WO1994004523A1 - Dioxacycloalkane compound with renin-inhibiting activity - Google Patents

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WO1994004523A1
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Saizo Shibata
Yasuki Yamada
Koji Ando
Kiyoshi Fukui
Ikuro Nakamura
Itsuo Uchida
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Japan Tobacco Inc.
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Definitions

  • Dioxacycloalkane compounds having renin inhibitory activity having renin inhibitory activity
  • the present invention relates to a novel dioxacycloalkane compound having renin inhibitory activity, and is used in the field of medicine as a therapeutic agent for hypertension and the like.
  • the renin-angiotensin system is one of the blood pressure-increasing systems in vivo, and is an important regulator of blood pressure and body fluid electrolytes.
  • Renin is a proteolytic enzyme consisting of amino acids 340, which specifically degrades angiotensinogen in plasma. It acts on and cleaves angiotensinogen in plasma, and is composed of 10 amino acid residues. Resulting in angiotensin I (AI). AI is further cleaved by angiotensin-converting enzyme (ACE), resulting in angiotensin II (AID) consisting of eight amino acid residues. All has a strong pressor action, and renin is the rate-limiting enzyme in this system.
  • ACE angiotensin-converting enzyme
  • AID angiotensin II
  • renin inhibitors are useful as remedies for hypertension due to renin excess and as anabolic drugs for identifying patients with hypertension due to renin excess, and various studies have been conducted in recent years.
  • peptide compounds having renin inhibitory activity there have been mentioned W0990 / 07521, JP-A-64-19071, and JP-A-11-122. No. 2 1 3 5 7; Japanese Unexamined Patent Publication No. Many reports have been reported, such as Japanese Patent Application Publication No. 4-150382.
  • peptide derivatives having a known renin inhibitory activity could not sufficiently exert their pharmacological effects by oral administration.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent renin inhibitory action and capable of being orally administered.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, the C-terminal
  • R 4 and R 5, a and E are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group - C (R 29) (R 30) one or one CH 2 CH 2 one (R 29 and R 3 ° May be the same or different and may be a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or R 29 and R 3G may be combined to form a ring having 5 to 7 carbon atoms.
  • the present invention is as follows.
  • R ie , R 11 and R 12 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, an amino group, a lower alkylamino group, a lower dialkylamino group or — 0—R 15
  • R 15 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanol group or an amino acid acyl group
  • n and n are each independently 0-5, and their sum is an integer of 1-5;
  • Q 1 is one CH 5 — 0—, -S-, -so- S0 2 —
  • R 16 and R 17 are the same or different and are a lower alkyl group or a halogen atom
  • R 18 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 1S and R 2e are a lower alkyl group or
  • R 21 and R 22 are a hydrogen atom or a lower alkyl group), and P and q are each independently 1 to 4, and their sum is an integer not exceeding 5. ) Is;
  • R 13 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 23 is a hydrogen atom or a lower alkyl group);
  • R 14 is a hydrogen atom, an amino group, a lower alkylamino group, a lower dialkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a methoxymethoxy group, a methoxy ethoxy methoxy group Or
  • Q 6 is the same as Q 5
  • Q 7 is the same as Q 4
  • Q 8 is —CH 2 — or one NR 24 —
  • R 24 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • a and b are each independently 1 to 4, and the sum thereof is an integer not exceeding 5.), or a lower alkyl group which may be substituted with a group represented by A benzyl group which may be substituted);
  • X is, - CO- or -S0 2 - and is;
  • Y is —CH 2 —, 10 — or —NR 25 — (R 25 is a hydrogen atom or a lower alkyl group);
  • R 1 is an aralkyl group optionally substituted with a lower alkoxy group
  • R 6 , R 7 .. R 8 and R 9 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group;
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 is — (CH 2 ) d one SR 26 (d is an integer of 1 to 5, R 26 is a hydrogen atom or a lower alkyl group), a lower alkyl group,
  • R 27 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a CH 20 —CO—R 28 (R 28 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group));
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • E is —C (R 29 ) (R 30 ) or —CH 2 CH 2 (R 29 and R 3fl are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or R 29 and R 3fl together May form a ring having 5 to 7 carbon atoms).
  • R 29 and R 3fl are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or R 29 and R 3fl together May form a ring having 5 to 7 carbon atoms).
  • R 31 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 32 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 33 and R 34 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group; Which is an integer of ⁇ 6);
  • ⁇ 1 is one CH 2 —, one 0— or —NH—;
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 29 and R 3e are the same as those in the above (1)] or the dioxacycloalkane compound of the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dioxacycloalkane compound of the above (1) which is selected from 1,3-dioxolane, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a renin-inhibiting composition comprising a pharmaceutically suitable carrier and a renin-inhibiting effective amount of the dioxacycloalkane compound of (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. object.
  • a renin-inhibiting composition comprising a pharmaceutically suitable carrier and a renin-inhibiting effective amount of the dioxacycloalkane compound of (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a renin-inhibiting composition comprising a pharmaceutically suitable carrier and a renin-inhibiting effective amount of the dioxacycloalkane compound of (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z 1 is a hydrogen atom or an N-protecting group
  • Z 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • Z 3 is an oxazolidinine ring which may be substituted together with a hydrogen atom or Z 2
  • R 4 and R 5 may be the same or different and each is a hydrogen atom or a lower alkyl group).
  • R 35 is a lower alkyl group; R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group) in the presence of a Lewis acid
  • R 3S is a lower alkyl group
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Z 6 is a hydroxyl-protecting group.
  • Z 3 , R 4 and R 5 are the same as in the above (7);
  • Z 5 is water Which is a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group
  • Z 1, Z 2, Z 3, R 4 and R 5 are as defined above (7); E one C (R 29) (R 30 ) - or -CH 2 CH 2 - (R 29 and R 3 are the same or different and each may be a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or R 2S and R 3fl may be taken together to form a ring having 5 to 7 carbon atoms).
  • E one C (R 29) (R 30 ) - or -CH 2 CH 2 - R 29 and R 3 are the same or different and each may be a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or R 2S and R 3fl may be taken together to form a ring having 5 to 7 carbon atoms).
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 36 is a lower alkyl group or a benzyl group; and Z 6 is a hydroxyl protecting group).
  • Asetaru an acid including Lewis acid compound represented by the catalyst; (Zeta 5 is a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group wherein, R 4 and R 5 are the same or different and is a hydrogen atom or a lower alkyl group)
  • R 4 and R 5 are the same as described above, and R 29 and R 3e are the same or different and each have a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or R 28 and R 3e together with 5 carbon atoms.
  • R 37 is a hydrogen atom or a methoxymethyl group), which is then hydrolyzed under basic conditions to give a compound of the general formula
  • R 36 is a lower alkyl group or a benzyl group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 35 is a lower alkyl group.
  • R 4 , R 5 and R 36 are the same as described above, and then reducing this with a borohydride compound in the presence of a lower alkyl carboxylic acid.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group), or condensed and cyclized in the presence of an acid or diphosphorus pentoxide, or By reacting with the general formula
  • R 4 and R 5 are the same as above; R 37 is a hydrogen atom or a methoxymethyl group), which is then hydrolyzed under basic conditions to give a compound of the general formula
  • “Lower alkyl” refers to a straight or branched chain alkyl having 1 to 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl. , Sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, n-hexyl, 2-methylhexyl, etc. Can be.
  • those having 1 to 5 carbon atoms are preferable, and those having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl and the like are particularly preferable.
  • Halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a “lower alkoxy group” is a straight or branched chain alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert — Butoxy and the like. It preferably has 1 to 5 carbon atoms, and particularly preferably has 1 to 4 carbon atoms, for example, methoxy and ethoxy.
  • lower alkylamino group is a group in which an amino group is substituted with the above lower alkyl group, for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino and the like.
  • “Lower dialkylamino” refers to an amino group disubstituted with the above lower alkyl And dimethylamino, getylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, di-n-butylamino, ethylmethylamino, propylmethylamino, 1-methylethylmethylamino, butylmethylamino and the like.
  • “Lower Arukanoiru group” is Asechiru group, a propionyl group, Puchiriru group, iso butyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, to Kisanoiru group, to Putanoiru group, straight chain C 2 -C 8, such as Okutanoiru group or It is an alkanol group of the branch chain.
  • Substituents A "Amino Ashiru group of the acid,” excluding the hydroxyl portion of the carboxyl groups from Amino acids (e.g., H 2 NC H RC OOH) (i.e., H 2 NC H RC O-) a is a natural or unnatural Any of amino acids may be used.
  • the “aralkyl group” is a lower alkyl group substituted with an aryl group such as a phenyl group, a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group, and is preferably a phenyl lower alkyl group or a naphthyl lower alkyl group.
  • the “ ⁇ -protecting group” is a protecting group used in the ordinary field of amino acid chemistry, and any protecting group may be employed as long as it protects an amino group or an imino group from various reactions.
  • a substituted or unsubstituted lower alkanol group such as formyl, acetyl, propionyl, trifluoroacetyl, etc .
  • a phthaloyl group an ethoxycarbonyl group, a lower such as tert-butoxydicarbonyl (Boc), tert-amyloxycarbonyl, etc.
  • Alkoxycarbonyl group substituted or unsubstituted aralkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl (Cbz), p-nitrobenzyloxycarbonyl, etc. Groups; substituted or unsubstituted arylsulfonyl groups such as benzenesulfonyl and tosyl; aralkyl groups such as trityl and benzyl; and methoxymethyl groups. Particularly preferred are an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a methoxymethyl group.
  • Carboxy protecting group means an ester with a carboxy group, for example, a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a benzyl group, a phenacyl group, a trichloroethyl group, a p-nitrobenzyl group, a diphenylmethyl group and the like. Also, any of those used in the ordinary field of amino acid chemistry can be used, and the present invention is not particularly limited to these. Preferred are a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group and a benzyl group.
  • N-protecting group elimination reaction refers to a reaction in which an amino or imino group is generated by removing the protecting group from a protected amino or imino group.
  • reaction of a carboxy-protecting group refers to a reaction for generating a carboxy group by removing the protecting group from the protected carboxy group.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the target compound [1] are conventional non-toxic salts, for example, formate, acetate, trifluoroacetate, citrate, maleate, tartrate, methanesulfonate
  • Organic acid addition salts such as benzenesulfonate and toluenesulfonate
  • inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate
  • alkali metals such as sodium salt and potassium salt Salts
  • alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts
  • ammonium salts for example, trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, N, N * dibenzylethylene
  • Organic base salts such as diamine; include salts with amino acids such as aspartate, glumate and lysine, but are not limited thereto.
  • Particularly preferred are hydrochloride
  • Hydrophill protecting group means an ether that forms a hydroxyl group with, for example, a methoxymethyl group, a methoxetoxymethyl group, a benzyloxymethyl group, a tetrahydrovinylyl group, a benzyl group, a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group.
  • R 3 8 and R 3 8 is ⁇ Ichi or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a ring-phenylene group or R 3 8 and R 3 9 is carbon together 5-7 formation May be used).
  • Compound [4] or a salt thereof is obtained by reacting compound [3] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof with compound [2] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof.
  • This reaction is a so-called peptide formation reaction, and a known method can be employed.
  • P 1 in the compound [3] represents an N-protecting group such as a benzyloquincarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • the reactive derivative means a derivative obtained by activating a group involved in the reaction such as a carboxy group and a amino group by an arbitrary method.
  • Suitable salts of the compound [4] may be the salts as exemplified for the compound [1].
  • the method for producing compound [2] and analogs thereof will be described later.
  • Suitable reactive derivatives at the carboxy group of compound [3] include acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters and the like. More specifically, acid chlorides; acid azides Substituted phosphoric acids such as dialkylphosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc .; Acid, butyric acid, isobutyric acid, pinocholic acid, pentanoic acid, isopenic acid Mixed anhydrides with acids such as aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, 2-ethylbutyric acid, and trichloroacetic acid or aromatic carboxylic acids such as benzoic acid; symmetric acid anhydrides; imidazole; 4-substituted Activated amides with imidazole, dimethylvirazole, triazole or tetrazole; or, for example, cyanomethyl ester, methoxymethyl este
  • Suitable salts of the compound [3] and its reactive derivative include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, for example, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt, for example, trimethylamine salt.
  • Base salts such as organic base salts such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt; hydrochloride, hydrobromide
  • acid addition salts such as inorganic acid addition salts such as sulfates and phosphates.
  • Suitable reactive derivatives of the amino group of the compound [2] include a Schiff base imino group formed by the reaction of the compound [2] with a carbonyl compound such as an aldehyde or a ketone, or an enamine type tautomer thereof.
  • Suitable salts of the compound [2] and its reactive derivative can be referred to the salts exemplified for the compound [4].
  • the reaction is usually carried out with water, for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine.
  • water for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine.
  • the reaction is carried out in such a conventional solvent, but the reaction can be carried out in any other organic solvent that does not adversely influence the reaction.
  • These conventional solvents may be used as a mixture with water.
  • the reaction also involves alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkylamine, pyridyl
  • the reaction may be carried out in the presence of an inorganic base or an organic base such as N- (lower) alkylmorpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Compound [5] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [4] or a salt thereof to an elimination reaction of an N-protecting group.
  • This elimination reaction is carried out by a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid including a Lewis acid.
  • Suitable bases include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, hydroxides or carbonates or bicarbonates of these metals, hydrazines such as trimethylamine, triethyl Trialkylamines such as benzoamine, picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonane 5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8 diazabicyclo [5.4] [0] inorganic bases and organic bases such as pendecar 7-ene and the like.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium and calcium
  • hydroxides or carbonates or bicarbonates of these metals hydrazines such as trimethylamine, triethyl Trialkylamines such as benzoamine, picoline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonane 5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2
  • Suitable acids include, for example, organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, 1-hydroxybenzotriazole, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide And inorganic acid compounds such as hydrogen fluoride and acid addition salt compounds such as pyridine hydrochloride.
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, 1-hydroxybenzotriazole
  • hydrochloric acid hydrobromic acid
  • sulfuric acid hydrogen chloride
  • inorganic acid compounds such as hydrogen fluoride and acid addition salt compounds such as pyridine hydrochloride.
  • the elimination using a Lewis acid such as boron trifluoride is preferably carried out in the presence of a positive ion scavenger such as anisol or phenol.
  • the reaction is usually carried out in water, for example, an alcohol such as methanol or ethanol, a solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane, tetrahydrofuran, or a mixture thereof, but does not adversely affect the reaction. Any other solvent can be used as long as it is not available. Liquid bases or acids can also be used as solvents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating. Reduction methods applicable to the elimination reaction include chemical reduction and catalytic reduction.
  • Suitable reducing agents used in the chemical reduction method are, for example, a combination of a metal such as tin, zinc, iron and an acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid.
  • Suitable catalysts used for catalytic reduction are, for example, platinum catalysts such as platinum black, platinum oxide, etc., palladium catalysts such as palladium black, palladium oxide, palladium-carbon, etc., nickel catalysts such as reduced nickel, Raney nickel, etc., reduced iron , Raney It is a common one such as an iron catalyst such as iron.
  • the reduction is usually carried out in conventional solvents or mixtures thereof which do not adversely influence the reaction, such as water, methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethylformamide.
  • solvents or mixtures thereof which do not adversely influence the reaction
  • the acids used for chemical reduction are liquid, they can be used as a solvent.
  • Suitable solvents used for the catalytic reduction include the above-mentioned solvents and getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like, but any other solvent that does not adversely affect the reaction can be used. Is also possible.
  • the reaction temperature for this reduction is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling to heating.
  • the target compound [1] or a salt thereof is formed by condensing the compound [6] or a reactive derivative thereof at the carboxy group or a salt thereof with the compound [5] or a reactive derivative thereof at the amino group or a salt thereof. It can be produced by reacting to form a peptide bond and, if necessary, removing an N-protecting group, a carboxy protecting group, a hydroxyl protecting group, a thiol protecting group and the like.
  • This reaction is a peptide formation reaction and should be performed in substantially the same manner as in the first step.
  • the reaction method and reaction conditions may be referred to the description of the first step.
  • an amino group, an imino group, a carboxy group, a hydroxyl group, a thiol group, etc. which are not involved in the reaction may be protected as necessary. It may be performed before any of the three steps. The elimination of these protecting groups may be performed after any of the first to third steps.
  • suitable protecting groups, protection and deprotection methods are known in the art (TW Greene and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis” 1991, John Wiley & Sons, NY and “Basics of Peptide Synthesis.” And experiment ", 1987, Maruzen, Tokyo).
  • Compound [8] or a salt thereof is produced by reacting compound [7] or a reactive derivative thereof at an amino group or a salt thereof with compound [6] or a reactive derivative thereof at a carboxy group or a salt thereof.
  • P 2 in compound [7] means a carboxy-protecting group such as a methyl group or a benzyl group.
  • reaction method is a peptide formation reaction and can be performed in substantially the same manner as the first step of the above-mentioned production method 1, the reaction method and reaction conditions for this reaction are as follows. See the explanation.
  • Compound [9] or a salt thereof can be prepared by subjecting the compound [8] or a salt thereof to elimination reaction of the carboxy protecting group P 2.
  • Suitable salts of the compound [9] include salts as exemplified for the compound [3]. See the class.
  • This reaction is carried out according to a conventional method such as hydrolysis, reduction and the like.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid.
  • Suitable salts include, for example, alkali metals such as sodium and potassium, and hydroxides or carbonates of those metals.
  • Suitable acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride and the like.
  • the hydrolysis is usually carried out in water, an alcohol such as methanol or ethanol, an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrachloromethane or tetrahydrofuran, or a mixture thereof, but the solvent does not adversely affect the reaction. If so, any other solvent can be used. Liquid bases or acids can also be used as solvents.
  • the temperature of the hydrolysis is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • Reduction methods applicable to the elimination reaction include a chemical reduction method and a catalytic reduction method.
  • the reactive derivative or the salt thereof at the carboxy group of the compound [9] that can be used in the next step can be produced not only from the compound [9] but also from the compound [8] or a salt thereof.
  • an acid hydrazide derivative of compound (9) is used instead of compound (8) or a salt thereof via compound (9).
  • an acid azide derivative which is a reactive derivative at the carboxy group of compound [9] can be produced.
  • Suitable salts of the reactive derivative of the compound [9] may be the same as those exemplified for the compound [3]. 3rd step
  • the target compound [1] or a salt thereof is subjected to a condensation reaction of the compound [2] or a reactive derivative thereof at the amino group or a salt thereof with the compound [9] or a reactive derivative thereof at the carboxy group or a salt thereof. It can be produced by forming a peptide bond and, if necessary, removing an N-protecting group, a hydroxyl-protecting group, a thiol-protecting group and the like.
  • This reaction is a peptide formation reaction and can be carried out in substantially the same manner as the first step of the above-mentioned production method 1. See the explanation.
  • an amino group, an imino group, a carboxy group, a hydroxyl group and a thiol group which are not involved in the reaction may be protected as necessary. It may be performed before any of the three steps. The elimination of these protecting groups may be performed after any of the first to third steps.
  • the description in the third step of Production Method 1 may be referred to. Manufacturing method A
  • Compound [13] can be produced by reacting compound [11] with compound [12] in the presence of a Lewis acid.
  • Z 4 is tert- butoxycarbonyl group in the compound [1 1], means an N- protecting group such as benzyl O alkoxycarbonyl group, also R 3 5 in the compound [1 2] represents a lower alkyl group.
  • Tin tetrachloride as the Lewis acid used tetrachloride titanium emissions, although boron trifluoride ether complex and the like, preferably carried out at c this reaction in a solvent which is tin tetrachloride, the reaction solvent used Any solvent can be used as long as it is not involved, but aprotic solvents such as dichloromethane, chloroform and toluene are preferably used.
  • reaction temperature is below room temperature, 80 ° C to 0 ° C.
  • Compound [13] (hydroxyl moiety S configuration) is obtained.
  • Compound [14] can be produced by protecting the hydroxyl group of compound [13].
  • Z 7 represents a hydroxyl-protecting group
  • Z 8 may form a oxazolidin ring or an oxazolidinone ring which may be substituted together with a hydrogen atom or Z 7 .
  • compound [13] is converted to acetone, 2,2-dimethoxybutane, Manufactured by reacting toxic propene, cyclohexanone, 1,1-dimethoxycyclohexane, acetaldehyde, 1,1-dimethoxetane, butyraldehyde, benzaldehyde, benzaldehyde dimethyl acetal, etc. with acids including Lewis acids as catalysts can do.
  • Suitable acids include, for example, organic acids such as P-toluenesulfonic acid and pyridine p-toluenesulfonic acid salt.
  • the reaction is carried out without a solvent or in a solvent, and any solvent may be used as long as it does not participate in the reaction, but dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene and the like are preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out under cooling or heating.
  • Z 4 is a lower alkoxycarbonyl group such as ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, or benzyloxycarbonyl;
  • Compound [13] which is an aralkyloxycarbonyl group such as nitrobenzenedioxycarbonyl It can be produced by condensed cyclization in the presence of a base.
  • Suitable bases include, for example, hydroxides of alkali metal and alkaline earth metal such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
  • Compound [15] can be produced by oxidative cleavage of the olefin moiety of compound [14].
  • oxidative cleavage known methods such as a method using ozone, a method using osmium tetroxide and sodium periodate (“New Experimental Chemistry Lecture 15: Oxidation and Reduction [I-I, 1 and 2]”, 1 9 76 years, Maruzen, the fourth step c that may follow in Tokyo)
  • Compound [17] can be produced by a so-called Wittig reaction in which compound [15] and phosphonium salt [16] are reacted in the presence of a base.
  • R 4 and R 5 in the compound [16] are the same as described above, X 2 represents a halogen atom, and Ph represents a phenyl group.
  • Phosphonium salts [16] can be prepared by the reaction of the corresponding alkyl halides with triphenylphosphine. This reaction may be performed according to a known method ("New Experimental Chemistry Course 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds [I]"", Maruzen, Tokyo, 1977).
  • Compound [20] can be produced by reacting compound [11] with compound [19] in the presence of a Lewis acid. Note that R 4 , R s and R 35 in compound [19] are the same as described above. This reaction can be carried out in substantially the same manner as in the first step of the above-mentioned production method A, and thus the reaction method and reaction conditions of this reaction may be referred to the description of the first step of production method A. Step 6
  • Compound [17] can be produced by protecting the hydroxyl group of compound [20].
  • Z 7 and Z 8 in compound [17] are the same as described above. Since this reaction can be carried out in substantially the same manner as in the second step of the above-mentioned production method A, the reaction method and reaction conditions for this reaction may be referred to the description of the second step of production method A. .
  • Compounds [18a] and [18b] can be produced by oxidizing the olefin moiety of compound [17].
  • Known oxidation methods such as a method using potassium permanganate, a method using osmium tetroxide and N-methylmorpholine-N-oxide, etc. (“New Experimental Chemistry Course 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds [I] J, 1977, Maruzen, Tokyo).
  • the isomers [18a] and [18b] can be separated by operations such as recrystallization and chromatography, and each can be obtained as an isomerically pure compound.
  • Manufacturing method B
  • Compound [22] can be produced by reacting compound [11] with compound [21] in the presence of a Lewis acid.
  • Z 4 in the compound [11] represents an N-protecting group
  • R 4 , R 5 and R 35 in the compound [21] are the same as described above
  • Z 6 is a trimethylsilyl group, methoxymethyl group.
  • the Lewis acid to be used include tin tetrachloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride etherate, and the like, preferably boron trifluoride etherate.
  • This reaction is carried out in a solvent, and any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction.
  • an aprotic solvent such as dichloromethane, chloroform and toluene is used.
  • the reaction temperature is not higher than room temperature, preferably from 180 ° C to 0 ° C.
  • an operation such as graphic separation, an isomerically pure compound [22] (hydroxyl moiety S configuration) can be obtained easily and in high yield.
  • Compound [23] can be produced by the arc subjected to elimination reaction of the hydroxyl protecting group Z 6. This deprotection reaction is performed by a known method (TWG Greene and PGM Wuts rprotective Groups in Organic Synthesis J 1991 John Wiley
  • Compound [25] can be produced by protecting the hydroxyl group of compound [23].
  • Z 7 and Z 8 in compound [25] are the same as described above.
  • This reaction can be carried out in substantially the same manner as in the second step of the above-mentioned production method A, and thus the reaction method and reaction conditions of this reaction may be referred to the description of the second step of production method A.
  • Compound [24] can be produced by protecting the hydroxyl group of compound [22].
  • Z 7 and Z 8 in compound [24] are the same as described above.
  • This reaction can be carried out in substantially the same manner as in the second step of the above-mentioned production method A, and thus the reaction method and reaction conditions of this reaction may be referred to the description of the second step of production method A.
  • Compound [25] can be produced by subjecting compound [24] to an elimination reaction of hydroxyl protecting group Z 6 .
  • This deprotection reaction may be performed according to a known method (TWG Greene and PGM Wuts rprotective Groups in Organic Synthesis J 1991, John Wiley & Sons, NY).
  • Compounds [18a] and [18b] can be produced by reducing the carbonyl group of compound [25].
  • Examples of the reduction method applicable to this reaction include a chemical reduction method and a catalytic reduction method.
  • Suitable reducing agents that are used chemically include, for example, hydride metals such as sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride (E), lithium aluminum hydride, for example, lithium, sodium, zinc, etc. Examples include metal, aluminum alkoxide, triisobutylaluminum, diborane and the like.
  • a suitable catalyst used for the catalytic reduction refer to the suitable catalyst used for the catalytic reduction in the second step of the production method 1.
  • the reduction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, ether, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof.
  • a conventional solvent which does not adversely influence the reaction
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Isomers [18a] and [18b] can be separated by operations such as recrystallization and chromatography, and each can be obtained as an isomerically pure compound. Manufacturing method C
  • Compound [26] converts compound [18] to formaldehyde, paraformaldehyde, acetone, dimethoxymethane, 2,2-dimethoxypropane, 2-methoxypropene, cyclohexanone, 1,1-dimethoxycyclohexane, Acetaldehyde, 1,1-dimethoxetane, butyraldehyde, benzaldehyde, benzaldehyde dimethyl acetal, etc.
  • Suitable acids include, for example, inorganic acids such as sulfuric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and pyridine p-toluenesulfonic acid salt.
  • Suitable bases include, for example, hydroxides or carbonates or bicarbonates of alkali metal and alkaline earth metal such as sodium hydroxide and carbon dioxide, such as sodium hydride and potassium hydride. And the like.
  • This reaction is usually performed in tetrahydrofuran, toluene, The reaction is performed in a solvent that does not affect the reaction such as N, N, N-dimethylformamide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is not usually performed under cooling or heating.
  • Compound [2] can be produced by elimination of N_ protecting group and hydroxyl protecting group of compound [26].
  • the N-protecting group and hydroxyl protecting group of compound [26] may be simultaneously eliminated under the same conditions, or may be sequentially eliminated under different conditions.
  • elimination is performed sequentially under different conditions, either the N-protecting group or the hydroxyl-protecting group may be eliminated first.
  • the method of the elimination reaction may be performed according to a known method (TWG Greene and PGMWuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991, John Wiley & Sons, NY).
  • the compound [26] when Z 4 is a benzyloxycarbonyl group and Z 7 and Z 8 are linked to form an oxazolidine ring, the compound is hydrolyzed under acidic conditions.
  • the compound [2] is obtained by opening the oxazolidine ring and then reducing to remove the benzyloxycarbonyl group.
  • Compound [22a] can be produced by reacting compound [11a] with compound [21] in the presence of a Lewis acid.
  • R 36 in the compound [11a] represents a lower alkyl group or a benzyl group
  • R 4 , R 5 , R 35 , and Z 6 in the compound [21] are the same as described above.
  • This reaction can be carried out in substantially the same manner as in the first step of the above-mentioned production method B, and thus the reaction method and reaction conditions of this reaction may be referred to the description of the first step of production method B.
  • This reaction is a compound
  • Compound [27] is obtained by using the carbonyl group of compound [22a] in the presence of an organic acid such as acetic acid or propionic acid, and using a borohydride compound such as sodium borohydride or tetramethylammonium borohydride. It can be manufactured by reduction.
  • This reaction proceeds with high stereoselectivity, and is represented by [27] (2S, 4S, 5S) —5-amino-6-cyclohexyl-2,4-hexanediol derivative and its stereoisomerism
  • the formation ratio of (2R, 4S, 5S) -5-amino-6-cyclohexyl-2,4-hexanediol derivative is 9: 1 or more.
  • [27] can be obtained easily and in high yield as an isomerically pure compound by operations such as recrystallization and chromatography-separation.
  • the reaction method and reaction conditions for this reaction may be in accordance with known methods (rjournal of American Chemical Society. 110, 3560-3578, 1988) and rW09213827 J.
  • Compound [28] can be produced by condensing and cyclizing compound [27] in the presence of a base.
  • Suitable bases include, for example, hydroxides of alkali metal and alkaline earth metal such as sodium hydroxide and hydroxylated hydroxide, and metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
  • Can be This reaction is usually carried out in a mixed solvent of water and alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.), dioxane, etc., when an alkali metal or alkali earth metal hydroxide is used as the base.
  • a metal hydride is used as the base, the reaction is performed in a solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide which does not affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling to room temperature.
  • Compound [2 9] can be produced by the arc subjected to elimination reaction of the hydroxyl protecting group Z 6. This deprotection reaction may be performed according to a known method (TWG Greene and PGM Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis J 1991, John Wiley & Sons, NY"). Step 5
  • Compound [30] is obtained by converting compound [29] to formaldehyde, paraformaldehyde, acetone, dimethoxymethane, 2,2-dimethoxypropane, 2-methoxypropene, cyclohexanone, 1,1-dimethoxycyclohexane , Acetoaldehyde, 1,1-dimethoxetane, butyraldehyde, benzaldehyde, benzaldehyde dimethyl acetal, etc., and an acid including a Lewis acid as a catalyst.
  • Suitable acids include, for example, inorganic acids such as sulfuric acid, and organic acids such as P-toluenesulfonic acid and pyridine p-toluenesulfonic acid salt.
  • This reaction is usually carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, N, N-dimethylformamide which does not affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating. This reaction is accelerated by coexisting lithium bromide and the like.
  • Compound [2a] can be produced by subjecting compound [30] to ring opening by hydrolysis using a base.
  • Suitable bases include hydroxides of alkaline metals and alkaline earth metals such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, and potassium hydroxide.
  • This reaction is usually carried out in a mixed solvent of water and an alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), dioxane, etc.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to heating, but preferably at a reflux temperature of the solvent, which has a high reaction rate. is there.
  • Compound [22b] can be produced by reacting compound [11a] with compound [21a] in the presence of a Lewis acid.
  • R 36 in compound [1 la] means a lower alkyl group or a benzyl group, and MOM in compound [21a] means a methoxymethyl group; R 4 , R 5 , and R 35 Is the same as above.c
  • This reaction can be carried out in substantially the same manner as the first step of the above-mentioned production method B. Description Please refer to it.
  • a pure compound [22 b] (hydroxyl moiety S configuration) is obtained.
  • Compound [27a] reacts the carbonyl group of compound [22 b] in the presence of a lower alkyl carboxylic acid such as acetic acid or propionic acid, for example, with sodium borohydride or tetramethylammonium hydride. It can be produced by reduction using a borohydride compound such as hydride.
  • Compound [28a] can be produced by condensing and cyclizing compound [27a] in the presence of a base.
  • Suitable bases include, for example, hydroxides of alkali metal and alkaline earth metal such as sodium hydroxide and hydroxide hydride, and metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
  • This reaction is usually carried out in a mixed solvent of water and alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), dioxane, etc., when using a hydroxide of alkali metal or alkaline earth metal as the base.
  • the reaction is performed in a solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide which does not affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling to room temperature.
  • Compound [31] can be produced by condensing and cyclizing compound [28a] in the presence of a Lewis acid such as diphosphorus pentoxide or boron trifluoride etherate complex. This reaction is usually performed in a solvent such as tetrahydrofuran, toluene, or dichloromethane that does not affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • Compound [32] can be produced by reacting compound [28a] with dimethoxymethane and an acid including Lewis acid as a catalyst.
  • Suitable acids include inorganic acids such as sulfuric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and pyridine p-toluenesulfonic acid salt.
  • This reaction is usually performed in a solvent such as tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, N, N-dimethylformamide which does not affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling to heating, and preferably heating at a high reaction rate. This reaction is accelerated by the coexistence of lithium bromide and the like.
  • Compound [2b] can be produced by ring opening compound [31] or [32] by hydrolysis using a base.
  • Suitable bases include hydroxides of alkali metals and alkaline earth metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide.
  • This reaction is usually carried out in a mixed solvent of water, an alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), dioxane, etc.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to under heating. is there.
  • the compound obtained by the above production method can be isolated and purified by a conventional method such as grinding, recrystallization, column chromatography, reprecipitation and the like.
  • the compound [1] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be orally administered, parenterally administered, or mixed with an organic or inorganic solid or liquid excipient as an active ingredient. It can be used in the form of a pharmaceutical preparation suitable for external administration.
  • Pharmaceutical preparations include capsules, tablets, dragees, granules, solutions, suspensions, emulsions and the like. If desired, these preparations may contain auxiliaries, stabilizers, lubricants or emulsifiers, buffering agents and other commonly used additives.
  • the compounds represented by the general formulas [I], [I], [IV], [V], [VI] and [VII] are novel compounds and are used for producing the compound [1].
  • the Rf value of thin-layer chromatography was measured using Merck's Pre-Coated TLC Plates SILICA GEL 60 F-254 (thickness: 0.25 mm).
  • Preparative thin-layer chromatography was performed using Merck's pre-coated silica gel (Pre-Coated SILI CA GEL) 60 F—254 (thickness: 0.25 to 2 mm).
  • Column chromatography was performed using Merck's Kieselgel ( Kieselgel) 60 (70 230 mesh or 230 400 mesh) was used.
  • MgS_ ⁇ was dried at 4. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (AcOE Elution with 5 vZv) to give the title compound (i. 3 g) as a colorless oil (see Table 1).
  • the compound (2.2 g) obtained in Production Example 2 was dissolved in a mixed solution of methanol (2 Om 1) and dichloromethane (40 ml), cooled to 175, and then ozone was passed through the solution. did. After the reaction turned blue (1.5 hours), dry nitrogen was bubbled in to remove excess ozone. The reaction solution was added dropwise to a suspension of zinc powder (1.2 g), acetic acid (1.2 ml), methanol (25 m 1) and water (25 m 1) with a force nebulizer at ⁇ 45, and the temperature was raised to room temperature. Stirred for minutes. And extracted twice with dichloromethane and washed with saturated NaHCO 3 aq. The organic layer was dried over MgSO 4, distilling off the solvent medium under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil (2. 3 g) (see Table 1).
  • Triphenylphosphine (13.5 g) and isopropyl iodide (8.5 g) were heated and stirred at 180 ° C in an autoclave. After 24 hours, the obtained solid was recrystallized from methanol rougetyl ether to obtain yellow-brown crystals (22 g). A solution of the crystals (7.98 g) in dry tetrahydrofuran (5 Oml) was added. The mixture was cooled to C, and n-butyllithium (a 6M hexane solution) (9.5 ml) was added dropwise. After stirring at 0 ° C.
  • the sodium hydride monodispersion (60% in oil) (121 mg) was washed with hexane, suspended in DMF (7 ml), and cooled with ice.
  • a DMF (3 ml) solution of the compound (50 Omg) obtained in Production Example 1 was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. Ice—The solution was added to a 0.1 M aqueous solution of citric acid (30 ml) and extracted with ethyl acetate (25 ml ⁇ 2).
  • the organic layer was washed with saturated NaHC_ ⁇ 3 solution was washed with saturated brine, dried over MgSO 4, the solvent was distilled off reduced pressure.
  • the compound (50 Omg) obtained in Production Example 1 was dissolved in dichloromethane (5 ml), and N, N-diisopropylethylamine (0.315 ml) and benzyloxymethyl chloride (0.252) were dissolved. m 1) was added. After stirring at room temperature for 2.5 hours, N, N-diisopropylethylamine (0.315 ml) and benzyloxymethyl chloride (0.252 ml) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Acetate Echiru (20 m 1) was added to the reaction mixture, 0.
  • the title compound (34 Omg) was obtained by concentrating the recrystallized mother liquor obtained in Method A> of Production Example 10 and purifying the residue by silica gel column chromatography (eluted with CHC13) (Table 3). See).
  • the title compound (17 Omg) was obtained from the compound (340 mg) obtained in Production Example 12 in the same manner as in Production Example 13 (see Table 4).
  • the reaction mixture ice one saturated NaHCO 3 solution (200 ml) Niyu After stirring in addition the make, saturating the organic layer N a HC 0 3 solution (200 m), and a saturated saline (200 ml).
  • the organic layer was dried over MgSO 4, distilling off the solvent medium under a reduced pressure, the crude product consisting mainly of the title compound (29. 5 g) as a yellow oil.
  • a part (1.3 g) of the crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.68 g) as a colorless oil (see Table 5).
  • Tetramethylammonium borohydride 13 g was added to a mixed solution of acetic acid (150 ml) and acetonitrile (150 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour.
  • the reaction solution was added ice one saturated NaHCO 3 solution (500 ml) Niyutsukuri and extracted with Jikurorome Tan (500 ml).
  • the compound (1.22 g) obtained in Production Example 23 was dissolved in a mixed solvent of water (12 ml) and 1,4-dioxane (12 ml), and barium hydroxide octahydrate ( 1 1.3 g) was added and the mixture was heated under reflux for 2 days. After cooling to room temperature, water (15 ml) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (40 ml ⁇ 2). The organic layer was dried over MgSO 4, the solvent was evaporated in reduced pressure to give the title compound (0. 9 0 g) as a red oil (see Table 6).
  • the title compound (103 mg) was obtained as a colorless oil from the compound (158 mg) obtained in Production Example 16 according to a method similar to that of Production Example 24 ⁇ Method A> (see Table 7). .
  • Triethylamine (10.9 g) and piperidinocarbonyl chloride (Synthetic Communications, 17, 1887-1892, 1987) were added to a dichloromethane solution of L-phenylalanine benzyl ester (39.6 g) under ice-cooling. (16 g) was added successively, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Water (250 ml) was added to the reaction solution, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (250 ml). The combined organic layers 0. 1 N hydrochloric acid (250 m 1 X 2), and wash with saturated NaHCO 3 solution (250 m 1), dried over MgSO 4, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (29.3 g) as white crystals (see Table 8).
  • Activated carbon (3 Omg) and trichloromethyl formate (1.06 ml) were added to a solution of (2S) —2-hydroxy-3-phenylpropionic acid benzyl ester (3.0 g) in anhydrous tetrahydrofuran (1 Ornl). The mixture was stirred overnight at room temperature. Add dipyridine (3.47 ml) and triethylamine (4.89 ml) to the reaction mixture. A tan (1 Om 1) solution was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, acetic acid Echiru a (5 0 m l) was added, 0.
  • N-benzyloxycarbonyl-L-one! The title compound (79 Omg) was obtained as a white solid from stidine (522 mg) and the compound (49 Omg) obtained in Production Example 24 in the same manner as in Production Example 33 (Table 1). 0).
  • the title compound (1.03 g) was obtained as a white solid from the compound (1.43 g) obtained in Production Example 39 by the same method as in Production Example 24 ⁇ Method A> (see Table 10). ).
  • the title compound (0.975 g) was obtained as a white solid from the compound (1.86 g) obtained in Production Example 41 in the same manner as in Production Example 36 (see Table 11). .
  • the title compound was obtained from the compound (47 Omg) obtained in Production Example 47 in the same manner as in Production Example 32 (see Table 12).
  • the compound (326 mg) obtained in Production Example 34 was dissolved in DMF (5 ml), and the solution was dissolved in 4N HC 1-dioxane solution (0.608 ml) and isopentyl nitrite (.0.0) at ⁇ 30 ° C. 12 OmI) was added. -After stirring at 30 ° C for 1 hour, the mixture was cooled to -70 ° C and neutralized by adding triethylamine. A solution of the compound (200 mg) obtained in Preparation Example 24 (5 mg) in DMF (5 ml) was added at 70 ° C, and the mixture was stirred at 4 ° C overnight, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 1 was prepared from p-piperidinosulfonyl-L-phenylalanine (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-86870) (182 mg) and the compound (19 Omg) obtained in Production Example 40. By a method similar to that of 3, the title compound (169 mg) was obtained as a white solid (see Table 14).
  • Example 14 The compound (30 Omg) obtained in Example 1 was dissolved in a mixed solution of ethanol (0.27 ml) and ethyl acetate (5.13 ml), and a 0.2N HC1-ethyl acetate solution (2 .09 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature overnight, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (16 Omg) as white crystals (see Table 16).
  • Example 14 The compound (30 Omg) obtained in Example 1 was dissolved in a mixed solution of ethanol (0.27 ml) and ethyl acetate (5.13 ml), and a 0.2N HC1-ethyl acetate solution (2 .09 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature overnight, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (16 Omg) as white crystals (see Table 16).
  • Example 14
  • Example 2 The compound (30 Omg) obtained in Example 1 was dissolved in ethyl acetate (3 ml), and a solution of citrate monohydrate (92.7 mg) in ethyl acetate (5 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 15 minutes, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (257 mg) as white crystals (see Table 16).
  • Example 2 The compound obtained in Example 1 (30 mg) was dissolved in ethyl acetate (4.5 ml), and L-tartaric acid (66 mg) was dissolved in ethyl acetate (5 ml) and ethanol (0.5 ml). It was dropped. After stirring at room temperature overnight, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (25 lmg) as white crystals (see Table 16).
  • Example 17 The compound (31 mg) obtained in Example 1 was dissolved in ethyl acetate (7 ml), and a solution of methanesulfonic acid (44 mg) in ethyl acetate (5 ml) and ethanol (0.25 ml) was added dropwise. . After stirring at room temperature for 3 hours, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (292 mg) as white crystals (see Table 16).
  • Example 17 The compound (31 mg) obtained in Example 1 was dissolved in ethyl acetate (7 ml), and a solution of methanesulfonic acid (44 mg) in ethyl acetate (5 ml) and ethanol (0.25 ml) was added dropwise. . After stirring at room temperature for 3 hours, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (292 mg) as white crystals (see Table 16).
  • Example 17 Example 17
  • Example 2 The compound (778 mg) obtained in Example 1 was dissolved in ethyl acetate (1 Oml), and a solution of maleic acid (132 mg) in ethyl acetate (15.5 ml) and ethanol (1.55 ml) was added dropwise. did. After stirring at room temperature overnight, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (723 mg) as white crystals (see Table 17).
  • the present invention is not limited to these examples, and for example, the compounds shown in Tables 18 to 21 also belong to the present invention.
  • Two groups were prepared. One group was incubated at 37 for 1 hour, and the other group was incubated at 4 ° C for 1 hour.
  • angiotensin I was quantified by the radioimmunoassay method.
  • Plasma renin activity was 37. The amount was calculated by subtracting the amount of angiotensin I in the reaction solution incubated at 4 ° C from the amount of angiotensin I in the reaction solution that was incubated at C.
  • the inhibitory activity () was determined by the following equation. Control value-Value in the presence of the compound of the present invention
  • Inhibitory activity ; was determined X 1 0 0 Control ⁇ 5 0% inhibitory activity molar concentration of inhibitory activity obtained by direct the counted formula (IC 5.). [Using a renin rear bead kit (Dynabot) for measurement] The results are shown in Table 22.
  • a 0.1M quencher was added to an assimilated marmosets (weight: 310-370 g) bred for 1 week on a low-salt diet (containing 110% of normal salt, 110 in normal diet).
  • the compound of Example 1 (lOmgZkg) dissolved in an acid was orally administered at a ratio of Z ml Zkg.
  • Blood pressure was measured before and after administration by the tai1-cuff method, and the antihypertensive effect was calculated as a percentage of the pre-administration value. The results are shown in Table 23.
  • the novel dioxacycloalkane compound represented by the above general formula [1] according to the present invention has a strong inhibitory activity against renin and has a sustained antihypertensive effect even when administered orally. Therefore, the target compound [1] of the present invention can be expected to be used as an antihypertensive agent and a therapeutic agent for heart failure which can be orally administered and have excellent durability.
  • the compounds represented by the general formulas [I], [1], [IV], [V], [VI] and [VII] according to the present invention are intermediates for producing the target compound [1] of the present invention. Use as a body.

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Description

明 細 書
レニン阻害活性を有するジォキサシクロアルカン化合物
技術分野
この発明は、 レニン阻害活性を有する新規ジォキサシクロアルカン化合物に関 するものであり、 高血圧治療剤等として医薬の分野で利用される。
背景技術
レニン—アンジォテンシン系は、 生体内における血圧上昇系の一^ Dで、 血圧— 体液電解質の重要な調節系である。 レニンは血漿中のアンジォテンシノ一ゲンを 特異的に分解するアミノ酸 3 4 0からなるタンパク質分解酵素であって、 血漿中 のアンジォテンシノ—ゲンに作用してこれを切断し、 アミノ酸残基 1 0個からな るアンジォテンシン I (A I ) を生ずる。 A Iはさらにアンジォテンシン変換酵 素 （A C E ) によって切断され、 ァミノ酸残基 8個からなるアンジォテンシン I I (A I D となる。 A l lは強い昇圧作用を有し、 レニンはこの系の律速酵素であり 血圧調節の要でもある。 A l lの生理活性は上記昇圧作用の他に、 副腎皮質ホルモ ンの一種であるアルドステロン （体内の N a + や C 1― の貯蔵と K+ や H+ の排 出を促進する） の分泌を促進する。 従って、 レニン阻害剤はレニン過剰による高 血圧症の治療薬及びレニン過剰による高血圧症患者の同定用の 断薬として有用 であり、 近年様々な研究が行われている。 これまでにも、 レニン阻害活性を有す るペプチド化合物として、 W0 9 0ノ 0 7 5 2 1号公報、 特開昭 6 4 - 1 9 0 7 1号公報、 特開平 1一 2 2 1 3 5 7号公報、 特開平 3 - 2 0 4 8 6 0号公報、 特 開平 4一 5 0 3 8 0 2号公報等多数が報告されている。
また最近、 レニン阻害活性を有する化合物が、 H I V感染症の治療薬に有効で あることも報告されている （特開平 3— 4 7 1 9 6号公報等） 。
し力、しな力 ら、 従来知られているレニン阻害作用を有するぺプチド誘導体は、 経口投与においてその薬理効果を十分発揮することができなかった。
発明の開示
本発明の目的は、 優れたレニン阻害作用を有し、 しかも、 経口投与可能な新規 化合物を提供することである。 本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、 C末端を式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R4 及び R5 は、 同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり Eは— C (R29)(R30) 一又は一 CH2 CH2 一 （R29及び R3°は同一又は異な つて水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル基又は R29及び R3Gがー緖になって炭 素数 5〜7の環を形成してもよい） である〕 で表される構造にすることにより、 経口投与した場合吸収性が非常によくなり、 その結果高い血中濃度を示し、 よつ て強い降圧作用を持続的に維持させることを見い出し、 本発明を完成するに到つ た。
即ち、 本発明は以下の通りである。
( 1 ) 一般式 〔 1〕
〔 1〕
Figure imgf000004_0002
〔式中、 Aは、
Figure imgf000004_0003
{Wは、
R1^^(CH2)m-^R10
Q1 Q2—— 又は R14— Q3—
R12乂（CH2)nン
(Rie、 R11及び R12は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン 原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級ジアルキルアミノ基又は— 0— R 15
(R 15は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基又はアミノ酸のァシル 基である） であり ；
m及び nは、 それぞれ独立して 0〜5であって、 それらの和が 1〜5の整数であ ；
Q1 は、 一 CH5 — 0— ， -S- , -so- S02—
Figure imgf000005_0001
8一 \
»NR 1 N-C0-R19 又は CH-C0-R20
/
(R 16及び R 17は、 同一又は異なって低級アルキル基又はハロゲン原子であり、 R18は、 水素原子又は低級アルキル基であり、 R1S及び R2eは、 低級アルキル基 又は
,(CH2)p
Q4 Q5
^(CH2)qン -CH 又は -N であり、 Q5 は、 一 CH2— ， 一 0— ， 一 S— ， 一SO—
-SO2- , —CO - ， -CHF- , — CF2— 一 NR21— CH-0-R22
Figure imgf000006_0001
(R21及び R22は水素原子又は低級アルキル基である） であり、 P及び qはそれ ぞれ独立して 1〜4であって、 それらの和が 5を越えない整数である） である） であり ；
Q2 は、
CH- 又は 一
ノ N であり ；
Q3 は、
R13 R13
-N一 — 0— 又は 一 C—
R23
(R 13は水素原子又は低級アルキル基であり、 R23は水素原子又は低級アルキル 基である） であり ；
R14は水素原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級ジアルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 メトキシメトキシ基、 メ トキシェトキシメ トキシ基 又は
(CH2)a
Figure imgf000007_0001
(Q6は、 前記 Q5と同じであり、 Q7は前記 Q4と同じであり、 Q8は— CH2— 又は一 NR24— （R24は水素原子又は低級アルキル基である） であり、 a及び b はそれぞれ独立して 1〜4であって、 それらの和が 5を越えない整数である） で 示される基で置換されてもよい低級アルキル基であり、 或いは低級アルコキシ基 で置換されてもよいべンジル基である） であり ；
Xは、 — CO—又は—S02 —であり ；
Yは、 — CH2 —、 一 0—又は— NR25— (R25は水素原子又は低級アルキル基 である） であり ；
R1 は低級アルコキシ基で置換されてもよいァラルキル基であり ；
R6 、 R7 .. R8 及び R9 は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 又は低級アルコキシ基であり ；
Gは、 — N =又は— CH =である） であり ；
R2 は、 水素原子又は低級アルキル基であり ；
R3 は、 ― （CH2 ) d 一 SR26 (dは 1〜5の整数であり、 R26は水素原子又 は低級アルキル基である） 、 低級アルキル基、
Figure imgf000007_0002
(R27は水素原子、 低級アルキル基又は一 CH2 0— CO— R28 (R28は低級ァ ルキル基又は低級アルコキシ基である） である） であり ；
R4 及び R5 は、 同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり ； Eは— C (R29)(R30) 一又は—CH2 CH2 一 （R29及び R3flは同一又は異な つて水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル基又は R29及び R3flが一緒になつて炭 素数 5〜7の環を形成してもよい） である〕 で示されるジォキサシクロアルカン 化合物又はその薬学的に許容される塩。
( 2 ) 一般式
Figure imgf000008_0001
〔式中 X1 は、
Ν—
Figure imgf000008_0002
(R31は、 水素原子又は低級アルキル基であり、 R32は、 水素原子又は低級アル キル基であり、 R 33及び R 34は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基で あり、 ίは 4〜6の整数である） であり ；
Υ1 は、 一 CH2 ―、 一 0—又は— NH—であり ；
A1 は、
Figure imgf000008_0003
であり ； B1 は、
又は SCH3
Figure imgf000009_0001
であり ；
R2 、 R4 、 R5 、 R29及び R3eは、 前記 （ 1 ) と同じである〕 で示される前記 ( 1 ) のジォキサシクロアルカン化合物又はその薬学的に許容される塩。
(3) (1) (4 S) — 4一 [ (2 S, 3 S) — 4 -シクロへキシルー 2—ヒドロキ シー 3— [ [N ーメチルー — （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フエニル ァラニル） — L—ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5， 5—ジメチルー 1 , 3— ジォキソラン、 -
(2) (4 R) — 4— [ ( 2 S, 3 S) 一 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 3 一 [ [Net—メチルー Να— （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラ二 ル） 一 L—ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5, 5—ジメチルー 1， 3—ジォキ ゾラン、
(3) (4 S) - 4 - [ (2 S, 3 S) - 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 3 - [ [Να- [ (2 S) 一 3—フエ二ルー 2—ピペリジノカルボニルォキシプロ ピオ二ル] — L—ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] — 5， 5—ジメチル一 1， 3— ジォキソラン、
(4) (4 S) 一 4— [ (2 S, 3 S) 一 4ーシクロへキシル一 2—ヒドロキシ一 3 一 [ [Νひ一 （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラニル） 一 L—ヒス チジル] ァミノ] ブチル ] — 5， 5—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン、
(5) ( 4 S ) - 4 - [ ( 2 S , 3 S) - 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 3 一 [ [S—メチル一 Ν— [ ( 2 S) ー 3—フエニル一 2— （4ーメチルビペラジ ニル） カルボニルォキシプロピオニル] 一 L—システィニル] ァミノ] ブチル] - 5, 5—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン、
(6) (4 S) 一 4一 [ ( 2 S, 3 S) 一 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 3 一 [ [Νひーメチルー Να— （Ν—ピベリジノスルホニルー L一フエ二ルァラ二 ル） 一 L—ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] 一 5, 5—ジメチル一 1 , 3—ジォキ ソラン、
(7) ( 4 S ) - 4 - [ ( 2 S , 3 S) - 4ーシクロへキシル一 2—ヒドロキシー 3 一 [Nひ一 （インドールー 2—カルボニル） 一 L—ヒスチジル] ァミノ] プチル] — 5, 5—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン、
(8) (4 S) 一 4一 [ (2 S, 3 S) 一 4 -シクロへキシル一 2—ヒドロキシ一 3 - [ [Να—メチルー Nひ— （Ν—シクロへキシルカルボ二ルー L一フエニルァ ラニル） 一 L一ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5, 5—ジメチルー 1, 3—ジ ォキソラン、
(9) (4 S) 一 4一 [ (2 S， 3 S) — 4ーシクロへキシル一 2—ヒドロキン一 3 - [ [No;—メチル一Να— [Ν— (4—メチルビペリジノ） カルボ二ルー L一 フエ二ルァラニル] 一 L一ヒスチジル] ァミノ] ブチル] — 5， 5—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン、
do) (4 S) — 4一 [ (2 S, 3 S) — 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 3 一 [ [Να—メチル一 Να— [Ν- (ジェチルァミノ） カルボニル— L一フエ二 ルァラ二ル] — L一ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5， 5—ジメチルー 1 , 3
—ジォキソラン、
01) ( 4 S ) - 4 - [ ( 2 S , 3 S) - 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシー 3 - [ [Νひ一メチルー Να— (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラ二 ル） 一L一ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] — 2， 2, 5, 5—テトラメチルー 1， 3—ジォキソラン、 及び
¾ ( 4 S ) 一 4— [ ( 2 S, 3 S) — 4—シクロへキシル一 2—ヒドロキシ一 3 - [ [Να—メチルー Να— (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラ二 ル） 一 L—ヒスチジル] ァミノ] ブチル] 一 5, 5—ジメチル一 2—フエニル一
1， 3—ジォキソランから選ばれる前記 （ 1 ) のジォキサシクロアルカン化合物 又はその薬学的に許容される塩。
(4) 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の前記 （ 1 ) のジォキサシク ロアルカン化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成 物。
(5) 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の前記 （2) のジォキサシク ロアルカン化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成 物。
(6) 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の前記 （3) のジォキサシク ロアルカン化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン阻害用組成 物。
( 7 ) 一般式
Figure imgf000011_0001
(式中、 Z1 は水素原子又は N -保護基であり ； Z2 は水素原子又は水酸基保護 基であり ； Z3 は水素原子又は Z2 と一緒になつて置換されてもよいォキサゾリ ジン環若しくはォキサゾリジノン環を形成してもよく ； R4 及び R5 は同一又は 異なつて水素原子又は低級アルキル基である ) で示される化合物。
( 8 ) 一般式
Figure imgf000011_0002
(式中、 Z4 は N—保護基である） で示されるアルデヒドを、 一般式
Figure imgf000011_0003
(式中、 R35は低級アルキル基であり ； R4 及び R5 は同一又は異なって水素原 子又は低級ァルキル基である） で示されるァリルシラン化合物とルイス酸存在下 で反応させることにより一般式
Figure imgf000012_0001
(式中、 Z4 、 R 及び R5 は前記と同じである） で示される前記 （7) の化合 物を立体選択的に製造する方法。
( 9 ) 一般式
Figure imgf000012_0002
(式中、 Z1 、 Z2 及び Z3 は前記 （7) と同じである） で示される化合物 c (1 0) 一般式
Zi
Figure imgf000012_0003
(式中、 Z1 、 Z2 、 Z3 、 R4 及び R5 は前記 （7) と同じであり ； Z5 は水 素原子又は水酸基保護基である） で示される化合物。 ( 1 1 ) 一般式
式
Z
Figure imgf000013_0001
2
(式中、 Z4 は N—保護基である） で示されるアルデヒドを一般式
Figure imgf000013_0002
(式中、 R3Sは低級アルキル基であり ； R4 および R5 は同一又は異なって水素 原子又は低級アルキル基であり ； Z6 は水酸基保護基である） で示されるシリル エノールェ一テル化合物とルイス酸存在下で反応させることにより一般式
Figure imgf000013_0003
(式中、 R4 、 R5 、 Z4 及び Z6 は前記と同じである） で示される前記 （ 1 0) の化合物を立体選択的に製造する方法。
( 1 2) 一般式
Figure imgf000013_0004
Z3 、 R4 及び R5 は前記 （7) と同じであり ； Z5 は水 素原子又は水酸基保護基である） で示される化合物
(1 3) 一般式
Figure imgf000014_0001
〔式中、 Z1 、 Z2、 Z3、 R4 及び R5 は前記 （7) と同じであり ； Eは 一 C (R29)(R30) —又は—CH2 CH2 - (R29及び R3。は同一又は異なって 水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル基又は R2S及び R3flが一緒になつて炭素数 5〜7の環を形成してもよい） である〕 で示される化合物。
(1 4) 一般式
Figure imgf000014_0002
(式中、 R4 及び R5 は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり ； R36は低級アルキル基又はべンジル基であり ； Z6 は水酸基保護基である） で示 される化合物を低級アルキルカルボン酸存在下で水素化ホウ素化合物を用いて還 元することにより一般式
»3 e
. 6
Figure imgf000014_0003
(式中、 R4 R5、 R36及び Z6 は前記と同じである） で示される化合物に立 体立体選択的に導き、 次いでこれを塩基の存在下に縮合環化することによって- 般式
Figure imgf000015_0001
(式中、 R4 、 R5 及び Z6 は前記と同じである） で示される化合物を製造する (1 5) 一般式
Figure imgf000015_0002
(式中、 R4 及び R5 は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり ； Ζ5 は水素原子又は水酸基保護基である） で示される化合物をルイス酸を含めた 酸を触媒としてァセタール化することによつて一般式
Figure imgf000015_0003
(式中、 R4 及び R5 は前記と同じであり、 R29及び R3eは同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 フヱニル基又は R28及び R3eが一緒になつて炭素数 5 〜7の環を形成してもよい； R37は水素原子又はメ トキシメチル基である） で示 される化合物に導き、 次いでこれを塩基性条件下加水分解することによって一般 式
Figure imgf000016_0001
(式中、 R4 、 R R 29及び R 3(1は前記と同じである） で示される化合物を製 造する方法。
(1 6)—般式
Figure imgf000016_0002
(式中、 R36は低級アルキル基又はべンジル基である） で示されるアルデヒドを 一般式
Figure imgf000016_0003
(式中、 R4 及び R5 は同一または異なって水素原子又は低級アルキル基であり R 35は低級アルキル基である） で示されるシリルエノールエーテル化合物とルイ ス酸存在下て反応させることにより一般式
Figure imgf000017_0001
(式中、 R4 、 R5 及び R36は前記と同じである） で示される化合物に立体選択 的に導き、 次いでこれを低級アルキルカルボン酸存在下に水素化ホウ素化合物を 用いて還元することにより一般式
ヽ 0
Figure imgf000017_0002
(式中、 R4 、 R5 及び R36は前記と同じである） で示される化合物に立体選択 的導き、 次いでこれを塩基の存在下に縮合環化することにより一般式
Figure imgf000017_0003
(式中、 R4 及び R5 は前記と同じである） で示される化合物を製造する方法 c
( 1 7) 一般式
Figure imgf000018_0001
(式中、 R4 及び R5 は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基である） で示される化合物を酸又は五酸化二リンの存在下で縮合環化するか又は酸を触媒 としてジメ トキシメタンと反応させることによって一般式
Figure imgf000018_0002
(式中、 R4 及び R5 は前記と同じであり ； R37は水素原子又はメトキシメチル 基である） で示される化合物に導き、 次いでこれを塩基性条件下加水分解するこ とによって一般式
Figure imgf000018_0003
(式中、 R4 及び R5 は前記と同じである） で示される化合物を製造する方法 c ( 1 8 ) 一般式
Figure imgf000019_0001
(式中、 Ζ 1 βは水素原子又は N -保護基であり ； R 2 、 R 4 R R 2 8 R 3 0 及び Β 1 は前記 （2 ) と同じである） で示される化合物。
本明細書において、 種々の定義に用いる語句の意味は、 以下の通りである。
「低級アルキル基」 とは 1〜7個の炭素原子を有する直鎖または分技鎖のアル キル基を示すものであり、 例えば、 メチル、 ェチル、 η —プロピル、 イソプロピ ル、 η—ブチル、 イソブチル、 sec —ブチル、 tert—ブチル、 n —ペンチル、 1 —メチルブチル、 2 , 2—ジメチルプロピル、 2， 2—ジメチルブチル、 2—メ チルペンチル、 n—へキシル、 2—メチルへキシル等を挙げることができる。 中 でも、 好ましいのは炭素数 1〜5のものであり、 特に炭素数 1〜4のもの、 例え ば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 tert—ブチル等が好適である。
「ハロゲン原子」 とはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素である。
「低級アルコキシ基」 とは 1〜7個の炭素原子を有する直鎖または分技鎖のァ ルコキシ基であり、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキン、 n —ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t e r t —ブトキシ等を挙げ ることができる。 好ましくは炭素数 1〜5のものであり、 特に炭素数 1〜4のも の、 例えばメ トキシ及びエトキシが好適である。
「低級アルキルァミノ基」 とはァミノ基が上記低級アルキル基で置換されたも のであり、 例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 n —プロピルァミノ、 イソプロ ピルァミノ、 n —ブチルァミノ、 イソブチルァミノ、 t e r t—ブチルァミノ等 である。
「低級ジアルキルァミノ基」 とは上記低級アルキル基でジ置換されたァミノ基 を意味し、 例えばジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジー n -ブロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジー n—ブチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 プロピル メチルァミノ、 1 ーメチルェチルメチルァミノ、 プチルメチルァミノ等である。
「低級アルカノィル基」 とはァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソ ブチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 へ プタノィル基、 ォクタノィル基等の C 2 〜C 8 の直鎖または分技鎖のアルカノィ ル基である。
「ァミノ酸のァシル基」 とはァミノ酸 （例えば H 2N-C H R-C O O H) から そのカルボキシル基の水酸基部分を除いた置換基 （即ち、 H 2N-C H R-C O-) であり天然又は非天然のアミノ酸のいずれであってもよい。 具体的には、 D -、 L一又は D L—のグリシル基、 ァラニル基、 バリル基、 ロイシル基、 イソ口イシ ル基、 α—及び yS—ァスパルチル基、 ァスパラギニル基、 α—及び /5—グルタミ ル基、 グル夕ミニル基、 リシル基、 アルギニル基、 ヒスチジル基、 セリル基、 ト レオニル基、 フエニルァラニル基、 チロシル基、 トリブトフィル基、 システィ二 ル基、 メチォニル基、 プロリル基、 ；3—ァラニル基、 ホモセリル基、 サルコシル 基、 オルニチル基、 Ν， Ν—ジメチルグリシル基、 Ν, Ν—ジメチルァラニル基 等であり、 特に好ましくは、 L一バリル基、— L -ロイシル基、 Lーメチォニル基、 L一リシル基、 Lーグルタミル基、 L一プロリル基である。
「ァラルキル基」 とはフエニル基、 1—ナフチル基又は 2—ナフチル基等のァ リール基で置換された低級アルキル基であり、 好ましくは、 フエニル低級アルキ ル基、 ナフチル低級アルキル基である。
ΓΝ—保護基」 とは、 通常のアミノ酸化学の分野で用いられる保護基であり、 ァミノ基又はィミノ基を諸反応から保護するものであれば、 いかなる保護基も採 用し得る。 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 トリフルォロアセチル 等の置換または非置換の低級アルカノィル基； フタロイル基；ェトキシカルボ二 ル基、 tert—ブトキジカルボニル （Boc ) 、 tert—ァミルォキシカルボニル等の 低級アルコキシカルボニル基；ベンジルォキシカルボニル （Cbz ) , p—二トロ ベンジルォキシカルボニル等の置換または非置換のァラルキルォキシカルボニル 基；ベンゼンスルホニル、 トシル等の置換または非置換のァリールスルホニル基 トリチル、 ベンジル等のァラルキル基； メ トキシメチル基などを挙げることがで きる。 特に好ましくは、 エトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 メ トキシメチル基である。
「カルボキシ保護基」 とは、 カルボキシ基とエステルを形成する、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 tert—ブチル基、 ベンジル基、 フヱナシル基、 トリクロロェ チル基、 p—ニトロべンジル基、 ジフエニルメチル基等であり、 これも、 通常の ァミノ酸化学の分野で使用されるものならいずれも使用可能であり、 特にこれら に限定されるものではない。 好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 tert—ブチル基、 ベンジル基である。
「N—保護基の脱離反応」 とは、 保護されたァミノ基、 ィミノ基から当該保護 基を脱離させることによってァミノ基またはィミノ基を生成させる反応をいう。
「カルボキシ保護基の脱離反応」 とは、 保護されたカルボキシ基から当該保護 基を脱離させることによってカルボキシ基を生成させる反応をいう。
目的化合物 〔 1〕 の薬学的に許容される塩は常用の無毒性塩であり、 例えばギ 酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機酸付 加塩；塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸付加塩；例えばナトリ ゥム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩 等のアル力リ土類金属塩；アンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、 トリエ チルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N， N* ージベンジルエチレンジァミン等の有機塩基塩；ァスパラギン酸塩、 グル夕ミン 酸塩、 リジン塩等のアミノ酸との塩が含まれるが、 これらに限定されるものでは ない。 特に好ましくは塩酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンス ルホン酸塩である。
「水酸基保護基」 とは水酸基とエーテルを形成する、 例えばメ トキシメチル基、 メ トキシェトキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 ベンジル基、 トリメチルシリル基、 tert—プチルジメチルシリル基等、 または、 エステルを形成する例えばァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基等、 または、 環状ァセタール、 ォキサゾリジン環を形成する、 例えばイソプロピリデン基、 シ クロへキシリデン基、 ベンジリデン基等、 または環状カーボネート等であり、 通 常使用されるものであればいずれも使用可能であり、 特にこれらに限定されるも のではない。 好ましくは、 メ トキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 ベンジ ル基、 トリメチルシリル基、 イソプロピリデン基である。
「置換されてもよいォキサゾリジン環」 とは
Figure imgf000022_0001
〔式中、 R 3 8及び R 3 8は伺一または異なって水素原子、 低級アルキル基、 フエ二 ル基又は R 3 8及び R 3 9が一緒になって炭素数 5〜7の環を形成してもよい〕 であ る。
「ォキサゾリジノン環」 とは
Figure imgf000022_0002
である。
また式中 「w」 の具体例としては、 例えば次のような基が挙げられる，
N一 N一
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
〇 J
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
▽〇、 .〇一
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0004
Figure imgf000025_0005
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000026_0005
SU0/£6df/JDd 次に、 これらの新規ジォキサシクロアル力ン化合物の製造方法について述べる なお、 目的化合物 〔 1〕 又はその塩、 及びその目的化合物 〔1〕 を製造するた めの中間体については以下に説明される製造法によって製造することができるが、 目的化合物 〔 1〕 又はその中間体の製造は下記製造法のみに限定されるものでは ない。
製造方法 1 第 2工程 Pi
Figure imgf000028_0001
(4)
(3)
Figure imgf000028_0002
(6)
(5〕
製造方法 2
R2
第 1工程 第 2工程
A— N、
A—— OH 、0P2
R2
R3
(6) H:
0P2
3
(8)
(7)
A
Figure imgf000028_0003
(2) 製造方法 A
Figure imgf000029_0001
[17]
Figure imgf000029_0002
[18a] [18b] 製造方法 B
第 5工程
Figure imgf000030_0001
第 6ェ ¾ '王
Figure imgf000030_0002
[18a] f!8b] 製造方法 c
第 2工程
Figure imgf000031_0001
製造方法 D
第 2工程
第 4ェ¾ 第 6工程
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0003
[2a] 製造方法 E
Figure imgf000032_0001
第 4工程 第 5工程
Figure imgf000032_0002
第 6工程
Figure imgf000032_0003
[2b] 〔式中、 A、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 E、 R29、 R30、 R35、 R36及び Z4 は 前記と同じであり ； P1 は N—保護基を表し； P2 はカルボキシ保護基を表し； X2 はハロゲン原子であり ； Phはフヱニル基であり ； Z7 は水酸基保護基であ り ； Z8 は水素原子又は Z7 と一緒になつて置換されてもよいォキサゾリジン環 又はォキサゾリジノン環を表し； Z6 は水酸基保護基を表し； MOMはメ トキシ メチル基を表す〕
以下、 本発明の目的化合物 〔1〕 及びその中間体の製造法を更に詳細に説明す 製造方法 1
目的化合物 〔1〕 の製造
第 1工程
化合物 〔4〕 またはその塩は、 化合物 〔3〕 もしくはカルボキシ基におけるそ の反応性誘導体またはそれらの塩を、 化合物 〔2〕 もしくはアミノ基におけるそ の反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造することができる。 この反応はいわゆるべプチド形成反応であり、 それき体公知の手法を採用するこ とができる。 なお、 化合物 〔3〕 における P1 はベンジルォキンカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基等の N—保護基を意味する。 また、 反応性誘導体と は、 カルボキシ基ゃァミノ基など、 反応に関与する基を任意の方法で活性化処理 してなる誘導体を意味するものである。
化合物 〔4〕 の好適な塩類は、 化合物 〔1〕 について例示したような塩類を参 照すればよい。 なお、 化合物 〔2〕 及びその類縁体の製造方法については後述す る。
化合物 〔3〕 のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、 酸ハロゲ ン化物、 酸無水物、 活性化アミ ド、 活性化エステル等を挙げることができ、 更に 詳しくは、 酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキル燐酸、 フヱニル燐酸、 ジフエ ニル燐酸、 ジベンジル燐酸、 ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、 ジアルキル亜 燐酸、 亜硫酸、 チォ硫酸、 硫酸、 例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、 例え ば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 ピノくリン酸、 ペンタン酸、 イソペン夕 ン酸、 2—ェチル酪酸、 トリクロ口酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息 香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダ ゾール、 4—置換イミダゾ—ル、 ジメチルビラゾール、 トリァゾールまたはテト ラゾールとの活性化アミ ド； または例えばシァノメチルエステル、 メ トキシメチ ルエステル、 ジメチルイミノメチル [ ( C H 3 ) 2 N+ = C H— ] エステル、 ビ ニルエステル、 プロパルギルエステル、 p—二トロフエニルエステル、 2 , 4 - ジニトロフエニルエステル、 トリクロ口フエニルエステル、 ペン夕クロ口フエ二 ルエステル、 メチルフヱニルエステル、 フヱニルァゾフヱニルエステル、 フエ二 ルチオエステル、 p—二トロフエ二ルチオエステル、 ρ—クレジルチオエステル、 カルボキシメチルチオエステル、 ビラニルエステル、 ピリジルエステル、 ピペリ ジルエステル、 8—キノリルチオエステル等の活性化エステル、 または例えば N, N—ジメチルヒドロキシルァミン、 1ーヒドロキシー 2— ( 1 H) 一ピリ ドン、 N -ヒドロキシスクシンィミ ド、 N—ヒドロキシフタルイミ ド、 1ーヒドロキシ 一 1 H—べンゾトリアゾール等の N—ヒドロキシ化合物とのエステル等を挙げる ことができる。 これらの反応性誘導体は使用すべき化合物 〔3〕 の種類によって それらの中から適宜選択することができる。
化合物 〔3〕 及びその反応性誘導体の好適な塩類としては、 例えばナトリウム 塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等の アルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 例えばトリメチルァミン塩、 トリェチル アミ ン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N' —ジ ベンジルエチレンジァミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩；塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸付加塩のような酸付加塩が挙げられる。
化合物 〔2〕 のァミノ基における好適な反応性誘導体としては、 化合物 〔2〕 とアルデヒド、 ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成するシ ッフの塩基型ィミノ基またはそのェナミン型互変異性体；化合物 〔2〕 とビス （ トリメチルシリル） ァセトァミ ド、 モノ （トリメチルシリル） ァセトアミ ド、 ビ ス （トリメチルシリル） 尿素等のようなシリル化合物との反応によって生成する シリル誘導体；化合物 〔2〕 と三塩化燐、 ホスゲンとの反応によって生成する誘 導体等が挙げられる。
化合物 〔2〕 及びその反応性誘導体の好適な塩類は、 化合物 〔4〕 について例 示したような塩類を参照すればよい。
反応は通常、 水、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール、 アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 塩化エチレン、 テ トラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ピリジンのよ うな常用の溶媒中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他 のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。 これらの常用の溶媒は水と の混合物として使用してもよい。
この反応において化合物 〔3〕 を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合 には、 N, N' —ジシクロへキシルカルボジイミ ド； N—シクロへキシル一N' 一モルホリノェチルカルポジイミ ド； N—シクロへキシルー N' — （4—ジェチ ルアミノシクロへキシル） カルポジイミ ド； N, N' ージェチルカルポジイミ ド N, N' ージイソプロピルカルポジイミ ド； N—ェチル—N' — （3—ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミ ド； N， N' —カルボニルビス— （2—メチルイ ミダゾール） ；ペンタメチレンケテン一 N—シクロへキシルイミン ； ジフエニル ケテン一N—シクロへキシルイミン ；エトキシアセチレン ； 1一アルコキシ一 1 —クロ口エチレン ；亜燐酸トリアルキル； ポリ燐酸ェチル； ポリ燐酸ィソプロピ ル；ォキシ塩化燐 （塩化ホスホリル） ；三塩化燐； ジフヱニルアジ化ホスホリル シァノ燐酸ジェチル；塩化チォニル；塩化ォキザリル；例えばクロ口ギ酸ェチル、 クロ口ギ酸ィソプロピル等のハロギ酸低級アルキル； トリフヱニルホスフィン ； 2—ェチル— 7—ヒドロキシベンズイソォキサゾリゥム塩； 2—ェチル—5— ( m—スルホフエニル） ィソォキサゾリゥムヒドロキシド分子内塩； 1一 （p—ク ロロベンゼンスルホニルォキシ） 一 6—クロロー 1 H—べンゾトリアゾ―ル； N, N—ジメチルホルムアミ ドと塩化チォニル、 ホスゲン、 クロロギ酸トリクロロメ チル、 ォキシ塩化燐等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等 のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
反応はまた、 アルカリ金属炭酸水素塩、 トリ （低級） アルキルァミン、 ピリジ ン、 N - (低級） アルキルモルホリン、 N, N—ジ （低級） アルキルベンジルァ ミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。
反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下乃至加温下に反応が行われる。 第 2工程
化合物 〔5〕 またはその塩は、 化合物 〔4〕 またはその塩を N—保護基の脱離 反応に付することにより製造することができる。
化合物 〔5〕 の好適な塩類については化合物 〔3〕 について例示したような塩 類を参照すればよい。
この脱離反応は加水分解、 還元等のような常法によつて行われる。
加水分解は塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下に行うのが好ましい。
好適な塩基としては、 例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 例えば マグネシウム、 カルシウム等のアルカリ土類金属、 それらの金属の水酸化物また は炭酸塩または炭酸水素塩、 ヒドラジン、 例えばトリメチルァミン、 トリェチル ァミン等のトリアルキルァミン、 ピコリン、 1 , 5 —ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナー 5—ェン、 1 , 4 -ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 1 , 8 ージァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェン等のような無機塩基及び有 機塩基が挙げられる。 好適な酸としては、 例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ト リクロロ酢酸、 トリフルォロ酢酸、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ―ル等の有機 酸、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 塩化水素、 臭化水素、 フッ化水素等の無機 酸及び例えばピリジン塩酸塩などの酸付加塩化合物が挙げられる。
三フッ化ホウ素等のようなルイス酸を使用する脱離は、 例えばァニソール、 フ エノール等の陽ィォン捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。
反応は通常、 水、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 テトラクロロメタン、 テトラヒドロフランのような溶媒、 ま たはそれらの混合物中で行われるが、 反応に悪影響を及ばさない溶媒であればそ の他のいかなる溶媒の使用も可能である。 液状の塩基または酸も溶媒として使用 することができる。 反応温度は、 特に限定されず、 通常冷却下乃至加熱下に反応 が行われる。 脱離反応に適用されうる還元法としては、 化学的還元及び接触還元が挙げられ る。
化学的還元法に使用される好適な還元剤は、 例えば錫、 亜鉛、 鉄等の金属と、 例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸などの酸との組合せである。 接触還元に使用される好適な触媒は、 例えば白金黒、 酸化白金等の白金触媒、 例えばパラジウム黒、 酸化パラジウム、 パラジウム一炭素等のパラジウム触媒、 例えば還元ニッケル、 ラネーニッケル等のニッケル触媒、 例えば還元鉄、 ラネー 鉄等の鉄触媒のような常用のものである。
還元は通常、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 N, N—ジメチル ホルムァミ ドのような反応に悪影響をおよばさない慣用の溶媒またはそれらの混 合物中で行われる。 さらに、 化学的還元に使用される上記酸が液体である場合に は、 それらを溶媒として使用することもできる。 また接触還元に使用される好適 な溶媒としては、 上記溶媒及びジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフ ラン等を挙げることができるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、 その 他いかなる溶媒の使用も可能である。
この還元の反応温度は、 特に限定されず、 通常冷却下及至加熱下に反応が行わ れる。
第 3工程
目的化合物 〔 1〕 もしくはその塩は、 化合物 〔6〕 もしくはカルボキシ基にお けるその反応性誘導体またはそれらの塩を、 化合物 〔5〕 もしくはアミノ基にお けるその反応性誘導体又はそれらの塩と縮合反応させてぺプチド結合を形成させ、 必要に応じて N—保護基、 カルボキシ保護基、 水酸基保護基及びチオール保護基 等を脱離することにより製造することができる。
化合物 〔6〕 の好適なカルボキシ基における反応性誘導体及び好適なそれらの 塩類については化合物 〔3〕 について例示したものを参照すればよい。
化合物 〔5〕 の好適なアミノ基における反応性誘導体及び好適なそれらの塩類 については化合物 〔2〕 について例示したものを参照すればよい。
この反応はべプチド形成反応であり、 第 1工程と実質的に同様にして行うこと ができるので、 この反応方法及び反応条件については第 1工程の説明を参照すれ ばよい。
上記第 1〜3工程の各工程を円滑に進行させるため、 必要に応じて反応に関与 しないアミノ基、 イミノ基、 カルボキシ基、 水酸基及びチオール基等を保護して もよく、 この保護は第 1〜3工程のいずれの前に行ってもよい。 またこれらの保 護基の脱離は第 1〜3工程のいずれの後に行ってもよい。 これらの好適な保護基、 保護及び脱保護の方法は公知の方法 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts 「 Protect ive Groups in Organic Synthesis] 1 9 9 1年、 John Wi ley & Sons, N. Y. 及び 「ペプチド合成の基礎と実験」 1 9 8 7年、 丸善、 東京） に従えばよい。
製造方法 2
目的化合物 〔 1〕 の製造
第 1工程
化合物 〔8〕 又はその塩は、 化合物 〔7〕 若しくはアミノ基におけるその反応 性誘導体又はそれらの塩を、 化合物 〔6〕 若しくはカルボキシ基におけるその反 応性誘導体又はそれらの塩と反応させることにより製造することができる。 なお、 化合物 〔7〕 における P 2 はメチル基、 ベンジル基等のカルボキシ保護基を意味 する。 ―
化合物 〔7〕 の好適なアミノ基におけるその反応性誘導体及び好適なそれらの 塩類については、 化合物 〔2〕 について例示したものを参照すればよい。
化合物 〔8〕 の好適な塩類については、 化合物 〔 1〕 について例示したものを 参照すればよい。
この反応はペプチド形成反応であり、 前記製造方法 1の第 1工程と実質的に同 様にして行うことができるので、 この反応の反応方法及び反応条件については製 造方法 1の第 1工程の説明を参照すればよい。
第 2工程
化合物 〔9〕 又はその塩は、 化合物 〔8〕 又はその塩をカルボキシ保護基 P 2 の脱離反応に付することにより製造することができる。
化合物 〔9〕 の好適な塩類については化合物 〔3〕 について例示したような塩 類を参照すればよい。
この反応は加水分解、 還元等のような常法に従つて行われる。
加水分解は塩基又は酸の存在下に行うのが好ましい。
好適な塩としては、 例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属、 それらの 金属の水酸化物又は炭酸塩等が挙げられる。
好適な酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 塩化水素、 臭化水素、 フ ッ化水素等が举げらる。
加水分解は通常、 水、 メタノール、 エタノール等のアルコール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラクロロメタン、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒、 又は それらの混合物中で行われるが、 反応に悪影響をおよばさない溶媒であればその 他いかなる溶媒の使用も可能である。 液状の塩基又は酸も溶媒として使用するこ とができる。 加水分解の温度は、 特に限定されるものではないが、 通常冷却下乃 至加熱下に反応が行われる。
脱離反応に適用されうる還元法としては、 化学的還元法及び接触還元法が挙げ られる。
これらの還元は、 前記の N—保護基の脱離反応の場合と実質的に同一であり、 還元剤、 触媒等の反応条件は製造方法 1の第 2工程の化学的還元及び接触還元の 説明を参照すればよい。
なお、 次工程で使用し得る化合物 〔9〕 のカルボキシ基におけるその反応性誘 導体又はその塩は、 化合物 〔9〕 からはもちろん、 化合物 〔8〕 又はその塩から も製造することができる。 例えば、 カルボキシ保護基の脱離反応はヒドラジン、 ベンジルォキシカルボニルヒドラジド等を用いた場合は、 化合物 〔8〕 又はその 塩から化合物 〔9〕 を経由する代わりに化合物 〔9〕 の酸ヒドラジド誘導体を経 由して、 化合物 〔9〕 のカルボキシ基における反応性誘導体である酸アジド誘導 体を製造することができる。
化合物 〔9〕 の反応性誘導体の好適な塩類は、 化合物 〔3〕 について例示した ような塩類を参照すればよい。 第 3工程
目的化合物 〔 1〕 若しくはその塩は、 化合物 〔2〕 若しくはアミノ基における その反応性誘導体又はそれらの塩を、 化合物 〔9〕 若しくはカルボキシ基におけ るその反応性誘導体又はそれらの塩と縮合反応させてぺプチド結合を形成させ、 必要に応じて N—保護基、 水酸基保護基及びチオール保護基等を脱離することに より製造することができる。
化合物 〔9〕 の好適なカルボキン基における反応性誘導体及び好適なそれらの 塩類については化合物 〔3〕 について例示したものを参照すればよい。
この反応はべプチド形成反応であり、 前記製造方法 1の第 1工程と実質的に同 様にして行うことができるので、 この反応、 方法及び反応条件については製造方 法 1の第 1工程の説明を参照すればよい。
上記 1〜 3工程の各工程を円滑に進行させるため、 必要に応じて反応に関与し ないアミノ基、 イミノ基、 カルボキシ基、 水酸基及びチオール基等を保護しても よく、 この保護は第 1〜3工程のいずれの前に行ってもよい。 また、 これらの保 護基の脱離は第 1〜 3工程のいずれの後に行ってもよい。 これらの好適な保護基、 保護及び脱保護の方法は製造方法 1の第 3工程における説明を参照すればよい。 製造方法 A
中間体 [ 1 8 a ] 及び [ 1 8 b ] の製造
第 1工程
化合物 [ 1 3 ] は、 化合物 [ 1 1 ] と化合物 [ 1 2 ] をルイス酸存在下に反応 させることにより製造することができる。
なお、 化合物 [ 1 1 ] における Z 4 は tert—ブトキシカルボニル基、 ベンジル ォキシカルボニル基等の N—保護基を意味し、 また化合物 [ 1 2 ] における R 3 5 は低級アルキル基を意味する。 用いるルイス酸としては四塩化スズ、 四塩化チタ ン、 三フッ化ホウ素エーテル錯体等が挙げられるが、 好適には四塩化スズである c 本反応は溶媒中で行われ、 用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば如 何なる溶媒も使用できるが、 好適にはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 トルエン 等の非プロトン性溶媒が用いられる。 反応温度は室温以下であるが、 好適には一 8 0°C乃至 0°Cである。 本反応は化合物 [ 1 3] の水酸基部分が S ： R= 9 ： 1 の立体選択性をもって進行し、 再結晶、 クロマトグラフィー分離等の操作により、 容易かつ高収率で異性体的に純粋な化合物 [ 1 3] (水酸基部分 S配置） が得ら れる。
第 2工程
化合物 [ 1 4] は、 化合物 [ 1 3] の水酸基を保護することにより製造するこ とができる。
なお、 化合物 [ 1 4] における Z7 は水酸基保護基を意味し、 Z8 は水素原子 または Z7 と一緒になって置換されてもよいォキサゾリジン環またはォキサゾリ ジノン環を形成してもよい。
化合物 [ 1 4] において Z 8 が水素原子の場合は、 化合物 [ 1 3] の水酸基を 公知の方法 (T.W.Greene and P.G. M. Wuts protective Groups in Organic Synthesis 1991年 John Wiley & Sons, N.Y.) に従って保護すればよい。
化合物 [ 1 4] において Z7 と Z8 が一緒になつて置換されてもよいォキサゾ リジン環を形成する場合は、 化合物 [ 1 3] をアセトン、 2, 2—ジメ トキシブ 口パン、 2—メ トキシプロペン、 シクロへキサノン、 1 , 1ージメ トキシシクロ へキサン、 ァセトアルデヒド、 1、 1ージメ トキシェタン、 ブチルアルデヒド、 ベンズアルデヒド、 ベンズアルデヒドジメチルァセタール等とルイス酸を含めた 酸を触媒として反応させることにより製造することができる。 好適な酸としては 例えば P—トルエンスルホン酸、 ピリジン p—トルエンスルホン酸塩等の有機酸 等が挙げられる。 反応は無溶媒または溶媒中で行われ、 用いる溶媒としては反応 に関与しないものであれば如何なる溶媒も使用できるが、 好適にはジクロロメ夕 ン、 テトラヒドロフラン、 トルエン等である。 反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下乃至加温下に行われる。
化合物 [ 1 4] において Z7 と Z8 が一緒になってォキサゾリジノン環を形成 する場合は、 Z4 がエトキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボニル等の低 級アルコキシカルボニル基またはべンジルォキシカルボニル、 p—二トロべンジ ルォキシカルボニル等のァラルキルォキシカルボニル基である化合物 [ 1 3] を 塩基の存在下に縮合環化することにより製造することができる。 好適な塩基とし ては例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム等のアル力リ金属及びアル力リ土 類金属の水酸化物、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の金属水素化合 物等が挙げられる。 この反応は通常、 塩基としてアルカリ金属及びアルカリ土類 金属の水酸化物を用いる場合、 水とアルコール （例えば、 メタノール、 ェタノ一 ル等） 、 ジォキサン等の混合溶媒中で行われ、 塩基として金属水素化合物を用い る場合は、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の反応に影響 を及ぼさないような溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されないが通常冷却 下乃至室温で反応が行われる。
第 3工程
化合物 [ 1 5] は化合物 [ 1 4] のォレフィン部分を酸化開裂することにより 製造することができる。 酸化開裂の方法としては、 オゾンを用いる方法、 四酸化 オスミウム一過ヨウ素酸ナトリウムによる方法等、 公知の方法 （ 「新実験化学講 座 1 5、 酸化と還元 [ I一 1, 2] 」 、 1 9 76年、 丸善、 東京） に従えばよい c 第 4工程
化合物 [ 1 7] は化合物 [ 1 5] とホスホニゥム塩 [ 1 6] を塩基の存在下で 反応させる、 いわゆる Wi t t i g反応により製造することができる。 なお化合 物 [ 1 6] における R4 及び R5 は前記と同じであり、 X2 はハロゲン原子を、 Phはフヱニル基を意味する。 ホスホニゥム塩 [ 1 6] は対応するハロゲン化ァ ルキルとトリフヱニルホスフィンとの反応により製造できる。 本反応は公知の方 法 （ 「新実験化学講座 1 4、 有機化合物の合成と反応 [ I ] 」 、 1 9 77年、 丸 善、 東京） に従って行えばよい。
第 5工程
化合物 [20] は、 化合物 [ 1 1 ] と化合物 [ 1 9] をルイス酸存在下に反応 させることにより製造することができる。 なお化合物 [ 1 9] における R4、 Rs 及び R 35は前記と同じである。 本反応は前記の製造方法 Aの第 1工程と実質的に 同様にして行うことができるので、 この反応の反応方法及び反応条件については 製造方法 Aの第 1工程の説明を参照すればよい。 第 6工程
化合物 [ 1 7] は、 化合物 [20] の水酸基を保護することにより製造するこ とができる。 なお、 化合物 [ 1 7] における Z7 及び Z8 は前記と同じである。 本反応は前記の製造方法 Aの第 2工程と実質的に同様にして行うことができるの で、 この反応の反応方法及び反応条件については製造方法 Aの第 2工程の説明を 参照すればよい。
第 7工程
化合物 [ 1 8 a ] 及び [ 1 8 b ] は、 化合物 [ 1 7 ] のォレフィン部分を酸化 することにより製造することができる。 酸化方法としては過マンガン酸力リウム による方法、 四酸化ォスミゥムと N—メチルモルホリン一 N—ォキサイドを用い る方法等、 公知の方法 （ 「新実験化学講座 14、 有機化合物の合成と反応 [ I ] J 、 1 9 77年、 丸善、 東京） に従って行えばよい。
異性体 [ 1 8 a] と [ 1 8 b] の分離は、 再結晶、 クロマトグラフィー等の操 作により可能であり、 それぞれ異性体的に純粋な化合物として得ることができる。 製造方法 B
中間体 [ 1 8 a] 及び [ 1 8 b] の製造
第 1工程
化合物 [22] は、 化合物 [ 1 1 ] と化合物 [2 1 ] をルイス酸存在下に反応 させることにより製造することができる。
なお、 化合物 [ 1 1 ] における Z4 は N—保護基を意味し、 また化合物 [2 1 ] における R4 、 R5 、 R35は前記と同じであり、 Z6 はトリメチルシリル基、 メ ト キシメチル基等の水酸基保護基を意味する。 用いるルイス酸としては四塩化スズ、 四塩化チタン、 三フッ化ホウ素エーテル錯体等が挙げられる力、 好適には三フッ 化ホウ素エーテル錯体である。 本反応は溶媒中で行われ、 用いる溶媒としては反 応に関与しないものであれば如何なる溶媒も使用できるが、 好適にはジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 トルエン等の非プロトン性溶媒が用いられる。 反応温度は 室温以下であるが、 好適には一 8 0°C乃至 0°Cである。 本反応は化合物 [22] の水酸基部分が S ： R= 9 ： 1の立体選択性をもって進行し、 再結晶、 クロマト グラフィ一分離等の操作により、 容易かつ高収率で異性体的に純粋な化合物 [22] (水酸基部分 S配置） が得られる。
第 2工程
化合物 [23] は、 化合物 [22] を水酸基保護基 Z 6 の脱離反応に付するこ とにより製造することができる。 本脱保護反応は、 公知の方法 （T.W.Greene and P. G. M. Wuts rprotective Groups in Organic SynthesisJ 1991年 John Wiley
& Sons , N.Y. ) に従って行えばよい。
第 3工程
化合物 [25] は、 化合物 [23] の水酸基を保護することにより製造するこ とができる。 なお、 化合物 [25] における Z7 、 Z8 は前記と同じである。 本 反応は前記の製造方法 Aの第 2工程と実質的に同様にして行うことができるので、 この反応の反応方法及び反応条件については製造方法 Aの第 2工程の説明を参照 すればよい。
第 4工程
化合物 [24] は、 化合物 [22] の水酸基を保護することにより製造するこ とができる。 なお、 化合物 [24] における Z7 、 Z8 は前記と同じである。 本 反応は前記の製造方法 Aの第 2工程と実質的に同様にして行うことができるので、 この反応の反応方法及び反応条件については製造方法 Aの第 2工程の説明を参照 すればよい。
第 5工程
化合物 [2 5] は、 化合物 [24] を水酸基保護基 Z 6 の脱離反応に付するこ とにより製造することができる。 本脱保護反応は、 公知の方法 （T.W.Greene and P. G.M. Wuts rprotective Groups in Organic SynthesisJ 1991年 John Wiley & Sons , N.Y.) に従って行えばよい。
第 6工程
化合物 [ 1 8 a] 及び [ 1 8 b] は、 化合物 [25] のカルボ二ル基を還元す ることにより製造することができる。 本反応に適用されうる還元法としては、 化 学的還元法および接触還元法があげられる。 化学的に使用される好適な還元剤は、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 ホウ素リチウム、 水素化ホウ素亜鉛 （E ) 、 水素化アルミニウムリチウム等の水 素化金属、 例えばリチウム、 ナトリウム、 亜鉛等の金属、 アルミニウムアルコキ シド、 トリイソブチルアルミニウム、 ジボラン等が挙げられる。
接触還元に使用される好適な触媒については前記製造方法 1の第 2工程におけ る接触還元に使用される好適な触媒を参照すればよレ、。
還元は通常、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラ ン、 エーテル、 N， N—ジメチルホルムアミ ドのような反応に悪影響を及ぼさな い慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、 通常冷却下乃至加熱下に反応が行われる。
異性体 [ 1 8 a ] と [ 1 8 b ] の分離は、 再結晶、 クロマトグラフィー等の操 作により可能であり、 それぞれ異性体的に純粋な化合物として得ることができる。 製造方法 C
中間体 [ 2 ] の製造
第 1工程
化合物 [ 2 6 ] は、 化合物 [ 1 8 ] をホルムアルデヒド、 パラホルムアルデヒ ド、 アセトン、 ジメ トキシメタン、 2 , 2—ジメ トキシプロパン、 2—メ トキシ プロペン、 シクロへキサノン、 1， 1ージメ トキシシクロへキサン、 ァセトアル デヒド、 1、 1ージメ トキシェタン、 ブチルアルデヒド、 ベンズアルデヒド、 ベ ンズアルデヒドジメチルァセタール等とルイス酸を含めた酸を触媒として反応さ せるか、 または、 ジブロモメタン、 ジョードメタン、 1， 2—ジブロモェタン、 1 , 2—ジョードエタン、 エチレングリコールジトシレート等と塩基の存在下に 反応させることにより製造することができる。 好適な酸としては例えば硫酸等の 無機酸、 例えば p — トルエンスルホン酸、 ピリジン p— トルエンスルホン酸塩等 の有機酸等が挙げられる。 また、 好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、 炭酸力リゥム等のアル力リ金属及びアル力リ土類金属の水酸化物または炭酸塩或 は炭酸水素塩、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の金属水素化合物等 が挙げられる。 この反応は通常、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ジクロロメ夕 ン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の反応に影響を及ぼさないような溶媒中で 行われる。 反応温度は特に限定されないが通常冷却下乃至加熱下に反応が行われ な ο
第 2工程
化合物 [2] は、 化合物 [2 6] の N_保護基及び水酸基保護基の脱離反応に より製造することができる。 本脱保護反応は、 化合物 [26] の N—保護基及び 水酸基保護基を同じ条件で同時に脱離させるか、 または、 それぞれ異なった条件 で順次脱離させてもよい。 異なった条件で順次脱離させる場合、 N—保護基と水 酸基保護基のどちらを先に脱離させてもよい。 脱離反応の方法については、 公知 の方法 （T.W.Greene and P. G.M.Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis 」 1991年 John Wiley & Sons, N.Y.) に従って行えばよい。 具体的な例とし て、 化合物 [2 6] において Z4 がべンジルォキシカルボニル基であり、 Z7 と Z8 がー緖になってォキサゾリジン環を形成する場合、 酸性条件下で加水分解す ることによりォキサゾリジン環を開環後、 還元することによってベンジルォキシ カルボ二ル基を脱離させることによって化合物 [2] が得られる。
製造方法 D
中間体 [2 a] の製造
第 1工程
化合物 [22 a] は、 化合物 [ 1 1 a] と化合物 [2 1 ] をルイス酸存在下に 反応させることにより製造することができる。 なお、 化合物 [ 1 1 a] における R36は低級アルキル基またはベンジル基を意味し、 また化合物 [2 1 ] における R4 、 R5 、 R35、 Z6 は前記と同じである。 本反応は前記の製造方法 Bの第 1 工程と実質的に同様にして行うことができるので、 この反応の反応方法及び反応 条件については製造方法 Bの第 1工程の説明を参照すればよい。 本反応は化合物
[22 a] の水酸基部分が S : R= 9 ： 1の立体選択性をもって進行し、 再結晶、 クロマトグラフィ一分離等の操作により、 容易かつ高収率で異性体的に純粋な化 合物 [22 a] (水酸基部分 S配置） が得られる。 第 2工程
化合物 [27] は、 化合物 [22 a] のカルボ二ル基を例えば酢酸、 プロピオ ン酸等の有機酸存在下で、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 テトラメチルアンモ ニゥムボロヒドリ ド等の水素化ホウ素化合物を用いて還元することにより製造す ることができる。 本反応は高立体選択的に進行し、 [27] で示される （2 S, 4 S, 5 S) — 5—アミノー 6—シクロへキシル— 2, 4—へキサンジオール誘 導体とその立体異性体である （2 R, 4 S, 5 S) — 5—アミノー 6—シクロへ キシル— 2, 4—へキサンジオール誘導体の生成比は 9 ： 1以上である。 [2 7] は再結晶、 クロマトグラフィ一分離等の操作により容易かつ高収率で異性体的に 純粋な化合物として得ることができる。 本反応の反応方法、 反応条件については 公知の方法 ( rjournal of American Chemical Society .110 巻 ， 3560- 3578頁, 1988年」 及び rW09213827 J ) に従えばよい。
第 3工程
化合物 [2 8] は、 化合物 [27] を塩基の存在下に縮合環化することにより 製造することができる。 好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力 リゥム等のアル力リ金属及びアル力リ土類金属の水酸化物、 例えば水素化ナトリ ゥ厶、 水素化カリウム等の金属水素化合物等が挙げられる。 この反応は通常、 塩 基としてアル力リ金属及びアル力リ土類金属の水酸化物を用いる場合、 水とアル コール （例えば、 メタノール、 エタノール等） 、 ジォキサン等の混合溶媒中で行 われ、 塩基として金属水素化合物を用いる場合は、 テトラヒドロフラン、 N， N ージメチルホル厶ァミ ド等の反応に影響を及ぼさないような溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されないが通常冷却下乃至室温で反応が行われる。
第 4工程
化合物 [2 9] は、 化合物 [28] を水酸基保護基 Z 6 の脱離反応に付するこ とにより製造することができる。 本脱保護反応は、 公知の方法 （T.W.Greene and P. G.M. Wuts 「Protective Groups in Organic SynthesisJ 1991年 John Wiley & Sons , N.Y.) に従って行えばよい。 第 5工程
化合物 [3 0] は、 化合物 [2 9] をホルムアルデヒ ド、 パラホルムアルデヒ ド、 アセトン、 ジメ トキシメタン、 2, 2—ジメ トキシプロパン、 2—メ トキシ プロペン、 シクロへキサノン、 1 , 1ージメ トキシシクロへキサン、 ァセトアル デヒド、 1、 1—ジメ トキシェタン、 ブチルアルデヒド、 ベンズアルデヒド、 ベ ンズアルデヒドジメチルァセタール等とルイス酸を含めた酸を触媒として反応さ せることにより製造することができる。 好適な酸としては例えば硫酸等の無機酸、 例えば P—トルエンスルホン酸、 ピリジン p—トルエンスルホン酸塩等の有機酸 等が挙げられる。 この反応は通常、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジクロロメ タン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の反応に影響を及ぼさないような溶媒中 で行われる。 反応温度は特に限定されないが通常冷却下乃至加熱下に反応が行わ れる。 また本反応は臭化リチウム等を共存させることにより加速される。
第 6工程
化合物 [2 a] は、 化合物 [30] を塩基を用いた加水分解によって開環する ことにより製造することができる。 好適な塩基としては水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥム、 水酸化バリゥム等のアル力リ金属及びアル力リ土類金属の水酸化物 が挙げられる。 本反応は通常水とアルコール (例えば、 メタノール、 エタノール 等） 、 ジォキサン等の混合溶媒中で行われ、 反応温度は通常室温乃至加熱下であ るが、 好適には反応速度の速い溶媒還流温度である。
製造方法 E
中間体 [2 b] の製造
第 1工程
化合物 [2 2 b] は、 化合物 [ 1 1 a] と化合物 [2 1 a] をルイス酸存在下 に反応させることにより製造することができる。 なお、 化合物 [ 1 l a] におけ る R36は低級アルキル基またはベンジル基を意味し、 また化合物 [2 1 a] にお ける MOMはメ トキシメチル基を意味し、 R4 、 R5 、 R35は前記と同じである c 本反応は前記の製造方法 Bの第 1工程と実質的に同様にして行うことができるの で、 この反応の反応方法及び反応条件については製造方法 Bの第 1工程の説明を 参照すればよい。 本反応は化合物 [22 b] の水酸基部分が S ： R= 9 ： 1の立 体選択性をもって進行し、 再結晶、 クロマトグラフィー分離等の操作により、 容 易かつ高収率で異性体的に純粋な化合物 [22 b] (水酸基部分 S配置） が得ら れる。
第 2工程
化合物 [2 7 a] は、 化合物 [22 b] のカルボ二ル基を例えば酢酸、 プロピ オン酸等の低級アルキルカルボン酸存在下で、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 テトラメチルァンモニゥムボ口ヒドリ ド等の水素化ホウ素化合物を用いて還元す ることにより製造することができる。 本反応は高立体選択的に進行し、 [27 a] で示される （2 S， 4 S， 5 S) — 5—アミノー 6—シクロへキシルー 1—メ ト キシメ トキシー 2， 4—へキサンジオール誘導体とその立体異性体である （2R, 4 S, 5 S) 一 5—アミノー 6—シクロへキシルー 1—メ トキシメ トキシ一 2， 4—へキサンジオール誘導体の生成比は 9 ： 1以上である。 [27 a] は再結晶、 クロマトグラフィ一分離等の操作により容易かつ高収率で異性体的に純粋な化合 物として得ることができる。 本反応の反応方法、 反応条件については公知の方法 ( ("Journal of American Chemical Society , 110 巻， 3560-3578 頁， 1988年 J 及び 「W09213827 J ) に従えばよい。
第 3工程
化合物 [28 a] は、 化合物 [27 a] を塩基の存在下に縮合環化することに より製造することができる。 好適な塩基としては例えば水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥム等のアル力リ金属及びアル力リ土類金属の水酸化物、 例えば水素化ナ トリウム、 水素化カリウム等の金属水素化合物等が挙げられる。 この反応は通常、 塩基としてアル力リ金属及びアル力リ土類金属の水酸化物を用いる場合、 水とァ ルコール （例えば、 メタノール、 エタノール等） 、 ジォキサン等の混合溶媒中で 行われ、 塩基として金属水素化合物を用いる場合は、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムァミ ド等の反応に影響を及ぼさないような溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されないが通常冷却下乃至室温で反応が行われる。
なお、 製造方法 E第 1工程、 第 2工程 （化合物 [22 b] 、 [27 a] ) にお いて精製操作を行わなくても、 本工程の反応後再結晶操作を行うことにより、 容 易かつ高収率で異性体的に純粋な化合物 [ 2 8 a ] を得ることができる。
第 4工程
化合物 [ 3 1 ] は、 化合物 [ 2 8 a ] を五酸化ニリンまたは三フッ化ホウ素ェ 一テル錯体等のルイス酸の存在下に縮合環化することにより製造することができ る。 本反応は通常テトラヒドロフラン、 トルエン、 ジクロロメタン等の反応に影 響を及ぼさないような溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されないが通常冷 却下乃至加熱下に反応が行われる。
第 5工程
化合物 [ 3 2 ] は、 化合物 [ 2 8 a ] をジメ トキシメタンとルイス酸を含めた 酸を触媒として反応させることにより製造することができる。 好適な酸としては 例えば硫酸等の無機酸、 例えば p—トルエンスルホン酸、 ピリジン p—トルエン スルホン酸塩等の有機酸等が挙げられる。 この反応は通常、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の反応に影響を及 ぼさないような溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されないが通常冷却下乃 至加熱下に反応が行われ、 好適には反応速度の速い加熱下である。 また本反応は 臭化リチウム等を共存させることにより加速される。
第 6工程
化合物 [ 2 b ] は、 化合物 [ 3 1 ] または [ 3 2 ] を塩基を用いた加水分解に よって開環することにより製造することができる。 好適な塩基としては水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類 金属の水酸化物が挙げられる。 本反応は通常水とアルコール （例えば、 メタノー ル、 エタノール等） 、 ジォキサン等の混合溶媒中で行われ、 反応温度は通常室温 乃至加熱下であるが、 好適には反応速度の速い溶媒還流温度である。
上記製造法で得られた化合物は粉砕、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 再 沈澱等のような常法によつて単離精製することができる。
本発明の化合物 〔 1〕 及びその他の中間体に係わる化合物には、 不斉炭素に基 づく立体異性体一個以上が含まれ、 そのような異性体及びそれらの混合物はすべ てこの発明の範中に包含される。
本発明の化合物 〔1〕 又はその薬学的に許容される塩は、 これを有効成分とし て、 有機又は無機の個体状又は液状の賦形剤と混合することによって、 経口投与、 非経口投与又は外用投与に適した医薬製剤の形で使用することができる。 医薬製 剤としてはカプセル、 錠剤、 糖衣錠、 顆粒、 溶液、 懸濁液、 ェマルジヨン等が挙 げられる。 所望に応じてこれらの製剤中に助剤、 安定剤、 潤滑剤又は乳化剤、 緩 衝剤及びその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
投与量は患者の年齢及び状態によって変化するが、 平均 1日当り 0. lmg/ 個体〜約 1 00 OmgZ個体の投与量で高血圧及び心不全の治療に有効である。 本発明のおいて前記一般式 [I] 、 [I] 、 [IV] 、 [V] 、 [VI] 及び [VII] で示される化合物は、 新規化合物であり化合物 〔1〕 を製造するための中間体と して有用である。 これらの中間体から上記説明の製造方法に従つて目的化合物
〔1〕 が製造される。
実施例
以下、 製造例及び実施例を挙げて、 本発明を更に具体的に説明する。 なお、 製 造例、 実施例及び表中で使用する略号は以下の意味を表す。
NMR 核磁気共鳴スペク トル
FAB 高速原子衝撃質量分析法
AcOE t 酢酸ェチル
Hex へキサン
CHC 13 クロ口ホルム
MeOH メタノール
NH4 OH 28%アンモニア水
AcOH 酢酸
C b z ベンジルォキシカルボニル
PMSF フヱニルメチルスルホニルフルオライ ド
DMF N, N—ジメチルホルムアミ ド
PPTS ピリジン p—トルエンスルホン酸塩 TMS トリ メチルシリル
MOM メ トキシメチル
B n ベンジル
下記実施例及び製造例において、 薄層クロマトグラフィーの R f値は、 メルク社 のプレコ一ト TLCプレートシリカゲル （Pre- Coated TLC Plates S I L I C A GEL) 60 F- 254 (厚さ ： 0. 25mm) を用いた結果であり、 分 取薄層クロマトグラフィーはメルク社のプレコートシリカゲル （Pre-Coated S I L I CA GEL) 60 F— 254 (厚さ ： 0, 25〜 2 mm) をカラムクロ マトグラフィ一はメルク社のキーゼルゲル （Kieselgel ) 60 (70 · 230メ ッシュ又は 230 · 400メッシュ） を用いて行った。
製造例 1
( 4 S, 5 S) 一 5—べンジルォキシカルボニルアミノー 6—シクロへキシル — 4—ヒ ドロキシ一 1一へキセン
Ν—ベンジルォキシカルボ二ルー L—シクロへキシルァラニナール （6. 9 g) のジクロロメタン （70ml) 溶液を一 40°Cに冷却し、 四塩化スズ （3. lml) のジクロロメタン （20ml)溶液を滴下した。 一 40°Cで 5分間撹拌後、 ァリ ルトリメチルシラン （4. 2m l) のジクロロメタン （30ml) 溶液を滴下し、 更に 30分間撹拌した。 反応液を氷冷した飽和 NaHC03 水溶液に加え、 ジェ チルエーテルで 2回抽出した。 有機層を飽和 NaHC〇3 水溶液で 2回、 飽和食 塩水で 1回洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （Ac oE tZHex= lZ9 v/vで溶出） で精製し、 無色油状の標記化合物 （4. 4 g) を得た （表 1参照） 。
製造例 2
( 4 S, 5 S) 一 5—ァリルー 3 _ベンジルォキシカルボ二ルー 4ーシクロへ キシルメチル— 2, 2—ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン
製造例 1で得られた化合物 （2. 2 g) のジクロロメタン溶液に 2—メ トキシ プロペン （0. 64ml) と PPTS ( 834 mg) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 粉末 NaHC03 を加えた後、 反応液を濾過し、 濾液を減圧下に濃縮した。 残渣に水を加えてジェチルエーテルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、
MgS〇4 で乾燥した。 減圧下に溶媒を溜去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （AcOE
Figure imgf000053_0001
5 vZvで溶出） で精製し、 無色 油伏の標記化合物 （ i . 3 g) を得た （表 1参照） 。
製造例 3
( 4 S, 5 S) 一 3—べンジルォキシカルボニル— 4ーシクロへキシルメチル 一 2, 2—ジメチルー 1, 3—ォキサゾリジン _ 5—ァセトアルデヒド
製造例 2で得られた化合物 （2. 2 g) をメタノール （2 Om 1 ) とジクロ口 メタン （40m l) との混合溶液に溶解し、 一 75でに冷却後、 オゾンを溶液中 に通気した。 反応液が青色に変わった後 （1. 5時間） 、 乾燥窒素を通気して、 過剰のオゾンを除去した。 反応液を力ニューレにより、 亜鉛粉末 （1. 2g) と 酢酸 （ 1. 2ml ) とメタノール （25m 1 ) と水 （25m 1 ) の懸濁液に— 45 で滴下し、 室温まで昇温後 30分間撹拌した。 ジクロロメタンで 2回抽出し、 飽和 NaHC03 水溶液で洗浄した。 有機層を MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶 媒を溜去し、 無色油状の標記化合物 （2. 3 g) を得た （表 1参照） 。
製造例 4
( 4 S, 5 S) 一 3—べンジルォキシカルボニル一 4—シクロへキシルメチル 一 2， 2—ジメチルー 5— （ 2—メチル— 2—ブテン一 4一ィル） — 1 , 3—ォ キサゾリジン
トリフエニルホスフィン （ 1 3. 5 g) とヨウ化イソプロピル （ 8. 5 g) を オートクレープ中 1 80°Cに加熱撹拌した。 24時間後得られた固体をメタノー ルージェチルエーテルより再結晶し、 黄褐色結晶 （22 g) を得た。 この結晶 （ 7. 98 g) の乾燥テトラヒドロフラン （5 Oml) 溶液を 0。Cに冷却し、 n— ブチルリチウム （し 6Mへキサン溶液） （9. 5ml) を滴下した。 0 °Cで 20 分間撹拌後、 製造例 3で得られた化合物 （2. 3 g) の乾燥テトラヒドロフラン (50m l ) 溶液を滴下した。 0°Cで 2時間撹拌後、 飽和 NaHC03 水溶液 （ 80ml) を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和 NaHC03 水溶 液、 0. 1N塩酸、 水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下 に溶媒を溜去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （AcOE t He x= 5/95 vZvで溶出） で精製し、 無色油状の標記化合物 （ 1. 29 g) を得た （表 1参照） 。
製造例 5
( 4 S, 5 S) — 5—ァリル一 4ーシクロへキシルメチル— 1， 3—才キサゾ リジン一 2—オン
水素化ナトリウム一分散液 （油中 60 %) (1 21 mg) をへキサンで洗浄後、 DMF (7ml) に懸濁し、 氷冷した。 製造例 1で得られた化合物 （50 Omg) の DMF (3m l) 溶液を滴下し、 氷冷下で 30分間撹拌した。 氷— 0. 1 Mク ェン酸水溶液 （30ml) に加え、 酢酸ェチル （25m l X 2) で抽出した。 有 機層を飽和 NaHC〇3 水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減 圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （AcOEt/ Hex = 2/S→Z/l vZvで溶出） で精製し、 標記化合物 （1 74mg) を無色油状物として得た （表 2参照） 。
製造例 6
(4 S、 5 S) 一 5—ベンジルォキシカルボニルアミノー 4一べンジルォキシ メ トキシー 6—シクロへキシルー 1一へキセン
製造例 1で得られた化合物 （50 Omg) をジクロロメタン （5ml) に溶解 し、 N, N—ジィソプロピルェチルァミ ン （0. 3 1 5m l) と、 ベンジルォキ シメチルクロリ ド （0. 252 m 1 ) を加えた。 室温で 2. 5時間撹拌後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 0. 3 1 5ml) とベンジルォキシメチルク ロリ ド （0. 252 ml) を加え、 さらに室温で 1時間撹拌した。 反応液に酢酸 ェチル （20m 1 ) を加え、 0. 1 Mクェン酸水溶液 （X 2) 、 飽和 NaHC〇3 水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （A c OE t /H e x= 1 Z9 vZvで溶出） で精製し、 標記化合物 （566 mg) を無色油状物として得た （ 表 2参照） 。 製造例 7
3—メチル一2、 3—ビス （トリメチルシリルォキシ） 一 1ーブテン
ジィソプロピルァミ ン （ 22. 4ml) の乾燥テトラヒ ドロフラン （ 5 Om 1 ) 溶液に一 1 0°Cで 1. 6 M n—プチルリチウ厶 " n—へキサン溶液 （ 1 0 Oml) を滴下し、 1時間撹拌した。 一 1 0°Cで 3—ヒドロキシ— 3—メチルー 2—ブタ ノン （8ml) の乾燥テトラヒドロフラン （50ml) 溶液を滴下して 1時間撹 拌後、 トリメチルクロロシラン （20. 4m 1 ) を— 1 0°Cで滴下した。 4てで 終夜撹拌後、 セライ トを用いて反応液をろ過し、 固体をジェチルエーテル （ 500 ml) で洗った。 合わせたろ液を 1 N塩酸 （1 5 Oml X 2) 、 飽和 NaHC03 水溶液 （ 1 50 m 1 X 2 ) で洗浄し、 M g S 04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去 した。 残留物を減圧蒸留し、 標記化合物 （1 6 g、 bp = 85— 90 °C/20mmHg) を無色液体として得た （表 2参照） 。
製造例 8
(5S, 6 S) 一 6—ベンジルォキシカルボニルアミノー 7—シクロへキシル — 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2— トリメチルシリルォキシー 3—ヘプタノン N—べンジルォキシカルボ二ルー L一シクロへキシルァラニナ一ル （ 57 g) のジクロロメタン （250ml) 溶液にモレキュラーシーブス 4 Aを加え、 室温 で 30分間撹拌後、 一 20°Cに冷却した。 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 (23ml) のジクロロメタン （70ml) 溶液、 続いて製造例 7で得られた化 合物 （62 g) のジクロロメタン （1 30ml) 溶液を滴下し、 一 20 °Cで 30 分間撹拌した。 反応液を氷 （200 g) -飽和 NaHC03 水溶液 （ 300 ml) にゆつく りと加えて撹拌後、 有機層を飽和 NaHC03 水溶液 （300 m) 、 飽 和食塩水 （ 300 ml) で順次洗浄した。 有機層を MgS04 で乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去し、 標記化合物を主成分とする粗生成物を得た。 一部をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物を無色油状物として得た （表 2 参照） 。
製造例 9
(5 S, 6 S) 一 6—べンジルォキシカルボニルアミノー 7—シクロへキシル 一 2, 5—ジヒドロキシー 2—メチルー 3—ヘプ夕ノン
製造例 8で得られた粗生成物をメタノール （ 675 m 1 ) に溶解し、 0. 1N 塩酸 （75m l) を加えて室温 1 5分間撹拌した。 1 NNa OH水溶液を加えて 中和後、 減圧下にメタノールを留去した。 残留水層に水 （ 300 ml) を加え、 クロ口ホルム （ 600 m l) で抽出した。 有機層を飽和 NaHC03 水溶液（300 ml) . 飽和食塩水 （ 300 ml) で順次洗浄し、 M g S 04 で乾燥後減圧下に 溶媒を留去して、 標記化合物を主成分とする粗生成物 （6 1 g) を得た （表 3参 照） 。
製造例 1 0
( 4 S, 5 S) — 3 _ベンジルォキシカルボ二ルー 4ーシクロへキシルメチル - 5 - ( 3—ヒ ドロキシー 3—メチル一 2—ォキソプチル） 一 2， 2—ジメチル — 1 , 3一ォキサゾリジン
製造例 9で得られた粗生成物 （57 g) から、 製造例 2と同様の方法にしたが つて、 標記化合物を主成分とする粗生成物 （59 g) を得た （表 3参照） 。
製造例 1 1
( 4 S, 5 S) — 3—べンジルォキシカルボ二ルー 4ーシクロへキシルメチル 一 5— [ (2 S) — 2, 3—ジヒドロキシ一 3—メチルブチル ] 一 2, 2—ジメ チルー 1， 3—ォキサゾリジン
<方法 A >
製造例 4で得られた化合物 （ 1. 5 g) の乾燥テトラヒドロフラン （50m l ) 溶液に四酸化オスミウム （49mM t e r tーブタノール溶液） （3m l) と N—メチルモルホリン— N—ォキサイド （し 32 g) を加えた。 室温で 4時間 撹拌後、 反応液に飽和食塩水 （50m l) を加え、 酢酸ェチル （ 70 m 1 X 2 ) で抽出した。 有機層を 1 0%Na2 SOs 水溶液で 2回、 飽和 NH4 C 1水溶液 で 1回洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェ チルーへキサンより再結晶し、 標記化合物 （485 mg) を白色結晶として得た (表 3参照） 。 <方法 B〉
製造例 1 0で得られた粗生成物 （59 g) のメタノール （30 Om 1 ) 溶液を 氷冷し、 水素化ホウ素ナトリウム （1 5. 4 g) を加えた。 氷冷下で 1時間撹拌 後、 水 （1 5 Om l) を加え、 減圧下にメタノールを留去後、 クロ口ホルム（300 m 1 X 2) で抽出した。 有機層を 1 0%クェン酸水溶液 （30 Om l) 、 飽和 N a H C 03 水溶液 （ 300 m 1 ) 、 飽和食塩水 （ 300 ml) で順次洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 油状の残留物をへキサンより再 結晶し、 さらに、 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンより再結晶することによ つて、 標記化合物 （7. 45 g) を白色結晶として得た （表 3参照） 。
製造例 1 2
( 4 S, 5 S) — 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 4ーシクロへキシルメチル - 5 - C (2 R) - 2, 3—ジヒドロキシー 3—メチルブチル ] — 2, 2—ジメ チルー 1， 3—ォキサゾリジン
製造例 1 0のく方法 A>における再結晶母液を濃縮し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （CHC 13 で溶出） で精製することにより、 標記化合 物 （34 Omg) を得た （表 3参照） 。
製造例 1 3
(4 S, 5 S) 一 3—べンジルォキシカルボニル一 4—シクロへキシルメチル - 5 - [ ( 5 S) - 4, 4一ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 5—ィル] メチ ルー 2, 2—ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン
水素化ナトリウム一分散液 （油中 60%) (2. 6 g) をへキサンで洗浄後、 製造例 1 1で得られた化合物 （8 g) の DMF (1 20ml) 溶液を氷冷下で滴 下した。 氷冷下で 1時間撹拌後、 ジブロモメタン （4. 5ml) を滴下し、 室温 で 1. 5時間撹拌した。 反応液を 1 0%クェン酸水溶液に氷冷下で加えて撹拌後、 酢酸ェチル （30 Om 1 X 2) で抽出した。 有機層を飽和 NaHC03 水溶液 （ 300 m l) . 飽和食塩水 （ 300 ml) で順次洗浄し、 MgSO^ で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 標記化合物 （9. 2 g) を淡黄色油状物として得た （ 表 4参照） 。 製造例 1 4
( 4 S, 5 S) — 3—ベンジルォキシカルボニル一 4ーシクロへキシルメチル - 5 - [ ( 5 R) - 4, 4—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 5—ィル] メチ ル一 2, 2—ジメチルー 1， 3—ォキサゾリジン
製造例 1 2で得られた化合物 （ 34 0 mg) から、 製造例 1 3と同様の方法に したがって、 標記化合物 （ 1 7 Omg) を得た （表 4参照） 。
製造例 1 5
(4 S) - 4 - [ (2 S, 3 S) - 3—ベンジルォキシカルボニルァミノー 4 ーシクロへキシル一 2—ヒドロキシブチル] — 5， 5—ジメチル— 1 , 3—ジォ キソラン
製造例 1 3で得られた化合物 （ 9. 2 g) のメタノール （ 1 0 Om 1 ) 溶液に p— トルエンスルホン酸一水和物 （0. 64 g) を加え、 室温で 5時間撹拌した c 反応液を氷冷下で飽和 NaHC03 水溶液 （ 20 0 m l ) に加えて撹拌後、 析出 する固体をろ過し、 メタノールで洗った。 ろ液から減圧下にメタノールを留去し、 残留水層をクロ口ホルム （20 0 m 1 X 3) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （ 20 0 m l ) で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物 を酢酸ェチルーへキサンより再結晶することにより、 標記化合物 （4. 0 1 g) を白色結晶として得た （表 4参照） 。
製造例 1 6
(4 R) - 4 - C (2 S, 3 S) - 3—ベンジルォキシカルボニルァミノー 4 ーシクロへキシルー 2—ヒ ドロキシブチル] — 5, 5—ジメチルー 1 , 3—ジォ キソラン
製造例 1 4で得られた化合物 （ 1 7 Omg) から、 製造例 1 5と同様の方法に したがって、 標記化合物 （ 1 5 8mg) を無色油状物として得た （表 4参照） 。 製造例 1 7
3—メ トキシメ トキシー 3—メチル一 2—ブタノン
3—ヒドロキシー 3—メチルー 2—ブタノン （5 2. 6m l ) のジクロロメ夕 ン （ 4 5 0 m l ) 溶液に氷冷下、 N, N—ジィソプロピルェチルァミ ン （ 1 3 1 m 1 ) とクロロメチルメチルエーテル （57ml) のジクロロメタン （50m l ) 溶液を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液を 1 0%クェン酸水溶液 （25 Om l
X 2) 、 飽和 NaHC03 水溶液 （ 200 m 1 ) 、 飽和食塩水 （ 200 m 1 ) で 洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を常圧で蒸留し、 標記化合物 （53. 6 g, b p = 1 55 - 1 65 °C) を無色液体として得た （表
5参照） 。
製造例 1 8
3ーメチル一 3—メ トキシメ トキシー 2—トリメチルシリルォキシー 1ーブテ ン
ジィソプロピルァミン （ 3 1 m 1 ) の乾燥テトラヒドロフラン （ 1 50m 1 ) 溶液に一 1 0。Cで 1. 6 n—ブチルリチウム Zn—へキサン溶液 （ 1 38ml) を滴下し、 50分間撹拌した。 一 1 0°Cで製造例 1 7で得られた化合物 （29.2g) の乾燥テトラヒ ドロフラン （1 5 Oml) 溶液を滴下して 50分間撹拌後、 トリ メチルクロロシラン （28ml) を— 1 0eCで滴下した。 4°Cで終夜撹拌後、 セ ライ トを用いて反応液をろ過し、 固体をジェチルエーテル （ 250 m l) で洗つ た。 合わせたろ液を 0. 0 1N塩酸 （20 Om l X 2) 、 飽和 NaHC03 水溶 液 （ 200 m 1 X 2 ) 、 飽和食塩水 （ 200 ml) で洗浄し、 M g S 04 で乾燥 後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を減圧蒸留し、 標記化合物 （34. 4 g、 bp=85- 90 °C/2 OmmHg) を無色液体として得た （表 5参照） 。
製造例 1 9
( 5 S, 6 S) 一 6—べンジルォキシカルボニルアミノー 7—シクロへキシル — 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2—メ トキシメ トキシー 3—へブ夕ノン
N—べンジルォキシカルボ二ルー Lーシクロへキシルァラニナ一ル （1 8 g) のジクロロメタン （1 8 Oml) 溶液にモレキュラーシ一ブス 4 Aを加え、 室温 で 1時間撹拌後、 一 20でに冷却した。 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 （ 8. 4 1ml) のジクロロメタン （3 Oml) 溶液、 続いて製造例 1 8で得られ た化合物 （1 6. 3 g) のジクロロメタン （6 Oml) 溶液を滴下し、 — 20 °C で 20分間撹拌した。 反応液を氷一飽和 NaHC03 水溶液 （ 200 ml ) にゆ つくりと加えて撹拌後、 有機層を飽和 N a H C 03 水溶液 （ 200 m) 、 飽和食 塩水 （ 200 m l) で順次洗浄した。 有機層を MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶 媒を留去し、 標記化合物を主成分とする粗生成物 （29. 5 g) を黄色油状物と して得た。 粗生成物の一部 （ 1. 3 g) をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 で精製し、 標記化合物 （0. 68 g) を無色油状物として得た （表 5参照） 。 製造例 20
( 2 S, 3 S, 5 S) — 2—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1—シクロへ キシルー 6—メチルー 6—メ トキシメ トキシー 3, 5一へブタンジオール
酢酸 （1 50m l) とァセトニトリル （1 50ml) の混合溶液に氷冷下でテ トラメチルアンモニゥムボロヒドリ ド （1 3 g) を加え、 氷冷下で 1時間撹拌し た。 製造例 1 9で得られた粗生成物 （28 g) の酢酸 （ 1 00m l) —ァセトニ トリル （1 00ml ) 溶液を、 氷冷下で滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液 を氷一飽和 NaHC03 水溶液 （ 500 ml) にゆつくり加えた後、 ジクロロメ タン （ 500 m l) で抽出した。 有機層を IN NaOH ( 400 m 1 ) 、 飽和 NaHC03 水溶液 （400 m 1 X 2) 、 飽和食塩水 （ 200 m l) で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 標記化合物を主成分とする粗生 成物 （25. 7 g) を黄色油状物として得た。 粗生成物 （ 1 0 g) をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （Ac OE tZHe x= 55 45で溶出） で精製し、 標記化合物 （4. 87 g) を無色油状物として得た （表 5参照） 。
製造例 21
(4 S, 5 S) 一 4ーシクロへキシルメチルー 5— C (2 S) — 2—ヒドロキ シ一 3—メチルー 3—メ トキシメ トキシブチル] — 1， 3—ォキサゾリジン一 2 —オン
製造例 20で得られた粗生成物 （ 1 0 g) のメタノール （ 1 00m 1 ) 溶液に 2N NaOH (34. 3 m 1 ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 減圧下にメタ ノールを留去し、 残留水層に水 （1 50ml) を加え、 クロ口ホルム（200ml X2) で抽出した。 有機層を飽和 NaHC 03 ( 200 m 1 X 2) で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンより再結晶 することによって、 標記化合物 （3. 2 g) を白色結晶として得た （表 6参照） 。 製造例 22
(4 S, 5 S) _ 4—シクロへキシルメチル一 5— [ (5 S) — 4， 4—ジメ チル一 1， 3—ジォキソラン一 5—ィル] メチル一 1 , 3—ォキサゾリジンー 2 一オン
製造例 2 1で得られた化合物 （ 1 O Omg) のジクロロメタン （2m l ) 溶液 に氷冷下で三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 （0. 0 3 8 m l ) のジクロ口 メタン （0. 5m l ) 溶液を加え、 氷冷下で 1 0分間撹拌した。 反応液にジクロ ロメタン （ 1 0m l ) を加え、 飽和 Na HC03 水溶液で 2回、 飽和食塩水で 1 回洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を分取薄層ク 口マトグラフィ一で精製し、 標記化合物 （4 5mg) を白色固体として得た （表 6参照） 。
製造例 23
(4 S， 5 S) — 4—シクロへキンルメチルー 5— [ (5 S) — 4, 4ージメ チルー 1 , 3—ジォキソラン一 5—ィル] メチルー 3—メ トキシメチルー 1 , 3 —ォキサブリジン一 2—オン
製造例 2 1で得られた化合物 （ 1. 38 g) の DMF ( 1 4m l ) 溶液に、 臭 化リチウム （0. 3 6 g) 、 p— トルエンスルホン酸一水和物 （ 0. 3 6 g) 、 ジメ トキシメタン （ 1. 9m l ) を順次加え、 3時間加熱還流した。 反応液に氷 冷下で飽和 NaHC03 水溶液 （4 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （4 0m 1 x 2) で抽出後、 有機層を飽和 NaHC03 水溶液 （4 Om 1 X 2) で洗浄した。 有機 層を MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去し、 標記化合物 （ 1. 4 3 g) を 淡黄色固体として得た （表 6参照） 。
製造例 24
(4 S) - 4 - [ ( 2 S, 3 S) - 3—アミノー 4ーシクロへキンル一 2—ヒ ドロキシブチル] — 5， 5—ジメチルー 1, 3—ジォキソラン
<方法 A>
製造例 1 5で得られた化合物 （4. 1 8 g) のメタノール （5 Om 1 ) 溶液に 1 0 %パラジウム炭素 （0. 3 g) を加え、 常圧で 3時間水素添加した。 触媒を ろ去後、 減圧下に溶媒を留去し、 標記化合物 （3. 04 g) を無色油状物として 得た （表 6参照） 。
く方法 B>
製造例 2 3で得られた化合物 （ 1. 22 g) を水 （ 1 2m 1 ) と 1, 4—ジォ キサン （ 1 2m l ) の混合溶媒に溶解し、 水酸化バリウム八水和物 （ 1 1. 3 g) を加えて、 2日間加熱還流した。 室温まで冷却し、 水 （ 1 5m l ) を加え 後、 ジクロロメタン （4 0m 1 X 2) で抽出した。 有機層を MgS04 で乾燥後、 減 圧下に溶媒を留去して、 標記化合物 （0. 9 0 g) を赤色油状物として得た （表 6参照） 。
製造例 25
(4 R) — 4— [ (2 S, 3 S) 一 3—アミノー 4—シクロへキシルー 2—ヒ ドロキシブチル] 一 5, 5—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン
製造例 1 6で得られた化合物 （ 1 5 8mg) から、 製造例 24 <方法 A>と同 様の方法にしたがって、 標記化合物 （ 1 0 3mg) を無色油状物として得た （表 7参照） 。
製造例 26
( 4 S, 5 S) — 4—シクロへキシルメチル一 5— [ (2 S) — 2, 3—ジヒ ドロキシー 3—メチルプチル] 一 1， 3—ォキサゾリジン— 2—オン
製造例 2 1で得られた化合物 （ 1 g) のメタノール （2 Om 1 ) 溶液に濃塩酸 (2m l ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和 NaHC03 水溶液 を加えて中和後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和 NaHC03 水溶液で洗 浄した。 有機層を MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 標記化合物 （ 8 6 6 mg) を白色固体として得た （表 7参照） 。
製造例 27
(4 S, 5 S) — 4—シクロへキシルメチルー 5— [ (5 S) — 2, 2, 4， 4ーテトラメチル一 1， 3—ジォキソラン一 5—ィル] メチルー 1 , 3—ォキサ ゾリジン一 2—オン 製造例 26で得られた化合物 （40 Omg) の DMF (4m l) 溶液に PPTS ( 1 76mg) と 2—メ トキシプロペン （ 0. 7m l) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応液に飽和 NaHC03 水溶液 （20ml) を加えて撹拌し、 さらに水 を加えた後、 クロ口ホルムで 2回抽出した。 有機層を飽和 NaHC〇3 水溶液で 洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 標記化合物 （447mg) を白色固体として得た （表 7参照） 。
製造例 28
(4 S, 5 S) — 4一シクロへキシルメチルー 5— [ (5 S) — 4, 4—ジメ チルー 2—フエ二ルー 1， 3—ジォキソラン一 5—ィル] メチル一 1， 3—ォキ サゾリジン一 2—オン
製造例 26で得られた化合物 （4 1 Omg) の DMF (4m l) 溶液に臭化リ チウム （ 1 25mg) 、 ρ -トルエンスルホン酸一水和物 （5 Omg) 、 ベンズ アルデヒドジメチルァセ夕一ル （ 1. 1 m 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間撹拌し た。 反応液に飽和 NaHC03 水溶液を加えた後、 クロ口ホルム （4 Om 1 X 2) で抽出した。 有機層を飽和 NaHC03 水溶液で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 標記化合物 （634mg) を白色固体として得た （表 7参照） 。
製造例 29
( 4 S) - 4 - [ ( 2 S, 3 S) 一 3—アミノー 4—シクロへキシル一 2—ヒ ドロキシブチル ] — 2, 2， 5, 5—テトラメチルー 1， 3—ジォキソラン 製造例 27で得られた化合物 （446 mg) のエタノール （20m l) 溶液に 2N NaOH (2. 05 m 1 ) を加え、 終夜加熱還流した。 反応液を室温まで 冷却し、 水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を MgS〇4 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 標記化合物 （4 1 3mg) を黄色油状物として得た （ 表 8参照） 。
製造例 30
(4 S) 一 4一 [ ( 2 S, 3 S) 一 3-アミノー 4—シクロへキシル一 2—ヒ ドロキシブチル ] ー 5， 5—ジメチル一 2—フエ二ルー 1 , 3—ジォキソラン 製造例 28で得られた化合物 （ 634 mg) のエタノール （20m l) 溶液に 2N NaOH (3m l ) を加え、 終夜加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を MgS〇4 で乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去して、 標記化合物 （45 Omg) を黄色油状物として得た （表 8参 照） 。
製造例 3 1
N—ピペリジノカルボ二ルー L -フエ二ルァラニンべンジルエステル
L一フエ二ルァラニンべンジルエステル （39. 6 g) のジクロロメタン溶液 に氷冷下でトリェチルァミン （1 0. 9 g ) とピペリジノカルボニルクロリ ド （ Synthetic Communications, 17巻， 1887-1892頁, 1987年参照） ( 1 6 g) を順次 加えた後、 室温で 24時間撹拌した。 反応液に水 （ 250 m l) を加え、 有機層 を分離後、 水層をジクロロメタン （ 250 ml) で抽出した。 合わせた有機層を 0. 1 N塩酸 （250 m 1 X 2)、 飽和 NaHC03 水溶液 （ 250 m 1 ) で洗 浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチルーへ キサンより再結晶することにより、 標記化合物 （29. 3 g) を白色結晶として 得た （表 8参照） 。
製造例 32
N—ピペリ ジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラニン
製造例 3 1で得られた化合物 （20 g) のメタノール （ 1 60m 1 ) 溶液に、 2N NaOH (40. 9 m 1 ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 減圧下にメ 夕ノールを留去後、 7_K ( 200 m 1 ) を加え、 ジクロロメタン （200ml x4) で洗浄した。 水層に 6 N塩酸を加えて pH 1とし、 ジクロロメタン （1 50m l X 3) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （ 200 ml) で洗浄し、 MgS04 で 乾燥後、 減圧下に溶媒を留去して、 標記化合物 （1 4. 8 g) を白色固体として 得た （表 8参照） 。
製造例 33
Να—メチルー Να— （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラニル） 一 L一ヒスチジンメチルエステル 製造例 32で得られた化合物 （3. 0 g) の DMF (20ml) 溶液に氷冷下 で 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （ 1. 9 1 g) と N, N' —ジシ クロへキシルカルポジイミ ド （2. 48 g) を加えた。 氷冷下で 1. 5時間撹拌 後、 N -メチル—L一ヒスチジンメチルエステル （特開平 3— 204860号 公報参照） （2. 0 g) の DMF (20m 1 ) 溶液を加え、 氷冷下 0. 5時間、 室温で 2. 5日間撹拌した。 反応混合物をろ過してろ液を減圧下に濃縮した後、 メタノール/水 Z酢酸 （94 3 3 v/v/v) 混合溶液 （50ml) を加 え、 6 (TCで 40分間加熱した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 飽和 NaHC03 水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和 NaHC03 水溶液 で洗浄し、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （CHC 13 /Me OH= 97/3 v/vで溶出） で精製し、. 標記化合物 （2. 62 g) を白色固体として得た （表 9参照） 。
製造例 34
Να—メチル一 Nひ一 （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラニル） 一： L一ヒスチジンヒ ドラジド
製造例 33で得られた化合物 （2. 62 g) のメタノール （3 Om l) 溶液に ヒドラジン一水和物 （2. 88m 1 ) を加え、 室温で 7. 5時間撹拌した。 減圧 下に溶媒を留去後、 水 （30ml) を加え、 これに粉末炭酸カリウムを加えて pH 1 1とした後、 クロ口ホルム （50ml) で抽出した。 有機層を MgSC で乾 燥後減圧下に溶媒を留去し、 標記化合物 （2. 42 g) を白色固体として得た （ 表 9参照） 。
製造例 35
(2 S) - 3一フエ二ルー 2—ピペリジノカルボニルォキシプロピオン酸ベンジ ルエステル
( 2 S) — 2—ヒドロキシ— 3 -フエニルプロピオン酸ベンジルエステル（3.0 g) の無水テトラヒドロフラン （1 Ornl) 溶液に活性炭 （3 Omg) とクロ口 ギ酸トリ クロロメチル （ 1. 06m l) を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応液に ピぺリジン （ 3. 47 m 1 ) と トリエチルァミ ン （ 4. 89 m 1 ) のジクロロメ タン （ 1 Om 1 ) 溶液を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液 を減圧下に濃縮後、 酢酸ェチル （5 0m l ) を加え、 0. 0 1 N塩酸、 飽和 N a HC03 水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を MgS04 で乾燥後、 減圧下 に溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （A c OE \/ H e x= 1 /9→2/8 vZ vで溶出） で精製して、 標記化合物 （ 4. 7 1 g) を無色油状物として得た （表 9参照） 。
製造例 3 6
( 2 S) — 3—フエニル一 2—ピペリジノカルボニルォキシプロピオン酸 製造例 3 5で得られた化合物 （4. 7 1 g) のメタノール （5 0m 1 ) 溶液に、 1 0 %パラジウム炭素 （0. 5 g) を加え、 常圧で 2時間水素添加した。 触媒を ろ去後、 減圧下に溶媒を留去して、 標記化合物 （2. 9 0 g) を無色油状物とし て得た （表 9参照） 。
製造例 3 7
(4 S) - 4 - [ (2 S, 3 S) — 3— (Nひ一べンジルォキシカルボ二ルー L一ヒスチジル） アミノー 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシブチル] ― 5， 5—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン
Nひ—ベンジルォキシカルボニル— L一！：スチジン （ 5 2 3 mg) と製造例 24 で得られた化合物 （4 9 Omg) から、 製造例 3 3と同様の方法によって、 標記 化合物 （7 9 Omg) を白色固体として得た （表 1 0参照） 。
製造例 3 8
(4 S) ー 4一 [ (2 S, 3 S) 一 4ーシクロへキシルー 3— (L—ヒスチジ ル） アミノー 2—ヒドロキシブチル] — 5， 5—ジメチルー 1， 3—ジォキゾラ ン
製造例 3 7で得られた化合物 （7 4 2 mg) から、 製造例 2 4 <方法 A>と同 様の方法によって、 標記化合物 （5 2 9 mg) を白色固体として得た （表 1 0参
"、、ノ
製造例 3 9
(4 S) - 4 - [ (2 S, 3 S) — 3— （Να—べンジルォキシカルボニル— Nひ一メチルー L -ヒスチジル） アミノー 4一シクロへキシルー 2—ヒ ドロキシ ブチル] 一 5, 5—ジメチル一 1, 3—ジォキソラン
—ベンジルォキシカルボ二ルー Nひーメチルー L—ヒスチジンヒドラジド
(特開平 3 - 204860号公報参照） （1. 72 g) の DMF ( 1 2m 1 ) 溶 液を— 30 °Cに冷却し、 4N HC 1—ジォキサン溶液 （4. 07m l ) と亜硝 酸イソペンチル （0. 873 m l) を加え、 — 30でで 1時間撹拌した。 反応液 を一 50°Cに冷却し、 トリェチルァミンを加えて中和後、 製造例 24で得られた 化合物 （1. 47 g) の DMF (20m 1 ) 溶液を加えた。 4 °Cで終夜撹拌後、 反応液をろ過し、 ろ液について減圧下に溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチル （
50m l) に溶解し、 飽和 NaHC03 水溶液 （5 Oml x 2) で洗浄後、 Mg S04 で乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （CHC l s ZMeOH g TZS— g SZ Vノ V) で精製する ことにより、 標記化合物 （1. 43 g) を白色固体として得た （表 1 0参照） 。 製造例 40
(4 S) — 4— [ (2 S， 3 S) - 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 3 一 （Να—メチルー L一ヒスチジル） アミノブチル] 一 5， 5—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン
製造例 39で得られた化合物 （ 1. 43 g) から、 製造例 24 <方法 A>と同 様の方法によって、 標記化合物 （ 1. 03 g) を白色固体として得た （表 1 0参 照） 。
製造例 4 1
N— （4ーメチルビペリジノ） カルボ二ルー L—フエ二ルァラニンベンジルェ ステル
トリエチルァミン （ 1. 48 g) の無水テトラヒドロフラン （1 5ml ) 溶液 に氷冷下、 クロロギ酸トリクロロメチル （0. 44ml) を加えた後、 L一フエ 二ルァラニンべンジルエステル （ 1. 27 g) の無水テトラヒドコフラン（7.5ml) 溶液をゆっく り滴下した。 さらに、 4ーメチルビペリジン （ 1. 1 5m l ) の無 冰テトラヒドロフラン （7. 5ml) 溶液を滴下し、 室温で 1時間撹拌後、 析出 した塩をろ去し、 塩を酢酸ェチル （7 0m l ) で洗った。 合わせたろ液を 0. 1 N塩酸で 2回、 飽和 NaHC03 水溶液で 2回、 飽和食塩水で洗浄し、 MgSO< で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （Ac OE tZHe x=4/6 vZvで溶出） で精製し、 標記化合物（1.86g) を無色油状物として得た （表 1 1参照） 。
製造例 4 2
N— （4—メチルビペリジノ） カルボ二ルー L—フエ二ルァラニン
製造例 4 1で得られた化合物 （ 1. 8 6 g) から、 製造例 3 6と同様の方法に より、 標記化合物 （0. 9 75 g) を白色固体として得た （表 1 1参照） 。
製造例 4 3
N— （ジェチルァミノ） カルボ二ルー L一フエ二ルァラニンべンジルエステル ジェチルァミノカルボニルクロリ ド （ 6. 0 5 g) と L—フヱニルァラニンべ ンジルエステル （9. 9 0 g) を用いて、 製造例 3 1 と同様の方法により、 標記 化合物 （2. 4 4 g) を得た （表 1 1参照） 。
製造例 4 4
N- (ジェチルァミノ） カルボニル一 L—フエ二ルァラニン
製造例 4 3で得られた化合物 （2. 4 4 g) から、 製造例 3 6と同様の方法に より、 標記化合物 （ 1. 7 6 g) を白色固体として得た （表 1 1参照） 。
製造例 4 5
N—シクロへキシルカルボ二ルー L一フエ二ルァラニンべンジルエステル シクロへキシルカルボニルクロリ ド （ 1. 7 6 g) と L—フエ二ルァラニンべ ンジルエステル （3. 1 0 g) を用いて、 製造例 3 1 と同様の方法により、 標記 化合物 （3. 1 5 g) を得た （表 1 2参照） 。
製造例 4 6
N—シクロへキシルカルボ二ルー L一フエ二ルァラニン
製造例 4 5で得られた化合物 （3. 1 5 g) から、 製造例 3 6と同様の方法に より、 標記化合物 （2. 4 6 g) を白色固体として得た （表 1 2参照） 。 製造例 4 7
N- [ (2 S) 一 2— （ 4ーメチルビペラジニル） カルボニルォキシー 3—フ ェニルプロピオニル] 一 S—メチル— L -システィンメチルエステル
( 2 S) 一 2— ( 4—メチルビペラジニル） カルボニルォキシ一 3—フエニル プロピオン酸 （5 0 Omg) と S—メチル一L—システィンメチルエステル（293 mg) から、 製造例 3 3と同様の方法によって、 標記化合物 （5 9 Omg) を白 色固体として得た （表 1 2参照） 。
製造例 4 8
N— [ (2 S) 一 2— （4ーメチルビペラジニル） カルボニルォキシー 3—フ ェニルプロピオニル] —S—メチルー L一システィン
製造例 4 7で得られた化合物 （4 7 Omg) から、 製造例 32と同様の方法に よって、 標記化合物を得た （表 1 2参照） 。
実施例 1
(4 S) — 4— [ (2 S, 3 S) 一 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 3 ― [ [Να—メチルー — （Ν—ピペリジノカルボニル一 L一フエ二ルァラ二 ル） 一L—ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5, 5—ジメチルー 1 , 3—ジォキ ソラン
製造例 34で得られた化合物 （326 mg) を DMF (5m l ) に溶解し、 —30 °Cで 4N HC 1—ジォキサン溶液 （0. 6 0 8 m 1 ) と亜硝酸イソペンチル （ .0. 1 2 Om l ) を加えた。 — 30°Cで 1時間撹拌後、 ー 70°Cに冷却し、 トリ ェチルアミンを加えて中和した。 一 70°Cで製造例 24で得られた化合物 （200 mg) の DMF (5m l ) 溶液を加え、 4 °Cで終夜撹拌後、 減圧下に溶媒を留去 した。 残留物を酢酸ェチル （3 0m l ) に溶解し、 飽和 NaHC03 水溶液 （30 m 1 X 2) で洗い、 MgS04 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （CHC 13 /Me OH = 9 5/5 v/v で溶出） で精製し、 標記化合物 （3 6 2 mg) を白色固体として得た （表 1 3参 照） 。
実施例 2 ( 4 R) 一 4一 [ (2S， 3 S) 一 4ーシクロへキシル一 2—ヒドロキシ一 3 一 [ [Nひ一メチル一 Να— （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラ二 ル） — L—ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] 一 5， 5—ジメチル一 1, 3—ジォキ ソラン
製造例 25で得られた化合物 （5 Omg) から、 実施例 1と同様の方法によつ て、 標記化合物 （65mg) を白色固体として得た （表 1 3参照） 。
実施例 3
( 4 S) - 4 - [ ( 2 S, 3S) — 4一シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 3 - [ [Να - [ ( 2 S) - 3—フエニル一 2—ピペリジノカルボニルォキシプロ ピオニル] 一 L一ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] — 5, 5—ジメチルー 1, 3— ジォキソラン
製造例 36で得られた化合物 （1 77mg) の DMF (3m l) 溶液に氷冷下 で 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （1 1 2mg) と N, N' —ジシ クロへキシルカルポジイミ ド （1 45m g) を加えた。 氷冷下で 1時間撹拌後、 製造例 38で得られた化合物 （26 Omg) を加え、 氷冷下 0. 5時間、 室温で 終夜撹拌した。 反応混合物をろ過してろ液を減圧下に濃縮した後、 メタノールノ 水 酢酸 （94/3Z3 v/v/v) 混合溶液 （6ml) を加え、 60°Cで 40分 間加熱した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 飽和 NaHC03 水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 NaHC03 水溶液で洗浄し、 MgS〇4 で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （CHC 13 /Me OH= 97/3 vZvで溶出） で精製し、 標記化合物 (287 mg) を白色固体として得た （表 1 3参照） 。
実施例 4
(4 S) 一 4一 [ (2 S, 3 S) 一 4—シクロへキシル一 2—ヒ ドロキシー 3 ― [ [Nひ一 （N—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラニル） 一 L—ヒス チジル] ァミノ] プチル] 一 5, 5—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン
製造例 32で得られた化合物 （1 5 Omg) と製造例 38で得られた化合物 （ 22 Omg) から、 実施例 3と同様の方法によって、 標記化合物 （22 Omg) を淡黄色固体として得た （表 1 3参照） 。
実施例 5
( 4 S) 一 4— [ ( 2 S, 3 S) — 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 3 - [ [S—メチル一 N— [ ( 2 S) — 3—フエニル一 2— (4—メチルビペラジ ニル） カルボニルォキシプロピオニル] —L一システィニル] ァミノ] ブチル] 一 5, 5—ジメチル一 1 , 3—ジォキソラン
製造例 4 8で得られた化合物 （4 5 5 mg) と製造例 24で得られた化合物 （ 2 0 Omg) から、 実施例 3と同様の方法によって、 標記化合物 （7 9mg) を 淡黄色固体として得た （表 1 4参照） 。
実施例 6
(4 S) - 4 - [ (2 S, 3 S) - 4—シクロへキシルー 2—ヒ ドロキシ一 3 一 [ [Να—メチルー Nひ一 （Ν—ピベリジノスルホニルー L—フエ二ルァラ二 ル） — L一ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5, 5—ジメチルー 1， 3—ジォキ ゾラン
Ν—ピペリジノスルホニルー L—フエ二ルァラニン （特開平 3— 8 6 8 7 0号 公報参照） （ 1 8 2mg) と製造例 4 0で得られた化合物 （ 1 9 Omg) から、 実施例 3と同様の方法によって、 標記化合物 （ 1 6 9mg) を白色固体として得 た （表 1 4参照） 。
実施例 7
( 4 S) - 4 - [ ( 2 S, 3 S) 一 4—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 3 一 [Να- (インドールー 2—カルボニル） 一 L一ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5, 5—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン
インドールー 2—カルボン酸 （8 7mg) と製造例 3 8で得られた化合物 （2 0 Omg) から、 実施例 3と同様の方法によって、 標記化合物 （ 1 9 2mg) を 淡黄色固体として得た （表 1 4参照） 。
実施例 8
(4 S) - 4 - [ (2 S, 3 S) 一 4—シクロへキシル一 2—ヒ ドロキシー 3 一 [ [N 一メチルー N 一 （N—シクロへキシルカルボ二ルー L—フエニルァ ラニル） 一 L—ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] — 5， 5—ジメチルー 1, 3—ジ ォキソラン
製造例 4 6で得られた化合物 （3 3mg) と製造例 4 0で得られた化合物 （50 mg) から、 実施例 3と同様の方法によって、 標記化合物 （25mg) を白色固 体として得た （表 1 4参照） 。
実施例 9
(4 S) 一 4一 [ ( 2 S, 3 S) 一 4ーシクロへキシル一 2—ヒ ドロキシー 3 ― [ [Να—メチルー Να— [Ν— (4—メチルビペリジノ） カルボニル一 L一 フエ二ルァラニル] —L一ヒスチジル] ァミノ] プチル] — 5， 5—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン
製造例 4 2で得られた化合物 （ 1 4 2mg) と製造例 4 0で得られた化合物 （ 2 0 Omg) から、 実施例 3と同様の方法によって、 標記化合物 （ 1 6 5mg) を白色固体として得た （表 1 5参照） 。
実施例 1 0
( 4 S) 一 4一 [ ( 2 S, 3 S) — 4—シクロへキシル一 2—ヒドロキシー 3 一 [ [Nひーメチルー — [Ν— (ジェチルァミノ） カルボ二ルー L—フエ二 ルァラ二ル] — L一ヒスチジル] ァミノ〗 ブチル ] — 5, 5—ジメチルー し 3 ージォキソラン
製造例 44で得られた化合物 （ 1 2 5mg) と製造例 4 0で得られた化合物 （ 2 0 Omg) から、 実施例 3と同様の方法によって、 標記化合物 （222 mg) を白色固体として得た （表 1 5参照） 。
実施例 1 1
(4 S) 一 4— [ (2 S, 3 S) — 4ーシクロへキシル一 2—ヒドロキン一 3 一 [ [N ーメチルー — （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラ二 ル） 一 L一ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 2, 2， 5, 5—テトラメチルー 1， 3—ジォキソラン
製造例 34で得られた化合物 （6 1 l mg) と製造例 2 9で得られた化合物 （ 4 1 3mg) から、 実施例 1 と同様の方法によって、 標記化合物 （72 Omg) を白色固体として得た （表 1 5参照） 。
実施例 1 2
(4 S) — 4— [ ( 2 S, 3 S) 一 4—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 3 - [ [Να—メチルー Να— (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラ二 ル） 一 L—ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5, 5—ジメチル一 2—フエ二ルー 1 , 3—ジォキソラン
製造例 34で得られた化合物 （5 74 mg) と製造例 3 0で得られた化合物 （ 4 5 2m g) から、 実施例 1 と同様の方法によって、 標記化合物 （32 Omg) を白色固体として得た （表 1 5参照） 。
実施例 1 3
( 4 S) - 4 - [ ( 2 S, 3 S) 一 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシー 3 ― [ [Να—メチル一 Να— (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラ二 ル） 一 L—ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] — 5, 5—ジメチルー 1， 3—ジォキ ゾラン 塩酸塩
実施例 1で得られた化合物 （3 0 Omg) をエタノール （0. 27m l ) と酢 酸ェチル （5. 1 3m 1 ) の混合溶液に溶解し、 0. 2N HC 1—酢酸ェチル 溶液 （2. 0 9m l ) を滴下した。 室温で終夜撹拌後、 結晶をろ取し、 減圧下に 乾燥して、 標記化合物 （ 1 6 Omg) を白色結晶として得た （表 1 6参照） 。 実施例 1 4
(4 S) 一 4— [ ( 2 S, 3 S) 一 4—シクロへキシル一 2—ヒドロキシー 3 ― [ [Να—メチルー Να— (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラ二 ル） 一 L—ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] 一 5, 5—ジメチルー し 3—ジォキ ソラン クェン酸塩
実施例 1で得られた化合物 （3 0 Omg) を酢酸ェチル （3m l ) に溶解し、 クェン酸一水和物 （ 92. 7mg) の酢酸ェチル （5m l ) 溶液を滴下した。 室 温で 1 5分間撹拌後、 結晶をろ取し、 減圧下に乾燥して、 標記化合物 （25 7mg) を白色結晶として得た （表 1 6参照） 。
実施例 1 5 ( 4 S) 一 4一 [ ( 2 S, 3 S) — 4—シクロへキシルー 2—ヒ ドロキシー 3 一 [ [Nひ一メチル一Nひ一 （N—ピペリジノカルボニル一 L一フエ二ルァラ二 ル） — L一ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] — 5, 5—ジメチルー 1, 3—ジォキ 、ノ
Figure imgf000074_0001
実施例 1で得られた化合物 （30 Omg) を酢酸ェチル （4. 5m l) に溶解 し、 L一酒石酸 （66mg) を酢酸ェチル （5ml) とエタノール （0. 5m l) に溶解した液を滴下した。 室温で終夜撹拌後、 結晶をろ取し、 減圧下に乾燥して、 標記化合物 （25 lmg) を白色結晶として得た （表 1 6参照） 。
実施例 1 6
(4 S) — 4— [ (2 S 3 S) - 4ーシクロへキシルー 2—ヒ ドロキシ一 3 - [ [Nひ一メチル一Nひ一 （N—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラ二 ル） 一 L，ヒスチジル] ァミ ノ] ブチル ] 一 5, 5—ジメチル— 1, 3—ジォキ ソラン メタンスルホン酸塩
実施例 1で得られた化合物 （3 1 Omg) を酢酸ェチル （7ml) に溶解し、 メタンスルホン酸 （44mg) を酢酸ェチル （5ml) とエタノール （0. 25 ml) に溶解した液を滴下した。 室温で 3時間撹拌後、 結晶をろ取し、 減圧下に 乾燥して、 標記化合物 （292 mg) を白色結晶として得た （表 1 6参照） 。 実施例 1 7
(4 S) - 4 - [ ( 2 S, 3 S) 一 4—シクロへキシル一 2—ヒ ドロキシー 3 - [ [Nひーメチルー Να— （Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラ二 ル） 一 L一ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5 5—ジメチルー し 3—ジォキ ソラン マレイン酸塩
実施例 1で得られた化合物 （778 mg) を酢酸ェチル （1 Oml) に溶解し、 マレイン酸 （ 1 32mg) を酢酸ェチル （1 5. 5ml) とエタノール（1.55ml) に溶解した液を滴下した。 室温で終夜撹拌後、 結晶をろ取し、 減圧下に乾燥して、 標記化合物 （723 mg) を白色結晶として得た （表 1 7参照） 。
本明細書中で、 具体的に上記に述べた製造例及び実施例に係わる化合物の構造 式及び物理的性状を表 1〜表 1 7に示した。 /so/£6lfh 9llw
I峯
Figure imgf000075_0001
1L
Figure imgf000076_0001
/€6df/JDd
Figure imgf000077_0001
SU0/£6df/J d £ 0 6 OW 表 4
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
表 7 化合物 構造式 Rffl (solvent) MS 1 H-NMR (solvent) 製造例 2 5
OH Q」■
0.38 3.57(m,lH),3.70(m,lH), 製造例 26 (CHCl3/MeOH/NH4OH 4.46(m,lH),5.19(s,lH)
=90/10/1 v/v/v ) (CDC13) ~o OH
o
0.72 3.64(m,lH),3.92(m,lH), 製造例 2 7 A, (CHCl3/MeOH/NH4OH 4.34(m,lH),5.17(s,lH)
=90/10/1 v/v/v) (CDCI3)
。 。 。ナ
3.61(m,lH),4.01(m,lH), 製造例 28 4.39(m,lH),
5.85 & 5.99(s,lH， 立体異性体）
(CDC13)
。
表 8
00
〇
Figure imgf000082_0001
表 9
Figure imgf000083_0001
Z
Figure imgf000084_0001
SIlO/£6df/JDd £ZSP0/P6 OAV 表 1 1
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
8A
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
S/S2>寸 6 OAV5/ 9ιιοε6.ΡΙ
Figure imgf000089_0001
9 I ¾
表 1 6
Figure imgf000090_0001
表 1 7
00
Figure imgf000091_0001
また本発明は、 これら実施例に限られるものではないことは勿論であり、 例え ば、 表 1 8〜表 2 1に示した化合物も本発明に属するものである。
Figure imgf000093_0001
表 1 9
Figure imgf000094_0001
表 20
Figure imgf000095_0001
表 2 1
Figure imgf000096_0001
次に、 本発明に係わる前記一般式 〔1〕 で示されるジォキサシクロアルカン化 合物のヒト血漿レニン活性に対する阻害作用及び食塩摂取制限下無麻酔マ -モセ ッ トにおける降圧作用について行つた試験結果を示す。
試験例 1
ヒト血漿レニン活性に対する阻害作用
ヒト血漿 2 0 0 /し p H調整液 2 0 し P M S F 1 0 1及び本発明の化 合物のジメチルスルホォキシド溶液を 1 0 〃 1またはコントロールとしてジメチ ルスルホォキシド 1 0 // 1 R I Α用ブラスチック試験管に入れる。 これらを 2群 用意し、 1群は 3 7 で 1時間インキュベートし、 他の 1群は 4 °Cで 1時間イン キュベートした。
インキュべ一ト後、 アンジォテンシン I量をラジオィムノアッセィ法で定量し た。 血漿レニン活性は 3 7。Cでィンキュペートした反応液中のアンジォテンシン I量から 4 °Cでインキュベートした反応液中の了ンジォテンシン I量を差し引く ことにより算出した。 阻害活性 （ ） は次式により求めた。 コントロール値 一 本発明化合物存在下の値
阻害活性 = ； X 1 0 0 コン トロール ί直 上記起算式により求められた阻害活性から 5 0 %阻害活性モル濃度 （ I C 5。） を 求めた。 〔測定にはレニンリアビーズキッ ト （ダイナボッ ト社） を使用〕 結果を表 2 2に示す。
表 2 2
ヒ ト血漿レニン活性に対する阻害作用
Figure imgf000098_0001
試験例 2
食塩摂取制限下無麻酔マ-モセッ トにおける降圧作用
低食塩食 （ 0 . 0 2 %食塩含有、 通常食の 1 1 0 ) にて 1週間飼育した無麻 酔マ—モセッ ト （体重 3 1 0〜3 7 0 g ) に、 0 . 1 Mクェン酸に溶解した実施 例 1の化合物 （lOmgZkg) を Z ml Zkgの割合で経口投与した。 血圧を ta i 1 -cuf f 法により投与前及び投与後経時的に測定し、 降圧作用を投与前値に対する百分率 として計算した。 結果を表 2 3に示す。
表 2 3
食塩摂取制限下無麻酔マ一モセッ トにおける降圧作用 降圧作用 （％)
投与量
f 験化合物
(mg/kg,po) 0.5時間後 1時間後 3時間後 5時間後 7時間後 実施例 1 10 10 12 10 10 3 表 2 3の結果より明らかなように、 本発明化合物の薬理作用を in vivo で評価し たところ、 驚くべき降圧作用及び持続性を示した。
発明の効果
本発明に係わる前記一般式 〔1〕 で示される新規ジォキサシクロアルカン化合 物は、 レニンに対する強い阻害活性を有し、 なおかつ経口投与においても持続的 な降圧作用を有している。 従って本発明の目的化合物 〔 1〕 は経口投与可能でか つ持続性に優れた降圧剤及び心不全治療剤としての使用が期待できる。
本発明に係わる前記一般式 [ I ] 、 [1] 、 [IV] 、 [V] 、 [VI] 及び [VII] で示される化合物は、 本発明の目的化合物 〔 1〕 を製造するための中間体として ¾用でめる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 〔 1〕
〔1〕
Figure imgf000100_0001
〔式中、 Aは、
Figure imgf000100_0002
{Wは、
(CH2)m 110
Ί 4
Q1 又は -Π3
Qに
12 ； CH2)n
(R1 Q、 R11及び R12は同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン 原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級ジ了ルキルアミノ基又は一 0— R 15
(R 15は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基又はアミノ酸のァシル 基である） であり ；
m及び I は、 それぞれ独立して 0〜5であって、 それらの和が 1〜5の整数であ ；
Q' は、
， — 0- -S- , 一 SO— so2-
Figure imgf000100_0003
NR18- N-CO-R19 又は CH-CO-R20
/
(R 16及び R 17は、 同一又は異なって低級アルキル基又はハロゲン原子であり、 R18は、 水素原子又は低級アルキル基であり、 R19及び R2°は、 低級アルキル基 又は
(CH2)P
(CH2)q
(Q4 は、 一 CH 又は N であり、 Q5 は、
-CH,- ' 一 0— ， 一 S— ' — SO—
S02- , -CO- , 一 CHF - ， -CF2-
\
NR 21― CH-O-R22
/
Figure imgf000101_0001
(R21及び R22は水素原子又は低級アルキル基である） であり、 p及び qはそれ ぞれ独立して 1〜4であって、 それらの和が 5を越えない整数である） である） であり ；
Q2 は、
CH- 又は N 一 であり ；
Q3 は、
R13
-0- 又は -C- R23
N R I
一 3
(R 13は水素原子又は低級アルキル基であり、 R 23は水素原子又は低級アルキル 基である） であり ；
R14は水素原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級ジアルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 メ トキシメ トキシ基、 メ トキシェトキシメ トキシ基 又は
(CH2)a
Figure imgf000102_0001
(Q6は、 前記 Q5と同じであり、 Q7は前記 Q4と同じであり、 Q8は— CH2— 又は— NR24— （R24は水素原子又は低級アルキル基である） であり、 a及び b はそれぞれ独立して 1〜4であって、 それらの和が 5を越えない整数である） で 示される基で置換されてもよい低級アルキル基であり、 或いは低級アルコキシ基 で置換されてもよいべンジル基である） であり ；
Xは、 一 C〇—又は— S〇2 —であり ；
Yは、 一 CH2 —、 — 0—又は一 NR25— （R25は水素原子又は低級アルキル基 である） であり ；
R1 は低級アルコキシ基で置換されてもよいァラルキル基であり ；
R6 、 R7 、 R8 及び R3 は同一又は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 又は低級アルコキシ基であり ；
Gは、 一 N =又は— CH =である） であり ；
R2 は、 水素原子又は低級アルキル基であり ； R3 は、 一 （CH2 ) d 一 SR26 (dは 1〜5の整数であり、 R26は水素原子又 は低級アルキル基である） 、 低級アルキル基、
Figure imgf000103_0001
(R27は水素原子、 低极アルキル基又は一 CH2 O-CO-R28 (R28は低級ァ ルキル基又は低級アルコキシ基である） である） であり ；
R4 及び R5 は、 同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり ； Eは一 C (R29)(R30) —又は一 CH2 CH2 一 （R29及び R3。は同一又は異な つて水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル基又は R29及び R3Dが一緒になつて炭 素数 5〜7の環を形成してもよい） である〕 で示されるジォキサシクロアルカン 化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. —般式
Figure imgf000103_0002
〔式中 X1 は、
N
Figure imgf000103_0003
(R31は、 水素原子又は低級アルキル基であり、 R32は、 水素原子又は低級アル キル基であり、 R 33及び R 34は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基で あり、 ίは 4〜6の整数である） であり ；
Y1 は、 — CH2 —、 —〇一又は—NH—であり ；
A1 は、
Figure imgf000104_0001
であり ；
B1 は、
又は SCH;
Figure imgf000104_0002
であり ；
R2 、 R4 、 R5 、 R29及び R3°は、 請求の範囲第 1項に記載のとおりである〕 で示される請求の範囲第 1項記載のジォキサシクロアルカン化合物又はその薬学 的に許容される塩。 —―
3. (1) (4 S) — 4— [ (2 S, 3 S) — 4—シクロへキシルー 2—ヒドロキ シー 3— [ [Nひ一メチル一Nひ一 （N—ピペリジノカルボニル一 L一フエニル ァラニル） 一 L一ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5, 5—ジメチルー し 3— ジォキソラン、
(2) (4 R) — 4一 [ (2 S， 3 S) - 4—シクロへキシル一 2—ヒドロキシー 3 一 [ [Nひ一メチルー Να— (Ν—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラ二 ル） 一 L一ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] 一 5, 5—ジメチル一 1 , 3—ジォキ ソラン、
(3) (4 S) - 4 - [ (2 S, 3 S) — 4—シクロへキンルー 2—ヒドロキシー 3 ― [ [Νひ一 [ ( 2 S) 一 3—フエ二ルー 2—ピペリジノカルボニルォキシプロ ピオニル] 一 L一ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] 一 5, 5—ジメチルー 1 , 3— ジォキソラン、
(4) ( 4 S) - 4 - [ ( 2 S, 3 S) — 4ーシクロへキシル一 2—ヒドロキシー 3 一 [ [Nひ一 （N—ピペリジノカルボ二ルー L—フエ二ルァラニル） 一L—ヒス チジル] ァミノ] プチル] 一 5， 5—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン、
(5) ( 4 S) — 4— [ ( 2 S, 3 S) — 4—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 3 一 [ [S—メチルー N— [ ( 2 S) — 3—フエ二ルー 2— （4ーメチルビペラジ ニル） カルボニルォキシプロピオニル] —L一システィニル] ァミノ] プチル] 一 5, 5—ジメチルー 1 , 3—ジォキソラン、
(6) (4 S) - 4 - [ (2 S, 3 S) — 4—シクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 3 一 [ [Nひ一メチル一 Nひ一 （N—ピベリジノスルホニルー L一フエ二ルァラ二 ル） — L—ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5, 5—ジメチルー 1 , 3 _ジォキ ソラン、
(7) (4 S) - 4 - [ (2 S， 3 S) - 4—シクロへキシルー 2—ヒドロキシー 3 - [Να- (インドール一 2—カルボニル） 一L一ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5， 5—ジメチル一 1, 3—ジォキソラン、
(8) (4 S) — 4一 [ (2 S, 3 S) - 4—シクロへキシル一 2—ヒドロキシ一 3 - [ [Ν 一メチル一 Να— (Ν—シクロへキシルカルボ二ルー L一フエニルァ ラニル） 一 L—ヒスチジル] ァミノ] ブチル ] 一 5， 5—ジメチルー 1 , 3—ジ ォキソラン、
(9) (4 S) - 4 - [ (2 S, 3 S) - 4—シクロへキシルー 2—ヒドロキシ一 3 - [ [Νひーメチルー Να— [Ν— （4ーメチルビペリジノ） カルボ二ルー L一 フエ二ルァラニル] —L—ヒスチジル] ァミノ] プチル] — 5, 5—ジメチルー 1， 3—ジォキゾラン、
ο) ( 4 S ) 一 4一 [ ( 2 S， 3 S) 一 4ーシクロへキシル一 2—ヒ ドロキシー 3 - [ [N 一メチル一Nひ一 [N— （ジェチルァミノ） カルボ二ルー L—フエ二 ルァラ二ル] — L一ヒスチジル] 了ミノ] ブチル ] — 5， 5—ジメチルー 1 , 3 ージォキソラン、
αΐ) (4 S) 一 4— [ (2 S, 3 S) — 4ーシクロへキシルー 2—ヒドロキシー 3 一 [ [Nひ一メチル一No;— (N—ピペリ ジノカルボ二ルー L一フエ二ルァラ二 ル） 一 L—ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 2， 2, 5， 5—テトラメチルー し 3—ジォキソラン、 及び
(12) ( 4 S ) 一 4一 [ (2 S, 3 S) 一 4ーシクロへキシルー 2—ヒ ドロキシー 3 一 [ [Nひ一メチル一N 一 （N—ピペリジノカルボニル一 L—フエ二ルァラ二 ル） 一 L一ヒスチジル] ァミノ] プチル] 一 5, 5—ジメチル— 2—フエニル一 1 , 3ージォキソランから選ばれる請求の範囲第 1項記載のジォキサシクロアル 力ン化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の請求の範囲第 1項記載のジ ォキサンクロアル力ン化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン 阻害用組成物。
5. 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の請求の範囲第 2項記載のジ ォキサシクロアルカン化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン 阻害用組成物。
6. 医薬として適当な担体及びレニン阻害有効量の請求の範囲第 3項記載のジ ォキサシクロアル力ン化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでなるレニン 阻害用組成物。
7. 一般式
Figure imgf000106_0001
(式中、 Z1 は水素原子又は N -保護基であり ； Z2 は水素原子又は水酸基保護 基であり ； Z3 は水素原子又は Z2 と一緒になつて置換されてもよいォキサゾリ ジン環若しくはォキサゾリジノン環を形成してもよく ； R4 及び R5 は同一又は 異なって水素原子又は低級アルキル基である） で示される化合物。
8. 一般式
Figure imgf000107_0001
(式中、 Z4 は N—保護基である） で示されるアルデヒドを、 一般式
Figure imgf000107_0002
(式中、 R35は低級アルキル基であり ； R4 及び R5 は同一又は異なって水素原 子又は低級アルキル基である） で示されるァリルシラン化合物とルイス酸存在下 で反応させることにより一般式
Figure imgf000107_0003
(式中、 Z4 、 R4 及び R5 は前記と同じである） で示される請求の範囲第 7項' 記載の化合物を立体選択的に製造する方法。
9. 一般式
Figure imgf000107_0004
(式中、 Ζ1 、 Ζ2 及び Ζ3 は請求の範囲第 7項に記載のとおりである） で示さ れる化合物。
1 0. 一般式
Ζι [ ]
Figure imgf000108_0001
(式中、 Ζ1 、 Ζ2 、 Ζ3 、 R4 及び R5 は請求の範囲第 7項に記載のどおりで あり ； Ζ5 は水素原子又は水酸基保護基である） で示される化合物。
1 1. 一般式
Figure imgf000108_0002
(式中、 Ζ4 は Ν—保護基である） で示されるアルデヒドを一般式
Figure imgf000108_0003
(式中、 R35は低級アルキル基であり ； R4 および R5 は同一又は異なって水素 原子又は低級アルキル基であり ； Ζ6 は水酸基保護基である） で示されるシリル ェノールエーテル化合物とルイス酸存在下で反応させることにより一般式
Figure imgf000108_0004
(式中、 R4 、 R5 、 Ζ4 及び Ζ6 は前記と同じである） で示される請求の範囲 第 1 0項記載の化合物を立体選択的に製造する方法 c
1 2. 一般式
Figure imgf000109_0001
(式中、 Z1 、 Z2、 Z3 、 R4 及び R5 は請求の範囲第 7項に記載のとおりで あり ； Z5 は水素原子又は水酸基保護基である） で示される化合物。
1 3. 一般式
Figure imgf000109_0002
〔式中、 Z1 、 Z2、 Z3、 R4 及び R5 は請求の範囲第 7項に記載のとおりで あり ； Eは- C (R29)(R3。） 一又は— CH2 CH2 - (R2S及び R3。は同一又 は異なって水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル基又は R29及び R3°が一緒にな つて炭素数 5〜7の環を形成してもよい） である〕 で示される化合物。
1 4. 一般式
Figure imgf000109_0003
(式中、 R4 及び R5 は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり ； R36は低級アルキル基又はべンジル基であり ； Z6 は水酸基保護基である） で示 される化合物を低級アルキルカルボン酸存在下で水素化ホウ素化合物を用いて還 元することにより一般式
Figure imgf000110_0001
(式中、 R4 、 R5 、 R36及び Z6 は前記と同じである） で示される化合物に立 体立体選択的に導き、 次いでこれを塩基の存在下に縮合環化することによって一 般式
Figure imgf000110_0002
(式中、 R4 、 R5 及び Z6 は前記と同じである） で示される化合物を製造する 方法。
1 5. 一般式
Figure imgf000110_0003
(式中、 R4 及び R5 は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であり ； Z5 は水素原子又は水酸基保護基である） で示される化合物をルイス酸を含めた 酸を触媒としてァセタール化することによつて一般式
Figure imgf000111_0001
(式中、 R4 及び R5 は前記と同じであり、 R "及び R3Gは同一又は異なって水 素原子、 低級アルキル基、 フヱニル基又は R28及び R3Gが一緒になつて炭素数 5 〜7の環を形成してもよい； R37は水素原子又はメトキシメチル基である） で示 される化合物に導き、 次いでこれを塩基性条件下加水分解することによって一般 式
Figure imgf000111_0002
(式中、 R4 、 R R 23及び R 3(1は前記と同じである） で示される化合物を製 造する方法。
1 6. 一般式
Figure imgf000111_0003
(式中、 R36は低級アルキル基又はべンジル基である） で示されるアルデヒドを 一般式
Figure imgf000112_0001
(式中、 R4 及び R5 は同一または異なって水素原子又は低級アルキル基であり R 35は低級アルキル基である） で示されるシリルェノールエーテル化合物とルイ ス酸存在下で反応させることにより一般式
Figure imgf000112_0002
(式中、 R4 、 R5 及び R36は前記と同じである） で示される化合物に立体選択 的に導き、 次いでこれを低級アルキルカルボン酸存在下に水素化ホウ素化合物を 用いて還元することにより一般式
ヽ 0
Figure imgf000112_0003
(式中、 R4 、 R5 及び R36は前記と同じである） で示される化合物に立体選択 的導き、 次いでこれを塩基の存在下に縮合環化することにより一般式
Figure imgf000112_0004
(式中、 R4 及び R5 は前記と同じである） で示される化合物を製造する方法。
1 7. 一般式
Figure imgf000113_0001
(式中、 R4 及び R5 は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基である） で示される化合物を酸又は五酸化二リンの存在下で縮合環化するか又は酸を触媒 としてジメ トキシメタンと反応させることによって一般式
Figure imgf000113_0002
(式中、 R4 及び R5 は前記と同じであり ； R37は水素原子又はメ トキシメチル 基である） で示される化合物に導き、 次いでこれを塩基性条件下加水分解するこ とによって一般式
Figure imgf000113_0003
(式中、 R4 及び R5 は前記と同じである） で示される化合物を製造する方法 c
1 8. 一般式
Figure imgf000114_0001
(式中、 Z1Dは水素原子又は N—保護基であり ； R2 、 R4 、 R5 、 R2S、 R3° 及び B1 は請求の範囲第 2項に記載のとおりである） で示される化合物。
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