric hydrolase activity for 4-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and its expression product

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0985667A4 (en) * 1997-04-25 2000-03-22 Ajinomoto Kk NEW DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVE
US6145143A (en) * 1999-06-03 2000-11-14 Kinetic Concepts, Inc. Patient support systems with layered fluid support mediums

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6460398A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Chisso Corp Production of optically active compound having pyridine skeleton
JPH04299994A (ja) * 1991-03-26 1992-10-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
JPH0641075A (ja) * 1990-09-01 1994-02-15 Kazuo Achinami 新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法
US5234821A (en) * 1990-09-01 1993-08-10 Kazuo Achiwa Process for preparing 1,4 dihydropyridine compounds
US5100892A (en) * 1990-11-13 1992-03-31 Glaxo Inc. Dihydropyridine vasodilator agents
JPH0584089A (ja) * 1991-03-01 1993-04-06 Taisho Pharmaceut Co Ltd 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法
JP3286645B2 (ja) * 1993-03-26 2002-05-27 メルシャン株式会社 光学活性１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6460398A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Chisso Corp Production of optically active compound having pyridine skeleton
JPH04299994A (ja) * 1991-03-26 1992-10-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006829A1 (fr) * 1994-08-29 1996-03-07 Mercian Corporation Derive de 1,4-dihydropyrydine
EP0779277A1 (en) * 1994-08-29 1997-06-18 Mercian Corporation 1,4-dihydropyridine derivative
EP0779277A4 (en) * 1994-08-29 1999-03-03 Mercian Corp 1,4-DIHYDROPYRYDINE DERIVATIVE
CN1089337C (zh) * 1994-08-29 2002-08-21 美而香株式会社 1,4－二氢吡啶衍生物
US6143541A (en) * 1995-07-31 2000-11-07 Mercian Corporation Gene encoding a protein having symmetric hydrolase activity for 4-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and its expression product
US6361987B1 (en) 1995-07-31 2002-03-26 Mercian Corporation Gene encoding a protein having asymmetric hydrolase activity for 4-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and its expression product

Also Published As

Publication number Publication date
KR100244728B1 (ko) 2000-03-02
AU4981893A (en) 1994-03-29
DE69330130D1 (de) 2001-05-17
ATE200484T1 (de) 2001-04-15
CA2143106A1 (en) 1994-03-17
EP0657429B1 (en) 2001-04-11
EP0657429A4 (en) 1996-03-27
EP0657429A1 (en) 1995-06-14
DE69330130T2 (de) 2001-08-02
US5635395A (en) 1997-06-03
KR950702963A (ko) 1995-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6034107A (en) 5-Substituted picolinic acid compounds and their production process
CA2713009A1 (en) ((2s,4r)-4,6-dihydroxytetrahydro-2h-pyran-2-yl)methyl carboxylate and process for the production thereof
JP3476860B2 (ja) ３，５−ジオキソエステルの立体選択性微生物的または酵素的還元による３−ヒドロキシ−５−オキソ、３−オキソ−５−ヒドロキシおよび３，５−ジヒドロキシエステルの製造
US5770438A (en) Process for enantioselective hydrolysis of α-(2-amino)-phenyl-benzenemethanol ester type compounds using bacillus, pseudomonas or streptomyces
WO1994005637A1 (en) Optically active 1,4-dihydropyridine compound and process for producing the same
EP0779277B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivative
US4743555A (en) Biologically pure culture of Streptomyces sandaensis No. 6897
JP2648472B2 (ja) β−ラクタム化合物及びその製造方法
AU775861B2 (en) 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
EP0599967B1 (en) Arylalkanoic acid resolution
US5395941A (en) Optically active 1,4-hydropyridine compounds
Tarui et al. Kinetic resolution of an indan derivative using Bacillus sp. SUI-12: Synthesis of a key intermediate of the melatonin receptor agonist TAK-375
JPH0638776A (ja) （Ｓ）−γ−ハロゲン化−β−ハイドロキシ酪酸エステルの製造方法
US6416979B1 (en) 5-substituted picolinic acid compounds production by Marasmiellus sp
US5559017A (en) Microbial reduction of benzazepines and benzothiazepine derivatives
JPH06319593A (ja) 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造方法
JP3860639B2 (ja) 光学活性化合物の製造法
KR970001001B1 (ko) I-디옥시만노딜리마이신의 제법
CA2116108A1 (en) Chiral gultarate esters, their resolution and derived glutarimide compounds
JPH04299994A (ja) 光学活性１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法
WO1994004701A1 (en) Process for producing optically active 1,4-dihydropyridine compound
JPH0690790A (ja) 光学活性１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸・モノエステル誘導体の製造方法
WO1999007873A1 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG ENANTIOMERENREINER CYCLISCHER α-AMINOSÄUREN BZW. DEREN N-GESCHÜTZTER DERIVATE MITTELS EINER D-SPEZIFISCHEN AMINOACYLASE

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08387750

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2143106

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1993919593

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1993919593

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1993919593

Country of ref document: EP