WO1992017209A1

WO1992017209A1 - Porous solid preparation containing physiologically active protein substance

Info

Publication number: WO1992017209A1
Application number: PCT/JP1992/000420
Authority: WO
Inventors: Keiji FUJIOKI; Shigeji Sato; Yoshihiro Takada
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited; Koken Co., Ltd.
Priority date: 1991-04-08
Filing date: 1992-04-06
Publication date: 1992-10-15
Also published as: EP0578823A1; DE69232374T2; ATE212235T1; BR9205864A; EP0578823A4; CA2107473A1; US5496559A; EP0578823B1; KR100225153B1; DE69232374D1

Description

書

蛋白性生理活性物質を含有する多孔質固形製剤

明

技術分野田

本発明は、コラーゲン、水溶性添加剤および有効成分として蛋白性生理活性物質を含有する、多孔質であり、かつ良好な崩壊性を有することを特徵とする口腔内または経口投与用固形製剤およびその製法に関する。背景技術遺伝子組換えや細胞培養などに代表されるバイオテクノ口ジ一の発達により、サイトカイン、蛋白性ホルモンなどの蛋白性生理活性物質が大量に生産され、医学、畜産学などの分野で治療あるいは診断の用途で開発され、または、されようとしている。これらの蛋白性生理活性物質は一般に消化管内での吸収が悪く、従来注射剤として投与されている。しかし、ヒト免疫不全症ゥィルスタイプ 1 (H I V— 1 ) 、いわゆるエイズ（A I D S ) 患者に蛋白性生理活性物質のィンターフェロンを少量（2国際単位 ZKgZ曰）口腔内に投与することで症状の改善が認められたとの報告がある（ Davy Koech et al. , ol. Biother. Vol. 2, 91-95(1990)) 。 WO 8 8 Z 0 3 4 1 1にはィンターフュロンを口腔、咽頭粘膜と接触させる方法が記載されている _c

またィンターフヱロンおよびコラーゲンを含有する持繞性製剤は特開昭 6 0第 9 7 9 1 8号公報に記載されている。

しかし、口腔内または経口投与の投与形態により、治療に必要な量しかも治療に必要な時間をかけて蛋白質性生理活性物質を放出させる安定な固形製剤は知られていない。

発明の開示

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を加え、本発明を完成させるに至った。

本発明は即ち、口腔内または経口投与の投与形態によって'治療に必要な量をしかも治療に必要な時間をかけて蛋白性生理活性物質を放出する安定な固形製剤およびその製法に関する。さらに詳しく言えば、本発明は、コラーゲン、水溶性添加剤および有効成分として蛋白性生理活性物質を含有する、多孔質であり、かつ良好な崩壞性を有することを特徵とする口腔内または経口投与用固形製剤およびその製法に関する ₌

具体的には本発明は例えば、蛋白性生理活性物質としてィンターフエロンを含有する場合、 A I D S治療剤または A I D S進行防止剤に関する。

図面の簡単な説明

図 1は、本発明のスポンジ状固形製剤（実施例 1 )からのインタ一フエ口ン放出の時間経過を示したものである。

図 2は、対照として比較例 1のコラーゲン針状ペレツ卜からのィンターフュロン放出の時間経過を示したものである _c

発明を実施するための最良の実施形態

上記のように、本発明は、コラーゲン、水溶性添加剤および活性成分として蛋白性生理活性物質を含有する、多孔質であり、かつ良好な崩壊性を有することを特徵とする口腔内または経口投与用固形製剤およびその製法に関する。

コラーゲン：本発明固形製剤に使用できる「コラーゲン」としては例えば、天然由来のコラーゲンの抗原性部位であるテロぺプタィドを除いたァテロコラーゲン、ァテロコラーゲンを化学修飾したコラーゲン、天然由来のコラーゲン等が挙げられる。ァテロコラーゲンを化学修飾したコラーゲンとしては例えば、サクシ二ル化コラ一ゲン、メチル化コラーゲン等が挙げられる。天然由来のコラーゲンとしては例えば、ゥシの皮膚、ゥシの腱、ブタの腸、ヒッジの腸、ヒトの胎盤等由来のコラーゲンが挙げられる。

また、本発明固形製剤に使用するコラーゲンは、通常入手できる市販品を用いてもよい。市販品のコラーゲンは一般にリン酸緩衝液、クェン酸緩衝液、酢酸緩衝液等の緩衝剤、安定剤等を含んでいる _c 本発明固形製剤に使用するコラーゲンは上記緩衝剤、安定化剤を含んでいてもよい。水溶性添加剤：本発明固形製剤に使用する「水溶性添加剤」としては、通常用いられる水溶性の医薬品添加剤であればよいが、例えば蛋白、糖蛋白、アミノ酸、ポリアミノ酸、ぺプチド、糖類、水溶性多糖等またはこれらの組み合わせが挙げられる。蛋白としては例えば、ゼラチン、アルブミン等が挙げられる。糖蛋白としては例えばグロブリン等が挙げられる。アミノ酸としては例えば、ァスパラギン酸、アルギニン、グリシン、ロイシン等が挙げられる。ポリアミノ酸、ペプチドとしては例えば、ポリアラニン、ポリグリシン、ポリグルタミン酸ナトリウム、ポリアスパラギン酸ナトリウム、ポリリジン、ポリロイシン等が挙げられる。糖、多糖類、水溶性多糖類としては例えば、果糖、蔗糖、乳糖、デキストラン、シクロデキストリン、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。

蛋白性生理活性物質：「蛋白性生理活性物質」としては例えば、単純蛋白質、複合蛋白質、誘導蛋白質等が挙げられ、具体的には例えば、免疫調節作用を有するサイトカイン、内分泌関連物質、蛋白性ホルモン、成長因子、栄養因子、酵素等が挙げられ、更に具体的にはインターフェロン、インタ一ロイキン、コロニー刺激因子、マクロファージ活性化因子等が挙げられる。インターフヱロンとしては例えば、一インターフェロン、 5—インターフェロン、ァーィンターフェロン等が挙げられる。ィンターロイキンとしては例えば、インターロイキン一 1、インタ一ロイキン一 2等が挙げられる _c コロニー刺激因子としては例えば、多能性コロニー剌激因子（nrnliti -CSF) 、顆粒球一単球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF) 、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF) 、単球マクロファージコロニー刺激因子（M— C S F ) 等が挙げられる。

本発明固形製剤に用いる蛋白性生理活性物質はその製法によらず、例えば、生体からの抽出物質、合成物質、遺伝子組換え物質、細胞培養から得られる物質等を含むものである。

また本発明固形製剤に用いる蛋白性生理活性物質は通常、入手できる市販品を用いてもよい。市販品の蛋白性生理活性物質は一般的に添加剤等を含んでいる。本発明固形製剤に使用する蛋白性生理活性物質は上記添加剤を含んでいてもよい。蛋白性生理活性物質に含まれる添加剤には、例えば蛋白性生理活性物質がィンターフェロンの場合例えば、ヒト血清アルブミン、ァミノ酸、塩化ナトリウム等がある。コロニー剌激因子の場合例えば糖類、糖アルコール、ポリエチレングリコール等がある。インタ一ロイキンの場合例えば、リン酸緩衝液、ヒト血清アルブミンがある。

医薬添加剤：本固形製剤は、必要に応じ医薬添加剤を含んでもよい。必要に応じ、含んでもよい「医薬添加剤」とは、通常用いられる医薬品添加剤が挙げられ、例えば安定化剤、保存剤、緩衝剤、甘味料、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤等が挙げられる。

安定化剤としては例えば蛋白性生理活性物質の安定化剤が挙げられ、具体的には例えばアルブミン、ゼラチン、マンニトール、トレハロースが挙げられる。保存剤としては例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸、サリチル酸等が挙げられる。緩衝剤としては例えば、クェン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤等が挙げられる。甘味料としては例えば、マンニトール、ダルコ一ス、マルトース、スターチ、乳糖等が挙げられる。锾味剤としては例えば、ァスパラギン酸、クェン酸、乳酸等が挙げられる。結合剤としては例えば、メチルセルロース、ェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。懸濁化剤としては例えば、ッィーン 2 0、ツイーン 8 0等が挙げられる。崩壊剤としては例えば、グリセリン、でんぷん等が挙げられる。

多孔質：「多孔質」とは、製剤が気孔、空隙を有する状態をいう。本発明固形製剤は密度の低い多孔質のコラーゲンマトリクスからなっている。即ち、本発明固形製剤は、コラーゲンマトリタスが連続した気孔を有する状態にある製剤であり、その形状は例えばフィルム状、スポンジ状等である。

本発明固形製剤は例えば 0 . 1 mg/cm^s〜 1 g/cm³の密度を有することができる。具体的には 1 0 mg/cm³〜5 0 0 mg/cm³の範囲が挙げられ、更に具体的には 2 0 mg/cin³〜2 0 0 rag/cm ³の範囲が挙げられ、もつとも具体的には 4 0 mg/cffl³〜l 0 O mg/cm³の範囲が挙げられる。本発明固形製剤の空隙率（porosity) としては例えば 9 9 %〜2 3 %の範囲が挙げられる。具体的には 9 9 %〜6 2 %範囲が挙げられ、更に具体的には 9 8 %〜8 5 %の範囲が挙げられ、もっとも具体的には 9 7 %〜9 2 %の範囲が挙げられる。

崩壊：「崩壊」とは、成形された固形製剤が、小さい粒子状態に分散し、溶解する現象をいう。

崩壊時間は、第十二改正日本薬局方崩壊試験法に準じて測定する。具体的には、内径 2 1 . 5 min、外径 2 3 . 5 mm、長さ 7 7 . 5 πππのガラス管を固定した試験器をビーカ一中に入れ、試験液として水を用い、温度を 3 7 °Cに保つ。ガラス管中に測定する製剤を入れ、その上から補助盤を入れ、 1分間に 2 9,〜3 2往復、振幅 53 M！〜 57mmで滑らかに試験器を上下運動させる。試験器の底面は網（網目の開き 2. Οππη、線径 0. 6mm) になっている。上下運動によって測定する製剤が振とうされ、崩壊するのに要する時間を崩壊時間とする。

本発明固形製剤の崩壊時間としては例えば、 2時間以内の範囲が挙げられる。具体的には 1分〜 3 0分の範囲が挙げられ、更に具体的には 3分〜 2 0分の範囲が挙げられ、もっとも具体的には 5分〜 1 5分の範囲が挙げられる。経口投与および口腔内投与：本発明固形製剤について「経口投与」とは、投与された製剤が食道、胃、腸などの消化管内で崩壊または Zおよび溶解し、消化管壁において蛋白性生理活性物質が放出され、それが消化管壁と接触することをいう。「口腔内投与」とは、投与された製剤が口腔内に保持され、口腔内で崩壊または/および溶解し、蛋白性生理活性物質が放出され、口腔粘膜、咽頭粘膜等と蛋白性生理活性物質が接触することを言う。

製法：本発明固形製剤は例えば以下の方法で製造することができる。

蛋白性生理活性物質の溶液、コラーゲンの溶液および水溶性添加剤の溶液をそれぞれ調製し、これらを混合し、必要に応じて医薬添加剤の溶液を加え、均一な混合液を得る。あるいは、溶媒に所定量の各成分を加え、混合液を得てもよい。

各物質の溶液を調製するために用いられる溶媒は例えば、水、親水性溶媒であり、好ましくは水である。親水性溶媒としては例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒等またはこれらと水との混合溶媒がある。

混合液中におけるコラーゲンの濃度は通常 5重量％以下であり、具体的には 0 . 0 1重量％〜3重量％の範囲が挙げられ、さらに具体的には 0 . 1重量％〜2重量％の範囲が挙げられ、もっとも具体的には 0 . 5重量％〜2重量％の範囲が挙げられる。

コラーゲン、水溶性添加剤、及び必要に応じて加える医薬添加剤を含む賦形剤全体の混合液中における濃度は通常 5 0重量％以下の範囲であり、具体的には 0 . 0 1重量％〜3 0重量％の範囲が挙げられ、さらに具体的には 0 . 1重量％〜2 0重量％の範囲が挙げられ、もっとも具体的には 2重量％〜2 0重量％の範囲が挙げられる。本発明固形製剤は、一回投与の単位製剤あたりの蛋白性生理活性物質の量が対象とする疾患の治療に必要な量になるように調製することができる。

蛋白性生理活性物質が例えばインターフ口ンであり、対象疾患が A I D Sの場合は一回投与の単位製剤あたりの蛋白性生理活性物質の量は、 1 0国際単位〜 1 0 ⁵国際単位の範囲であり、具体的には 10国際単位〜 10³国際単位の範囲、さらに具体的には 40国際単位〜 400国際単位の範囲が挙げられる。一日投与回数は例えば、 1回〜 3回の範囲である。

各成分を混合する調製温度としては 5°C〜30°Cの範囲が挙げられ、具体的には 5°C〜20°Cの範囲が挙げられる。

次に上記溶液あるいは混合液を減圧乾燥、減圧濃縮、常圧乾燥等の乾燥の操作を行い、治療に適した形状に成形する。減圧乾燥としては例えば減圧凍結乾燥、液体状態での減圧乾燥が挙げられる。減圧凍結乾燥の場合は、一 40°C〜一 30°Cの温度範囲で凍結させ、減圧下 10° (〜 30°Cの範囲で乾燥を行う。液体状態での減圧乾燥の場合は 5°C〜30°Cの範囲で乾燥を行う。

例えば減圧凍結乾燥を行った場合は、密度が 0. ImgZcmS S 0 Omg/ cm³の範囲のコラーゲンマトリクスを有するスポンジ状製剤が得られる。また、常圧乾燥を行った場合は、密度が 30 OmgZciD ³〜100 OmgZcin³の範囲のコラーゲンマトリクスを有するフィルム状製剤が得られる。本発明固形製剤の崩壊時間は任意に変化させることができる。例えば製剤中の水溶性添加剤の含有比を変化させることにより、崩壊時間を調節できる- 具体的には水溶性添加剤の含有比を增やすことにより、崩壊時間を短くすることができる。また、例えば各成分を均一に分散させた溶液あるいは混合液を調製する際、激しく振とうすることにより溶液中に空気を混入させ、それを凍結乾燥すればさらに密度が低く、崩壊時間の短い製剤を得ることもできる。

あるいは、例えば各成分を均一に分散させた溶液あるいは混合液における賦形剤（コラーゲン、水溶性添加剤及び必要に応じて加える医薬添加剤）全体の濃度を変えることにより、任意の密度の製剤を得てもよい。例えば崩壊時間が 5分〜 2 0分の範囲の固形製剤を製造する場合、好ましくは各成分を均一に分散させた溶液あるいは混合液における陚形剤全体の濃度を 2重量％〜 2 0重量％の範囲にする。崩壊時間が 3 0分〜 2時間の範囲の固形製剤を製造する場合、各成分を均一に分散させた溶液あるいは混合液における賦形剤全体の瀵度を 3 0重量％〜5 0重量％の範囲にすることが好ましいまた、得られたこれらの固形製剤を圧縮して密度の高い崩壊時間の長い範囲の固形製剤を得ることもできる。本発明固形製剤を成型する型としては、特に限定はないが、例えばステンレス製型、樹脂製型、ガラス製型等が挙げられる。

本発明固形製剤の形状には特に限定はないが、例えば球状、半球状、針状、棒状、ボタン状、ディスク状、フィルム状、タブレツト状、カプセル状等が挙げられる。口腔内投与の場合、半球状、ディスク状、フィルム状等の剤形が好ましい。経口投与の場合、球状、タブレツト状、カプセル状等の剤形が好ましい。

本発明固形製剤の大きさについては口腔内投与、経口投与に適した大きさであればよい。

例えばディスク状製剤を口腔内投与する場合には直径 2 mn！〜 2 0 、厚さ 0 . 1 mm〜l 0腿の大きさの範囲とすることができ、好ましくは直径 5 mn！〜 1 0匪、厚さ l mn！〜 5 minの大きさの範囲が挙げられる。

例えばフィルム状製剤、針状製剤、タブレツト状製剤を口腔内投与する場合には長さ 2mn！〜 2 Ommの大きさの範囲とすることができ、好ましくは長さ 5mn！〜 1 Ommの範囲が挙げられる。

例えばディスク状製剤を経口投与する場合には直径 2πιπ！〜 1 5mm、厚さ 0. Imn！〜 1 Ommの大きさの範囲とすることができ、好ましくは直径 5蘭〜 1 Omm、厚さ 1 mm〜 3關の範囲が挙げられる。

例えばタブレツト状製剤を経口投与する場合には長さ 2mn！〜 20 mmの大きさの範囲とすることができ、好ましくは長さ 5mm〜 1 0 の範囲が挙げられる。

また、例えば PTP包装に用いられる塩ビシー卜であらかじめ成型シートを作成しておく。これに上記各成分を均一に分散させた溶液あるいは混合液を注入し凍結乾燥し、アルミ箔でシールすれば、 P TP包装された成型された製剤を得ることもできる。

乾燥後の本発明固形製剤の水分含量としては、 20重量％以下の範囲、具体的には 1 5重量％以下の範囲、さらに具体的には 1 0重量％以下の範囲が挙げられる。蛋白性生理活性物質が水和水と共存すると安定な場合には 3重量％〜 1 0重量％の範囲で本発明固形製剤に水分を含ませることができる。

上記の製法により製造される本発明固形製剤中におけるコラーゲンと水溶性添加剤との重量配合比は例えば 1 ： 9〜9 ： 1の範囲とすることができる- 具体的には 1 ： 9〜1 ： 1の範囲である。発明の作用効果

上記のように本発明固形製剤は多孔質であるので、それを口腔内に投与した場合、その気孔、空隙を通って唾液が本発明固形製剤中に浸透し、固形製剤が崩壊またはおよび溶解し、蛋白性生理活性物質を放出する。同時に水溶性添加剤が溶解し、コラーゲンマトリクスがさらに崩壞または/および溶解し、蛋白性生理活性物質が放出される。

本発明はコラーゲンに水溶性添加剤を加え、多孔質に成形することにより、治療に有効な量の蛋白性生理活性物質を口腔內投与あるいは経口投与に適した崩壊速度または Zおよび溶解速度で放出できる固形製剤を提供するものである。

本発明固形製剤は崩壌性が良好である。本発明固形製剤を例えば口腔内に投与した場合、口腔内で次第に崩壌またはおよび溶解し、蛋白性生理活性物質を放出する。経口投与した場合には食道、胃、小腸等の消化管部で崩壊またはノおよび溶解し、蛋白性生理活性物質を放出する。

さらに本発明固形製剤はその崩壊時間及び蛋白性生理活性物質の放出速度および放出量を制御することができる。即ち、本発明固形製剤の組成を変え、または製法を変えること等により、治療に有効な量の蛋白性生理活性物質の放出量及び放出時間を所望なものに容易に変えることができる。

前記製造工程についての説明から明らかなように、本発明製剤は、各成分を溶液状態で混合して調製されるので、容易に均一な製剤とすることができる- このことから本発明固形製剤の 1つの特徵として、蛋白性生理活性物質の放出が一定に近い状態になることが挙げられ、従って本発明固形製剤は治療目的に使用するのに特に適している。

本発明固形製剤を例えば口腔内に投与した場合、口腔内で水分を吸収し、膨潤して粘着性を顕し、それにより口腔内に付着し、保持され易くなる。このように本発明固形製剤は口腔内に容易に保つことができるので、そこから放出される蛋白性生理活性物質は口腔内粘膜、咽頭粘膜等に容易に治療に必要な時間接触させることができる。本発明固形製剤は、違和感や刺激性が少ない。

上記の本発明固形製剤の製法を用いれば、少量から大量の製剤を均一に、再現性よく、そして高収率で製造することができる。また、上記製法は、本発明固形製剤を製造する際に温度、圧力等を特別に負荷する必要がない。従って、本発明の製法は不安定な蛋白性生理活性物質についても適用することができ、そのような活性物質を含有する固形製剤も容易に得ることができる。

以下に実施例を挙げて、本発明の固形製剤についてさらに詳しく説明する。し力、し、これらは本発明の単なる説明であって、本発明の範囲の限定を意図するものではない。

実施例

実施例 1 2%ァテロコラーゲン水溶液 120g、 4%ゼラチン水溶液 12 0g、ショ糖 2.4g、 α—インターフュロン 8万国際単位をよく混合し、な一インターフュロンを含む混合液を得た。この混合液を Ρ TP成型シート（SUMI L I TE^RVS S— 1202、 1ポケット径 10mm、 1ポケット容量 0.351111)に0.3 mlずつ分注し、共和真空製 R 2 L— 30KWS型真空凍結乾燥機で凍結乾燥した。凍結乾燥後、アルミ箔でヒートシールした、 10錠単位に切断することにより P TP包装を施した錠剤を得た。

得られた錠剤は、一錠当たり 100国際単位の α—ィンターフェロンを含む。

尚、一インタ一フュロン 1000国際単位とは 1 Ongに相当する

実施例 2

2%ァテロコラーゲン水溶液 120g、 4%ゼラチン水溶液 12 0g、ショ糖 2.4g、ひ一インターフェロン 16万国際単位をよく混合し、ひ型インターフュロンを含む混合液を得た _c この混合液を PTP成型シート（S UM I L I TE^RVS S— 1202、 1ポケット径 10mm、 1ポケット容量 0.35 ml)に 0.3 mlずつ分注し、共和真空製 R2 L— 30KWS型真空凍結乾燥機で凍結乾燥した。凍結乾燥後、アルミ箔でヒートシールした、 10錠単位に切断することにより P TP包装を施した錠剤を得た。

得られた錠剤は、一錠当たり 200国際単位の一インターフエ口ンを含む。

実施例 3

2%ァテロコラーゲン水溶液 120g、 4%ゼラチン水溶液 12 0g、ショ糖 2.4g、 α—インターフェロン 80万国際単位をよく混合し、 α型インターフュロンを含む混合液を得た。こめ混合液をマイクロゥエルプレート（ 1ゥエル容量 0.35 ml)に 0.3 mlずつ分注して減圧乾燥し、単位製剤当たり 1000国際単位の一インタ一フユ口ンを含有する半球状の製剤を得た。

実施例 4

0.3 ml中にひーィンターフヱロン 1000国際単位、ァテロコラーゲン 3mg、ゼラチン 6mg、人血清アルブミン 3mg、ショ糖 3 mg を含む水溶液 120mlを得た。この混合液をマイクロゥュルプレート（1ゥエル容量 0.35 ml)に 0.3 mlずつ分注した後、共和真空製 R2 L— 30KWS型真空凍結乾燥機で凍結乾燥し、単位製剤当たり 1000国際単位のなーィンターフユ口ンを含有する半球状の製剤を得た。

実施例 5

0.3 ml中にエリスロポェチン 20国際単位を含む溶液、ァテロコラーゲン 3mg、ゼラチン 6mg、ブドウ糖 3 mgを含む水溶液 30 ml を得た。この混合液を実施例 3と同様に処理し、単位製剤当たり 2 0国際単位のエリスロポエチンを含有する製剤を得た。 ·

実施例 6

0.3 ml中に上皮細胞成長因子（epidermal growth factor: E G F)2 gを含む溶液、ァテロコラーゲン 3mg、ゼラチン 6mg、乳糖 3mgを含む水溶液 12 mlを得た。この混合液を P T P成型シート（S UM I L I TE^RVS S— 1202、 1ポケット径 10 、 1ポケット容量 0.35ml)に 0.3 mlずつ分注し、実施例 1と同様に凍結乾燥し、単位製剤当たり 2 / gの EGFを含有する製剤を得た。

実施例 Ί

0.3 ml中に上皮細胞成長因子（epidermal growth facfor: E G F)2 gを含む溶液、ァテロコラーゲン 3 mg、ゼラチン 6mg、乳糖 3mgを含む水溶液 12mlを得た。この混合液を実施例 4と同様に処理し、単位製剤当たり 2 gの EGFを含有する製剤を得た。

実施例 8

0.31111中に01^—。 3 ? 200 g、メチル化コラーゲン 6 mg、デキストラン（40) 6 mgを含む溶液、人血清アルブミン 3mg、マルトース 3mgを含む水溶液 18mlを得た。この混合液を実施例 4と同様に処理し、単位製剤当たり 200 /zgの GM— C S Fを含有する製剤を得た。

実施例 9

0.3 ml中にヒト成長ホルモン 1国際単位を含む溶液、サクシ二ル化コラーゲン 6 mg、ポリグルタミン酸ナトリウム 3 mg、グリシン 3mg、マンニット 3mg、を含む水溶液 12 Omlを得た。この混合液を実施例 4と同様に処理し、単位製剤当たり 1国際単位のヒト成長ホルモンを含有する製剤を得た。

実施例 10

2%ァテロコラーゲン水溶液 18g、 10%ゼラチン水溶液 6g、ブドウ糖 0.36 g、グリセリン 0.36 g、一インターフェロン 1 2万国際単位をよく混合し、 α型インターフュロンを含む混合液を得た。この混合液を直径 12 cmのプラスチック製シャーレに入れ、 7日間室温で静置して得られた乾燥品を 1 Ommx 1 Oramの寸法に切断し、単位製剤当たり約 100ひ国際単位のひ一インターフュロンを含有するフィルム状製剤を得た。

実施例 1 1

2%ァテロコラーゲン水溶液 30g、人血清アルブミン水溶液（7 0.9 mg/ml) 8.46 ml. ブドウ糖 0.3 g、ひ一インターフェロン水溶液（200万国際単位 Zml)0. 107 mlを混合し、凍結乾燥した。この凍結乾燥品に少量の蒸留水を加えて膨潤させた後、蒸留水を加えて最終的に固形物濃度を 2 9 %とし、乳鉢で十分に練合し均質な混合液とした。これを 1 O mlのディスボーザブルのシリンジに入れ、 1 0， 0 0 0 Gで 6 0分間遠心脱泡した。厚さ 1 6 0 m、空隙率 8 0 %のゴァテックス ^R (多孔性四フッ化エチレン）膜をコの字型アルミ材料に固定し、上で違心脱泡した固形物濃度 2 9 %の混合液を内径 1 . 7 mmのノズルから押し出し、直線状にゴァテックス ^R膜上に置いた。これを相対湿度 7 5 %に保ったデシケーターに傾斜をつけて静置し、冷蔵庫内で 7 2時間乾燥後、更にシリカゲル入りデシケーター内で 2 4時間乾燥した。

得られた乾燥品を適当な長さに切断することにより、単位製剤当たり 1 0 0 0国際単位の一インタ一フュロンを含有する直径 0 . 9 mmの針状ペレツトを得た。

実施例 1 2

本発明製剤は安定に有効成分を保持することができる。このような例として本発明を α—ィンターフヱロンに適用し、調製された製剤（実施例 1)を用い、保存安定性試験を行った。

実施例 1で調製された PTP包装製剤 3シート（10錠シート）を 40 の恒温室に保存した。保存開始後 0.5ヶ月、 1ヶ月および 2ヶ月目に 1シートずつ取り出し、以下に説明する含量測定法により製剤中のなーィンターフニ口ン含量を測定した。保存開始時に同様の方法で含量を測定し、これを 100とし、各保存期間後の製剤中の含量を百分率で表し、な一インタ一フュロンの残存率（％) とした。

含量測定法

1シート 10錠中、任意の 3錠を P TP包装から取り出し、それぞれを 5 mlの R I A用バッファー（0.5%人血清アルブミン、 0. 01%アジ化ナトリゥムを含む P B S緩衝液）に入れ、約 20時間室温に静置した。次にこれを 5分間 37°Cに加温した後、振盪により混合し、均一な溶液を得た。この溶液中の一インターフヱロン濃度を R I A法により測定し、 1錠中の含量を算出し、 3錠の平均値を測定データとした。なお、 R I Aはダイナボット社製の R I A キット（インターフヱロン一 R I Aキット）を用い、常法に従つて行つた < 得られた保存安定性データを表 1に示す。これから本発明にかかる製剤の長期安定性が予想される, 表 1

53料保存温度保存期間 —ィンターフェロンの残存率（％) 実施例 1 4 0 °C 開始時 1 0 0

0 . 5ヶ月 1 0 0

1 ヶ月 1 0 0

2 ヶ月 1 0 0 実施例 1 3 また、本発明の製剤は崩壊性が良好であり、口腔内に適用された場合あるいは経口投与された場合、適度な速さで崩壊し有効成分が放出される。以下の表 2に実施例で調製した製剤の崩壊時間の測定結果または密度を示す。崩壌時間の測定は曰局崩壌試験法に準じ、試験液には水を用い、補助盤を入れ、 3 7 °Cで上下運動を行いながら、製剤が崩壊あるいは溶解する時間を観察した, 表 2 実施例乾燥前水溶液濃度 (％) コ '一ゲンの割合 (％) 密度崩壊時間番号コラーゲン賦形剤全体コラ -ゲン Z賦形剤全体（mg/cm³) (分）

1 1 8 25 80 δ

2 1 8 2δ 80 δ

3 1 8 25 80 5

4 1 0 20 50

0 1 4 2δ 40

6 1 4 25 40

7 1 4 2δ 40

8 2 6 33 60

9 2 δ 40 50

10 1.5 7 21 ： 500

11 12 29 40 1000 比較例 1 特開昭 62 - 228028の実施例 1に記載されている方法に準じて調製したコラーゲン針状ペレツトを対照として使用し、実施例 2で調製したスポンジ状製剤の in vitroでの放出挙動を調べる。特開昭 62 - 228028のコラーゲン針状ペレツ卜の製法は以下のようである。ァテロコラーゲン 2gに、脱塩したひ一インターフニロン（2000万国際単位 Zml)を含む水溶液 5πι1を加え、冷蔵庫内で 20時間膨潤させる。これに 1 N塩酸 1.6 mlと蒸留水を加えて全量を 1 Ogとし、乳鉢で充分に溶解練合し均質な混合液とする。これを 10mlのデイスポーザブルのシリンジに入れ、 10, 0 00 Gで 30分間遠心脱泡する。このシリンジに内径 2 mmのノズルを付けて押し出し、出てくるコラーゲンの速度に合わせてシリンジを動かし、直線状に丸溝を切ったァクリル板の溝の上に押し出す。これを湿度 65%に保ったデシケーターに入れ、 24時間乾燥する c 得られた乾燥品をァンモニァガス雰囲気中に入れて中和し、風乾した後、適当な長さに切断することにより 1本当たり 10万国際単位のインタ一フヱロンを含む直径 1mm土 2 %の均一な針状ペレットを得る。このように、この針状ペレツトは、担体成分であるコラーゲンの濃度が高い溶液から調製される点で本発明の製法とは異なる製法で調製されたものである。

両製剤をそれぞれ 1.5 mlの試験液（0.5%人血清アルブミン、 0.01 %アジ化ナトリウムを含む P B S緩衝液)に入れ、室温において攪拌し、経時的に試験液中のひ一インターフュロン濃度を R I A法により調べた。

結果を図 1および図 2に示す。図中、縦軸はな一インターフユ口ンの放出率（単位：％)を、横軸は時間（単位：分または日）を表す。図 1は本発明のスポンジ状製剤（本発明）の結果を、図 2はコラーゲン針状ペレツト（対照）の結果をそれぞれ表している。

図 1および図 2から明らかなように、本発明のスポンジ状製剤はコラーゲン針状ペレツトに比べ、主成分の放出が速やかである _c

Claims

1. コラーゲン、水溶性添加剤および有効成分として蛋白性生理活性物質を含有する、言多孔質であり、かつ良好な崩壊性を有することを特徵とする口腔内または経口投与用固形製剤。

2. 蛋白性生理活性物質がィンター車フユ口ンである請求項 1記載の固形製剤。

3. コラーゲンと水溶性添加剤の配合の重量比が 1 ： 9〜9 ： 1の範囲である請求項 1または 2記載の固形製剤。

4. コラーゲンと水溶性添加剤の配合の重量比が 1 ： 9〜1 ： 1の範囲である請求項 1または 2記載の固形製剤 _c -

5. 密度が 0. lmg/ n³〜lg/cffi³ の範囲である請求項 1または 2記載の固形製剤。

6. 空隙率が 99%〜23%の範囲である請求項 1または 2記載の固形製剤。

7. 崩壊時間が 2時間以内の範囲である請求項 1または 2記載の固形製剤。

8. 崩壊時間が 1分〜 3 0分の範囲である請求項 1または 2記載の固形製剤。

9. コラーゲン、水溶性添加剤および有効成分として蛋白性生理活性物質を含有する、多孔質であり、かつ良好な崩壊性を有することを特徵とする口腔内または経口投与用固形製剤の製法であって、蛋白性生理活性物質、コラーゲンおよび水溶性添加剤を含む混合液を乾燥することを特徵とする製法。

1 0 . 蛋白性生理活性物質がインターフュロンである請求項 9 記載の製法。

1 1 . コラーゲン、水溶性添加剤および有効成分としてインターフ Lロンを含有する、多孔質であり、かつ良好な崩壊性を有することを特徵とする口腔内または経口投与用の A I D S治療用固形製剤 _c

1 2. コラーゲン、水溶性添加剤および有効成分としてインターフュロンを含有する、多孔質であり、かつ良好な崩壌性を有することを特徵とする口腔内または経口投与用の A I D S進行防止用固形 m

CO t