WO1993004048A1 - Neue pyrazinderivative, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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WO1993004048A1
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Herbert KÖPPE
Georg Speck
Klaus Stockhaus
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Boehringer Ingelheim Kg
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Definitions

  • the invention relates to new tetrasubstituted pyrazine derivatives, their production by conventional methods and their use in the production of pharmaceuticals or pharmaceuticals.
  • R 1 represents H or a (C 1 -C 8 ) alkyl radical
  • R 2 for the 1-morpholinyl radical for a branched or unbranched
  • (C 1 -C 8 ) alkyl chain which may be substituted: a) by a substituted or
  • R 7 and R 8 are independent of one another
  • Is hydrogen or a (C 1 -C 4 ) alkyl radical can be functionalized; c) by an aminocarbonyl group of the formula
  • R 7 and R 8 are as defined above; d) independently of one another by one or more (C 1 -C 4 ) alkoxy groups, the hydroxyl or a hydroxyl (C 1 -C 4 ) alkyl radical or the phenoxy group, which in turn is represented by halogen (F, Cl), the cyano group, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy- (C 1 -C 4 ) alkyl one or more times
  • radicals R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, a mono- or polynuclear N, O, S-heterocycle, one or more, mixed or homogeneously
  • (C 1 -C 4 ) alkyl chain mean the
  • heteroaromatic carboxylic acid b) by a (C 1 -C 8 ) alkyl chain which
  • R 11 denotes a phenyl radical which is mono- or polysubstituted by halogen (F, Cl) or a (C 1 -C 4 ) -alkyl radical; R 1 and R 2 together also stand - together with the
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same or
  • N, O, S heterocycle are meant those ring systems that have one or more, the same or
  • Multinuclear heterocycles are also to be understood as meaning those ring systems which consist of heterocyclic and carbocyclic rings are composed, about
  • Quinoline quinazoline.
  • Such ring systems can have one or more substituents such as C 1 -C 4 alkyl,
  • N, O-heterocycle includes both pure N-heterocycles such as piperidine, piperazine and morpholine.
  • C atoms can contain, those with up to 4 C atoms are preferred; among the (C 1 -C 4 ) alkyl or
  • -Alkoxy groups are preferred which contain up to three carbon atoms.
  • substituents in phenyl or phenoxy ribs are alkyl or alkoxy radicals with one or two carbon atoms and F and Cl
  • R 3 and R 5 are preferably
  • Carboxylic acids contain up to 18 carbon atoms, those of alicyclic up to 8 carbon atoms.
  • the short-chain aliphatic carboxylic acids can also be substituted by phenyl or heteroaryl, the aromatic ones
  • Carboxylic acids contain optionally substituted ones
  • Phenyl, the heteroaromatic carboxylic acids are derived from monoeyclic N, O and / or S containing
  • R 1 is preferably hydrogen or methyl
  • R 2 stands for larger residues, such as those contained in the tables below, for example
  • alkyl (C 1 -C 4 ) alkyl
  • the amine component is generally used in equimolar amounts. But it is also possible that
  • Amine component to use as an acid scavenger and solvent are dimethylformamide and dimethyl sulfoxide or mixtures thereof.
  • the reaction temperature is
  • the reaction is usually carried out in a temperature interval of 80 - 100 ° C
  • Acid scavengers use organic and inorganic bases.
  • Tertiary amines such as pyridine, N-methylpiperidine, dimethylaniline or triethylamine are preferably used.
  • 3,5-Diaminopyrazinecarboxylic acid esters of formula VII can, if desired, be subjected to an aftertreatment, e.g. an acylation or
  • the acylation takes place according to known methods e.g. by reacting a diamine of the formula VII with a reactive carboxylic acid derivative.
  • the alkylation is used for example in the production of corresponding
  • the 3,5-diaminopyrazine carboxylic acid esters of the formula VII are reacted with a guanidine of the formula VIII in a suitable solvent under hot conditions.
  • Simple alcohols are particularly suitable as solvents.
  • the implementation in is preferred Methanol carried out at boiling point. Under these conditions, the implementation is usually complete after approx. 30 - 90 minutes.
  • the reaction is preferably carried out at an elevated rate
  • anhydrous solvents e.g. Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide.
  • the starting compounds of the formula XI are obtained by customary processes. You can e.g.
  • the compounds of formula I can be used as active ingredients in pharmaceuticals or can be used as
  • the active compounds according to the invention can be used as antihypertensives, mucolytics, diuretics and cancerostatics; they are further
  • ischemia examples: cardiac, cerebral, gastrointestinal, pulmonary, renal ischemia, ischemia of the liver, ischemia of the skeletal muscles.
  • Corresponding diseases are, for example, coronary heart disease, angina pectoris, embolism in the
  • Cardiorayocytes occur in the affected region.
  • the compounds of the invention can u. a. be used for cardioprotection in such a case.
  • Formulation types such as tablets, coated tablets, capsules, granules, injection solutions, possibly also nasally
  • preparations which can be applied the active substance being present in a single dose generally in an amount of 1 to 200 mg, preferably 20-100 mg.
  • These pharmaceutical forms are produced in a manner known per se. Examples
  • the content of one capsule consists of 50.0 mg of a compound according to the invention and 150.0 mg
  • Example la dissolved in 50 ml of methanol, are mixed with 80 ml of a 1 molar methanolic
  • Triethylamine are stirred in 100 ml DMSO for 2 hours at 90 ° C. After cooling, 100 ml of CH 2 Cl 2 are added. 100 ml
  • Example 2a are anhydrous in 25 ml
  • reaction product is precipitated by adding 100 ml of water, suction filtered, dried and without further

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Abstract

Die neuen Verbindungen der Formel (I) (R?1 bis R6¿ sind in der Beschreibung definiert), können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden. Sie eignen sich als Wirkstoffe für Arzneimittel.

Description

Neue Pyrazinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
Die Errindung betrifft neue vierfachsubstituierte Pyrazinderivate, ihre Herstellung nach konventionellen Methoden und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneistoffen bzw. Arzneimitteln.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
(I)
Figure imgf000003_0001
und können als Basen oder als Salze mit Säuren
vorliegen.
In der Formel I stehen - unabhängig voneinander -
R1 für H oder einen (C1-C8)-Alkylrest,
R2 für den 1-Morpholinylrest, für eine verzweigte oder unverzweigte
(C1-C8)-Alkylkette, die substituiert sein kann: a) durch eine substituierten oder
unsubstituierten N,O,S-Heterocyclus, b) durch den Phenylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine (C1-C4)- Alkoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine Hydroxyl- oder
Alkylaminogruppe der Formel
(II)
Figure imgf000004_0003
worin R7 und R8 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder einen (C1-C4)-Alkylrest bedeuten, funktionalisiert sein kann; c) durch eine Aminocarbonylgruppe der Formel
Figure imgf000004_0001
worin R7 und R8 wie oben definiert sind; d) unabhängig voneinander durch ein oder mehrere (C1-C4)-Alkoxygruppen, den Hydroxyl- oder einen Hydroxyl(C1-C4)-Alkylrest oder die Phenoxygruppe, die ihrerseits durch Halogen (F, Cl), die Cyanogruppe, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl ein oder mehrfach
substituiert sein kann; e) duch eine Aminogruppe der Formel
Figure imgf000004_0002
in der die Reste R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen ein- oder mehrkernigen N,O,S-Heterocyclus, einen ein- oder mehrfach, gemischt oder homogen durch
Halogen (F, Cl), (C1-C4)-Alkyl- oder die
Sulfonamidgruppe substituierten Phenylrest, einen N,O-heterocyclischen Acylrest, einen durch eine Amidgruppe substituierten Di- oder
Trichlorphenylsulfonylrest, oder eine
(C1-C4)-Alkylkette bedeuten, die
unabhängig voneinander substituiert sein kann durch die Hydroxygruppe, oder durch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch
Halogen (F, Cl), die Hydroxygruppe,
(C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy-
(C1-C4)-alkyl-substituierten Phenylrest, oder R9 und R10 bilden gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und einem Sauerstoffatom einen Morpholinring; für einen 4-Piperidinylrest, der in 1-Stellung substituiert sein kann a) durch den Acylrest einer aliphatischen,
alicyclischen, aromatischen oder
heteroaromatischen Carbonsäure; b) durch eine (C1-C8)-Alkylkette, die
ihrerseits unabhängig voneinander durch die Hydroxygruppe oder einen (C1-C4)-Alkoxy- oder (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)- alkyl-substituierten Phenoxyrest oder einen α-Naphthoxyrest substituiert ist; für eine Amidinogruppe der Formel C NHR11 (V),
Figure imgf000006_0001
in der R11 einen ein- oder mehrfach durch Halogen (F, Cl) oder einen (C1-C4)-Alkylrest substituierten Phenylrest bedeutet; R1 und R2 gemeinsam stehen auch - zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen Piperazinring, der substituiert sein kann a) durch einen N,O, S-Heterocyclus , b) den Acylest einer aliphatischen,
alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure, c) eine (C1 -C8)-Alkylkette, die ihrerseits
unabhängig voneinander substituiert sein kann, durch die Hydroxygruppe oder einen (C1 -C4 ) -Alkoxy- oder (C1 -C4 ) - Alkoxy- (C1 -C4 ) -alkyl-substituierten
Phenoxyrest oder eine α-Naphthoxygruppe;
R3, R 4, R5 und R6 haben gleiche oder
verschiedene Bedeutung und stehen für Wasserstoff ,
(C1 -C8 ) -Alkyl oder Benzyl .
Mit "N,O,S-Heterocyclus" sind solche Ringsysteme gemeint, die ein oder mehrere, gleiche oder
verschiedene Heteroatome der genannten Art enthalten. Unter "mehrkernigen Heterocyclen sind auch solche Ringsysteme zu verstehen, die aus heterocyclischen und carbocyclisehen Ringen zusammengesetzt sind, etwa
Chinolin, Chinazolin. Solche Ringsysteme können einen oder mehrere Substituenten wie C1-C4-Alkyl,
C1-C4-Alkoxy und/oder Amino enthalten. Ebenso
umfaßt "N,O-Heterocyclus" sowohl reine N-Heterocyclen wie Piperidin, Piperazin als auch Morpholin. Soweit die Alkylgruppen in den obigen Definitionen bis zu 8
C-Atome enthalten können, sind solche mit bis zu 4 C-Atomen bevorzugt; unter den (C1-C4)-Alkyl- oder
-Alkoxygruppen sind diejenigen bevorzugt, die bis zu drei C-Atome enthalten. Als Substituenten in Phenyl- oder Phenoxygnippen sind Alkyl- oder Alkoxyreste mit ein oder auch zwei C-Atomen sowie F und Cl
hervorzuheben. R3 und R5 stehen bevorzugt für
Wasserstoff, R4 und R6 bevorzugt für Wasserstoff,
Methyl oder Ethyl, einer von beiden Resten auch für
Butyl oder Benzyl. Die. Acylreste.der.aliphatischen
Carbonsäuren enthalten bis zu 18 C-Atome, die der alicyclischen bis zu 8 C-Atome. Die kurzkettigen aliphatischen Carbonsäuren können auch durch Phenyl oder Heteroaryl substituiert sein, die aromatischen
Carbonsäuren enthalten gegebenenfalls substituiertes
Phenyl, die heteroaromatischen Carbonsäuren leiten sich von monoeyclischen N, O und/oder S enthaltenden
Heterocyclen ab. Während R1 bevorzugt Wasserstoff oder Methyl ist, steht R2 eher für größere Reste, etwa solche, wie sie in den nachstehenden Tabellen enthalten sind, z.B.
Figure imgf000007_0001
O-CH2-CH(OH)-CH2-N(CH3)-(CH2)3-
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
oder R1 und R2 bilden mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen substituierten Heterocyclus, etwa
Figure imgf000008_0004
3 2 2 O 2 O 2
Figure imgf000009_0001
Methoden zur Herstellung der neuen Verbindungen sind dem Fachmann bekannt:
1) Man setzt einen Niederalkylester der
3-Amino-5,6-dichlorpyrazin-2-carbonsäure unter wasserfreien Bedingungen mit einem Amin der Formel
HNR1R2 (VI) um, in dem R1 und R2 die obige Bedeutung
haben,und führt die erhaltene Verbindung der Formel
Figure imgf000009_0002
(alkyl = (C1-C4)-Alkyl)
mit einem Guanidin der Formel
Figure imgf000009_0003
worin R3 bis R6 die obige Bedeutung haben, in das gewünschte Endprodukt über. Die Umsetzung des 3-Amino-5,6-dichlorpyrazin-2- carbonsäureesters mit der Aminkomponente VI zu den Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel VII geschieht nach literaturbekannten Verfahren in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter
Temperatur in Gegenwart eines Säurefängers. Die Aminkomponente wird i.a. in äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist aber auch möglich, die
Aminkomponente als Säurefänger und Lösungsmittel zu verwenden. Als Lösungsmittel bevorzugt werden jedoch Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid oder Gemische davon. Di Reaktionstemperatur ist
unkritisch. In der Regel wird die Umsetzung je nach Reaktionsfähigkeit des eingesetzten Amins in einem Temperaturintervall von 80 - 100°C
durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion nach ca. 1 - 2 Stunden beendet. Als
Säurefänger finden organische und anorganische Basen Verwendung. Bevorzugt wrden tertiäre Amine wie Pyridin, N-Methylpiperidin, Dimethylanilin oder Triethylamin verwendet.
Die auf diese Weise hergestellten
3,5-Diaminopyrazincarbon-säureester der Formel VII können gewünschtenfalls einer Nachbehandlung unterworfen werden, z.B. einer Acylierungs- oder
Alkylierungsreaktion.
Die Acylierung erfolgt nach bekannten Verfahren z.B. durch Umsetzung eines Diamins der Formel VII mit einem reaktiven Carbonsäurederivat.
Die Alkylierung findet beispielsweise Anwendung bei der Herstellung entsprechender
Phenoxypropanolaminderivate. Dazu wird eine Diaminoverbindung der Substruktur IX der Formel VII:
Figure imgf000011_0001
(alk = (C1-C8)-Alkylen, alkyl, R5 wie oben) in einem geeigneten Lösungsmittel z.B. mit einem
Phenoxypropylenoxid der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0002
Z = (C1-C4)-Alkoxy,
(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur zur Reaktion gebracht. Im allgemeinen ist die Umsetzung in etwa 0,5 - 1 h beendet.
Bevorzugt wird jedoch der oben beschriebene direkte Syntheseweg.
Zur Herstellung der Endprodukte der Formel I werden die 3,5-Diaminopyrazincarbonsäureester der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel in der Wärme mit einem Guanidin der Formel VIII umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich besonders einfache Alkohole. Bevorzugt wird die Umsetzung in Methanol bei Siedehitze durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung in de Regel nach ca. 30 - 90 Minuten vollständig.
2) Umsetzung eines Pyrazinderivats der Formel
(XI),
Figure imgf000012_0001
in der R3 bis R6 die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel HNR1R2 (VI), in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben,
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei erhöhter
Temperatur in einem polaren, möglichst
wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd.
Die Ausgangsverbindungen der Formel XI werden nach üblichen Verfahren erhalten. Sie können z.B.
entsprechend dem Verfahren 1) erhalten werden, wenn Pyrazincarbonsäureester eingesetzt werden, die analog den Estern der Formel VII gebaut sind, jedoch in 5-Stellung statt NR1R2 ein Chloratom enthalten.
Die Verbindungen der Formel I sind als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar oder können als
Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Wirkstoffe Verwendung finden. Unter anderem hemmen die neuen Verbindungen den Na+/H+- und den
Na+/Li+-Austausch. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können als Antihypertensiva, Mucolytika, Diuretika und Cancerostatika benutzt werden; sie sind ferner
anwendbar bei Krankheiten, die im Zusammenhang mit Ischämien stehen (Beispiele: cardiale, cerebrale, gastrointestinale, pulmonale, renale Ischämie, Ischämie der Leber, Ischämie der Skelettmuskulatur).
Entsprechende Krankheiten sind beispielsweise coronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Embolie im
Lungenkreislauf, akutes oder chronisches
Nierenversagen, chronische Niereninsuffizienz,
Hirninfarkt, chronische Durchblutungsstörungen des Hirns. Bei der Reperfusion des ischämischen Herzens (z.B. nach einem Angina-pectoris-Anfall oder einem Herzinfarkt) können irrevesible Schädigungen an
Cardiorayocyten in der betroffenen Region auftreten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können u. a. in einem solchen Fall zur Cardioprotektion benutzt werden.
In das Anwendungsgebiet Ischämie ist auch die
Verhinderung von Schäden einzubeziehen, die als Folge von Minderdurchblutung bei Transplantationen auftreten können.
Zur Anwendung der Wirkstoffe eignen sich übliche
Formulierungsarten, etwa Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Injektionslösungen, ggf. auch nasal
applizierbare Zubereitungen, wobei die Wirksubstanz in einer Einzelgabe im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 200 mg, vorzugsweise 20 - 100 mg zugegen ist. Die Herstellung dieser Arzneimittelformen erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispiele
1. Tabletten (Zusammensetzung)
Verbindung nach Beispiel 40,0 mg
Maisstärke 144,0 mg sek. Calciumphosphat 115,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
2. Gelatinekapseln
Der Inhalt einer Kapsel besteht aus 50,0 mg einer Verbindung gemäß der Erfindung und 150,0 mg
Maisstärke.
Anmerkung: Unter "Form" ist in den nachstehenden
Tabellen angegeben, ob es sich um ein Salz (HCl = Hydrochorid, 2.HCl = Dihydrochlorid usw) oder um die Base (BS) handelt.
Beispiel 1 a) 3-Amino-6-chlor-5-(2-[1-(1,6-dimethyl-phenoxy)]- propylamino)-pyrazin-2-carbonsäuremethylester
4,44 g (20 mmol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazin-2- carbonsäuremethylester, 3,6 g (20 mmol)
2-Amino-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan und 2,2 g (22 mmol) Triethylamin werden in 40 ml
wasserfreiem Dimethylformamid 1 1/2 Stunde auf 95 - 100°C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des
Lösunsmittels im Vakuum wird der Rückstand an
Kieselgel (Eluens: Essigester :Isopropanol :NH3
(70:30:1) gereinigt.
Ausbeute 7,3 g b) N-Amidino-3-arαino-6-chlor-5-(2-[1-(2,6-dimethyl- phenoxy)]propylamino)pyrazin-2-carboxamid-hydrochlor id
7,3 g (0,02 mmol) Pyrazincarbonsäureester aus
Beispiel la) in 50 ml Methanol gelöst, werden mit 80 ml einer 1-molaren methanolischen
Guanidinlösung 45 Minuten am siedenden Wasserbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand über eine
Kieselgelsäule (Eluens:
Essigester: Isopropanol:NH3 (70:30:5) gereinigt, und das Hydrochlorid des Endproduktes hergestellt. Ausbeute 4,9 g; Fp. 267 - 270°C. Bei spiel 2 a) 3-Amino-6-chlor-2-[N'-(5-fluor-2-methyl)phenyl]- guanidino-pyrazin-2-carbonsäuremethylester
13,3 g (60 mmol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazin- 2-carbon- säuremethylester, 15 g (90 mmol)
(5-Fluor-2-methyl)-phenylguanidin und 6 g
Triethylamin werden in 100 ml DMSO 2 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml CH2Cl2 versetzt. Unter Kühlen werden 100 ml
Wasser zugetropft, die CH2Cl2-Phase wird
abgetrennt, die Wasserphase mit 150 ml CH2Cl2 extrahiert. Die gesammelten CH2Cl2-Phasen
werden mit wenig Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel (Eluens: Essigester: Isopropanol
(95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 12,6 g ) N-Amidino-3-amino-6-chlor-2-[N'-(5-fluor-2-methyl)- phenyl] guanidino-pyrazin-2-carboxamid
5,5 g Pyrazincarbonsäure-2-methylester aus
Beispiel 2a) werden in 25 ml wasserfreiem
Dimethylformamid gelöst, mit 50 ml einer 1,2 molaren methanolischen Guanidinlösung versetzt und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Danach wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand an
Kieselgel (Eluens: Essigester: Isopropanol:NH3 (70:30:5)) gereinigt und das Umsetzungsprodukt in das Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 8,7 g; Fp. 242°C. Beispiel 3
N-Amidino-3-amino-6-chlor-5-(4-[2-(3-methoxy- phenoxy)ethyl-1-piperazinyl)-pyrazin-2-carboxamid- dihydrobromid
858 mg (3mmol) N-Amidino-3-amino-5,6-dichlorpyrazin-2- carboxamid, 924 (3 mmol) N-[2-(3-methoxyphenoxy)- ethyl]piperazin und 1,2 g (12 mmol) Triethylamin werden
75 Minuten auf 95 - 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand an
Kieselgel gereinigt (Eluens:
Essigester:Isopropanol:NH3 (7:3:1)), und das
erhaltene Umsetzungsprodukt in das Dihydrobromid
überführt.
Ausbeute: 1,13 g; Fp: 159 - 162°C.
Beispiel 4 a) 3-Amino-6-chor-5-[N-(2-pyrrolcarbonylamino)ethyl- N-methylamino]-pyrazin-2-carbonsäuremethylester
2,73 g (10 mmol) 3-Amino-6-chlor-5-[N-(2-amino)- ethyl-N-methyl]amino-pyrazin-2-carbonsäureethylester , 1,35 g (10 mmol) 1-Hydroxy-1H-benztriazol-hydrat und 1,11 g (10 mmol) Pyrrol-2-carbonsäure werden, in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, unter Eiskühlung mit 2,06 g (10 mmol)
Dicyclohexylcarbodiimid 15 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsprodukt wird auf die übliche Weise isoliert und an Kieselgel Eluens: Essigester:Isopropanol (7:3) gereinigt.
Ausbeute: 3,09 g b) N-A m idino-3-amino-6-chlor-5- [N- [ 2- ( pyrrolylcarbonyl- amino ) ethyl ] -N-methyl ] aminopyrazin-2-carboxamid- hydrochlorid
Herstellung analog Beispiel 1.
3 , 09 g ( 10 mmol) Pyrazin-2-carbonsäuremethylester aus Beispiel 3 liefern 1 , 65 g der Titelverbindung ; Fp . 181 - 184 °C .
Beispiel 5
N-Amidino-3-amino-6-chlor-5-[4-[(4-amino-6,7-dimethoxy)- 2-chinazolinyl]-1-piperazinyl]-pyrazin-2-carboxamid- dihydrochlorid
13,1 g (45,3 mmol) N-[(4-Amino-6,7-dimethoxy)-2- chinazolinyl]-piperazin, 10 g (45,3 mmol)
3-Amino-5,6-dichlorpyrazin-2-carbonsäuremethylester und
7 ml Triethylamin werden in 60 ml Dimethylsulfoxid
2 Stunden bei 80°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 100 ml Wasser ausgefällt, abgesaugt, getrocknet und ohne weitere
Reinigung nach der in Beispiel la) beschriebenen
Methode durch Umsetzung mit Guanidin in das Endprodukt überführt.
Ausbeute: 10,5 g; Fp. > 290°C.
Die in den nachstehenden Tabellen aufgeführten
Verbindungen können analog den Beispielen und nach den Ausführungen in der Beschreibung erhalten werden.
Liegen die Verbindungen als Base vor, ist unter "Form" BS angegeben, anderenfalls die Säure, mit der
Salzbildung erfolgte.
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
-C -CH CH 14
Figure imgf000025_0001
3
-O- -C O O- CH -C CH OH C CH O
Figure imgf000026_0001

Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000027_0001
worin
R1 für H oder einen C1-C8-Alkylrest,
R für den 1-Morpholinylrest, für eine
verzweigte oder unverzweigte
(C1-C8)-Alkylkette, die substituiert sein kann: a) durch eine substituierten oder unsubstituierten N,O,S-Heterocyclus, b) durch den Phenylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch eine
(C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist, die ihrerseits durch eine Hydroxyl- oder Alkylaminogruppe der Formel
(II)
Figure imgf000027_0002
worin R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen
(C1-C4)-Alkylrest bedeuten, funktionalisiert sein kann; c) durch eine Aminocarbonylgruppe der Formel III
(III)
Figure imgf000028_0001
worin R7 und R8 wie oben definiert sind; d) unabhängig voneinander durch ein oder mehrere (C1-C4)-Alkoxygruppen, den Hydroxyl- oder einen
Hydroxy-(C1-C4)-alkylrest oder die Phenoxygruppe, die ihrerseits durch Halogen (F, Cl), die Cyanogruppe,
(C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy,
(C1-C4)Alkoxy(C1-C4) alkyl ein
oder mehrfach substituiert sein kann; e) durch eine Aminogruppe der Formel
(IV),
X
Figure imgf000028_0002
in der die Reste R9 und R10
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten ein- oder mehrkernigen N,O,S-Heterocyclus, einen ein- oder mehrfach, gemischt oder homogen durch Halogen (F, Cl),
(C1-C4)-Alkyl- oder die
Sulfonamidgruppe substituierten
Phenylrest, einen N,O-heterocyclischen
Acylrest, einen durch eine Aminogruppe substituierten Di- oder
Trichlorphenylsulfonylrest, oder eine (C1 -C4 )Alkylkette bedeuten , die
unabhängig voneinander substituiert sein kann durch die Hydroxygruppe oder durch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen (F, Cl ) , die Hydroxygruppe ,
(C1-C4 ) -Alkyl oder
(C1-C4) -Alkoxy(C1-C4 ) -alkyl- substituierten Phenylrest, oder R9und
R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, und einem
Sauerstoffatom einen Morpholinring; für einen 4-Piperidinylrest, der in 1-Stellung substituiert sein kann: a) durch den Acylrest einer aliphatischen,
alicyclischen, aromatischen oder
heteroaromatischen Carbonsäure b) durch eine (C1-C8)-Alkylkette, die
ihrerseits unabhängig voneinander durch die Hydroxygruppe oder einen (C1-C4)-Alkoxy- oder (C1-C4)-Alkoxy(C1-C4)- alkylsubstituierten Phenoxyrest oder einen α-Napthoyrest substituiert ist; für eine Amidinogruppe der Formel (V) ,
Figure imgf000029_0001
in der R11 einen gegebenenfalls ein- oder
mehrfach durch Halogen (F, Cl) oder einen
(C1-C4)-Alkylrest substituierten Phenylrest
bedeutet; steht oder worin auch R1 und R2 gemeinsam für einen Piperidin- oder für einen Piperazinring stehen können, der
N-substituiert sein kann: a) durch einen N,O,S-Heterocyclus, b) durch den Acylrest einer aliphatischen,
alicyclischen, aromatischen oder
heterocyclischen Carbonsäure, c) durch eine (C1-C8)-Alkylkette, die
ihrerseits unabhängig voneinander substituiert sein kann, durch die Hydroxygruppe oder einen (C1-C4)-Alkoxy oder (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl- substituierten Phenoxyrest oder eine α-Naphthoxygruppe, in Form der Basen oder in Form von
Säureadditionssalzen.
2. N-Amidino-3-amino-6-chlor-5-[4-[(4-amino-6,7- dimethoxy)-2-chinazolinyl]-1-piperazinyl]-pyrazin-2- carboxamid und seine Säureadditionssalze.
3. N-Amidino-3-amino-6-chlor-2-[N'-(5-fluor-2-methyl)- phenyl]guanidinopyrazin-2-carboxamid und seine
Säureadditionssalze.
4. N-Amidino-3-amino-6-chlor-5-[2-[1-(2,6-dimethyl- phenoxy)]propylamino]pyrazin-2-carboxamid und seine Säureadditionssalze.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 bei der Herstellung von Arzneimiteln mit antihypertensiver, mucolytischer, diuretischer, cancerostatischer und PAF-antagonistischer Wirkung.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach
Anspruch 1, 2, 3 oder 4 mittels an sich bekannter Methoden, dadurch gekennzeichnet, daß man a) einen Pyrazincarbonsäureester der Formel
Figure imgf000031_0001
(VII)
(alkyl = (C1-C4)-Alkyl) mit einem Guanidin der Formel
HNR3-
Figure imgf000031_0003
(VIII) umsetzt
oder daß man b) ein Pyrazinderivat der Formel
(XI),
Figure imgf000031_0002
in der R3 bis R6 die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel
HSR1R2 (VI), in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewunschtenfalls die erhaltenen Basen der Formel I in Säureadditionssalze überführt.
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