WO1993021336A1 - Procedimiento para la preparacion de d-aminoacidos o derivados de d-aminoacidos - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de d-aminoacidos o derivados de d-aminoacidos Download PDF

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María Dolores BENAIGES MASSA
Gloria Caminal Saperas
José LOPEZ SANTIN
Josep María SERRAT JURADO
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    • C12P41/009—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving hydantoins or carbamoylamino compounds
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    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of D-amino acids or D-amino acid derivatives, from the racemic mixture of the corresponding hydantoin, using immobilized Agrobacterium radiobacter cells by inclusion in natural polymer gels.
  • biocatalysts that use immobilized microorganisms has important advantages for a continuous process.
  • the objective is the stereoselective biochemical transformation of a D-hydantoin to obtain the corresponding D-amino acid.
  • the products that can be obtained are of interest in the pharmaceutical industry, such as, for example, p-hydroxyphenylglycine.
  • a large number of microorganisms have been proposed as producers of the aforementioned enzyme system, among them: Pseudomonas, Agrobacterium, Candida, Hansenula, Arthrobacter, Agrobacterium radiobacter being of special interest for presenting a complete enzyme system with both activities.
  • patents related to the subject are those that refer to the use of Agrobacterium radiobacter for obtaining D-phenylglycine or derivatives (Ger. Offen. 2,621,076; Ger. Offen. 2,920,963), as well as articles: R. Olivieri et al. "Enzymatic conversion of N carbamoyl-D-aminoacides to D-amino acids" Enzyme Microb.
  • Agrobacterium tumefaciens EP 0309310
  • Pseudomonas Ger. Offen. 3,018,581
  • Candida JP 61,177,992
  • Hansenula JP 61,177,991
  • immobilized microorganisms has important advantages of operation and separation that are the object of the present invention.
  • Agrobacterium radiobacter cells immobilized in polymer gels ES 523.360
  • this biocatalyst was used for agronomic purposes, not being interested in the retention of hydantoinase and carbamylase enzymatic activities.
  • the present invention aims at a new process for the preparation of D-amino acids or D-amino acid derivatives, from the racemic mixture of the corresponding hydantoin, using immobilized Agrobacteriuin radiobacter cells by inclusion in natural polymer gels.
  • Agrobacterium radiobacter cells has the advantage of the presence of the entire necessary enzyme system, allowing a quantitative transformation of D-hydantoin into the desired product.
  • the stereospecificity of the enzymes involved acts by displacing the D-L balance of the racemic mixture allowing quantitative conversion of said racemic mixture into the D-amino acid or D-amino acid derivative.
  • the immobilization of Agrobacterium radiobacter cells is performed by inclusion in alginate or carrageenan gels formed in the presence of Ca 2+ ions and / or heat treatment.
  • the spherical particles of controlled size thus obtained may or may not be subjected to a subsequent hardening treatment to increase their mechanical strength.
  • a stable biocatalyst is obtained, capable of performing the total conversion of DL-hydantoin into the corresponding D-amino acid derivative, as well as its reuse for a period of at least 22 days.
  • Figure 1 represents the variation of the activity for hydantoinase with pH.
  • Figure 2 represents the variation of activity for carbamylase.
  • Figures 3 and 4 represent the variation of enzymatic activities with temperature.
  • Figures 5 and 6 represent the stability of free biomass at 45 and 50 ⁇ C.
  • Figure 7 represents the stability of the 2 enzymatic activities tested over a period of 22 days at 40 ° C.
  • Figure 8 reflects the behavior of the free biomass tested under the same conditions.
  • EXPERIMENTAL EXAMPLE 1 Agrobacterium radiobacter cells were used to obtain Dp hydroxyphenylglycine from the corresponding hydantoin. This obtaining followed the following scheme: (
  • the enzymatic activity of Agrobacterium radiobacter biomass was determined as follows: 1 ml of biocatalyst suspension is added to 11 ml of a hydantoin solution in pH 8 buffer, the final substrate concentration being 0.02 M Incubate at 40 ° C for 20 minutes, in an N 2 atmosphere and analyze the Dp-hydroxyphenylglycine obtained by HPLC.
  • the same activity test is used, replacing the hydantoin with the derived carbamyl.
  • the activity of the immobilized biocatalyst was determined by the same procedure, working with 5 ml of biocatalyst. 2.2.-
  • 10 mM solutions of each of the substrates were prepared, in tris-HCl buffer or carbonate / carbonate buffer according to the desired pH.
  • 1 ml of biomass suspension was added to 10 ml of substrate solution and the test was performed at 40 ° C as indicated in section 2.1.
  • the hydantoinase activity is expressed in mmoles / 1 converted in 20 min reaction (sum of product + derivative carbamil).
  • the carbamylase activity is expressed in immoles / 1 of p-hydroxyphenylglycine obtained in 20 min of reaction from the intermediate.
  • a suspension of Agrobacterium radiobacter cells was immobilized in alginate gels, according to the following procedure:
  • Figures 3 and 4 show the variation of the Enzymatic activities with temperature.
  • the maximum activity is obtained at 45 ° C for hydantoinase and at 50 ° C for carbamylase.
  • the stability of the free biomass at 45 and 50 ° C has been represented in Figures 5 and 6.
  • carbamylase activity at 50 ° C suffers a loss of about 20%.
  • results obtained from the immobilization show a retention between 50-80% of the activity of the immobilized catalyst (it must be taken into account that the measurement of the activity reflects not only intrinsic enzymatic activity but also diffusional limitations in the case of the immobilized biocatalyst ).
  • biocatalyst particles obtained showed 100% stability with respect to the 2 enzymatic activities tested during a period of 22 days at 40 ° C. (figure 7).
  • the immobilized biocatalyst was thus capable of maintain the enzymatic activities of Agrobacterium radiobacter cells under operating conditions, and perform the specific transformation of D-hydantoin to Dp-hydroxyphenylglycine.

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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo para la preparación de D-aminoácidos o derivados de D-aminoácidos, a partir de la mezcla racémica de la hidantoína correspondiente empleando células de Agrobacterium radiobacter inmovilizadas por inclusión en geles de polímeros naturales.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE D-AMINOACIDOS O DERIVADOS DE D-AMINOACIDOS DESCRIPCION
La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo para la preparación de D- aminoácidos o derivados de D-aminoácidos, a partir de la mezcla racémica de la hidantoina correspondiente, empleando células de Agrobacterium radiobacter inmovilizadas por inclusión en geles de polímeros naturales.
La utilización de biocatalizadores que emplean microorganismos inmovilizados presenta importantes ventajas para un proceso continuo. El objetivo es la transformación bioquímica estereoselectiva de una D-hidantoína para la obtención del D-aminoácido correspondiente. Los productos que pueden obtenerse son de interés en la industria farmacéutica, como, por ejemplo, la p- hidroxifenilglicina.
ESTADO DE LA TECNICA ANTERIOR La utilización del sistema enzimático hidantoinasa y/o carbamilasa para la transformación de hidantoínas es bien conocida (Biotechnology: A Comprehensive Treatise. Vol 6a. H.-J. Rehm, G. Reed Eds., Verlag Chemie, Wein-heim, 1984).
Un elevado número de microorganismos se han propuesto como productores del sistema enzimático mencionado, entre ellos: Pseudomonas, Agrobacterium, Candida, Hansenula, Arthrobacter, siendo de especial interés Agrobacterium radiobacter por presentar un sistema enzimático completo con ambas actividades. Entre las patentes relacionadas con el tema cabe destacar aquellas que se refieren a la utilización de Agrobacterium radiobacter para la obtención de D-fenilglicina o derivados (Ger. Offen. 2,621,076; Ger. Offen. 2,920,963), así como los los artículos: R. Olivieri et al. "Enzymatic conversión of N carbamoyl-D-aminoacides to D-amino acids" Enzyme Microb. Technol. 1, 201-204 (1979) y R. Olivieri et al. "Microbial transformation of racemic hydantoins to D-amino acids" Biotechnol. Bioeng. 23. 2173-83 (1981). En ellos se presenta un proceso microbiano utilizando biomasa libre.
Con respecto a la utilización de sistemas enzimaticos de otros microorganismos, cabe mencionar Agrobacterium tumefaciens (EP 0309310), Pseudomonas (Ger. Offen. 3,018,581), Candida (JP 61,177,992), Hansenula (JP 61,177,991).
La utilización de microorganismos inmovilizados presenta importantes ventajas de operación y separación que son objeto de la presente invención. Aunque se ha patentado la utilización de células de Agrobacterium radiobacter inmovilizadas en geles de polímero (ES 523.360), se utilizaba este biocatalizador con fines agronómicos, no interesándose por la retención de las actividades enzimáticas hidantoinasa y carbamilasa.
Por otra parte, se ha descrito la utilización de otros microorganismos inmovilizados para la bioconversión de hidantoínas, como es el caso de EP 0261836, referida a la inmovilización de Bacillus brevis. Asimismo, debe citarse la patente US 4,094,741, en cuyas reivindicaciones se incluye, en general, la inmovilización de actividades enzimáticas de un número amplio de microorganismos, entre los que no se cita Agrobacterium radiobacter ni métodos concretos de inmovilización. SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invención tiene como objeto un nuevo proceso para la preparación de D- aminoácidos o derivados de D-aminoácidos, a partir de la mezcla racémica de la hidantoína correspondiente, empleando células de Agrobacteriuin radiobacter inmovilizadas por inclusión en geles de polímeros naturales.
La utilización de microorganismos inmovilizados permite la reutilización del biocatalizador, obteniéndose importantes ventajas tanto desde el punto de vista de separación como de utilización de un proceso en continuo.
Por otra parte, el uso de células de Agrobacterium radiobacter presenta la ventaja de la presencia del sistema enzimático necesario completo, permitiendo una transformación cuantitativa de la D-hidantoína en el producto deseado.
La estereoespecificidad de los enzimas involucrados, actuando sobre la forma D- de la hidantoína, actúa desplazando el equilibrio D-L de la mezcla racémica permitiendo la conversión cuantitativa de dicha mezcla racémica en el D-aminoácido o derivado de D- aminoácido.
La inmovilización de células de Agrobacterium radiobacter (intactas o sometidas a un proceso de disrupción), se realiza por inclusión en geles de alginato o carragenato formados en presencia de iones Ca2+ y/o tratamiento térmico. Las partículas esféricas de tamaño controlado así obtenidas pueden someterse o no a un tratamiento posterior de endurecimiento para aumentar su resistencia mecánica. Como resultado, se obtiene un bíocatalizador estable, capaz de realizar la conversión total de la D-L-hidantoína en el derivado de D- aminoácido correspondiente, así como su reutilización durante un período de al menos 22 días.
La presente invención quedará ilustrada más en detalle con el siguiente ejemplo experimental, el cual no debe entenderse con carácter limitativo en cuanto al alcance de la invención. Este ejemplo experimental se basa en las figuras que aparecen al final de esta memoria descriptiva, las cuales tienen el siguiente significado:
La figura 1 representa la variación de la actividad para la hidantoinasa con el pH.
La figura 2 representa la variación de la actividad para la carbamilasa. Las figuras 3 y 4 representan la variación de las actividades enzimáticas con la temperatura.
Las figuras 5 y 6 representan la estabilidad de la biomasa libre a 45 y 50⍜C.
La figura 7 representa la estabilidad de las 2 actividades enzimáticas ensayadas durante un período de 22 días a 40⍜C. La figura 8 refleja el comportamiento de la biomasa libre ensayada en las mismas condiciones.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 1.- Se utilizaron células de Agrobacterium radiobacter para la obtención de D-p hidroxifenilglicina a partir de la hidantoína correspondiente. Dicha obtención siguió el esquema siguiente: (
\
Figure imgf000007_0001
2.- Ensayos de actividad
2.1.- La actividad enzimática de la biomasa de Agrobacterium radiobacter se determinó de la forma siguiente: 1 mi de suspensión de biocatalizador se añade a 11 ml de una solución de hidantoína en tampón pH 8, siendo la concentración final de substrato 0,02 M. Se incuba a 40° C durante 20 minutos, en atmosfera de N2 y se analiza la D-p-hidroxifenilglicina obtenida por HPLC.
Cuando se quiere determinar la actividad carbamilasa, se utiliza el mismo ensayo de actividad, sustituyendo la hidantoína por el carbamil derivado. La actividad del biocatalizador inmovilizado se determinaba mediante el mismo procedimiento, trabajando con 5 ml de biocatalizador. 2.2.- Para determinar el pH óptimo de cada actividad enzimática, se prepararon disoluciones 10 mM de cada uno de los substratos (hidantoína y derivado carbamil), en tampón tris-HCl o tampón carbonato/carbónico según el pH deseado. Se anadia 1 mi de suspensión de biomasa a 10 mi de solución de substratos y se realizaba el ensayo a 40°C como se indica en el apartado 2.1.
2.3.- Para determinar la temperatura óptima de cada actividad se disolvieron los substratos (10 mM) en tampón tris-HCl a pH óptimo en cada caso (pH 8 para la actividad hidantoinasa y 8,5 para la carbamilasa), realizándose ensayos de actividad a diferentes temperaturas.
2.4.- La actividad hidantoinasa se expresa en mmoles/1 convertidos en 20 min de reacción (suma de producto + carbamil derivado). La actividad carbamilasa se expresa en inmoles /1 de p-hidroxifenilglicina obtenidos en 20 min de reacción a partir del intermedio.
3.- Inmovilización
Una suspensión de células de Agrobacterium radiobacter se inmovilizó en geles de alginato, de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Materiales: Alginato sódico (Protanal LF 10/60) al
40% del volumen final, biomasa de Agrobacterium radiobacter al 21 % también del volumen final, CaCl2 al 1.5 %.
Se tomaban 20 mi de biomasa (0,7 g/ml) y se mezclaban con la disolución de alginato sódico (2,6 g/46.67 mi). Se agitaba magneticamente hasta obtener una mezcla homogénea. Mediante una bomba peristáltica se hace llegar el gel hasta una aguja (0,5 mm de diámetro) a 30 cm de una solución de CaCl2 , la cual se agita magnéticamente. La solidificación de las gotas se produce al entrar en contacto el gel con los iones Ca2+ . Todos los pasos de la inmovilización se efectuaron en atmósfera de N2 .
4.- Estabilidad
4.1.- Estabilidad de la biomasa libre
Se mantuvieron 25 mi de biomasa a la temperatura ensayada y atmósfera de nitrógeno, durante el tiempo que duró el experimento. A intervalos determinados de tiempo, se extraía 1 ml de suspensión y se realizaba un test de actividad.
4.2.- Estabilidad de la biomasa inmovilizada Para determinar la estabilidad del biocatalizador obtenido se realizaban ensayos de actividad periódicamente. El biocatalizador inmovilizado se mantenía en recipientes cerrados a la temperatura deseada y en atmósfera de N2 , con una concentración de hidantoína del 3% (p/v). Los ensayos de actividad se precedían de un lavado completo del biocatalizador.
5.- Resultados
5.1.- Determinación de las condiciones de operación de cada actividad enzimática.
La variación de.la actividad hidantoinasa con el pH se muestra en la figura 1, obteniéndose un máximo para pH=8. Análogamente, la figura 2 presenta la variación de actividad para la carbamilasa, con un pH óptimo de 8.5.
Las figuras 3 y 4 muestran la variación de las actividades enzimáticas con la temperatura. La máxima actividad se obtiene a 45°C para la hidantoinasa y a 50°C para la carbamilasa. La estabilidad de la biomasa libre a 45 y 50°C se ha representado en las figuras 5 y 6. Para ambas actividades enzimáticas se observa una alta estabilidad en el período de 10 dias estudiado, aunque la actividad carbamilasa a 50°C sufre una pérdida de alrededor del 20%.
Los datos obtenidos de las actividades y estabilidad permiten concluir que la temperatura de operación debe estar entre 45 y 50 °C y el pH óptimo entre 8 y 8,5. Sin embargo, la menor actividad carbamilasa presente en la biomasa, en comparación con la hidantoinasa, aconseja proponer el operar a valores más cercanos a los óptimos para esta actividad (pH 8.5 y temperatura 50°C). 5.2.- Operación con biocatalizador inmovilizado
Los resultados obtenidos de la inmovilización muestran una retención entre el 50-80 % de la actividad del catalizador inmovilizado (hay que tener en cuenta que la medida de la actividad refleja no sólo la actividad enzimática intrínseca sino también limitaciones difusionales en el caso del biocatalizador inmovilizado).
Las partículas de biocatalizador obtenidas mostraron una estabilidad del 100% por lo que respecta a las 2 actividades enzimáticas ensayadas durante un período de 22 días a 40°C. (figura 7).
Este comportamiento es idéntico al de la biomasa libre ensayado en las mismas condiciones (figura 8).
El biocatalizador inmovilizado era pues, capaz de mantener en las condiciones de operación , las actividades enzimáticas de las células de Agrobacterium radiobacter, y realizar la transformación específica de la D-hidantoína a la D-p-hidroxifenilglicina.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de D-aminoácidos o derivados de D- aminoácidos a partir de la hidantoína correspondiente, caracterizado porque dicha preparación se efectúa mediante la utilización de microorganismos inmovilizados que contengan las actividades enzimáticas hidantoinasa y carbamilasa.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque los microorganismos se inmovilizan por inclusión en geles de polímeros naturales (ej.: alginato, carragenato).
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el microorganismo es Agrobacterium radiobacter.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, carecterizado porgue el producto que se obtiene es la D-p-hidroxifenilglicina a partir de la mezcla racémica de hidantoína.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque se trabaja en ambiente reductor, bien en atmosfera de N2 o bien en presencia de reductores químicos, como el Na2S entre otros.
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