WO1993015739A1 - Remedy for wound or hemorrhoid - Google Patents

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WO1993015739A1
WO1993015739A1 PCT/JP1993/000151 JP9300151W WO9315739A1 WO 1993015739 A1 WO1993015739 A1 WO 1993015739A1 JP 9300151 W JP9300151 W JP 9300151W WO 9315739 A1 WO9315739 A1 WO 9315739A1
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WO
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salt
prostaglandin
beraprost
therapeutic agent
active ingredient
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PCT/JP1993/000151
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English (en)
French (fr)
Inventor
Makoto Okumura
Toshiaki Okuda
Tsutomu Nakamura
Motoyuki Yamija
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Toray Industries, Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for treating wounds or hemorrhoids.
  • Brostaglandin I 2 (PG I 2 ) and prostaglandin (PGE i) are known to have a wide variety of pharmacological effects, including potent blood / J fiber inhibition and peripheral vasodilation. Although application as improving agent of peripheral circulatory failure is expected, PG I 2 and PGE! Because of its chemical instability, it was difficult to maintain its pharmacological effect and its practical application was difficult.
  • berabrost a derivative of PG I 2
  • PG I 2 is chemically stable, so it was first developed as an oral agent for the treatment of peripheral blood flow disorders, and ⁇ Jfil symptoms associated with chronic arterial occlusion It is currently marketed as an improving agent for.
  • the bleeding is frequently caused by hemorrhoids, anal hemorrhoids, perianal inflammation, anal fistula, anal fistula, etc.
  • the therapeutic agent is local or systemic with or without steroids. He has been IJ for varicose veins.
  • Jisatsu The mechanism of action of Jisatsu is described as a peripheral circulation improving effect, a thrombus formation inhibitory effect, an anti-inflammatory effect, and a tissue repair effect, but PG I 2 , PGE and their derivatives exert any pharmacological effects. Also suggests its usefulness as a cure. The use is not yet known.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for treating wounds or hemorrhoids comprising PGI 2 , PGEi and derivatives thereof as an active ingredient, particularly a therapeutic agent for externally applied wounds or hemorrhoids, and a method for treating wounds or hemorrhoids by administering the above-mentioned active ingredient.
  • PGI 2 , PGEi and their derivatives as active ingredients, and a substance obtained by blending them with a pharmaceutically acceptable carrier have a therapeutic effect on wounds or hemorrhoids.
  • beraprost which is a derivative of PGI 2 , or a salt thereof is a chemically stable and water-soluble powder, it can be formulated as an external preparation suitable for the symptoms of disease.
  • the formulation exhibited a strong wound healing promoting effect by increasing the amount of exudate, angiogenesis and granulation and early epidermis formation.
  • the present inventors have also found that administration of beraprost or a salt thereof exhibits a particularly strong therapeutic effect.
  • the present invention provides a therapeutic agent for treating wounds or hemorrhoids comprising at least one of PGI 2 , PGE! And derivatives thereof, particularly berabrost or a salt thereof, as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a therapeutic agent for treating wounds or hemorrhoids comprising at least one of PGI 2 , PGE! And derivatives thereof, particularly berabrost or a salt thereof, as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the therapeutic agent of the present invention contains at least one of PGI 2 , PGEi and derivatives thereof as an active ingredient.
  • Derivatives of PGI 2 include: beraprost, carbacyclin, carocyclin, eye prost (Iloprost), cyprosten (Ciprosten), Nileprost, Nicaprost, Cicaprost CG4203, FCE22509, OP—41483 , OP2507 and the like and salts thereof.
  • the salts of PG E 2 itself also as shall include in derivatives of PG 1 2.
  • PGI 2 and derivatives thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth salts such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt, primary, secondary and tertiary. Amin salt, or even salt ⁇ Pharmacologically acceptable salts such as 4 amino acids.
  • derivatives of the PG 1 2 is beraprost or a salt thereof such (especially alkali metal salts such as sodium salt).
  • Verabrost can be prepared in 5 tons by the method described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-124778.
  • PGEi derivatives include Misoprostol, Ornoprostil, Limaprost, and salts thereof. Also, PGE itself shall be included in the derivatives of PGE i. These salts include the pharmacologically acceptable salts, such as the above-mentioned alkali salts, alkaline earth salts, ammonium salts, amine salts, and unnatural amino acid salts: ⁇ .
  • the therapeutic agent of the present invention is obtained by blending the above active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Examples of the carrier include water, ethanol, isopropanol, polyvinyl alcohol, polyvinyl bilidone, carboxyvinyl polymer, sodium carboxymethyl cellulose, sodium polyacrylate, sodium alginate, water-soluble dextran, sodium carboxymethyl starch, pectin.
  • the above carrier is selected according to the dosage form of the therapeutic agent of the present invention.
  • Examples of the therapeutic dosage form of the present invention include peripheral and parenteral administration.
  • the dosage depends on the patient's age, body weight, symptoms, administration fiber and the number of administrations, but the dosage is 0.1 l x g ⁇ : L O Omg, preferably l g ⁇ l mg per day:! It is desirable to administer ⁇ 4 times.
  • oral administration it is used in the form of “ ⁇ ”, such as capsules, powders, granules, and liquids. It can also be used as a suppository, suppository, and external preparation.
  • the therapeutic agent of the present invention is used in the form of an external preparation
  • general medical preparations for external preparations such as ointments, gels, creams, emulsions, liquids, patches, sprays, tablets, patches, suppositories, etc.
  • the content of the active ingredient in the preparation is 0.001 to 10% by weight, preferably 0.001 to 1% by weight.
  • treatment is to be understood simply and includes prevention in addition to the original treatment.
  • the therapeutic agent of the present invention exerts its effects not only in the treatment of wounds or hemorrhoids but also in the prevention of these diseases.
  • Macrogol 400 and 4000 80 After dissolving with C, cool and solidify while kneading well under vacuum. After returning to normal pressure, add a solution of Berabroston sodium salt to the pure i k and knead it again under vacuum to obtain an ointment.
  • Liquid paraffin 20 Liquid paraffin 20. Og
  • Oil phase components (white petrolatum, liquid paraffin, stearyl alcohol, glyceryl monostearate). Dissolve in C, and add 80 aqueous phase components (voroxyl stearate 40, macrogol 400, purified water 45.9 g) to this. Add after dissolving in C. Emulsify and solidify while cooling under flE. After returning to normal pressure, a solution prepared by dissolving beraprost sodium salt in 5 g of purified water is added. A cream is obtained by well kneading (
  • Magnesium stearate 0.30 mg Total 100. OOmg A tablet containing 20 / g of beraprost sodium was prepared according to a conventional method according to the above formulation.
  • Witebsol H-15 99. 99g Total 100.
  • beraprost sodium was added, and the mixture was uniformly dispersed by stirring and supersonic ⁇ L3 ⁇ 4. 2 g each was dispensed into a suppository container and cooled to obtain a suppository.
  • mice The back of a genetically diabetic mouse (C57BL / KsJ-dbm (db + / db +) female, 11 to 12 weeks, 1 group, 6 mice) was shaved on the back day and the back skin was cleaned with ethanol under ether anesthesia. Thereafter, a circular full-thickness skin excision (2 cm 2 ) was made in the midline of the back using curved scissors.
  • Bellaprost sodium salt
  • 111 2 1 4 times once a day for 14 days was administered by instillation, and as a control, only a solution (vehicle: vehicle) containing no drug was similarly administered.
  • the effect of the drug is measured by tracing the wound surface on a plastic sheet at intervals of 2 to 3 days, measuring the wound area with a oscon digitizer, calculating the ratio to the area immediately after resection, and visually detecting the skin defect wound.
  • the number of days required to complete (completely cure) epidermis was used as an index.
  • the exudate was removed 9 days after the excision, and the number of white spots in the mixture with the solution in which the wound surface was washed with physiological food ⁇ ⁇ was measured under a microscope.
  • the mouse On the 1st day of excision, the mouse was etherified and the wound skin was excised and fixed with 10% neutral buffered formalin solution, followed by paraffin sections, Hematoxylin-Eosin and Masson trichrome staining according to the standard method. Specimens were prepared and examined microscopically.
  • the wound surface of the beraprost administration group showed a clear reduction after 6 days compared to the vehicle administration group, and averaged 24.4% and 0.1 day after 10 days and 21 days, respectively. %.
  • Table 3 shows the histopathological findings of the wound site 31 days after skin resection.
  • Beraprost sodium salt
  • distilled water for oral administration and in physiological saline for rectal administration.
  • the dose is 0.1, 0.3, 1. Omg / kg for oral administration and 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 for rectal administration in the hemorrhoid prevention effect test.
  • 3 ⁇ 4 was 0.1 mg / kg for oral administration and 0.03 mg / kg for iOT administration.
  • the dose was 10 ml / kg for oral administration and 100 zl / kg for intravenous administration.
  • mice Seven to eight week old SLC: Male Wistar rats (Japan SLC Co., Ltd.) were fasted to 167 to 200 g in weight, and 7 to 8 mice were used in each group.
  • beraprost was intravenously or intravenously injected, and 30 minutes later, a cotton swab (# 103 Surgical Yamamoto Bandage Co., Ltd.) was impregnated with the cotton ball portion of the croton oil-mixed propellant 1001 and then drunk. It was inserted into the rat anus for 10 seconds to induce inflammation.
  • the excised ⁇ ⁇ ana After fixation with marine solution, paraffin sections, Hematoxylin_Eosin and Phosphot ngstic acid hematoxyin stained specimens were prepared according to the usual method, observed and photographed with an optical microscope (Microp- ot-FXA, Nikon), and intra-rectal administration of beraprost was performed. Histologic findings were discussed.
  • inflammation was caused by a croton oil-mixed propellant in the same way as the prevention effect! ⁇ . From 1 day after inflammation, it was administered twice a day in the morning and evening for 4 days, and after 5 days, the weight of the removed iU ⁇ -anal portion was measured in the same manner as the prophylactic effect.
  • control group received distilled water for oral administration and only physiological food (vehicle) for intravenous administration.
  • vehicle physiological food
  • the same treatment was carried out for the untreated group, which was not treated with the croton oil-mixed flammable drug and without administration of the drug, distilled water or physiological food vehicle.
  • Table 4 shows the results of the effect of oral administration of beraprost on the prevention of hemorrhoids!
  • the mean value for one anal region of the control group was 165.I mg, whereas that of the control group treated with the vehicle alone after administration of the vehicle alone was 353.2 mg, and none of them was J2L. A significant (P ⁇ 0.01) increase was observed as compared to the control group.
  • the beraprost 0.1 to 1.0 mg / kg administration group showed a clear dose-related apparent production of tumor ⁇ .
  • Table 5 shows the results of the test of the effect of preventing rectal hemorrhoids by rectal administration of berabrost.
  • Beraprost 0.01-: L. 0 mgZkg showed a significant (P-0.05-0.01) significant inhibitory effect on the increase in ⁇ -anal weight by the inflammatory agent.
  • Table 6 shows the test results of the effects of intrarectal administration of beraprost on histological findings.
  • Table 7 shows the results of the test of the therapeutic effect of hemorrhoids by oral and rectal administration of beraprost.
  • a useful wound or hemorrhoid treating agent exhibiting a strong wound healing promoting effect and a hemorrhoid treating effect, particularly an externally applied wound or hemorrhoid treating agent and a method for treating wound or hemorrhoid.

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Description

糸田 発 明 _の 名 称 創傷または痔疾治 技 術 分 野
本発明は、 創傷または痔疾治療剤に関する < 背 ¾ 技 術
ブロスタグランジン I 2 (PG I 2) およびプロスタグランジン (PGE i) は、 強力な血/ J 纖阻害作用および末梢血管拡 乍用などの多岐にわたる薬理 作用を有することが知られており、 末梢循環障害の改善薬としての応用が期待さ れたが、 PG I 2および PGE！自体は化学的に不安定であるために薬理効果の持 続性に難点があり実用化が困難であった。
しかし、 PG I 2の誘導体であるべラブロストは、 化学的に安定であるため、 まず末梢血流障害の治療薬として経口剤としての開発が進められ、 慢性動脈閉塞 症に伴う^ Jfil性諸症状の改善薬として現在市販されている。
. ところで、 褥創を^ f難治 1¾¾膚潰瘍などの創傷の多くは、 末梢血液循環不全 により発症することが知られているが、 その治赫 Jを局所投与可能となれば、 全 身投与に比べて副作用が少ないので、 その外用剤の開発が待望されているが、 P G 12、 PGE iおよびそれらの誘導体を有効成分とする創傷治療用外用剤はまだ 知られていない。
—方、 離は に痔核、 肛門痔裂、 肛門周囲炎、 肛門鹏、痔瘻等に擺さ れており、 その治療剤はステロイド含有あるいは非含有の局所性痔疾治療剤と局 所性あるいは全身性静脈瘤治薩に IJされている。 これら 治薩の作用機 序としては、 末梢循環改善作用、 血栓生成抑制作用、 抗炎症作用、 組織修復作用 があげられているが、 PG I 2、 PGE およびそれらの誘導体はいずれの薬理作 用をも有していることから、 治^』としての有用性が示唆されるが、 その応 用は未だ知られていない。
本発明の目的は、 PGI2、 PGEiおよびそれらの誘導体を有効成分とする創 傷または痔疾治療剤、 特に外用の創傷または痔疾治療剤、 および上記有効成分を 投与することによる創傷または痔疾治療方法を提供することにある。 発 明 の 開 示
本発明者らは、 PGI2、 PGEiおよびそれらの誘導体を有効成分とし、 これ を医薬的に許容し得る担体に配合して得られる誠物が創傷または痔疾治療効果 を有することを見いだした。
本発明者らは、 特に PGI2の誘導体であるベラプロストまたはその塩が化学 的に安定で水に可溶性の粉末であることから、 疾病の症状に適した外用剤として の製剤化が可能であり、 さらにその製剤が、 滲出液量の増加、 血管新生と肉芽形 成および表皮形成の早期化により、 強力な創傷治癒促進作用を示すことを見いだ した。
また、 本発明者らは、 ベラプロストまたはその塩を投与することにより、 特に 強力な 治療効果を示すことをも見いだした。
従って、 本発明は、 PGI2、 PGE!およびそれらの誘導体の少なくとも 1種、 特にべラブロストまたはその塩を有効成分とし、 これに医薬的に許容し得る担体 と配合してなる創傷または痔疾治療剤 （以下、 本発明治療剤と略す。 ） に関する。 本発明治療剤は、 PGI2、 PGEiおよびそれらの誘導体の少なくとも 1種を 有効成分とするものである。 ここに PGI 2の誘導体としては、 ベラプロスト、 力ルバサイクリン （Carbacyclin)、 アイ口プロスト （Iloprost)、 シプロステ ン （Ciprosten)、 ナイルプロスト （Nileprost)、 サイ力プロスト （Cicaprost) CG4203、 FCE22509、 OP— 41483、 OP2507等またはこ れらの塩類が挙げられる。 また PGェ 2それ自体の塩類も PG 12の誘導体に含め るものとする。
PGI 2およびそれらの誘導体の としては、 たとえばナトリウム塩、 カリ ゥム塩などのアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土 類 塩、 アンモニゥム塩、 第 1級、 第 2級または第 3級ァミン塩、 さらには塩 ¾4アミノ酸などの薬理学的に許容しうる塩があげられる。
上記 PG 1 2の誘導体として特に好ましいものは、 ベラプロストまたはその塩 類 （特にナトリウム塩などのアルカリ金属塩） である。
ここに、 ベラプロストとは （土） ― ( 1 R*， 2 R*3 3 aS*， 8 b S*) —2， 3， 3 a, 8 b—テトラヒドロー 2—ヒドロキシ一 1—〔 （E) - (3 S*) 一 3—ヒドロキシー 4—メチルー 1—ォクテン一 6—ィニル〕 一 1 H—シクロペン 夕 〔b〕ベンゾフラン一 5—ブチリヅクアシッドの一般的名称であり、 ラセミ体 はもとより d体および 1体を包含するものである。
ベラブロストはたとえば特開昭 58— 1 2477 8号公報に記載されている方 法により 5tすることができる。
また PGE iの誘導体としては、 ミソプロストール （Misoprostol) 、 オルノブ ロスチル （Ornoprostil) 、 リマプロスト （Limaprost) 等またはこれらの塩類が 挙げられる。 また PGE それ自体の も PGE iの誘導体に含めるものとする。 これらの塩類としては、 上述のようなアルカリ 塩、 アルカリ土類 塩、 アンモニゥム塩、 アミン塩、 塩 ¾生アミノ酸塩などの薬理学的に許容し得る:^ などが挙げられる。
本発明治療剤は、 上記の有効成分を医薬的に許容し得る担体と配合してなるも のである。
上記担体としては、 例えば、 水、 エタノール、 イソプロパノール、 ボリビニル アルコール、 ボリビニルビ口リドン、 カルボキシビ二ルポリマー、 カルボキシメ チルセルロースナトリウム、 ポリアクリル酸ナトリウム、 アルギン酸ナトリウム、 水溶性デキストラン、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 ぺクチン、 メチル セルロース、 ェチルセルロース、 プロビルセルロース、 ェチルメチルセルロース、 ヒドロキシプロビルセルロース、 キサンタンガム、 アラビアゴム、 トラガントゴ ム、 カゼイン、 アルブミン、 ゼラチン、 寒天、 キチン、 ソルビトール、 マルチト ール、 デキストリン、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 グリセリン、 ジグリセリン、 トリ グリセリン、 プロピレングリコール、 1 , 3—ブチレンジオール、 ポリエチレン グリコール、 ワセリン、 パラフィン、 ステアリルアルコール、 モノステアリン酸 グリセリン、 ステアリン酸などを適宜に組合せて使用するのが好ましい。 上記担体は、 本発明治療剤の剤型に応じて ffi 択される。
本発明の治 の投与形態としては、 絰ロおよび非経口投与をあげることがで きる。 投与量は患者の年齢、 体重、 症状、 投与纖および投与回数によるが、 1 回量 0. l x g〜： L O Omgを、 好ましくは l g〜l mgを 1日：！〜 4回投与 することが望ましい。
経口投与の場合には、 例えば翻、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 液剤などの内 月艮可能な"^的な医 剤の形態で用いられる。 また、 非経口投与の場合には、 例えば ¾Ιί剤、 座剤、 外用剤などとしても使用できる。
本発明治療剤を外用剤の形態で使用する場合、 軟膏、 ゲル、 クリーム、 乳液、 液剤、 貼付剤、 スプレー剤、 テ一ブ剤、 パヅチ剤、 坐剤などの外用剤の一般的な 医 剤の形態で用いられる。
外用剤として使用する場合、 製剤中の有効成分の含有量としては 0. 0 00 1 〜； 1 0重量％、 好ましくは 0. 00 1〜1重量％でぁる。
なお、 本明細書において、 「治療」 とは ¾£義に解するものとし、 本来の治療 以外に予防をも含むものとする。 本発明治療剤は創傷または痔疾の治療のみでな く、 これら疾病の予防に用いても、 その効果を発揮する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 ¾SS例をあげて本発明をさらに説明する。
〔製剤例 1〕 液剤
ベラプロストナトリウム塩 0. 1 s
マクロゴール 400 5. O g
精製水 85. O g
エタノール
1 00. O ml
精製水にマクロゴール 400を混和させた後、 ベラブロストナトリゥム塩を溶 解し、 エタノールを加え全量を 1 00 m 1とすることにより液剤を得る。 〔製剤例 2〕 軟膏剤
ベラプロストナトリウム塩 0. lg
マクロゴール 400 55. Og
マクロゴール 4000 39. 9 g
精 ffl 5. Og
100. Og
マクロゴール 400および 4000を 80。Cで溶解した後、 真空下よく練合し ながら、 冷却して固化させる。 常圧にもどした後、 精 i¾kにべラブロストナトリ ゥム塩を溶解した液を添加し、 再び真空下によく練合することにより軟膏剤を得 る。
〔製剤例 3〕 クリーム剤
ベラプロストナトリウム塩 0. lg
白色ワセリン 2. Og
流動パラフィン 20. Og
ステアリルアルコール 4. Og
ステアリン酸ポリオキシル 40 4. Og
モノステアリン酸グリセリン 4. Og
マクロゴール 400 15. Og
精製水 50. 9g
00. Og
油相成分 （白色ワセリン、 流動パラフィン、 ステアリルアルコール、 モノステ アリン酸グリセリン） を 80。Cにて溶解し、 これに水相成分 （ステアリン酸ボリ ォキシル 40、 マクロゴール 400、 精製水 45. 9g)を 80。Cにて溶解した 後添加する。 flE下冷却しながら »し、 乳化および固化させる。 常圧にもどし た後、 ベラプロストナトリウム塩を精製水 5 gに溶解した液を添加し、 E下に よく練合することによりクリ一ム剤を得る (
〔製剤例 4〕 翻
ベラプロストナトリウム 0. 02mg
64. 98mg
トウモロコシ源粉 25. OOmg
結晶セルロース 7. 50mg
ヒドロキシプロビルセルロース 2. 20mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 30mg 合計 100. OOmg 上記処方により常法にしたがって調製し、 ベラプロストナトリウム 20 /gを 含有する錠剤を得た。
〔製剤例 5〕 座剤
ベラブロストナトリウム 0. Olg
ウイテブゾール H— 15 99. 99g 合計 100. OOg ウイテブゾール H— 15を 40。Cで溶解した後、 ベラプロストナトリウムを加 え、 撹拌および超音 «L¾して均一に分散させ、 座剤用コンテナーに 2 gずつ分 注して冷却することにより座剤を得た。 次に試験例をあげて本発明の効果を説明する。
〔試験例 1〕ベラプロストの糖尿病マウス皮虜全層切除モデルにおける創傷治癒 に及ぼす影響 1 . 纖方法
遺伝的糖尿病マウス （C57BL/KsJ-dbm系 (db+/db+) 雌性 1 1〜1 2週齢 1群 6匹） の背部を瞧前日に剪毛し、 エーテル麻酔下に背部皮膚をエタノールにて 清拭後、 用湾曲ハサミを用いて背部正中部に円形の皮膚全層切除創 ( 2 c m 2)作成した。
被 1 ^剤としてベラプロスト （ナトリウム塩） は 2 0 %エタノールを含む生理 食^ k溶液とし、 5 / 1 0 /1/。1112 1 4回 （1日 1回 1 4日間） 滴下投与 し、 対照として薬剤を含まない溶液 （ビヒクル： vehicle) のみを同様に投与し た。
被^ ¾剤による影響は創面を 2〜 3日間隔でプラスチヅクシートにトレース後、 ォスコン ·ディジタイザにより創傷面積を測定し、 切除直後の面積に対する比率 を算出するとともに、 皮膚欠損創が肉眼的に表皮形成を完了 （完治） するまでに 要する日数を指標とした。
さらに、 創面の血管新生 '肉芽形成の程度を肉眼的にスコア一付けし、 経日変 化および副作用を観察した。
また、 切除 9日後の滲出液を し、 創面を生理食 ^τΚで洗浄した溶液との混 合液に存在ずる白 «数を顕 «下で測定した。
また、 切除 3 1日目にマウスをエーテル麻 させて創傷部皮廣を摘出し、 10%中性緩衝ホルマリン液で固定後、 常法に準じてパラフィン切片、 Hematoxyri n-Eosinおよび Masson tri chrome染色標本を作製して鏡検した。
2. 結果
被 剤による影響を創傷面積の変化率および完治例について、 ビヒクル投与 群と比較し表 1に示した。
表 1に示されるように、 ベラプロスト投与群の創面は、 ビヒクル投与群と比較 して 6日後より明らかな縮小を示し、 1 0日および 2 1日後ではそれぞれ平均 2 4. 4%および 0. 1 %にまで縮小した。
また、 完治例は 2 1日後よりみられ、 2 4日後では全例が完治した。 平均完治 日数は 2 2日で、 ビヒクル投与群と比較して明らかな が認められた。 表 1 糖尿病マウスの皮膚全層切除モデルにおけるベラプロストの創傷治癒 に及ぼす影響
1+
1+
1+
1+ +1 ^
Figure imgf000010_0001
被検薬剤 投与後の日数 完全治癒日数
21 24 28 31 Mean 土 S. E. ビヒクル 28.8
±1.13 ビヒクル投与群 間との有意差 ベラプロ 0, 1* O 0** 0** *;P<0.05 スト ±0, (M ±0 土 G ±0 :P<0.01 創面の血管新生および肉芽形成を絰日的に観察したところ、 ベラプロスト投与 群はビヒクル投与群と比較して、 明らかに血管新生と肉芽形成の早期化を示した。 ベラプロスト投与の創面 （投与 9日後） の摻出液量と浸潤白 ώι¾数に及ぼす影 響を表 2に示した。 表 2に示されるように、 ベラプロスト投与群はビヒクル投 与群に比較して、 滲出 »と浸潤白 β数の明らかな増加が認められた。
創傷治癒過程において、 乾燥した創面に比較して湿潤した創面では表皮の新生 が早まることから、 ベラブロスト投与後早期にみられる滲出液量の増加は、 創傷治癒の¾tに寄与している。
さらに、 浸潤白 «数の増加は、 炎症の修 ¾3i程を «している。 さらに、 ベ ラブロスト投与群とビヒクル投与群との間に体重の差を認めなかったことからベ ラブロスト投与による全身性の副作用は観察されなかった。
表 2 倉 IJ面の滲出 と浸潤白血球数に及ぼすベラプロス卜の影響
(投与 9日後)
Figure imgf000011_0001
ビヒクル投与群との有意差 ** : P<0. 01 皮膚切除 3 1日後の創傷部位の病理組織学的所見を表 3に示した。
表 3に示したように、 ビヒクル投与群の皮廣切除部位は、 真皮の線維増殖 （肉 芽形成） および滲出液が著しく、 その創面は組織学的には再生表皮で完全には被 覆されていなかった。
—方、 ベラプロスト投与群では、 皮廣切除部位の全域が再生表皮で覆われ、 真 皮の滲出液は消失し、 さらに «増殖は^ 匕へと移行する «像であり、 異常 組織の形成や過形成瘢痕を示すことなく、 正常な創傷治癒を呈していた。
表 3 皮膚切除 31日後の創傷部位の病理組織学的所見
Figure imgf000013_0001
組織学的所見のスコア一 一：影響なし +：軽度
++ :中等度 +++ 対照群との有意差 （H検定） ※： Pく 0. 05 〔試験例 2〕ベラブロストのラヅト実験的痔疾モデルにおける痔疾予防効果およ び治療効果試験
1. 試謝料
1 ) クロトン油混合起炎剤の調製法
蒸留水 1容、 ビリジン 4容、 ェチルエーテル 5容、 3%クロトン油ェチル エーテル溶液 10溶の混合液を用い、 ビリジンに蒸留水と少量のェチルエー テルを加えて混和した後、 3%クロトン油ェチルェ一テル溶液を加え、 さら に残りのェチルエーテルを加えて激しく撹拌し、 クロトン油混^炎剤とし た。 本液は用時に調製し、 中は氷冷保存した。
2)試験液の調製法および用量
ベラプロスト （ナトリゥム塩） は、 経口投与の場合には蒸留水に溶解し、 また直腸内投与の場合には生理食塩水に溶解して調製した。
投与量は、 痔疾予防効果試験では経口投与の場合は 0. 1、 0. 3、 1. Omg/kg, また直腸内投与の場合は 0. 01、 0. 03、 0. 1、 0. 3、 1. Omg/kgとし、 赚治療効果 |¾では経口投与の場合は 0. 1 mg/kg、 iOT内投与の場合には 0. 03mg/kgとした。 また、 投与 は経口投与では 10 m 1 /k g、 麵内投与では 100 zl/kgとし た。
3)使用動物
7〜8週齢の SLC： Wistar系雄性ラヅト （日本エスエルシ一株式 会社） を一晚絶食して体重 167〜200 gとし、 各群 7〜8匹を用いた。
2. 方法
^^予防効果！^では、 ベラプロストを絰ロまたは麵内投与し、 その 30分 後にクロトン油混合起炎剤 100 1を綿棒（#103 外科用 山本繃帯材料 株式会社） の綿球部に染み込ませ、 無 酔下にラヅト肛門内に 10秒間挿入して 炎症を惹起した。
起炎 3時間後にエーテル麻酔下にて放血致死させ、 肛門上皮の毛の輪状生え際 より正確に 20 mmの長さに摘出した直腸一肛門部の重量を測定した。
さらに 内投与群については、 摘出した ϋ^—肛門部を 10%中∞衝ホル マリン液で固定後、 常法にしたがいパラフィン切片、 Hematoxylin_Eosinおよび Phosphot ngstic acid hematoxyin染色標本を作製し、 光学顕微鏡 (Microp ot- FXA、 ニコン） で観察および写真撮影して、 ベラプロス卜の直腸内投与による組 織学的所見について検討した。
また、 痔疾治療効果 では、 予防効果!^と同様にクロトン油混合起炎剤で 炎症を した。起炎 1日後より朝夕 1日 2回 4日間投与し、 5日後に予防効果 ,と同様に摘出した iU^—肛門部の重量を測定した。
なお、 対照群には、 経口投与の場合は蒸留水、 麵内投与の場合は生理食駄 (ビヒクル） のみを投与した。 さらに比較のために、 クロトン油混^炎剤での 処置および薬剤、 蒸留水あるいは生理食¾ ^のビヒクルの投与を行わない無処置 群についても同様の を実施した。
3. 統計学的麵
直腸一肛門部の重量に及ぼすベラプロストの影響の場合は Studentの t検定を、 また組織学的所見の場合は Kruska卜 Wallisの H検定を用いて対照群との差を した。 また、 抑制率は各群の直腸一肛門部平均重量から次式により算出した。 抑制率 〔 1一 [難投与群ー無續群） / (対照群一無雄群) ]〕 X 100
4.
ベラプロストの経口投与による痔疾予防効果!^の結果を表 4に示した。
無 置群の 一肛門部 の平均値は 1 6 5. I mgであったのに対し、 ビ ヒクルのみを投与した後起炎剤処置した対照群では 3 5 3. 2mgで、 いずれも 無 J2L置群と比較して有意 （Pく 0. 0 1 ) な増大が認められた。
このような条件下において、 ベラプロスト 0. 1〜1 . Omg/k g投与群で は、 用量に相関した明らかな腫 β制作用を示した。
表 4 ベラプロストの経口投与による藤予防効果
Figure imgf000016_0001
対照群との有意差 ( t検定） ** : P < 0. 0 1
ベラブロストの直腸内投与による痔疾予防効果試験の結果を表 5に示した。 起炎剤による β—肛門部重量の増大に対し、 ベラプロスト 0. 01〜： L. 0 mgZkg投与群ではいずれも有意 （Pく 0. 05〜0. 01) な抑制作用を示 し、 その効果は 0. 03mg/kg投与群で最大であった。
表 5 ベラプロストの直腸内投与による藤予防効果 例数 肛門 抑制率
(mg/kg) 平均士標準誤差 (rag) (¾) 対照群（生理:^ ¾水） 8 34 9. 1 ± 1 0. 8 9
ベラプロスト投与群 0. 0 1 8 3 0 3. 3士 6. 2 5** 22. 9
0. 0 3 8 2 77. 3 ± 1 2. 8 8 3 5. 8
0. 1 8 2 8 8. 7土 5. 63** 3 0. 1
0. 3 8 2 9 9. 7士 9. 7 ** 24. 6
1. 0 8 3 0 8. 0± 1 4. 5 1 i 20. 5 無処置群 7 1 8. 4士 5. 5 OH 対照群との有意差（t検定） * : P< 0. 0 5 P< 0. 0 1
ベラプロストの直腸内投与による組織学的所見におよぼす影響についての試験 結果を表 6に示した。
生理: t¾Kのみを投与した対照群では、 起炎剤により鶴は粘翻の出血、壊 死、剥離が広範囲（肛門移行部よりの総長 平均 8. 0±0. 51蘭）に見られ、 さらに粘膜下∞の浮腫、 炎症 胞浸潤が顕著であった。 また、 粘膜.粘膜下 細織において赤色血 成（全視野中に存在する直径 50 O zm以上の血管に認 められた総数） を伴ったうつ血状態の拡張毛細血管が多数（平均 22. 4±2. 54)認められた。
—方、 ペラプロストの 0. 03mg/kgfi^内投与群では、 粘腳の出血、 壊死、 剥離の範囲（平均 5. 4±0. 19腿）が有意 （Pく 0. 01)に抑制さ れた。 さらに浮腫、 炎症性細胞浸潤の が減弱し、 粘)^ ±皮細胞の核が正常部 位よりも濃く染色され、 活性化状態にあると思われる細胞が顕著に認められた。 また、 うつ血の ¾sが抑制され、 ^ m^ m (平均 6. 8 ±2. 35) も有意 (P<0. 01) に減少した。 表 6 ベラブロス トの直腸内投与における病理組織所見
Figure imgf000018_0001
対照群との有意差 （ t検定） ： Pく 0. 01
対照群との有意差 （ H検定） ※： P<0. 05 ¾S¾: P<0. 01 注 1 ：平均 ±標準誤差
スコア一 一：変化無し +:軽度 +十：中等度 ++十：強度
以上の結果より、 痔疾予防効果試験において、 ベラプロストは経口および直腸 内投与のいずれの投与経路でも、 クロトン油混合起炎剤により惹起される直腸一 肛門部の lを明らかに抑制し、 病理 学的所見像においても著しい効果を認 めた。
ベラプロストの絰口および直腸内投与による痔疾治療効果試験の結果を表 7に 示した。
その結果、 ベラプロストの 0. Img/kg経口投与および 0. 03mg/k giOT内投与ではいずれも有意 （Ρ<0· 05)な腫,制作用を示した。
表 7 ベラブロストの経口および直腸内投与による痔疾治療効果
Figure imgf000019_0001
対照群との有意差（ t検定） ネ： P< 0. 0 5 P< 0. 0 1
経路 P.O. :経口投与 i.r. :直腸内投与
明 の 効 果
本発明によれば、 強力な創傷治療促進作用、 痔疾治療効果を示す有用な創傷ま たは痔疾治療剤、 特に外用の創傷または痔疾治療剤および創傷または痔疾治療方 法が提供された。

Claims

請求の範囲
1 . プロス夕グランジンェ2、 プロスタグランジン およびそれらの誘導体の少 なくとも 1種を有効成分とし、 これに医薬的に許容し得る担体を配合してなる創 傷または痔疾治^ J0
2. プロスタグランジン 12の誘導体が、 ベラブロスト、 カルパサイクリン （Car bacyclin) 、 アイ口プロスト (Iloprost) 、 シブロステン (Ciprosten) 、 ナイ ルプロスト （Nileprost) 、 サイ力プロスト （Cicaprost)、 CG42 03、 F C E 2 2 5 0 9, OP— 4 1 483、 OP 2 5 07またはこれらの塩類である、 請 求の範囲第 1項記載の治療剤。
3. 観が、 アルカリ雜塩、 アルカリ土類 塩、 第 1級、 第 2級または第 3 級ァミン塩、 および塩 ァミノ酸塩から選ばれる請求の範囲第 2項記載の治療 剤。
4. プロスタグランジン の誘導体が、 ミソプロストール （Misoprostol) 、 ォ ルノプロスチル （Ornoprostil) 、 リマプロスト （Limaprost) またはこれらの塩 類である、 請求の範囲第 1項記載の治療剤。
5. 麵が、 アルカリ^ M塩、 アルカリ土類 塩、 第 1級、 第 2級または第 3 級ァミン塩、 および ァミノ酸塩から選ばれる請求の範囲第 4項記載の治療 剤。
6. 外用剤として^ §することを とする請求の範囲第 1項記載の治 «0。
7 · 外用剤中の有効成分の含有量が 0. 000 1〜 1 0重量％である請求の範囲 第 6項に記載の治 。
8. 外用剤中の有効成分の含有量が 0. 00 1〜1重量％でぁる請求の範囲第7 項に記載の治療剤。
9. ベラプロストまたはその塩類を有効成分として含有する外用創傷または痔疾 治艇
1 0. プロスタグランジン 12、 プロスタグランジン およびそれらの誘導体を 投与することを含む創傷または痔疾治療方法。
11. ブロスタグランジン 12の誘導体がベラプロストまたはそのナトリウム塩 である請求の範囲第 10項記載の治療方法。
12. プロスタグランジンェ2、 ブロスタグランジン Eiおよびそれらの誘導体の 少なくとも 1種を 1回量 0. l ig〜l OOmgを 1日 1〜4回投与する請求の 範囲第 10項記載の治療方法。
13. 1回量が l /g〜lmgである請求の範囲第 12項記載の治療方法。
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