JP3860639B2 - 光学活性化合物の製造法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、光学活性なγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体の微生物を利用する製造法に関する。
【0002】
光学活性なγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体は種々の医薬品の製造中間体として重要である。
【0003】
【従来の技術】
一般式(I)で表される光学活性なγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体の製造法は従来、ラセミ体と光学活性な酸または塩基を反応させて塩とし、これを分別再結晶する(特開昭52−133920号)等の手法が知られていた。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、光学分割法は高価な分割剤を用いることや最大理論収率が50%にしかならない等の問題点があった。
【0005】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、一般式(I)で表される化合物を微生物を用いて処理したところ、収率よく光学純度の高いγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【0006】
すなわち、本発明は一般式(I)
【0007】
【化2】
[式中、R1 はアミノ基の保護基を意味し、
R2 は水素原子、炭素数1から6のアルキル基または炭素数2から7のアルコキシアルキル基を意味する。]
で表されるγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体に、微生物の培養液、該微生物菌体または該微生物菌体処理物の存在下で処理し、β位の水酸基の立体配置のどちらか一方の配置をもう一方の配置へ変換させることを特徴とする、β位の水酸基の立体配置の一方の配置を有するγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体を優位に得る製造法に関する。
【0008】
また、本発明は一般式(I)で表されるγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体が異性体の混合物である上記の製造法に関する。
【0009】
あるいは、本発明は一般式(I)で表されるγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体がβ位の水酸基の立体配置がどちらか一方のみの化合物である上記の製造法に関する。
【0010】
さらに、微生物が不斉酸化・還元能を有する微生物である上記の製造法に関する。
【0011】
そして、β位の水酸基がR配置であるγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体を優位に得る製造法に関する。
【0012】
また、微生物がブレビバクテリウム(Brevibacterium)属の微生物であって、γ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体のβ位の水酸基の立体配置をSからRへ変換する製造法に関する。
【0013】
さらに、ブレビバクテリウム(Brevibacterium)属の微生物がIFO12170である上記の製造法に関する。
【0014】
あるいは、β位の水酸基がS配置であるγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体を優位に得る製造法に関する。
【0015】
また、微生物がロドトル−ラ(Rhodotolura)属の微生物で、γ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体のβ位の水酸基の立体配置をRからSへ変換する上記の製造法に関する。
【0016】
さらに、ロドトル−ラ(Rhodotolura)属の微生物がIFO0002である上記の製造法に関する。
【0017】
そして、不斉炭素に結合した水酸基を有する化合物を、ブレビバクテリウム属またはロドトル−ラ属の微生物の培養液、該微生物菌体または該微生物菌体処理物の存在下で処理し、水酸基の立体配置のどちらか一方の配置をもう一方の配置へ変換させることを特徴とする、水酸基の立体配置の一方の配置を有する化合物を優位に得る製造法に関する。
【0018】
また、微生物がブレビバクテリウム属の微生物であって、水酸基の立体配置をSからRへ変換する、不斉炭素に結合した水酸基を有する化合物の製造法に関する。
【0019】
さらに、ブレビバクテリウム属の微生物がIFO12170である上記の製造法に関する。
【0020】
あるいは、微生物がロドトル−ラ属の微生物であって、水酸基の立体配置をRからSへ変換する、不斉炭素に結合した水酸基を有する化合物の製造法に関する。
【0021】
そして、ロドトル−ラ属の微生物がIFO0002である上記の製造法に関する。
【0022】
一般式(I)中のR1 のアミノ基の保護基としては、通常使用される保護基でよいが、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基類あるいはハロゲノアルキルスルホニル基類、そしてベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等を挙げることができる。
【0023】
本発明の製造法は、γ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体のβ位の不斉構造部分を認識して、化3に示した化合物の一方の立体異性体の水酸基に対する不斉酸化・還元が起こることを特徴とするものである。
【0024】
【化3】
【0025】
基質となるγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体は、β位の立体配置がRの化合物とSの化合物の混じりでもよく、β位の立体配置がRの化合物またはSの化合物どちらか一方のみからなるものであってもよい。
【0026】
β位の立体配置がRの化合物とSの化合物の混じりである場合は、β位の立体配置がRの化合物とSの化合物どちらか一方の立体配置を有する化合物のみが変換され、β位の立体配置がRの化合物またはSの化合物のどちらか一方の化合物を優先的に得ることができる。
【0027】
β位の立体配置がRの化合物またはSの化合物どちらか一方のみからなるものである場合は、β位の立体配置がRからSに、またはβ位の立体配置がSからRに変換され、β位の水酸基の立体配置が処理前とは異なる立体配置を有する化合物を優位に得ることができる。
【0028】
また、本発明の製造法によって不斉酸化・還元が可能な基質としては、一般式(I)で表わされるγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体のみならず、これと炭素鎖が同じで、β位に水酸基、γ位に置換アミノ基を有するカルボン酸誘導体であればよく、α位に置換基を有する化合物や、γ位にさらに置換基を有する化合物でも同様の不斉認識が期待され、不斉酸化・還元が行われると予想される。
【0029】
本発明には微生物の培養液、該微生物菌体または該微生物菌体処理物が使用されるが、目的とする化合物の水酸基の立体配置によって微生物を使い分ければよい。例えば、水酸基がR配置である化合物が必要な場合は、ブレビバクテリウム属に属する微生物の培養液等を用いればよく、水酸基がS配置である化合物が必要な場合は、ロドトルーラ属に属する微生物の培養液等を用いればよい。
【0030】
本発明には、ブレビバクテリウム属またはロドトルーラ属に属する微生物の培養液、該微生物菌体または該微生物菌体処理物が使用される。
【0031】
微生物の培養液とは、当該微生物を適当な培地で培養したもので、増殖した微生物菌体およびその代謝物を含むものである。
【0032】
微生物の菌体とは、培養液から遠心分離、濾過等により集菌された生菌体、あるいは、真空乾燥菌体、凍結乾燥菌体および有機溶媒による乾燥菌体等の乾燥菌体などである。
【0033】
微生物菌体処理物としては、微生物菌体の抽出物や微生物菌体の磨砕物、微生物菌体を超音波処理ものや、さらには、それらをクロマトグラフィー、濾過等の公知の方法により分画し、本発明の不斉酸化・還元の処理に必要な成分を分離したものである。なお、この分画物に含まれる処理に必要な成分は完全に純粋な状態でなくともよく、他の成分を含んでいてもよい。
【0034】
また、菌体を公知の方法によって水不溶の担体(例えば、アクリルアミドゲル)などに固定化したものを使用してもよい。
【0035】
なお、IFO番号の付された微生物は(財)発酵研究所(IFO)発行のList of cultures,第9版(1992)に記載されており、IFOから入手することができる。
【0036】
本発明の製法は、以下のようにして実施される。
【0037】
まず一般式(I)で表される化合物を適当な培養液に加え、微生物の培養液、該微生物菌体または該微生物菌体処理物を添加し、反応液を振盪培養させることにより行う。処理終了後、反応液をろ過、分液、減圧濃縮等の通常の操作を用いることにより目的化合物を単離することができる。
【0038】
処理温度は、10℃から40℃の範囲であればよいが、好ましくは30℃付近である。
【0039】
処理液のpHは、5から7の範囲であればよい。
【0040】
処理時間は、3日間から7日間の範囲であればよいが、5日間程度が好ましい。
【0041】
処理液中の一般式Iで表される化合物の濃度は特に制限はないが、0.1から1.0%が好ましい。
【0042】
得られた化合物は、種々の医薬品およびその誘導体の製造中間体として有用であり、例えば、以下
【0043】
【化4】
のように変換を行い下記の構造式で表わされる経口β−メチルカルバペネム系抗生物質(特開平2−223587号)の3位側鎖部分の合成に用いることができる。
【0044】
【化5】
以下に本発明を実施例あるいは参考例により具体的に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【0045】
【実施例】
参考例1
普通ブイヨン培地(pH7.0)を試験管に4 ml 分注し、オートクレーブにて加熱滅菌した。試験管の培地にブレビバクテリウム属(IFO12170)の種菌を接種し30℃で2晩振盪培養し、菌体培養液を得た。
実施例1
ブレビバクテリウム属細菌(IFO12170)による(R)−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシブタン酸の製造
ブドウ糖2%、ペプトン0.2%、酵素エキス0.2%、塩酸アンモニウム1%、リン酸水素二カリウム0.25%、リン酸二水素カリウム0.25%、硫酸第一鉄(FeSO4 ・7H2O)0.009%からなる液体培地(pH7.0)を坂口フラスコに50 ml 分注し、オートクレーブにて加熱滅菌した。この培養液に無菌的に4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシブタン酸80 mg を加え、次いでブレビバクテリウム属(IFO12170)の種菌を2ml接種し30℃で一週間振盪培養した。反応液に1N塩酸5 ml と酢酸エチル100 ml を加えセライトろ過により菌体を除いた。水層を更に酢酸エチル100 ml で2回抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供することにより目的物を黄色油状物質で63 mg (光学純度92%ee)を得た。
なお、光学異性体の分析はHPLCを用いて行った。
【0046】
使用カラム:ULTRON ES-OVM 150 × 4.6 mm (信和化学工業株式会社製)
移動層:4%メタノール(含50 mM リン酸緩衝液)、pH5.5
流速:0.8 ml/min 、波長:220 nm 、カラム温度:40℃
NMR(CDCl3 )δ(ppm):
2.5(2H,d-d), 3.1(1H,d-t), 3.3(1H,m), 3.7(3H,s), 4.1(1H,d-t),
5.0(2H,s), 7.4(5H,s)
【0047】
同様にして、各種菌体での光学活性な4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシブタン酸の製造を行った。
【0048】
【表1】
【0049】
【効果】 本発明は、緩和な条件下で反応を行わせることができ、高純度で収率よくγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体を得ることができる。
Claims (10)
- R2 が水素原子である請求項1記載の製造法。
- 一般式(I)で表されるγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体が異性体の混合物である請求項1または2記載の製造法。
- 一般式(I)で表されるγ−置換アミノ−β−ヒドロキシ酪酸誘導体がβ位の水酸基の立体配置がどちらか一方のみの化合物である請求項1または2記載の製造法。
- β位の水酸基がR配置である化合物を優位に得る請求項1から4のいずれか一項記載の製造法。
- 微生物がブレビバクテリウム(Brevibacterium)属の微生物である請求項5記載の製造法。
- ブレビバクテリウム(Brevibacterium)属の微生物がIFO12170である請求項6記載の製造法。
- β位の水酸基がS配置である化合物を優位に得る請求項1から4のいずれか一項記載の製造法。
- 微生物がロドトル−ラ(Rhodotolura)属の微生物である請求項8記載の製造法。
- ロドトル−ラ(Rhodotolura)属の微生物がIFO0002である請求項9記載の製造法。
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