WO1992006087A1 - Derive d'ethynylphenyle a substitution pyridazinone et medicament contre les affections des organes circulatoires contenant ce derive en tant qu'ingredient actif - Google Patents

Description

明 糸田 ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニ ル フ ヱ ニ ル誘導体 お よ び そ れ を有効成分 と す る 循環器疾患治療剤 技術分野

本発明 は 、 医薬の 分野で有用 な発明で あ り 、 さ ら に詳 し く は ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チニル フ エ ニ ル誘導体、 そ の 製造法お よ び そ れを有効成分 と す る 動脈硬化 お よ び （ ま た は） 高血圧、 狭心症、 心不全お よ び （ ま た は ） 末梢循 環器障害 に 治療効果を有す る 循環器系疾患治療剤 ま た は 腎疾患治療剤 に 関す る 。 背景技術

1 , 4 -ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン類 は、 従来、 血圧降下作用 お よ び血管拡張作用 な どの 薬理作用 を有す る 化合物 と し て知 ら れて い る 。 た と え ば、 米国特許第 3644627 号 に - ( 2 - ニ ト ロ フ エ 二 ノレ ） - 2 , 6 -ジ メ チ ノレ - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン -3, 5- ジ カ ル ボ ン 酸 ジ メ チ ル （ n i ί e d i p i n e 、 二 フ 二 ジ ピ ン ） 、 同 じ く 米国特許第 3985758 号 に 二 卜 ロ フ ニ ル - 2， 6 - ジ メ チ ノレ - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン - 3 , - ジ 力 ル ボ ン 酸 メ チ ノレ - 2- (N-ベ ン ジ ル -N- メ チ ノレ ア ミ ノ ） ェ チ ル塩酸塩 （ n i e a r d i p i n 、 二 カ ル ジ ピ ン ） が例示 さ れて い る 。 ま た、 ピ リ ダ ジ ノ ン類 は抗血液凝固作用 、 心収縮力 増強作用 な ど の 薬理作用 を有す る 化合物 と し て 知 ら れて い る 。 た と え ば、 米国特許第 4353905 号 に （ i m a z 0 d a η _Λ ィ マ ゾダ ン ） が例示 さ れて い る 。 そ し て、 1, 4-ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 骨格 に ピ リ ダ ジ ノ ン側鎖を導入 し た化合物 は特 開昭 号 に 開示 さ れて お り 、 そ の薬理学的特徴 は血管拡張、 抗凝固お よ び心収縮力増強作用を有す る こ と の る 。

し か し なが ら 、 特開昭 6 1 - 1 4 5 1 8 0 号で は、 1， 4 -ジ ヒ ド 口 ピ リ ジ ン の 4 位の フ エ ニ ル基の 置換基がェチニル基を 有す る 化合物の 開示 は な い 。 ま た、 多 く の 1 , 4 -ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン化合物の報告 は あ る が、 4 位ェチニル フ ヱ ニル 誘導体の報告は な い。 さ ら に ピ リ ダ ジ ノ ン類の報告 も 多 く あ る が ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン と 結合 し た化合物は前記特開 昭 6 1 - 1 4 5 1 8 0 号の みで あ る 。 し たが っ て、 本発明化合物 は構造上ま つ た く 新規な 化合物で あ る 。

本発明化合物 は高血圧、 脳循環障害、 血栓お よ びそ れ に 随伴す る 疾患、 た と え ば腎炎な どの 腎疾患の いずれの 治療に対 し て も 効能が あ る 化合物の提供を 目 的 と す る 。

本発明化合物 は新規化合物で あ る 。 そ の新規性に も と づ く 薬理学的特徴 と し て は 、 前記既存の化合物の薬理学 的特徵を有す る こ と の み な ら ず、 さ ら に新た な薬理学的 特徴を有す る 点で あ る 。 す な わ ち 、 米国特許第 4 3 5 3 9 0 5 号で は交感神経系 に対す る 作用 は開示 さ れてい な い。 し か し 、 本発明化合物 は カ ル シ ウ ム拮抗作用 は強 く な い に も かかわ ら ず、 試験例 3 に 示す ご と く 抗 ノ ルェ ピ ネ フ ィ リ ン作用 を示す。 ま た、 特開昭 6 1 - 1 4 5 1 8 0 号公報 に は具 体例 の 開示がな い が、 本発明化合物 は試験例 2 に示す ご と く 顕著な脳循環改善作用 を 示す。 さ ら に、 試験例 4 に 示す ご と く 血小板凝集抑制活性を有す る こ と か ら 循環改 善剤 と し て好ま し い薬理学的特徴を具備す る 。 そ し て、 本発明化合物 は試験例 5 に 示す ご と く 特.開昭 U - 1 4 5 1 8 0 号公報に は ま っ た く 記載の な い強 い ス ト レ ス潰瘍抑制作 用 を有す る 。 一般に、 患者 は疾患 に よ る 精神的負担が大 き く 、 こ れ に誘引 さ れス ト レ ス潰瘍 を併発す る 例が多 い 併発 し た疾患が さ ら に大 き な 肉体的、 精神的負担を患者 に 強 い る こ と と な り 、 病気の悪循環 を加速 さ せ る こ と は 治療 の 現場で は 自 明の こ と であ る O ^ た、 本発明化合物 は試験例 7 に示す ご と く 腎障害抑制作用 を有す る 。 し た が っ て、 本発明化合物は、 強 い平滑筋弛緩作用 、 血小板 凝集阻害作用 を有す る こ と か ら 、 高血圧、 脳循環障害、 血栓 お よ び そ れ に随伴す る 疾患、 た と え ば腎炎な どの 腎 障害 に お け る 臨床治療用 と し て有用 で あ り 、 加 え て ス ト

α

レ ス 潰瘍抑制作用 を有す る 医薬 し て き わ め て有用 な 化合物で あ る 。 発明の 開示

本発明者 ら は、 前記問題点を解決す る た め鋭意研究を 行 な っ た結果、 一般式 （1 ) ：

(式 中、 1 は水素原子、 C 〜 ₆ ア ル キ ル基、 C i 〜 ァ ゾレ コ キ シ カ ル ボニル基、 置換 ア ミ ノ （； 丄 〜 _fi ア ルキ

4

ル基、 ヒ ド ロ キ シ C 〜 ₄ ァ ゾレキ ソレ基 ま た は ア ルキ ル基

4

ァ ゾレ コ キ シ 基、 ニ ト ロ 基 も し く はハ ロ ゲ.ン 原子 に て置換 さ れ た フ エ ニ ル基、 R ² は水素原子、 （； 〗 〜 ₄ ァ ノレ コ キ シ基ま た はノヽ 口 ゲ ン原子、 R 3 ^ύ は C ア ル コ

1 〜 4 キ シ基

C 1 ア ル キ ミ ノ 基ま た は C 1 ア ル コ

〜 ルァ 〜 4 キ シ

6 C

1 ア ル コ キ シ基、 キ ル基 ま た は 〜 4 R ⁴ は C i 〜 , ァ ル

ァ ミ ノ 基、 R 5 は水素原子ま た は C 1 〜 4 ア ルキ ル基、

R ⁶ は水素原子 ま た は C 〜 ₄ アルキル基 R 7 は水素 原子ま た は C i 〜 ₄ ア ル キ ル基を表わす） で示 さ れ る ラ セ ミ 体ま た は光学対掌体の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニ ノレ フ ヱ ニル誘導体 ま た は薬理学上許容 し つ る ： の 合成 に成功 し 、 かつ こ の 誘導体がす ぐ れた血圧降下作用、 flea血流增 加作用ゝ 心冠血流増加作用、 血小板凝集抑制作用 、 ス ト レ ス潰瘍抑制作用、 抗 ノ ノレェ ピネ フ ィ リ ン作用 お よ び フ ォ ス フ オ ジ ェ ス テ ラ ー ゼ （P D E ) 阻害作用 を有 し て お り 、 高血圧、 脳循環障害、 心不全の予防お よ び治療、 ま た は 血小板凝集 に も と づ く 各種疾患の予防お よ び治療、 腎障 害の治療に 関す る 医薬品 と し て有用であ る こ と 、 ま た安 全性 も 同 い と を見 出 し 、 本発明を完成す る に い た つ た すな わ ち 本発明 は①一般式 U ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子、 C ア ルキ ル基、 C

1 6 1

₄ ア ル コ キ シ カ ル ボニ ル基、 置換ア ミ ノ C

1 6 ァ ノレキ 〜

ル基、 ヒ ド ロ キ シ C 丄 〜 4 ア ルキル基ま -た は ア ル キ ル基 ァ ゾレ コ キ シ基、 ニ ト ロ 基 も し く はハ ロ ゲ ン原子 に て 置換 さ れた フ ヱ ニ ノレ基 R ² は水素原子 r ア ル コ キ

1 〜 4

シ基ま た はハ ロ ゲ ン 原子、 R ³ は C i 〜 ₄ ア ル コ キ シ 基 C 1 〜 6 ア ルキ ノレ ア ミ ノ 基 ま た は c i 〜 ₄ ア ル コ キ シ C i 〜 ₄ ア ル コ キ シ基、 R ⁴ は C i 〜 ₄ ア ルキ ル基 ま た は ア ミ ノ 基 、 R ⁵ は水素原子 ま た は C t 〜 ₄ ア ルキ ル基、 6 は水素原子 ま た は C J 〜 ₄ ア ルキ ル基、 R ⁷ は水素 原子ま た は （ ェ 〜 ア ル キ ル基を表わす） で示 さ れ る ラ セ ミ 体ま た は光学対掌体の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チニ ル フ ュ ニ ル誘導体 ま た は そ の 薬理学上許容 し う る 塩、 ②前記 ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニ ル フ ヱ ニル誘導体ま た は そ の 薬 理学上許容 し う る 塩を有効成分 と す る 循環器系疾患治療 剤、 ③前記 ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニル フ ユ ニル誘導体 ま た はそ の薬理学上許容 し う る 塩を有効成分 と す る 血栓治 療剤お よ び④前記 ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニル フ ヱ ニ ル誘 導体ま た は そ の薬理学上許容 し う る 塩を有効成分 と す る 腎疾患治療剤 に 関す る 。

さ ら に詳 し く は 、 前記一般式 （I ) の式中、 R ¹ で示 さ れ る （； 〜 ア ル キ ル基 は 直鎖状、 分岐鎖状、 環状の い ずれで も よ く 、 た と え ば メ チ ル 、 ェ チ ル 、 プ ロ ピ ル 、 ィ ソ プ ロ ピル、 プ チ ル、 イ ソ プ チ ル、 s e プチ ル、 〖-プ チ ノレ 、 ペ ン チ ル 、 イ ソ ペ ン チ ル 、 ネ オ ペ ン チ ノレ 、 へ キ シ ゾレ 、 シ ク ロ プ ロ ピ ノレ 、 シ ク ロ ブ チ ル 、 シ ク ロ ペ ン チ ゾレ 、 シ ク 口 へキ シ ル、 な ど力 あ げ ら れ る 。 C 〜 ₄ ア ル コ キ シ 力 ル ポ二ル基 は （； i 〜 ₄ の 直鎖状、 分岐鎖状、 環状の い ず れで も よ い ア ル コ キ シ基力、 ら な り 、 メ ト キ シ カ ル ボ二 ノレ 、 エ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ 、 プ ロ ポ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 イ ソ プ ロ ポ キ シ カ ル ボニ ル 、 ブ ト キ シ カ ル ボニ ル、 イ ソ ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 、 s e e -プ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ 、 t -ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 、 シ ク ロ プ 口 ポ キ シ カ ノレ ポ ニ ル な ど が あ げ ら れ る （ 換 ァ ミ ノ C 6 ア ルキ ル基 は炭素数 1 か ら 3 の ァ ノレ キ ル基でモ ノ 置換 も し く は ジ 置換 さ れた ア ミ ノ 基 ま た は 式 ： - N A (式中、 は ァ ミ ノ 基 の 窒素原子を意味 し 、 環

A は 4 〜 5 個の炭素原子を含み、 かつ必要な ら酸素原子 個を含む複素環を意味す る ） で示 さ れる 置換さ れた ァ ノ 基 と 、 炭素数 1 か ら 6 の ア ルキ ル基か ら な り 、 た と

7L ば メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ノレ 、 メ チ レ ア ミ ノ ェ チ ル 、 メ チ ゾレ ァ ミ ノ ブ チ ル 、 メ チ ゾレ ア ミ ノ ぺ .ン チ ル 、 ェチルァ ミ ノ メ チ ル 、 ェ チ ル ア ミ ノ エ チ ル 、 プ ロ ピ ル ァ ミ ノ メ チ ル 、 ジ メ チ ル ァ ミ ノ ェ チ ル 、 ジ ェ チ ル ア ミ ノ メ チ ル、 ェ チ ゾレ ア ノ エ チ ル 、 ェ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ピ ゾレ 、 ェ チ ル ア ミ ノ プ チ ル 、 ェ チ ル ァ ミ ノ ペ ン チ ル 、 プ ロ ピ ル ァ ミ ノ メ チ ル 、 プ

Π ピ ル ァ ミ ノ ェ チ ル 、 プ ロ ピ ル ア ミ ノ ブ 口 ピ ル 、 ジ メ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル 、 ジ メ チ ル ア ミ ノ エ チ ル 、 ジ メ チ ル ア ミ ノ プ ロ ピ ル 、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ブ チ ル 、 ジ メ チ ル ァ ミ ノ ぺ ン チ ル 、 ジ ェ チ ル ア ミ ノ メ チ ノレ 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ノ ェ チ ゾレ ジ ェ チ ル ア ミ ノ ブ 口 ピ ゾレ 、 ジ ェ チ ノレ ア ミ ノ ブ チ ル 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ノ ペ ン チ ル 、 モ ノレ フ オ リ ノ メ チ ル 、 2 -モ ル フ ォ リ ノ エ チ ル 、 3 -モ ル フ ォ リ ノ プ ロ ピ ル、 4 -モ ル フ ォ リ ノ ブ チ ル 、 5 -モ ル フ ォ リ ノ ペ ン チ ノレ 、 ピ ぺ リ ジ ノ メ チ ル 、

2 - ピ ぺ リ ジ ノ エ チ ル 、 3 - ピ ペ リ ジ ノ プ ロ ピ ル、 4 - ピ ぺ リ ン ノ プ チ ル 、 5 - ピ ペ リ ジ ノ ペ ン チ ル 、 ピ ペ ラ ジ ニ ル メ チ ル 、 2 -ピ ペ ラ ジ ニ ル ェ チ ル 、 3 - ピ ペ ラ ジ ニ ル プ ロ ピ ゾレ 、

4 - ピ ペ ラ ジ 二 ル プ チ ノレ 、 5 - ピ ペ ラ ジ ニ ル ペ ン チ ル 、 N , N - ェ チ ル メ チ ル ア ミ ノ プ ロ ピ ノレ な ど が あ げ ら れ る 。 ヒ ド ロ キ ァ ル キ ル 基 は 、

シ ^e 1 c i 〜 ₄ の ア ル キ ル ¾力、 ら な ヒ ド ロ キ シ メ チ ゾレ 、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル、 ヒ ド ロ キ シ ブ チ ル な どがあ げ ら れ る 。 置 換 フ エ ニ ル基 は 、 c 丄 〜 _/ ( ア ル キ ル、 c 丄 〜 ₄ ァ ノレ コ キ シ ニ ト ロ 基 も し く は ハ ロ ゲ ン 原子で 置換 さ れ、 ま た 環上 の い ずれの 位 置 に 置換 し て も よ い 。 た と え ば、 p -ニ ト ロ フ ヱ ニ ル基、 Q -メ チ ノレ フ ェ ニ ル基、 P -ク ロ 口 フ エ 二 ル基 、 な どがあ げ ら れ る 。 R ² で示 さ れ る C i 〜 ₄ ア ル コ キ シ 基 は 直鎖状、 分岐鎖状、 環状 の い ずれで も よ く 、 た と え ば、 メ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 プ ロ ボ キ シ、 イ ソ プ ロ ポ キ シ ブ ト キ シ 、 イ ソ ブ ト キ シ 、 s e e -ブ ト キ シ 、 t -ブ ト キ シ 、 シ ク ロ プ ロ ポ キ シ な ど 力 あ げ ら れ る 。 ハ ロ ゲ ン 原子 は フ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ 素 の 各原子があ げ ら れ る 。 R ³ で示 さ れ る C ェ 〜 ア ル コ キ シ基 は 直鎖状、 分岐鎖状、 環状の い ず れで も よ い 。 た と え ば、 メ ト キ シ 、 エ ト キ シ プ ロ ボ キ シ 、 イ ソ プ ロ ボ キ シ 、 ブ ト キ シ 、 イ ソ ブ ト キ シ s e c -ブ ト キ シ 、 t -ブ ト キ シ 、 シ ク ロ プ ロ ポ キ シ な ど が あ げ ら れ る 。 （； 丄 〜 ア ル キ ル ア ミ ノ 基 は メ チ ノレ ア ミ ノ 、 ェ チ ル ア ミ ノ 、 ジ ェ チ ル ア ミ ノ 、 ェ チ ル メ チ ル ァ ミ ノ 、 プ ロ ピ ル ァ ミ ノ 、 メ チ ノレ プ ロ ピ ル ァ ミ ノ 、 ェ チ ノレ プ ロ ピ ル ァ ミ ノ 、 シ ク ロ プ ロ ピ ゾレ ア ミ ノ 、 ジ シ ク ロ プ ロ ピ ノレ ア ミ ノ 、 プ チ ル ァ ミ ノ 、 ペ ン チ ル ァ ミ ノ 、 メ チ ノレ ペ ン チ ル ァ ミ ノ な ど 力《 あ げ ら れ る 。 C J 〜 ₄ ア ル コ キ シ C 〜 ₄ ア ル コ キ シ 基 は メ ト キ シ メ ト キ シ 、 メ ト キ シ ェ ト キ シ 、 メ ト キ シ プ ロ ボ キ シ 、 メ ト キ シ ブ ト キ シ 、 エ ト キ シ メ ト キ シ 、 エ ト キ シ エ ト キ シ 、 エ ト キ シ プ ロ ボ キ シ 、 ェ ト キ シ ブ ト キ シ 、 プ ロ ボ キ シ メ ト キ シ 、 プ ロ ポ キ シ エ ト キ シ . プ ロ ポ キ シ プ ロ ポ キ シ 、 プ ロ ポ キ シ ブ ト キ シ な ど 力 あ げ ら れ る 。 R ⁴ で 示 さ れ る C ェ 〜 ₄ ア ル キ ル基 は た と え ば - メ チ ル、 ェ チ ゾレ、 プ ロ ピ ル 、 イ ソ プ ロ ピ ル な ど 力 あ げ ら れ る 。 と り わ け、 メ チ ル が好 ま れ る 。 ア ミ ノ 基は一級ァ ミ ノ 基があ げ ら れ る R ⁶ 、 R ⁷ で示 さ れ る C ァ ルキル基は 、 メ チ ル 、 ェ チ ル、 プ ロ ピ ル、 イ ソ プ

Π ピゾレな どがあ げ ら れ る 。

本発明化合物は公知の 手段 に よ り 酸付加塩 と す る こ と がで き 、 塩 と し て存在す る こ と 力 で き る 。 かか る 塩 と し て は、 薬理学的 に許容 さ れ う る も の で あ れば と く に制限 さ れず、 た と えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨ ウ 化水素酸、 硫酸な どの鉱酸の酸付加塩、 メ タ ン ス ノレ ホ ン酸、 P - ト ル エ ン ス ル ホ ン酸、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸あ る い は群酸、 リ ン酸、 蓚酸、 マ レ イ ン 酸、 酒石酸、 ク ェ ン酸、 ダ ル コ ン 酸、 乳酸、 な どの有機酸の 酸付加塩があ げ ら れ る 。

本発明化合物 は分子内 に 不斉炭素が存在す る が、 ラ セ ミ 体の他に不斉炭素に起因す る 光学対掌体ま た は任意の 比率で混合さ れた光学対掌体の 混合物を包含す る も の で め

製造法 A

典型的な製造法 に お い て は 、 ェ チ ニ ル ペ ン ズア ルデ ヒ ド誘導体 い 1 )、 ァ セ ト ア ミ ド誘導体 （1 1 1 ) お よ び ； 5 ア ミ ノ ア ク リ ル酸誘導体 （I V ) と を 、 適当 な有機溶媒、 た と え ばェ 夕 ノ ー ルの ご と き 低級 ァ ゾレ 力 ノ ー ル中 に加え る こ と すな わ ち ハ ンチ （ H a n t z s c li ) 合成法 に よ り 、 反応式 （ a ) 記 載の一般式 （I ) で示 さ れ る ェ チ ニ ル フ ニ ニル誘導体を製 造す る こ と がで き る 。

[以下余白 ]

( I )

(式中、 R は 水素原子、 ルキ ル基、

^C l 〜 6 ァ C 1 〜 ァ ノレ コ キ シ 力 ノレ ボニ ル基、 置換ア ミ ノ C 6 ア ル キ ル基、 ヒ ド ロ キ シ C 〜 ₄ ア ルキ ル基 ま た は ァ ル キ ル基 ア ル コ キ シ基、 二 卜 o 基 も し く はハ ロ ゲ ン原子 に て 置換 さ れ た フ ユ ニ ル基、 は水素原子、 ル コ キ

1 〜 4 ァ

シ基 ま た は ハ 口 ゲ ン 原子、 R ³ は C i 〜 4 ア ル コ キ シ基 C ， 〜 6 ア ル キ ル ァ ミ ノ 基 ま た は C ， 〜 キ シ C

4 , ア ル コ

ア ル コ キ シ 基 は ア ル キ ル基 ま た は

4 1 〜 4

ァ ノ 基、 5 は 水素原子 ま た は c i 〜 4 ア ル キ ル基、 l ^h は水素原子 ま た は C 〜 ₄ ア ルキ ル基、 R ⁷ は水素 原子ま た は C 〜 ₄ ア ルキ ル基を表わす。 ）

本反応で使用 で き る 有機溶媒 と し て は、 こ の 種の 反応 を い ち じ る し く 阻害 し な い も の であ れば と く に 限定 さ れ な い か'、 ェ タ ノ ー ル、 メ タ ノ ー ル、 ィ ソ プ 口 ピ ル ア ル コ 一ノレ、 ノ ルマ ル プ ロ ピ ル ァ ル コ ー ルな ど の 低級 ァ ル カ ノ ー ルが好 ま し い。

本反応 に お け る 各成分の使用量 は、 ェ チ ニ ルベ ン ズァ ル デ ヒ ド誘導体 （I I) に対 し、 ァ セ ト ア ミ ド誘導体 （I I I) を 1 〜 1. 5倍当量、 ア ミ ノ ア ク リ ル酸誘導体 （IV) を 1 〜 1. 5倍当量用 い る の が好ま し く 、 と く に 1 〜 1. 2 倍当 量用 い る の が好ま し い。 本反応時間 は 2 (！〜 12 Q °C が好ま し く 、 30〜 1 Q 0 °C が と く に好ま し い 。 ま た反応時間 は 1 〜 24時間が好ま し く 、 1 〜 20時間が と く に好ま し い。

前記反応後、 一般式 （I) で示 さ れ る 化合物を通常の処 理法た と え ば、 再結晶法ま た は ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー な ど に よ り 精製単離す る こ と がで き る 。

製造法 B

典型的 な 製造法 に お い て は、 ェ チ ニ ルベ ン ズア ルデ ヒ ド誘導体 （ I I )、 ジ カ ルボニル誘導体 （V) お よ び ア ミ ノ ク ロ ト ン酸ア ミ ド誘導体 （VI)を、 適当 な有機溶媒、 た と え ばエ タ ノ ー ルの ご と き 低級ア ル カ ノ ー ル中 に加え る こ と に よ り 、 反応式 （b) 記載の一般式 （I) で示 さ れ る ェ チ ニ ル フ ヱ ニ ル誘導体を製造す る こ と がで き る 。

[以下余白 ]

(I)

(式 中、 R ¹ 、 R ² R ⁶ お よ び R ⁷ は 前記 と 同 じ ）

本反応で使用 で き る 有機溶媒 と し て は 、 こ の 種の 反応 を い ち じ る し く 阻害 し な い も の で あ れ ば と く に 限定 さ れ な い が、 エ タ ノ ー ル 、 メ タ ノ ー ノレ 、 イ ソ プ ロ ピ ル ァ ノレ コ 一ゾレ 、 ノ ル マ ノレ プ ロ ピ ル ア ル コ 一 ノレ 、 な ど の 低級 ア ル 力 ノ ー ル が好 ま し い。

本反応 に お け る 各成分 の 使 用 量 は 、 ェ チ ニ ル ペ ン ズ ァ ル デ ヒ ド誘導体 （ H ) に 対 し 、 β - ジ カ ル ボニ ル誘導体 (V) を 1 〜 1. 5 倍当量、 β - ァ ミ ノ ク ロ ト ン 酸 ア ミ ド誘 導体 （Π ) を 1 〜 1. 5 倍 当 量用 い る の が好 ま し く 、 と く に 1 〜 1. 2 倍当量用 い る の が好 ま し い 。 本反応温度 は 20〜 120 °C が好 ま し く 、 30〜 1 00 °C 力く と く に.好 ま し く 、 ま た 反応時 間 は 1 〜 24時 間が好 ま し く 、 1 〜 20時 間が と く に 好ま しい。

前記反応後、 一般式 （I) で示 さ れ る 化合物を通常の処 理法た と え ば、 再結晶法ま た は ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー な ど に よ り 精製単離す る こ と がで き る 。

製造法 C

典型的 な 製造法 に お いて は、 ベ ン ジ リ デ ン誘導体 (V I I) 、 ^ ア ミ ノ ア ク リ ル酸誘導体 （I V) あ る い は そ の塩 酸塩、 塩酸塩を用 い る ばあ い は ア ル コ キ サ イ ド を加え、 適当 な 有機溶媒、 た と え ばエ タ ノ ー ルの ご と き 低級ア ル 力 ノ ー ル 中 に加 え る こ と に よ り 、 反応式 （C ) 記載の一般 式 （I) で示 さ れ る ェチ ニ ル フ ニ ル誘導体を製造す る こ と が で き

(式中、 R ¹ 、 R ²2 、 R ³3 、 R ⁴4 、 R ⁵5 、 R ⁶ お よ び R ⁷ は前記 と 同 じ ）

本反応で使用 で き る 有機溶媒 と し て は、 こ の 種の 反応 を い ち じ る し く 阻害 し な い も の であ れば .と く に 限定 さ れ な い が 、 エ タ ノ ー ル 、 メ タ ノ ー ノレ 、 イ ソ プ ロ ピ ゾレ ア ノレ コ ー ル、 ノ ル マ ル プ ロ ピ ル ア ル コ ー ル、 な ど の低級ア ル 力 ノ ー ルが好ま し い 。

本反応 に お け る 各成分の 使用量 は、 ベ ン ジ リ デ ン誘導 体 （V I I) に対 し 、 /8 ア ミ ノ ア ク リ ル酸誘導体 （I V) を 1 〜 1. 5倍当 用 い る の が好 ま し く 、 と く に 1 〜 1. 2倍当量 用 い る の が好ま し い 。 塩酸塩を用 い る ばあ い に は 当量用 い る の が好ま し い。 本反応温度 は 2 (！〜 120 °Cが好ま し く 3 (！〜 100 °Cが と く に好 ま し く 、 ま た反応時間 は 0. 5 〜 24 時間が好ま し く 、 ΰ . 5 〜 20時間が と く に好 ま し い。

前記反応後、 一般式 （I) で示 さ れ る 化合物を通常の 処 理法た と え ば、 再結晶法 ま た は ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー な ど に よ り 精製単離す る こ と がで き る 。

製造法 D

典型的な製造法 に お い て は、 カ ル ボ ン酸誘導体 I I I ) ま た は そ の反応性酸誘導体を 公知の方法に し た が っ て、 適当 な不活性有機溶媒 中で、 ァ ニ リ ン誘導体 （IX) と 反応 さ せ る こ と に よ り 、 反応式 U) 記載の一般式 U) で示 さ れ る ェ チ ュ ル フ ヱ ニ ル誘導体を製造す る こ と がで き る 。

(式中 R 1 2 、 3

R — R 4 、 R ⁵ 、 R ⁶ お よ び R⁷ は前記 と 同 じ）

本反応で使用で き る 有機溶媒 と し て は、 こ の種の反応 を い ち じ る し く 阻害 し な い も の で あ れば と く に限定さ れ な い が、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ ロ ホ ル ム、 四塩化炭素、 1，

2 -ジ ク α α エ タ ン な どの塩素化 さ れた炭化水素類、 ジェ チ ルェ一テ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジォ キサ ン、 1, 2- ジ メ ト キ シエ タ ン な どの エ ー テ フレ類、 ま た は ト ルエ ン、 キ シ レ ン、 ジ メ チ ルホ ノレ ム ア ミ ド、 へキサ メ チ ル リ ン酸 ト リ ア ミ ドな どが好ま し い 。 ま た縮合剤 と し て は脱水作 用 の あ る も の であ れば と く に 限定 し な いが、 ジ シ ク ロ へ キ シ ル 力 ル ボ ジ イ ミ ド、 カ ル ボ二 ル ジ ィ ミ ダ ゾ一ルが と く に好 ま し い。

本反応に お け る 各成分の 使用量 は、 カ ル ボ ン酸誘導体

(V I I I) に対 し 、 フ エ ニ ル ア ミ ン 誘導体 （ ） を 1 〜 1. 5倍 当量用 い る の が好 ま し く 、 と く に 1 〜 1. 2 倍当量用 い る の が好 ま し い。 本反応温度 は - 70 〜 100 °Cが好ま し く 、 20〜 100 。Cが と く に好 ま し く 、 ま た反応時間 は 1 〜 24時 間が好 ま し く 、 1 〜 20時間が と く に好ま し い。

刖 Id反応後、 一般式 （ I ) で示 さ れ る 化合物を通常の処 理法た と え ば、 再結晶法 ま た は ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーな ど に よ り 精製単離す る こ と がで き る 発明 を実施す る た め の 最良の形態 本発明 に よ っ てえ ら れ る 前記一般式 （I) を有す る 化合 物 と し て第 1 表に例示す る ィヒ合物を あ げ る こ と がで き る

19 H H -OMe Me H H Et

20 H H -OEt Me H H H 小^

21 H H -OMe Me H H

Pr

22 H H -0CH2CH20Me Me H H H

23 H H -OEt NH₂ H H Me

24 -C(CH₃)₂0H •H -OEt NH₂ H H H

25 H H -0CH2CH20Me NH₂ H H Et

26 H H NH₂ H Me H

-NH cPr

[注 1] 1，4-ジヒ ドロピリジン骨格の 4-フヱニル環上のェチニル基の位置は、 化合物 9を除いて全てジヒ ドロピリジン環に対して 3位である。 化合 物 9についてのみ、 2位にェチニル基、 3位にクロ口基を有す。

[注 2] *1 :p-二トロフェニル基、 *2： モルフオ リノ基、 *3： シクロプロピル 基、 *4 :n-プロピル基

試験例 1

自 然発症高血圧 ラ ッ ト （S HR) の 血圧 に対す る 作用

13週齢の雄性エ ス エ イ チ ア ー ル （^{S H R}) 、 1 群 3 匹を用 い 、 被験化合物 は β . 5 % メ チ ル セ ル ロ ー ス 溶液に懸濁溶 解 し 、 30 mg/ k gの 濃度 に な る よ う に調製後経口投与 し た ラ ッ ト を予め 40 °C で約 1 Q分間保温 し 、 非観血式血圧測定 装置 （室町機械製） に て ラ ッ ト 尾静脈圧 を投与前お よ び 投与後 1 時間、 3 時間 に測定 し た。

血圧の変化を次式に よ り 求 め た。

変化率 == [ (投与後測定値 - 投与前測定値）

Z投与前測定値 ] X 100

結果を第 2 表に示す。

[以下余 白 ]

2

試験例 2

マ ウ ス 断頭ハ イ ポ キ シ ァ 作用

4 週齢エ ス エ ル シ ー ： デ ィ デ ィ ワ イ （S l c-ddy) 系雄性 マ ウ ス 、 1 群 3 匹を用 い 、 被験化合物 は fl. 5% メ チ ル セ ゾレ ロ ー ス溶液に懸濁溶解 し 、 l ffigZ g の 濃度に な る よ う に調製後経口投与 し た。 投与 1 時間後 に マ ウ ス を 断頭 し ギ ャ ス ビ ン グ （g a s p i n g、 あ え ぎ呼吸） 時間を測定 し た 抑制率 は以下の式 に よ り 求 め た。

結果を第 3 表に示す。

[以下余 白 ]

3

化 合 物 抑 制 率 （％)

1 28.6

4 13.2

5 3.2

6 21.5

7 19. 1

8 12.8

12 30.2

15 5.2

16 3.4

17 25.8

19 5.6

24 24.2

25 28.3

0.5%メチルセルロース溶液

0.0 (対照） 試験例 3

抗 ノ ノレェ ピ ネ フ ィ リ ン 作用

8 〜 12週齢の ウ ィ ス タ ー （Wi s t a r)系、 雄性ラ ッ ト の腹 部大動脈を摘出 し 、 螺旋状 に切 り 開 い て帯状標本 と す る 被験薬物 は DMS0に て溶解 し た後、 蒸留水 に て希釈 し、 目 的濃度 に調製す る 。 自 動 マ グ ヌ ス 装置を用 い、 ノ ルェ ピ ネ フ ィ リ ン添加後の血管収縮 に対す る 被験物質の収縮力 を測定 し た。 結果を第 4 表 に示す。

[以下余 白 ]

4

1 数値はノルェピネフイ リン （10-? M) による張力を 100 としたときの被験物質の張力を表わす。 試験例 4

血小板凝集抑制作用

体重 2. 5〜 3. 0kgの ニ ュ ー ジ ラ ン ド ホ ワ イ ト 系雄性 ゥ サ ギか ら 採血 し 、 実験に供 し た。 被験化合物 はエ タ ノ ー ル に 溶解 し て 1 < 10ー⁵、 1 10"⁶. 1 Χ 1Γ⁷Μ と な る よ う に 調製 し、 そ れぞれの凝集反応を 濁度法 に て測定 し た 凝集剤の 濃度 は コ ラ ーゲ ン 2 g ml、 ア デ ノ シ ン 5' - ニ リ ン酸 （ ADP) は 0. 6 g / m U 血小板凝集因子 （PAF) は 5 X 10 ^{_ 9}M と し た。

抑制率 は以下の式よ り 求め た。 対照群の平均凝集率 -被験薬群の平均凝集率 抑制率： xlOO

対照群の平均凝集率 結果を第 5 表に示す。

[以下余 白 ]

第 5 抑 制 率 (%)

A D P 凝集 コラーゲン凝集 P AF凝集 化合物の濃度（M) 10一 ⁷ 10 -⁶ ΐ(Γ⁵ 10-7 10"⁶ 10 ° 化 合 物 1 21 70 94 21 94 64

3 18 59 87 28 93 65

4 22 58 91 24 92 64

5 20 61 89 26 89 59

6 22 68 93 22 93 69

7 24 73 89 25 92 40

12 35 81 96 33 96 72

15 16 47 88 28 96 40

16 19 65 88 25 97 66

17 18 62 82 30 100 49

18 19 61 82 30 100 61

19 20 63 83 28 91 38

20 20 68 93 23 95 70

22 14 55 86 29 100 48

23 18 56 86 30 100 47

24 27 70 92 29 90 60

25 29 69 90 30 91 62 試験例 5

ス ト レ ス 潰瘍 に対す る 作用

6 週齢エ ス エ ル シ ー ： デ ィ デ ィ ワ イ （^{s l c :} ddY)系雄性 マ ウ ス を一群 5 匹 と し て使用 し た。 被験薬 は ツ イ 一 ン - 80で練 り 合わ せ た の ち 、 Q. 5 % ア ラ ビ ア ゴ ム 溶液を加え て SOmgZ lOml d. S^ツ イ ー ン - 80 、 0. 5% ァ ラ ビ ア ゴ ム 溶液） に な る よ う に調製 し 、 30mg/ k_gの 割合で経口投与 し た。 投与後 7 時間 2 Cの水槽 に拘束水浸 し た後、 腺胃 部 に 発生 し た潰瘍の長 さ を実体顕微鏡下 （ x io) に測定 し た。 結果を第 6 表に示す。

6

化 ム口 物 抑 制 率 （％)

1 83 .0

7 88 .8

8 75 .4

12 98 .7

15 98 . 1

17 79 .3

19 92 .6

23 91 .7

25 94 .3 試験例 6

急性毒性試験

体重 25か ら 29 g の 6 週齢の エ ス エ ノレ シ 一 ： デ ィ デ ィ ヮ ィ （S l c .' ddy) 系雄性マ ウ ス を一群 6 匹 と し 、 各化合物を 経 口 投与 し、 7 日 後の死亡率よ り 急性毒性値を求め た。

7 化 合 物 LD50 (mg/kg)

1 1000

6 950

7 800

12 1200

17 1000

24 1100

25 1000

試験例 7

ピ ュ ー ロ マ イ シ ン ア ミ ノ ヌ ク レ オ シ ド に よ る 腎障害抑 制作用

7 週齢 ジ ヱ ー ' シ ー · エ ル U c i) ウ ィ ス タ ー （Wi s t a r) 系雄性マ ウ ス 、 1 群 5 匹を用 い 、 ピ ュ ー ロ マ イ シ ン ア ミ ノ ヌ ク レ オ シ ド （ シ グマ社製） を使用 し 、 1 m gノ k gを 尾静脈 よ り 投与 し 、 腎障害を発症 さ せ た の ち 、 0. 5 % メ チ ル セ ル 口 一 ス溶液に懸濁 し た被験化合物を I dnigZ kgの 濃度に な る よ う に 調製後、 1 日 2 回 10日 間経 口投与 し 、 ' 0日 目 の 尿の 全量 中 の 蛋 白量を測定 し た。

な お、 測定法 は ゴ ^ "一ル ら （ G 0 r n a H， e t c . ) に よ る ヴ ユ ウ レ ツ ト （ B i U r e t ) 法 に て行な っ た。

8

化 合 物 尿蛋白総量 (mg)

3 38.9

6 235.4 * 土 42.5

7 249.3 * 41.3

12 224. 1 * + 31.8

O

24 251.7 * 45.8

关

25 263.4 * 47.2

27 50. 1 対 照

394.3 38. 9

(ピューロマイシンアミノヌクレオシド）

* ：対照からの有意差 p <0.05

本発明化合物 の 薬効上の 有用性を、 以上に 示 し た 試験 例 に よ っ て明 ら か に し た。 す な わ ち 本発明化合物 は試験 例 1 に示す よ う に 強 い 降圧作用 を示 し 、 そ の 作用 は 持続 し た。 ま た 、 試験例 2 に 示す よ う に、 脳循環改善作用 を そ の評価方法の 一つ と し て マ ウ ス 断頭ハ イ ポ キ シ ァ 試験 に て評価 し た。 そ の 結果、 本発明化合物 は著明 な 効果 を 示 し た。 さ ら に 、 血管平滑筋 の弛緩 に 関 し て交感神経が 関与す る こ と が知 ら れて い る が、 試験例 3 に示す よ う に . 本発明化合物は抗 ノ ルェ ピネ フ ィ リ ン作用 を示 し た。 循 環器疾患 に お い て は血液の動力学が重要な要因であ り 、 と く に血栓症、 虚血症な どの 疾患 に は血小板の凝集作用 が大 き く 関与 し T い る 。 こ れ ら の 疾患の 治療 に は血小板 凝集抑制剤が使用 さ れ る が、 本発明化合物の血小板抑制 作用 は、 試験例 4 に示す よ う に強力 な も の で あ っ た。 ま た、 主要疾患の ス ト レ ス か ら 誘発 さ れ る ス ト レ ス潰瘍を 防御す る こ と は臨床上有意義で あ る が、 本発明化合物は 試験例 5 に示す よ う に ス ト レ ス潰瘍抑制効果を有 してい た。 さ ら に、 本発明化合物 は、 試験例 7 に示す よ う に、 腎障害抑制効果を も有 し て い た。 かつ 、 試験例 6 の急性 毒性値か ら 明 ら かな よ う に、 本発明化合物 は き わ めて安 全性の 高 い化合物であ つ た。，

す な わ ち 、 本発明の化合物 は よ り 強力な抗高血圧作用 を示 し かつ 効果が持続す る 。 さ ら に本発明化合物 は有用 な 薬理作用上の特性 と し てす ぐ れ た 脳血流増加作用、 ス ト レ ス 潰瘍抑制作用、 心冠血流増加作用、 血小板凝集抑 制作用 、 抗 ノ ルェ ピ ネ フ ィ リ ン 作用 、 フ ォ ス フ オ ジ ェ ス テ ラ ー ゼ （P D E ) 阻害作用、 腎障害抑制作用 な どを も有す o

し た が っ て、 本発明化合物 は ス ト レ ス 潰瘍抑制作用 を 合わ せ持 ち 、 人に お け る 高血圧症、 虚血性心疾患 （狭心 症、 心筋梗塞な ど） 、 心不全、 血栓症な ど の循環器系疾 患の 予 防お よ び治療薬、 腎疾患の 予 防お よ び治療薬な ど と し て有用 で あ る 。

前記一般式 （I ) で示 さ れ る 化合物 の 投-与形態 と し て は た と え ば錠剤、 カ プセ ル剤、 顆粒剤、 散剤、 シ ロ ッ プ剤 な ど に よ る 経 口 投与法、 あ る い は皮下注射、 静脈内注射 坐剤、 貼付剤 な ど に よ る 非経 口投与法が あ げ ら れ る 。 こ れ ら の 各種製剤 は常法に し たが っ て、 目 的 に 応 じ て主薬 に賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 矯味剤、 溶解捕助 剤、 懸濁化剤 な ど の製剤技術分野 に お い て通常使用す る こ と がで き る 捕助剤を用 い て製剤化す る こ と がで き る 。 た と え ば 、 ゼ ラ チ ン 、 乳糖、 白 糖、 酸化 チ タ ン 、 デ ン プ ン 、 結晶 セ ノレ ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ノレ セ ル 口 ー ス 、 力 ノレ ボ キ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス 、 ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 、 マ イ ク ロ ク リ ス タ リ ン ワ ッ ク ス 、 白 色 ワ セ リ ン 、 メ タ ケ イ 酸 ア ル ミ ン酸マ グネ シ ウ ム 、 無水 リ ン 酸 カ ノレ シ ゥ ム 、 ク ェ ン 酸、 ク ェ ン酸三 ナ ト リ ウ ム 、 ヒ ド ロ キ シ プ 口 ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 ソ ル ビ ト ー ル、 ソ ル ビ タ ン 脂肪酸ェ ス テ ル 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ム 、 軽質無水 ゲ イ 酸、 タ ル ク 、 植物油、 ベ ン ジ ル ア ル コ ー ゾレ 、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ゾレ ま た は ポ リ ア ル キ レ ン グ リ コ ー ルを用 い て製剤化す る こ と がで き 薬用量 は 症状、 年齢、 体重な どお よ び投与方法、 投与 回数 に よ っ て異な る が、 通常 は成人 に 対 し て一 日 約 2 ra _g な い し は 3 m gで あ り 、 1 回 ま た は数回 に わ け て投与す る こ と 力く で き る 。

ま た 、 前記一般式 U ) で示 さ れ る 化 合物の ばあ い 、 分 子内 に 不斉炭素が存在す る が、 本発明 は ラ セ ミ 体の ほか、 不斉炭素 に 起因す る 光学異性体 ま た は任意 の 比率で混合 さ れ た 光学異性体の混合物を包含す る も の で あ る 。

実施例 1

2 , 6 -ジ メ チ ル -ェ チ ニ ル フ ヱ ニ ル ） - 3 -メ ト キ シ カ ル ポニ ル - 5 - { 4 - ( 6 - ォ キ ソ - 1 , 4， 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ） フ エ 二 ル } ァ ミ ノ カ ル ボニ ゾレ - 1 , 4一 ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 1 ) の製造

3 -ェ チ ニ ルペ ン ズ ア ル デ ヒ ド 0. 5g ( 0. 0038 mo 1) . 3- ァ ミ ノ ク ロ ト ン 酸 メ チ ル 0. 46g ( O. QtUiQQl) お よ び ァ セ ト 醉酸 N - - ( 6 -ォ キ ソ - 1 , 4 , 5 , δ - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3- ィ ノレ） フ エ ニ ル ] ア ミ ド l. g ( 0. 004 mo I ) を イ ソ プ ロ ノ、。 ノ ー ル 10 m 1に加熱溶解 し、 3 時間還流 し た 。 放冷後、 溶媒を留去 し 、 え ら れた残渣を シ リ カ ゲル カ ラ ム （ ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ル = 93 : 1 ) に付 し 表記化 合物を淡黄色結晶 と し て l. Og (収率 52% ) え た。

融点 ： 129 〜 U 1 °C

MS Z z) ： 480 (M+ - 2 )

1 H-NMR ( δ ρ pm) ( CD C ) ：

8. 81 (s， lH)、 7. 81〜 7· 26 (m, 8H)、 6. 63 (s， lH) 、

6. 01 (s, 1H)、 4. 93 (s, 1H)、 3. T2 (s, 3H) . 3. 13 (s, 1 H) 2. 92 (t, 2 H, J = 8Hz)、 2. 64 (t, 2H, J = 8 H 2 ) 2. 33 (s, 3H) 2. 30 (s, 3H)

実施例 2

2 , 6 -ジ メ チ ゾレ - 3 - メ ト キ シ カ ル ボニ ル - 5 - U - ( 6 - ォ キ ソ - 1 , 4， 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ 二ル } ァ ミ ノ カ ノレ ポ二 ゾレ — 4 - { 3 - ( 1 - プ ロ ピ ン - 1 - ィ ル） } フ エ ニ ル - 1 , 4 _ ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 2 ) の 製造

{3- (1-プ ロ ピ ン - 1— ィ ノレ） } ベ ン ズ ァ ルデ ヒ ド Q. 55g ( 0. 0038 IQ O 1) . 3 -ァ ミ ノ ク 口 ト ン 酸 メ チ ノレ 0. 46g ( 0. 00 4101 ) 、 ァ セ ト 酢酸 1}- [4- (6-ォ キ ソ -1, 4, 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 1. 09 g ( 0. 004 io 1) お よ び ィ ソ プ ロ パ ノ ー ル lf lを使用 し た ほ か、 実施例 1 と 同様 に反応、 処理 お よ び精製 し て表記化 合物を 1. 2g (収率 58% ) え た。

融点 ： 124 〜 U 6 °C

MS ( m / z) ： 521 ( ⁺ )

1 H-NMR ( (5 、 p pm) ( CD C 1₃ ) ：

8. 80 (s, 1 H)、 1. 84 - 7. 25 (m, 8 H)、 6. 61 (s, 1 H)、 6. 02 (s, 1H)、 4. 95 (s, 1H)、 3. 71 (s, 3H) 2. 90 (t, 2 H, J = 8Hz)、 2. 64 (t, 2 H, J = 8Hz) . 2. 33 (s, 3H) 2, 31 (s, 3H) , 1. 75 (s, 3H)

実 施 例 3

2 , 6 -ジ メ チ ル - 3 - メ ト キ シ カ ノレ ポ二ノレ - 5 - ί 4 - ( 6 - ォ キ ソ - 1， 4 , 5， 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル ） フ エ 二ノレ ） ァ ミ ノ カ ル ボ二ノレ - 4- { 3 - (1 - ヘ プ チ ン - 1- ィ ル ) } フ ヱ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化 合物 3 ) の製造 {3- (1-ヘ プ チ ン - 1- ィ ル） } ベ ン ズ ァ ノレ デ ヒ ド Q. 76g

( 0. 0038 m 01 ) 3 -ァ ミ ノ ク 口 ト ン 酸 メ チ ノレ 0. 46g (0. 004 mo l) 、 ァ セ ト 酢酸 - [4_ (6-ォ キ ソ -1, 4, 5, 6- テ ト ラ ヒ ド 口 ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 1. 09 g ( 0. 004 m 01 ) お よ びィ ソ プロノ、⁰ ノ 一 ル 1 G m 1を使用 し た ほか は 実施例 1 と 同様 に反応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 1. (収率 56% ) を え た。

融点 ： 110 〜 112 。C

MS (m/ z) ： 577 (M⁺ )

1 H-NMR ( o . ppm) ( CD C 1 _n ：

8. 79 (s, 1H . ?. 81 - 7. 18 (m, 8 Hj δ. 68 (s, 1 Hノ 、 δ. 03 (s, 1 H) . S. 01 (s, 1 H) . 3. 73 (s, 3 H) 2. 91 (t, 2H, J = 8Hz)、 2. 66 (i, 2 H, I = 8H-z)、 2. 33 (s, 3H) 2. 31 ( s , 3 H )、 1. 75- 1. 48 ( m , 11 H ) 実施例 4

2， 6-ジ メ チ ル -3- メ ト キ シ カ ル ボ二 ノレ - 5- {4- (6- ォ キ ソ - 1 , 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ 二 ル } ァ ミ ノ カ ル ボニル -4- [ 3 - -（4-ニ ト ロ ） フ エ 二 ル } ェ チ ニ ル ] フ ヱ ニル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合 物 4 ) の 製造

塩ィ匕 メ チ レ ン 5 m 1に 5 -カ ルボキ シ - 2 , 6 - ジ メ チ ル - 3 - メ ト キ シ カ ノレ ボニル -4- [3- {2- (4-ニ ト ロ ） フ ヱ ニ ル } ェ チ ニ ノレ ] フ エ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 0. 4 Π g ( 0. 00 lio 1 ) を氷冷下懸濁 し てお い た。 こ の 反応液 に ジ シ ク ロ へキ シ ノレ 力 ノレ ボ ジ ィ ミ ド 0. 2 g ( 0. 001 m 01 ) を少 し ずつ 加え た。 氷冷下 30分撹拌 し た の ち 、 こ の 反応液 に 4- (6- ォ キ ソ - 1 , 4， 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） ァ ニ リ ン 0. 1 Π g ( 0. 001 m 01 )を少 し ずつ 加え、 室温ま で加 温 し た。 析出 し て き た不溶物を ろ 過で除 き 、 ろ 液に 5 ml の 水を加 え、 塩化 メ チ レ ン層を分離 し た。 こ れを 1 規定 塩酸水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水、 飽和食塩水で洗浄 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去 し 、 え ら れ た残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = : 1 ) に 付 し 表記化合物を 黄色結晶 と し て 0. 4g (収率 64% ) え た。

融点 ： 105 〜 10? 。C

MS (m/ z) ： 628 (M⁺ )

1 H-NMR ( δ 、 ppm) ( CDC 1₃ ) ：

8. 78 (s, 1H)、 7. 81- 7. 19 (i, 12H) 、 6. 68 (s, 1H)

6. 01 (s, 1H)、 4. 93 (s, 1 H)、 3. 69 (s, 3 H)、 2. 91 (t, 2H, J = 8Hz) ^ 2. 61 (t, 2H, I = 8Hz) 2. 31 (s, 3H) 2. 29 (s, 3H) 実施例 5

2 , 6 -ジ メ チ ノレ - 3 - メ ト キ シ カ ゾレ ポ 二 ノレ - 5 - U— ( 6 - ォ キ ソ - 1 , 4， 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ ヱ 二 ル } ア ミ ノ 力 ノレ ボ ニ ル - 4 - [ 3 - {6 - モ ル ホ リ ノ - 1 - へ キ シ ン - 1 - ィ ノレ ） フ エ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （ 化 合物 5 ) の製造

3 - {6 - モ ル ホ リ ノ - 1 - へ キ シ ン - i - ィ ル } ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド 1. 03g ( 0. 0038ino l) 、 3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン 酸 メ チ ル 0. 46 g ( 0. 004 m o 1) 、 ァ セ ト 酢酸 N - - ( 6 -ォ キ ソ - 1 , 4， 5 , δ - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル ） フ エ 二 ノレ ] ァ ミ ド 1. 09 g ( 0. 004 m 01 ) お よ びイ ソ プ ロノ、。ノ ー ゾレ 10 m 1を 使用 し た ほ か は実施例 1 と 同様に反応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 1. 4g (収率 54% ) をえ た。

融点 ： 140 〜 142 °C

MS (mZ ι 648 (M

1 H-NME ( <5 、 p p m) ( CDC

8. 79 (s， 1H)、 7. 81 - 1. 30 (m, 8 H)、 S. 79 (s, 1H) 6. 01 (s, 1H)、 4. 99 (s, 1H) . 3. 72 is, 3H)、 2. 9 (t, 2H, J = 8Hz) . 2. 61 (t， 2H, 8Hz)、 2. 59 - 1. 5 (m, 16H) 、 2. 34 (s, 3H) 2. 31 (s, 3H)

実施例 6

2 , 6 -ジ メ チ ノレ - 4 - { 3— 4 - ヒ ド ロ キ シ -レ ブ チ ン - 1 イ ノレ } フ エ ニ ル - 3 - メ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル - 5 - ( 4 - ( S - ォ キ ソ - 1 , 4 , 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル； -フ ヱ 二 ノレ } ァ ミ ノ カ ノレ ポ 二 ノレ - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （ 化 合 物 6 ) の製造

3 - (4 - ヒ ド ロ キ シ - 1 - ブ チ ン - 1 - ィ ル ） ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド 0. 66g ( O. 38nio l) 、 3 ァ ミ ノ ク ロ ト ン 酸 メ チ ノレ 0. 46 g ( 0. 004ιο 1) 、 ァ セ ト 酔酸 N - [ 4 - ( 6 -ォ キ ソ - 1 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 1. 09 g ( 0. 004 mo 1) お よ び イ ソ プ ロ パ ノ ー ル 10 m 1を 使 用 し た ほ か は実施例 1 と 同様 に 反応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 l. l g (収率 50% ) を 元 た 。

融点 ： Π 2 〜 154 °C

MS (m/ z) ： 551 (M+ )

1ト NMR ( (5、 ρρι) ( CDC 1 n ) ：

8. 81 (s, 1H)、 7. 81 - 7. 2.4 (m, 8H)、 6. 68 (s, 1H)、 6. 63 (s, IH)、 6. 03 (s, 1H)、 5. 01 (s, 1H)、 3. ?3

(s, 3H) 2. 89 (t, 2H, J = 8H z)、 2. 64 (t, 2H, J = 8Hz) 2. 34 (s， 3H)、 2. 31 (s, 3H)、 1. 81 - 1. 85 (m, 4H) 実施例 7

2， 6 -ジ メ チ ノレ - 4 - { 3 - ( 3 ヒ ド ロ キ シ - 3 - メ チ ル） - 1 - ブ チ ン - 1- ィ ル } フ ヱ ニ ル -3- メ ト キ シ カ ル ボニル - 5 - {

4- (6 - ォ キ ソ -1, 4, 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ エ 二 ル } ア ミ ノ カ ゾレ ボ ニ ノレ - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 7 ) の製造

3 - { ( 3 - ヒ ド ロ キ シ - 3 - メ チ ノレ ） - 1-ブ チ ン - 1- ィ ル } ベ ン ズ ア ルデ ヒ ド 0. Π g ( 0. 003 8 mo 1)、 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン 酸 メ チ ル 0. 46 g ( 0. 004 mo 1) 、 ァ セ ト 酢酸 N- [4- (6-ォ キ ソ - 1, 4, 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン -3— ィ ル） フ エ 二 ノレ ] ア ミ ド 1 · 09 g ( 0. 004 mo 1 ) お よ び イ ソ プ ロ パ ノ ー ル 1 Q m 1を使用 し た ほか は実施例 1 と 同様 に反応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 1. 3 g (収率 58 % ) を え た。

融点 ： 144 〜 146 。C

MS (m/ 2) ： 565 (M⁺ )

H-NMR ( <5 、 p pm) ( CD C I ₃ ) 8. 55 (s, 1 H)、 7. 71 - ？. 21 (m， 8H)、 6. 89 (s, 1 H)、 6. 54 (s, 1H)、 5. 82 (s, 1H)、 4. 85 (s, 1 H) . 3. 72 (s， 3H)、 2. 92 (t, 2H, J = 8Hz) , 2. 55 (t, 2H, I = 8Hz) 2. 33 (s, 3H)、 2. 31 (s, 3H)、 1. 63 (s, 3 H) . 1. 62 (s, 3H)

実施例 8

4- (3- (2- t e r t - ブ ト キ シ カ ル ボニ ル） ェ チ ニ ル } フ エ ニ ル - 2 , S - ジ メ チ ル - 5 - U - ( 6 - ォ キ ソ - 1， 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ） フ エ 二 ノレ } ァ ミ ノ カ ル ボ ニ ル - 3 - メ ト キ シ カ ル ボ二 ノレ - 1， 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン (化合物 8 ) の 製造

3 _ ( 2 - t e r t -ブ ト キ シ カ ル ボニ ル） ェ チ ニ ノレ ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド Q. n 4 g ( 0. 0038 mo 1) . 3 -ァ ミ ノ ク 口 ト ン 酸 メ チ ル 0. 46g ( 0. 004111。 1) 、 ァ セ ト 酢酸 11- [4- (6-ォ キ ソ -1, 4, 5 , 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ ニ ル ] ァ ミ ド 1. g ( 0. 0 m 01 ) お よ び イ ソ プ ロ パ ノ ー ル 1 m 1を 使用 し た ほ か は実施例 1 と 同様に反応、 処理 お よ び精製 し て表記化合物 (収率 49% ) を え た。

融点 ： 1 G 2 〜 ； ί °C

MS (mZ z ) ： 607 (M十 ）

¹ H-NMR ( 5 、 ppm) ( CDC 1₃ )

8. 83 (s , 1 H)、 7. 81 - T. 2： (m, 8H) . 6. 88 " , 1 H 6. 0 (s, 1H) 、 5. 01 (s, 1H 、 3. 69 (s, 3H)、 2. 90 (t, 2H, J = 8Hz)、 2. 65 (t, 2 H, J = 8Hz)、 2. 32 (s , 3 H - 2. 31 (s， 3H)、 1. 51 (s, 9H)

実施例 9

4 - (3 - ク ロ 口 - 2— ェ チ ニ ル） フ ヱ ニ ノレ ， 2, 6— ジ メ チ ル -3- メ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル - 5 - M - ( δ - ォ キ ソ - 1 , 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3一 ィ ノレ） フ エ 二 ル } ア ミ ノ カ ル ポニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 9 ) の製造

3 -ク 口 π -2- ェ チ ニ ル べ ン ズ ァ ノレ デ ヒ ド 1. 64g ( 0. 01 mo 1)、 ァ セ ト 齚酸 メ チ ル ェ ス テ ル 1. g ( 0. Olnio i) > 3- ァ ミ ノ ク ロ ト ン 酸 N- [4- (6-ォ キ ソ -1, 4， 5, 6- テ ト ラ ヒ ド 口 ピ リ ダ ジ ノ ン -3- ィ ル） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 2. Π g ( 0. 0 01 ) お よ び ィ ソ プ ロ /、° ノ ー ル 20 m 1に加熱溶解 し、 6 時 間還流 し た。 放冷後、 溶媒を留去 し、 え ら れた残渣を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ 一ノレ = 93 ： 1 ) に付 し 表記化合物 2. 6 g (収率 50% ) を黄色結晶 と し て元 た。

融点 ： 1 U 〜 Π G °C

MS (mZ z) ： 516 (M+ )

1 H-NMR ( 5 , p pm) ( CD C 13 ) ：

8. 79 (s, 1H)、 7. 80 - 7. 25 (m, 7H)、 δ. (s, 1H)、 5. 99 (s, 1H)、 4. 92 (s， 1H)、 3. Π (s, 3H) . 3. 11 (s， 1H)、 2. 91 (t, 2 H, J = 8Hz) 2. 63 (t, 2H, J = 8H z)、 2. 30 (s, 3H)、 2. 31 (s, 3H)

実施例 10

3 -シ ク ロ プ ロ ピ ル ア ミ ノ カ ル ボ ニ ル - 2 , 6 - ジ メ チ ル - 4 - (3- ェ チ ニ ル フ ヱ ニ ル） - 5 - { 4 - ( 6 -ォ キ ソ - 1， 4， 5， 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ 二 ル } ア ミ ノ カ ル ボニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 10 ) の製造

3 -ェ チ ニ ルべ ン ズ ア ル デ ヒ ド 0. 49 g ( 0 · 0038 m 0に）、 （2

- ァ ミ ノ - 4- シ ク ロ プ ロ ピ ル ァ ミ ノ ） - - ブ テ ン - 4- ォ ン 0. 568 g ( 0. 00 " 01 ) 、 ァ セ ト 酢酸 N- [4- (6- ォ キ ソ -1 ， 4 , 5， 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 1. g ( 0. 004 mo 1)お よ び ィ ソ プ ロ パ ノ ー ル 10 m 1 を使用 し た ほ か は実施例 1 と 同様 に反応、 処理 お よ び精 製 し て表記化合物 1. 5g (収率 74% ) を え た。

融点 ： 192 〜 194 °C

MS (in/ z) ： 507 (M+ )

1 H-NMR ( δ , ppm) ( CDC 1₃ ) ：

10. 8 (s, 1 Η)、 9. (s, 1 Η)、 8. 30 (s, 1 H)、 7. 65— 7. 18 (m, 8 H)、 6. 69 (s, 1 H)、 4. 95 (s, 1H)、 3. 20 (s, 1H)、 2. 95 (t, 2H, J = 8Hz) 2. 43 (t, 2H, J = 8Hz)、 2. 12 (s， 3H)、 2. 02 (s, 3H.)、 0. 51 - 0. 21 (m, 5H) 実施例 11

2， 6 -ジ メ チ ル -4- (3-ェ チ ニ ル フ ェ ニ ノレ ） -3- (N- メ チ ル -N- プ ロ ピ ル ） ァ ミ ノ カ ル ボ二ノレ - 5- { 4 - ( 6 - ォ キ ソ -1 , , 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ エ二ル } ア ミ ノ カ ル ボ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （ 化 合 物 11 ) の 製造

3 -ェ チ ニ ル ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド 0, 49g ( 0. 0038 mo 1 ) N- メ チ ゾレ -N- プ ロ ピ ノレ - 3- ァ ミ ノ ク ロ ト ン ア ミ ド 0. 62g ( 0. 004 mo I ) 、 ァ セ ト 酢酸 1<- [4- (6-ォ キ ソ -1, 4, 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ エ 二ノレ ] ア ミ ド

1. 09 g ( 0. 0 fl 4 m 01 )お よ びイ ソ プロノ、。ノ ー ノレ 10 m 1を使用 し た ほ か は実施例 1 と 同様 に反応、 処理 お よ び精製 し て 表記化 合物 1. 4 g (収率 Π % ) を え た 。

融点 ： 1 〜 1 Π °C

MS (m/ z) ： 521 (M⁺ )

1 H-NMR ( δ , ppm) ( CD C I _g ) ：

9. 32 (s, 1 H)、 8. 52 (s, 1 H)、 7. 66— 7. 20 , 8 H )、 6. 83 (s, 1H)、 4. 91 (s, 1H)、 3. 22 ·( s , 1H)、 2. 93 (t, 2H, J = 8Hz) > 2. 8 (s, 3 H) 、 2. 72 - 2. 34 (m, 7 H) 2. 43 (t, 2H, J = 8Hz) . 2. 13 (s, 3H)、 2. 0 (s, 3H) 実施例 12

2 -ァ ミ ノ - 3- ェ ト キ シ カ ル ボニ ル - （3 -ェ チ ニ ル フ ェ ニ ル） -6-メ チ ル -5- {4- (6- ォ キ ソ -1, 4, 5， 6- テ ト ラ ヒ ド 口 ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ 二ル } ァ ミ ノ カ ノレ ポ ニ ル -1, 4- ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 12 ) の製造

3 -ェ チ ニ ルベ ン ジ リ デ ン ァ セ ト 酔酸 ίί- [4- (6 -ォ キ ソ -

1 , 4 , 5， 6 -テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 9. 3g ( 0. 024 mo 1) をエ タ ノ ー ル 200mlに溶解 し 、 3, 3 -ジ ァ ミ ノ - 2- プ ロ ペ ン酸ェチ ル塩酸塩 4. Og ( Q. 024 mo l)、 ナ ト リ ゥ ム ェ ト キ シ ド l. g ( 0. 024 mo 1 ) を加え 1 時間加熱還流 し た。 放冷後、 溶媒を留去 し、 え ら れ た 残渣を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 10 _: 0. 4 ) に付 し表記化合物 10. 1 g (収率 85 % ) を橙色結晶 と し てえ た。

融点 ： Π β 〜 1 Π °C

MS (m/ z) ： 497 (M⁺ )

^-N R ( 5 , p pm) ( CD C I ₃ J ：

10. 83 (s, 1H) 、 9. 68 (s, 1H)、 L 3 ( b r s , 2H) 、 7. Π— ?. 19 (m, 8H)、 6. 73 ( b r s , 1 H) . 4. 82 (s, 1H)

3. 91- 3. 89 (q, 2H, J = 7Hz) . 3. 36 (s, 1H)、 2. 90

(t, 2H, J = 8Hz) ^ 2. 42 (t, 2H, J = 8Hz) ^ 2. 05 (s , 3 H) . 1. 05 (t, 3H, J = 7Hz)

実施例 13

2, δ -ジ メ チ ル -4- (3 -ェ チ ニ ノレ フ エ ニ ル） -3- メ ト キ シ カ ゾレ ボニ ル - 5 - U - ( 1 - メ チ ル - 6 - ォ キ ソ - 1 , 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ゾレ） フ エ 二 ル } ァ ミ ノ カ ル ボニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 13 ) の製造 3 -ェ チ ニ ルペ ン ズ ア ルデ ヒ ド 0. 67 g ( 0. 0052 mo 1) 3- ァ ミ ノ ク 口 ト ン 酸 メ チ ル 0. 79 g ( 0. 0052 mo 1) ァ セ ト 酢 酸 Ν - [4 - ( 1 -メ チ ル - 6 - ォ キ ソ - 1 , 4 , 5， 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 1. 50 g ( 0. 0052 m 01 ) お よ び ィ ソ プロノ ノ ー ル 3 Q m 1を 使用 し た ほ か は実施 例 1 と 同様 に反応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 1. 02 g (収率 Π% ) を え た。

融点 ： 191 〜 1 。C

MS (m/ ι ) ： 532 (Μ^τ )

^- MR ( <5 , p pm) ( CDC 1₃ ) ：

9. 37 (s, 1 H)、 7. 73— 7. 27 (m, 8 H)、 6. 80 (s, 1 H) , 6. 02 (s, 1H)、 4. 85 (s, 1 H)、 3. 61 (s, 3H)、 3. 45 (s, 3 H )、 2. 93 (i, 2 H , J = 8 H z )、 2. 57 (t, 2 H, J = 8 H z ) , 2. 34 (s, 3H)、 2. 31 (s, 3 H)

実施例 14

2, 6 -ジ メ チ ル - 4- (3 -ェ チ ニ ゾレ フ ェ ニ ノレ） - 3 -メ ト キ シ カ ル ポ ニ ル - 5 - U - ( 1 - ェ チ ル - 6 - ォ キ ソ - 1 , 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ） フ エ 二 ノレ } ァ ミ ノ カ ル ボ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化 合物 14 ) の 製造

3 -ェ チ ニ ルベ ン ズア ル デ ヒ ド （]. 49 g ( 0. 0038 mo 1) > 3- ァ ミ ノ ク 口 ト ン 酸 メ チ ノレ 0. 46 g (0. 004 mo 1) ァ セ ト 酸 N - [4 - (1 -ェ チ ノレ - 6 - ォ キ ソ - 1， 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ エ 二ノレ ] ア ミ ド 1. 20 g ( 0. 004 mo 1) お よ び ィ ソ プ ロ パ ノ ー ル 10 m 1を 使用 し た ほ か は 実施例 1 と 同 様 に 反 応、 処理 お よ び精製 し て 表記化合物 l. l g

(収率 5 G % ) をえ た。

融点 ： 1 Π 〜 125 °C

MS (MZ z) ： 546 (M⁺ ) ¹ H-NMR ( 5 , p pi) ( CDC 1 J ) ：

9. 31 (s, 1 H)、 7. 10 - 1. 27 (ι, 8H)、 6. Π (s, 1 H)、 6. 02 (s, )、 4. 95 (s, 1 H)、 3. 69 (s, 3H) . 2. 91 (t, 2H, J = 8Hz) . 2. 78 (q, 2H, J = 7H z)、 2. 55 (t, 2 H, J = 8Hz)、 2. 33 (s, 3H}、 2. 31 (s, 3H)、 1. 55 (t, 3H,

J=7Hz)

実施例 15

2， 6 -ジ メ チ ゾレ - 4- (3 -ェ チ ニ ル フ ヱ ニ ル） -3 -メ ト キ シ カ ル ポニ ル - 5- U— (5- メ チ ル -δ- ォ キ ソ - 1， 4, 5， 6— テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ 二ル } ア ミ ノ カ ゾレ ポ ニ ル - 1， 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 15 ) の製造

3 -ェ チ ニ ル ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド Q. 49 g ( 0. 0038mo l) ^ 3 - ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 メ チ ル Q. g (0. () mo 1) . ァ セ ト 酢酸 N- U- (5 -メ チ ノレ - 6- ォ キ ソ -1, 4, 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン — 3 - ィ ル） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 1. 15 g ( 0. 004 m o 1) お よ び イ ソ プ ロ ノ、。 ノ ー ル 10 m 1を使用 し た ほ か は 実施例 1 と 同様 に反応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 1. 33 g (収率 65 % ) を え た。

融点 ： 125 〜 127 。C

MS (m/ 2 ) ： 511 ( ' )

¹ H-NMR ( o , p pm) ( C D C 1„ ) ：

8. 82 (s, 1 H) 1. 79 - 7. 27 (m, 8H)、 6. 67 ( s , 1 H)、 6. 02 (s, 1 H)、 4. 95 (s, 1H)、 3. 73 is, 3H)、 3. 11 (s, 1 H)、 2. 89、 2. 86 (dd, 2H, ] = 6. 5H z)、 2. 61 (m, 1H)、 2. 32 ( s , 3H)、 2. 31 ( s , 3H)、 1. 12 ( d , 3H,

J = 6. 5 H z )

実施例

2 , 6 -ジ メ チ ル - 4 - (3 -ェ チ ニ ル フ ヱ ニ ル） - 3 -メ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ - 5- {4- - メ チ ノレ - 6 - ォ キ ソ -1, 4, 5， 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル ） フ エ 二 ル } ア ミ ノ カ ゾレ ポ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 16 ) の製造

3 -ェ チ ニ ル ペ ン ズ ア ルデ ヒ ド 0. 49 g ( 0. 00 Π m 0 ί )、 3- ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸メ チ ル 0. 46 g (0. 4 mo i) 、 ァ セ ト 酢酸 N - [4 - ( 4 -メ チ ノレ - δ - ォ キ ソ - 1 , 4 , 5， S テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル ） フ ヱ ニ ノレ ] ア ミ ド i . 15 g ( 0. 004 io 1) お よ び ィ ソ プ ロ パ ノ ー ル 10 m 1を 使 用 し た ほ か は 実施 例 1 と 同様 に反応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 1. 5 g ( 収率 73 % ) を え た 。

融点 ： 126 〜 127 °C

MS (m/ z) ： 511 (M⁺ )

1 H-NMR ( 5 , p pm) ( C D C 1 <, ) ：

8. 81 (s, 1 H)、 7. 78— 7. 26 (m, 8H)、 8. 80 (s, 1H) . 6. 02 (s, 1 H)、 4. 96 (s， 1 H)、 3. 72 (s, 3H)、 3. 10

(s, 1 H)、 2. 88、 2. 86 (d d, 2H, J = S. 5Hz)、 2. 62 (m, 1 H)、 2. 32 (s， 3 H)、 2. 31 (s, 3 H 、 1. ( d , 3 H, J = 6. U i )

実 施 例 Π

2 , 6 -ジ メ チ ル - 4 { 3 - ( 3 -ヒ ド ロ キ シ - 3 - メ チ ル ） - 1 - ブ チ ン - 1 - ィ ル -6- メ ト キ シ } フ エ ニ ソレ -3- エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル - 5 - { 4 - ( 6 - ォ キ ソ - 1 , 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ エ 二 ル } ァ ミ ノ カ ル ボ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 17 ) の 製造

3 - ί ( 3 -ヒ ド ロ キ シ - 3 - メ チ ル ） - 1 -ブ チ ン - 1 - ィ ン } - δ - メ ト キ シ - ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド G . Π g ( 0. 0038 mo I) _N 3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン 酸ェ チ ル Q. 52 g ( Q. Q mG 、 ァ セ ト 酢酸 N - ί 4 - ( 6 -ォ キ ソ - 1 , 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ エ 二 ノレ ] ア ミ ド 1. g ( 0. 004 mo 1 ) お よ びィ ソ プロノ、。 ノ 一ノレ 10 m 1を使用 し た ほか は実施例 1 と 同様に 反応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 1. (収率 50% ) を え た。

融点 ： 151〜 Π 3 °C

MS (m z) ： 584 (Μ⁺ )

1 H-NMR ( δ , ρ pm) ( CDC 1₃ ) ：

9. 03 (s， 1Η)、 ?, 71- 7. 22 (m, 7H)、 6. 61 (s, 1H)、 6. 34 (s, 1H)、 5. 02 (s, 1H)、 4. 05 (s, 3H)、 4. 79 (s, lH)、 4. 07 (q, 2H, J = 7Hz) ^ 2. 90 (t, 2H, J = 8Hz) ^

2. 56 (t, 2H, J = 8Hz) > 2. 34 (s, 3H) 2. 31 (s, 3H) . 1. 63 (s, 3H)、 1. 62 (s, 3H)、 1. 23 (t, 3H, J = 7 H z ) 実施例 18

2, 6-ジ メ チ ル -4- -ェチニル -6- メ ト キ シ フ エ 二 ル） - 3 -エ ト キ シ カ ル ボニ ル - 5 - { 4 - ( 6 - ォ キ ソ - 1 , 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - イ ソレ） フ エ 二 ル } ァ ミ ノ カ ル ボニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 18 ) の 製造

3 -ェ チ ニ ル -6- メ ト キ シベ ン ズア ルデ ヒ ド 0. 78g ( 0. 0038mo l)、 3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸ェチ ル 0. 52g ( 0. 004 mo l) . ァ セ ト 酢酸 ^- [4- (6-ォ キ ソ -1， 4, 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 ィ ル） フ ヱ ニル ] ア ミ ド 1. 09 g ( 0. 004 mo I ) お よ び イ ソ プ ロ パ ノ ー ル 1 Q m 1を使用 し た ほ か は実施例 1 と 同様 に 反応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 1. 2g

(収率 58 % ) を え た。

融点 ： 138〜 140 °C

M S ( m / z ) ： 526 ( ⁺ )

1 H-NMR ( o , ρ pm) ( CDCし ） ： -

9. 01 (s, 1 H)、 7. 70 - 1. 24 (m, 7H) . 6. 61 (s, 1 H)、 6. 34 (s, 1H) . 4. 05 (s, 3H)、 4. 79 (s, 1H) . 4. 07 (q, 2H, J = 7Hz) ^ 3, 07 (s, 1H)、 2. 90 ( t , 2 H, J = 8 H z ) 2. 56 (t, 2H, J = 8Hz)、 2. 33 (s, 3H)、 2. 31 (s, 3H) . 1. 23 (t, 3 H, J = 7 H z)

実施例 19

2, 6 -ジ メ チ ル - 4- (3 -ェ チ ニ ル フ ェ ニ ル） - 5- U- U -ェ チ ル - 6 - ォ キ ソ - 1， 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ゾレ ） フ エ 二 ル } ア ミ ノ カ ノレ ボ ニ ル - 3 - メ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 19 ) の製造

3 -ェ チ ニ ル ペ ン ズ ァ ノレ デ ヒ ド 0. 25 g ( 0. 0019 m 01 )、 3 - ァ ミ ノ ク 口 ト ン 酸 メ チ ル 0. 22g (0. 19mo l) 、 ァ セ ト 酢 酸 N - [4- -ェ チ ル -6- ォ キ ソ -1, 4, 5， 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ ヱ ニ ル ] ア ミ ド 0. 5 δ g ( 0. 0019 m 01 ) お よ びィ ソ プ ロ パ ノ ー ル 2 Q m 1を使用 し た ほか は実施例 1 と 同様に反応、 処理 お よ び精製 し て表記化合物 0. 6g (収率 Π % ) を え た 。

融点 ： 116〜 118°C

MS im/ z) ： 510 ( M ^τ )

^- M ( o , p pm) ( CDC ) ：

8. 42 ( s , 1 H )、 T. 75 - 7. 1 Mm, 9H) . 5. 67 ( s , 1 H )、 4. 85 (s, 1H) . 3. 69 (s, SHI . 3. 14- 3. 02 , 2H)、 2. 67 - 2. 61 (m, 3 H)、 2. 3 ¾ (s, 3 H)、 2. 32 (s, 3 H)、 0. 9 ? (t, 3 H, J = 7Hz)

実施例 20

2， 6 -ジ メ チ ル - 4 - ( 3 -ェ チ ニ ル フ ヱ ニ ル ） - 3 -ェ ト キ シ カ ル ポ ニ ル - 5 - ( 4 - ( 6 - ォ キ ソ - 1 , 4 , 5 , δ - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ ェ ニ ル } ァ ミ ノ カ ル ボ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化 合物 20 ) の製造 3 -ェ チ ニ ル ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド Q . 5 g ( 0. 0038 mo 1) ^ 3- ァ ミ ノ ク 口 ト ン酸ェチ ノレ Q. 5g (0. 38nio l) 、 ァ セ ト 齚酸 N - [ 4 - ( 6 -ォ キ ソ - 1 , 4 , 5， 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 1. 0 g ( 0. 0037 mo 1 ) お よ び イ ソ プ ロノ、。 ノ ー ル 3 Q m 1を使用 し た ほ か は実施例 1 と 同様 に反応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 1. 0 g (収率 55 % ) を え た。

融点 ： 127〜 128 °C

MS (mZ z) ： 497 (M⁺ ) -

1 H-N R ( δ , ρ pm) ( CDC 1₃ )

8. 49 (s.'lH)、 7. 72- 7. 20 (m, 9H)、 5. 68 (s, 1H)、 4. (s, 1H)、 4. 15 (q, 2H, J = 7Hz) 3. 09 (s, 1H)、 2. 94 (t, 2H, J = 8Hz)、 2. 61 (t, 2H, J = 8Hz) 2. 35 (s, 3H)、 2. 33 (s, 3H)、 1. 27 (t, 3H, J = 7Hz) 実施例 21

2, 6 -ジ メ チ ノレ - 4- (3 -ェ チ ニ ル フ ェ ニ ノレ ） -3 -メ ト キ シ カ ル ポ ニ ゾレ - 5 - { 4— ( 6 - ォ キ ソ - 4 プ ロ ピ ル - 1 , 4， 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル ） フ エ 二 ノレ } ァ ミ ノ カ ル ボ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 21 ) の製造

3 -ェ チ ニ ル ペ ン ズ ア ル デ ヒ ド 2g ( 0. 01 Smo 1) 、 3 -ァ ミ ノ ク 口 ト ン 酸 メ チ ル l. (Q. 015nio l) 、 ァ セ ト 酢酸 N- - ( 6 -ォ キ ソ - 4 - プ ロ ピ ル - 1 , 4 , 5， 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3- イ ソレ ） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 4. 5g ( 0. Q 1 mo 1 ) お よ び ィ ソ プ ロ パ ノ ー ル 5 Q m 1を使用 し た ほ か は実施例 1 と 同様 に反応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 3. 5 g (収率 48 % ) を え た。

融点 ： i 12〜 114°C

MS (mX 2 ) ： 525 (M^T ) ¹ H-NMR ( δ , p p m) ( CDC 1₃ ) ：

8. 60 (s, 1 H)、 7. 71 - 7. 23 (m, 9H)、 5. 85 (s, 1 H)、 4. 86 (s, 1 H)、 3. 68 (s, 3H)、 3. 21— 3. 19 (m， 1 H )、 3. 10 (s, 1 H) . 2. 68 - 2. 50 (in, 2H) . 2. 36 (s, 3 H) , 2. 32 (s, 3 H) . 1. 61 - 1. 10 (m, 4H)、 0. 88 (t, 3 H,

J = ?H z)

実施例 22

2, δ -ジ メ チ ル - 4- (3 -ェ チ ニ ル フ ェ ニ ル） -3 -メ ト キ シ ェ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル -5- {4- (6- ォ キ ソ -1, 4, 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ） フ エ 二 ル } ァ ミ ノ カ ル ボ 二 ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 Π ) の製造

3 -ェ チ ニ ル ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド O. ng ( 0028mo l ) 、 3 - ァ ミ ノ ク ロ ト ン 酸 メ ト キ シ ェ チ ル fl. 42 g (0. 0026mo l ) 、 ァ セ ト 酢酸 ^- [4 - (6-ォ キ ソ -1, 4, 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ） フ エ 二 ノレ ] ア ミ ド 0. ( 0. 0026 m o i ) お よ び ィ ソ プ ロ ノ ノ ー ル 2 Q m 1を使用 し た ほ か は 実施例 1 と 同様 に反応、 処理 お よ び精製 し て表記化合物 0. 85 g (収率 62 % ) を え た 。

融点 ： 1 Q 0〜 1 G 2 °C

MS (m/ z) ： 527 (M+ )

¹ H-NMR ( δ , ρ ρ m) ( CD C ) ：

8. 46 (s, 1 H) . 7. 72 - ί. 20 (oi, 9H)、 5. 6 δ (s, 1 H) . 4. 86 (s, 1 H) 4. 31— 4· 13 (m, 2H)、 3. 62 - 3. 57 (m, 2 H)、 3. 38 (s, 3H)、 3. 10 (s, 1 H) . 2. 9 ( ί, 2H, J = 7H z) 、 2. 63 (t, 2H, I = 7Hz) . 2. 36 ( s , 3 Hj .

2. 30 (s , 3 H)

実施例

Ϊ - Ύ ミ ノ — 4- (3 -ェ チ ニ ル フ エ 二 ノレ） -3 -ェ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ - 6- メ チ ゾレ ォ キ ソ -4- メ チ ル -1, 4, 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ） フ エ 二 ノレ） ァ ミ ノ カ ル ボ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 23 ) の製造

3 -ェ チ ニ ル ベ ン ジ リ デ ン ァ セ ト 齚酸 N - [4- (6 -ォ キ ソ -4 - メ チ ゾレ - 1 , 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 2. 2 g ( 0. 0055 D1 O 1 ) 、 3 , 3 -ジ ァ ミ ノ -2 - プ ロ ペ ン酸ェ チ ル塩酸塩 0. 9g ( 0. 0055 mo 1 ) 、 ナ ト リ ウ ム エ ト キ シ ド Q . 4 g ( 0. 0055 mo 1 ) お よ び ェ タ ノ ー ル 5Qmlを使用 し た ほか は実施例 12と 同様 に反応、 処理 お よ び精製 し て表記化合物 (収率 28. 6% ) を え た。

融点 ： 165〜 16 C

MS ( z) ： 511 (M⁺ )

1 H-NMR ( δ , ppm) ( CDC U ) ：

10. 71 ( s , 1H) 、 9. 5 (s, 1H) 、 8. 1 (b r s , 2H) 、 7. 66 - 7. 1 (i, 8H) 、 6. 73 ( b r s , 1 H)、 4. 79 (s , 1H) .

3. 9 - 3. 81 (q, 2H)、 3. 3 (s, 1H) 、 2. 73、 2. 66 (d d, 2H, J = 6. 5Hz) 、 2. 6 (m, 1H) 、 2. 34 (s, 3H)、 1. 08 (d, 3H, J = 6. 5Hz) . 1. 05 ( t , 3 H)

実施例 24

2 -ァ ミ ノ - ヒ ド ロ キ シ -3- メ チ ル） - 1- プ チ ン -1- ィ ノレ） フ エ ニ ル -3- エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル -6- メ チ ル - 5 - { 4 - ( 6 - ォ キ ソ - 1， 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 ィ ル） フ エ 二 ル } ア ミ ノ カ ゾレ ポニ ル - 1 , 4 ジ ヒ ド 口 ピ リ ジ ン （化合物 ) の製造

3- ί (3 -ヒ ド ロ キ シ — 3- メ チ ノレ） - 1-ブ チ ン - 1— ィ ゾレ } ベ ン ジ リ デ ン ァ セ ト 酢酸 Ν - - (6-ォ キ ソ -1, 4, 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ 二 ル；！ ア ミ ド 2. 42 g ( 0. 00 D 5mo 1 ) 、 3, 3 -ジ ァ ミ ノ - 2- プ ロ ペ ン 酸ェ チ ル塩 酸塩 0. 9 g ( Ο. 55ιη。 1 ) 、 ナ ト リ ウ ム エ ト キ シ ド 0. 4 g ( 0. 0055 mo 1 ) お よ びエ タ ノ ー ル 5 Q in 1を使用 し た ほか は実施例 12と 同様 に反応、 処理お よ び精製 し て表記化合 物 l. l g (収率 36 % ) を え た。

融点 ： 16 G〜 Π 2 °C

MS (a/ z) ： 555 (M⁺ )

1 H-NMR ( δ , p pm) ( CDC 1₃ ) ：

10. 5 (s， 1 H)、 9. 3 (s, 1H) 、 8. 1 (b r s, 2H) 、

T. 7 - 7. 1 (m, 8H) 、 6. 7.2 (b r s, 1 H)、 6. 7 (s, 1H) 、 4. 9 (s, 1H) 、 3. 7 - 3. 6 (q, 2H) 、 2. 9 (t, 2H, J = 8H z)、 2. 6 (t, 2H, J = 8Hz) 、 2. Π (s, 3 H)、

1. 62 (s, 3H)、 1. 61 (s, 3 H) 1. 2 ( t, 3 H)

実施例 25

2-ァ ミ ノ - 4- ェ チ ニ ル フ エ 二 ノレ ） -3 - メ ト キ シ エ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ - 6 - メ チ ノレ - 5 - { 4 - - ェ チ ノレ - 6— ォ キ ソ - 1, , 5, 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ エ 二 ル } ア ミ ノ カ ゾレ ポ ニ ル - 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化合物 25) の 製造

3 -ェ チ ニ ルべ ン ジ リ デ ン ァ セ ト 酢酸 N- [4 - (4 -ェ チ ル -6 - ォ キ ソ - 1 , 4， 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ ヱ ニ ソレ ] ア ミ ド 9. 98 g ( 0. 024 m 01 ) を エ タ ノ ー ル 200 m lに 溶解 し 、 3, 3 -ジ ァ ミ ノ - 2- プ ロ ペ ン 酸 メ ト キ シ ェ チ ル塩酸塩 4. 7 g ( G. () 24fflo l ) 、 ナ ト リ ウ ム エ ト キ シ ド

1. 63 g ( 0. 024 mo 1 ) を使用 し た ほか は実施例 12と 同様 に 反応、 処理 お よ び精製 し て表記化合物 12 g (収率 Π % ) を 元 た 。

融点 ： 14 G〜 14 C

MS ハ） ·· 555 (Μ^÷ ) ¹ト NMR ( δ , ρ ρ m) ( CD C 1₃ ) ：

10. 7 (s , 1 Η)、 9. 2 (s, 1Η) 、 8. 3 (b r s, 2Η) 、

L 8 一 1. 2 (m, 8Η) 、 6. 6 (b r s, 1H) 、 5. 0 (s, 1H) 、 4. 3 一 4. 2 , 2H) 、 3. 81 (s, 3H) 3. 62- 3. 57 (m, 2H) 、 3. 14 - 3. 02 (m, 2H)、 2. 67- 2. 81 (m, 3H)、

2. 4 (s, 3H) 、 0. 96 (t, 3H, J = 7Hz)

実施例 26

2-ァ ミ ノ -3- シ ク 口 プ ロ ピ ノレ ア ミ ノ カ ル ボ ニ ル - 4 - (3 - ェ チ ニ ル フ エ 二 ル ） -6- メ チ ゾレ -5- {4- (5- メ チ ル -6- ォ キ ソ -1, 4， 5, 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ ェ ニ ル } ァ ミ ノ 力 ノレ ボ ニ ル - 1， 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン （化 合物 26) の製造

3 -ェ チ ニ ル べ ン ジ リ デ ン ァ セ ト 醉酸 N- [4- (5 -メ チ ゾレ -6 - ォ キ ソ - 1， 4 , 5 , 6- テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ノレ ） フ エ ニ ル ] ア ミ ド 9. 62 g ( 0. 024 m 01 ) 、 3 , 3 -ジ ァ ミ ノ - 2

- プ ロ ペ ン 酸 シ ク ロ プ ロ ピ ル ア ミ ド塩酸塩 4. 2 g (0. 024 m 01 ) 、 ナ ト リ ウ ム エ ト キ シ ド 1 · g ( 0. 024 m 0 ί ) お よ び エ タ ノ ー ル 200 m 1を使用 し た ほ か は実施例 12と 同様 に 反 応、 処理お よ び精製 し て表記化合物 10. 4g (収率 Π% ) をえ た。

融点 ： 170 〜 172。C

MS (i/ z) ： 520 (M+ )

!H-NMR ( δ , ρ ρ m) ( C D C 1₃ ) ：

1 fl. 7 (s ， 1H)、 9. 4 (s, 1H) 、 8. 29 (s, 1H)、 8. 2 (b r s, 2H) 、 5. 7 (s, 1H) 、 4. 8 (s, 1H) 、

3. 1 (s, 1H) 、 2. 88 - 2. 8 δ (m, 2H) . 2. 61 (m, 1H) 2. 3 (s, 3H) 、 0. 9 (d, 3H) 、 0. D 1- 0. 2 (m, 5H) 次に本発明化合物の 製剤例 を示す。 製剤例 1

乳糖 （100メ ッ シ ュ ： DMV社製） 162 ϋ g を遠心流動型 コ 一 チ ン グ装置 （ DF-3 : フ ロ イ ン ト 産業社製） に 入れ、 こ れ に化合物 1 を 3 Q g お よ び ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル メ チ ル セ ル ロ ー ス 291 fl (HMPC 2910 : 信越化学社製） Ogを完全 に 溶解 し たエ タ ノ ー ル - 塩化 メ チ レ ン 溶液 （ 1 ： 1 、 V / V ) lQ nilを常法に よ り ス プ レ ー コ ー チ ン グ し 、 顆粒 と し た。 こ の も の を 40 °Cで 4 時間乾燥後、 常法 に よ り 顆 粒 し 、 顆粒剤 と し た。

製剤例 2

乳糖 （ 1 Q 0メ ッ シ ュ ： D M V 社製） Π 5 Q g を遠心流動型 コ 一チ ン グ装置 （CF- Q ： フ ロ イ ン ト 産業社製） に 入れ、 こ れ に化合物 1 を 30 g お よ び ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス 2910 (HMPC 2Π0 : 信越化学社製） 310gを完全 に 溶解 し たエ タ ノ ー ル - 塩化 メ チ レ ン溶液 （ 1 ： 1 、 V / V ) SQOOoilを常法に よ り ス プ レ ー コ ー チ ン グ し 、 顆粒 と し た。 こ の も の を 40 °Cで 4 時間乾燥後、 常法 に よ り 顆 粒 し 、 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 3 g を加え混合 し た の ち 、 カ プセ ル に充填 し 、 カ プセ ル剤 と し た。 1000カ プセ ル を え、 1 カ プセ ル中化合物 1 を 30mg含ん で い た。

製剤例 3

3 g のィ匕合物 1 お よ び 33 g の ポ リ ビニ ル ピ ロ リ ド ン を エ タ ノ ー ル 2 m 1 に溶解後、 減圧乾燥 に よ り エ タ ノ ー ル を 留去 し た。 残渣を粉碎 し て粉末 と し 、 こ れに乳糖 22g - カ ノレ ボキ シ メ チ ノレセ ル ロ ー ス カ ノレ シ ゥ ム 21 g お よ び ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 1 g を加え 、 常法 に よ り 打錠 し て 1000錠を え、 1 錠中 3 mgの ィヒ合物 1 を含む錠剤 と し た。 製剤例 4 実施例 3 で え た粉末を ト ウ モ ロ コ シ デ ン プ ン 52g 、 乳 糖 g お よ びデ ン プ ン の り と 混合 し て顆粒 と し た。 こ れ に ス テ ア リ ン酸 マ グネ シ ウ ム 2 g を加え て常法 に よ り 打 錠 し 、 1 錠中 3 mgの 化合物 1 を含む舌下錠 と し た。

製剤例 5

加熱溶融 し た マ イ ク ロ ク リ ス タ リ ン ワ ッ ク ス 52 g お よ びパ ラ フ ィ ン 1 Q 4 gか ら な る 混液に 白色 ヮ セ リ ン 41 g を加 え練合 し た も の を ラ イ カ イ 機に移 し た。 別 に化合物 1 を 3 g 含む ミ リ ス チ ン酸イ ソ プ ロ ピル溶液を調製 し 、 撹拌 下徐々 に添加、 練合 し て軟膏 と し た。

製剤例 6

0. 36 g の 化合物 1 を 90%エ タ ノ ー ル 15βιη1 に 溶解 し 、 こ れを プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 150 m 1 、 ク ェ ン 酸三ナ ト リ ゥ ム 2 g お よ び ク ェ ン酸 0. 3gを含む注射用 蒸留水 に加え て、 全量 60Qml に調製 し た。 溶液を殺菌 フ ィ ル タ ー で ろ 過 し 、 殺菌バ イ ア ル に無菌的 に充填 し 、 つ い で殺菌 ゴ ム 栓で閉鎖 し た。 各バ イ ア ルは G . 6 m m 1濃度の 注射液 5 m 1を含有 し ナ：。

製剤例 7

3 g の 化合物 1 、 25 g の ポ リ ビニ ル ピ ロ リ ド ン 、 5 g の ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 4 、 2 D g の メ タ ケ イ 酸ア ル ミ ン酸マ グ ネ シ ウ ム 、 1 Π gの デ ン プ ン - 無水 リ ン 酸 カ ル シ ゥ ム 混合物 （ 8 ： 2 ) お よ び 1 g の ス テ ア リ ン 酸マ グ ネ シ ゥ ム の 割合か ら な る 各種成分を混和 し 、 常法 に し た が っ て圧縮成型 し て 1 錠中 3 mgを含む錠剤 と し た。

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （门

(式 中、 は水素原子、 C ア ル キ ル基、 C 丄

1 〜 6

〜 ₄ ア ル コ キ シ カ ル ボニル基、 置換 ァ ミ ノ C i 1 〜 _e 6 ァ ル キ ル基、 ヒ ド ロ キ シ c 1 〜 ₄ ァ ノレ キ ル基 ま た は ァ ル キ ル基、 ア ル コ キ シ基、 ニ ト ロ 基 も し く はハ ロ ゲ ン原 子 に て 置換 さ れた フ ヱ ニ ル基、 R 2 は水素原子、 C ， 〜 ₄ ア ル コ キ シ基ま た はハ ロ ゲ ン 原子 R ³ は C 1 ァ ノレ コ キ シ基 C キ ノレ ア ミ ノ 基 ま た は C

4 1 〜 δ ァ ル

i 〜 ₄ ア ル コ キ シ c i 〜 ₄ ア ル コ キ シ 基、 R ⁴ は C i ア ル キ ル基 ま た は ア ミ ノ 基、 R ⁵ は水素原子 ま た は C 1 4 ァ ルキ ル基、 R ^D は 水素原子 ま た は C 〜

₄ ァ ゾレ キ ル基、 R ⁷ は水素原子 ま た は c 丄 〜 ₄ ア ルキ ル基 を表わす） で示 さ れ る ラ セ ミ 体 ま た は光学対掌体 の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェチ ニ ル フ ェ 二 ノレ誘導体 ま た は薬 理学上許容 し う る im, 0

2

—般式 U ) に お い て R ¹ 、 R R 5 R ⁶ お よ び R ⁷ が水素原子、 " が 〜 ァ ノレ コ キ シ 基、 R 4

4

が C 1 〜 4 ァ ルキ ル基 ま た は ァ ミ ノ 基で あ る 請求項 1 記載 の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニ ル フ ヱ ニ ル誘導体 ま た は薬理学上許容 し ノ る ^m. 0

3. —般式 （ I ) で示 さ れ る 化合物が 2， 6 -ジ メ チ ル - 4 - ( 3 - ェ チ ニ ル フ エ ニ ル） -3- メ ト キ シ カ ノレ ボニ ル -5- {4- (δ - ォ キ ソ - 1 , 4， 5， 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ビ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ エ 二ル } ァ ミ ノ カ ルボニ ル— 1 , 4 - ジ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン で あ る 請求項 1 記載の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チニル フ ヱ ニ ル誘導体ま た は薬理学上許容 し う る 塩'。

4. —般式 （I) で示 さ れ る 化合物が 2 -ア ミ ノ - 3- ェ ト キ シ カ ル ボニ ル - 4 - ( 3 -ェチニル フ エ ニ ル） - 6 - メ チ ル - 5 - {4- (6- ォ キ ソ - 1， 4 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ダ ジ ノ ン - 3 - ィ ル） フ ヱ ニ ル } ァ ミ ノ カ ノレ ポ二 ノレ - 1 , 4 - ジ ヒ ド 口 ピ リ ジ ン で あ る 請求項 1 記載の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニ ル フ ヱ ニ ル誘導体ま た は薬理学上許容 し う る 塩。

5. 請求項 1 記載の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニ ル フ ヱ ニル 誘導体 ま た は そ の薬理学上許容 し う る 塩を有効成分 と す る 循環器系疾患治療剤。

6. 請求項 1 記載の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニ ル フ ヱ ニル 誘導体 ま た は その薬理学上許容 し う る 塩を有効成分 と す る 血栓治療剤。

7. 請求項 1 記載の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニ ル フ ヱ ニル 誘導体 ま た は そ の薬理学上許容 し う る 塩を有効成分 と す る 腎疾患治療剤。

8. 請求項 2 記載の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニ ル フ ヱ ニル 誘導体 ま た は そ の薬理学上許容 し う る 塩を有効成分 と す る 循環器系疾患治療剤。

9. 請求項 2 記載の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニ ル フ ヱ ニル 誘導体 ま た は そ の薬理学上許容 し う る 塩を有効成分 と す る 血栓治療剤。

10. 請求項 2 記載の ピ リ ダ ジ ノ ン 置換ェ チ ニ ル フ ヱ ニル 誘導体 ま た は そ の 薬理学上許容 し う る 塩を有効成分 と す る 腎疾患治療剤。